HU191111B - Process for producing 5-fluoro-carbacyclines - Google Patents
Process for producing 5-fluoro-carbacyclines Download PDFInfo
- Publication number
- HU191111B HU191111B HU833441A HU344183A HU191111B HU 191111 B HU191111 B HU 191111B HU 833441 A HU833441 A HU 833441A HU 344183 A HU344183 A HU 344183A HU 191111 B HU191111 B HU 191111B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carba
- fluoro
- prostaglandin
- tetradehydro
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 30
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKUDTMNZLFHVLD-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-1-fluoro-2-oxoethyl)phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(F)P(O)(O)=O WKUDTMNZLFHVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)P(O)(O)=O OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC21 ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC(O)=O.CN(C)C=O XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001618 alkaline earth metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- GXWWMQHCCXDYMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-fluorohexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)CCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C GXWWMQHCCXDYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKPLYBEFNYPT-UHFFFAOYSA-N oxido(propan-2-ylidene)oxidanium Chemical compound CC(C)=[O+][O-] MPMKPLYBEFNYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány 5-fluor-karbacikiinek előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088, 30 48 906 és a 29 12 409 számú NSZKbeli nyílvánosságrahozatali iratokban (5E)- és (5Z)-6a-karbaprosztaglandin-I2 -analógok vannak leírva. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek elnevezése Morton cs Brokaw javaslatán alapszik [J. Org. Chem. 44, 2280 (I979)j. Ezeknek a vegyületeknek a szintézisénél mindig két kettőskötésű izomer keletkezik, amelyeket (5E) vagy (5Z) előtaggal jelölünk. E prototípusnak a két izomerjét a (XVII) és (XVIII) képletek írják le, mégpedig az első az (5E)-6a-karbaprosztaglandin-Ij, az utóbbi pedig az (5Z)-6a-karbaprosztaglandin-Ij.
A prosztaciklinek és analógjaik nagyon széleskörű irodalmából tudjuk, hogy ebbe az anyagosztályba tartozó vegyületek biológiai és farmakoiógiai tulajdonságaik alapján az ember és az emlősök kezelésére alkalmasak gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek alkalmazása azonban gyakran nehézségekbe ütközik, mivel ezek gyógyászati célokra rövid hatásidővel rendelkeznek. Valamennyi szerkezetváltoztatásnak az a célja, hogy a hatásidőt, valamint a hatásosság szelektivitását növelje.
Azt találtuk, hogy amennyiben a karbaciklin 5-ös helyzetében levő hidrogénatomot fluoratominal helyettesítjük, hosszabb hatásidőt, nagyobb szelektivitást és jobb hatást érhetünk el. Ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények ezenkívül véredény tágításra, trombocitaaggregáció és a gyomorsavkiválasztódás gátlására alkalmasak.
Az 5-fluor-karbaeiklin-szárinazékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben ^0
R, -CH20H vagv -Cj képletű csoport, \OR; amelyben R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos O >1 alkil- vagy CH2 -C-fenil-csoport vagy
O
II
R, jelentése egy -C-NÍIR3 képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkanoil-csoport vagy dihidroxi-(l-5 szénatomos)-alkilcsoport,
A jelentése transz-CH=CH— vagy —C=C— csoport,
W jelentése hidroxi-metilén-csoport,
D jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkiiéncsoport vagy (XVI) általános képletű csoport, ahol n értéke í, 2 vagy 3,
E —C=c_ csoportot vagv —CH=C-CH3 csoporI tol jelent,
R4 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R5 hidroxilcsoport, és abban az esetben, ha R2 hidrogénatom, ide tartoznak az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisokkal alkotott sói is.
Az (I) általános kép’etű vegyületek mind az (5E)-, mind az (5Z)-izomcrekct képvisciik.
Az R2 alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú szénatomos alkilcsoportok lehetnek, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tere-butil-csoportok.
R4 aikilcsoportokkcnt egyenes és elágazó láncú, szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba. Ilyenek például a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csopcrtok.
Szabad savakkal (R2 = H) való sóképzéshez szervetlen és szerves bázisok egyaránt alkalmasak, így mindazok, ameiyek a szakterületen fiziológiailag elviselhető sók képzésére megfelelőnek elfogadott bázisok. Ilyenek pékiául az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium- és kálium-hidroxid, az alkáliföldfém-hidroxidok, így a kalcium-hidroxid, az ammónium-hidroxid, az aminok, így az etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glükamin, morfolin, tris7.-(liidroxi-mctil)-inetil-amin és hasonlók.
A találmány szerint az (1) áliaíános képletű
5-fiuor-karbaciklin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amely ben R4, R5, A, W, D és E jelentése az előzőekben megadott, Rg, R9 és Ri0 pedig azonos vagy eltérő jelentésű lehet és egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy alcsoportot jelent, adott esetben a jelenlevő szabad hidroxiicsoportok megvédése után, a szililcsoportok ieiiasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, és adott esetben ezt követően tetszés szerinti sorrendben az izomereket szétválasztjuk és/vagy a vedetthidroxilcsoportokat felszabadítjuk és kívánt cselben az I-bidioxiicsoportot I-karboxiic'oporttá (Rj = COOH) oxidáljuk és/vagy a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk
191 111 és/vagy a szabad karboxilcsoportot észterezzük vagy a karboxilcsoportot amiddá vagy valamely fiziológiailag elviselhető bázissal sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű vegvületekben levő szililétercsoportokat valamely tetraalkil-ammónium-fluoriddal, előnyösen tetrabutil-ammónium-fluoridda!, vagy egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-fluoriddal közömbös oldószerben, így például tctrahidrofuráhbau, dietil-éterben, dioxánhan, diinctoxi-cláuban, mctilén-kloridban, diniéi il-formamidban, dime t il-szulfoxidban és hasonlókban hasítjuk le 0 °C és 80 °C, előnyösen 20 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten.
Az 1-hidroxilcsoport oxidációját a szakterületen ismert módszerekkel végezzük. Oxidálószerekként: például piridinium-dikroinátot (Tetrahedon Letters, 1979, 339.), Jones-reagenst (J. Chem. Soc., 1953., 2555.) vagy platina/oxigén-rendszert [Adv. in Carbohydrate Chem., 17., 169. (1962.)] vagy Collins-reagenst és ezt követően Jones-reagenst használunk az oxidálásnál. A piridinium-dikromáttal való oxidációt 0 °C és 100 °C között, előnyösen 20 °C-lól 40°C-ig terjedő hőmérséklettartományban, az oxidálószerrel szemben közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban, hajtjuk végre.
Az oxidációt Jones-reagenssel —40 °C és +40 °C, előnyösen 0 °C cs 30 °C közötti hőmérsékleten aceton-okiószerben végezzük.
A platina/oxigén-rendszerrel való oxidációt 0 C és 60 °C, előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük valamely, az oxidálószerrel szemben közömbös oldószerben, például etil-acetátban.
A karbaciklinészter elszappanosítását a szakterületen ismert módszerekkel végezzük, például bázikus katalizátorok jelenlétében.
O
II
Az Rí által képviselt —COR2 észtercsoport bevitelét, e képletben R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a szakterületen ismert módszerekkel hajtjuk végre. A karboxivegyületeket például diazoszénhidrogénekkel önmagában ismert módon reagáltatjuk. Az észterezést diazoszénhidrogénekkel például úgy végezzük, hogy a diazoszénhídrogén valamely közömbös oldószerrel készített oldatát, előnyösen dietiléterben, a karboxivegyülettcl ugyanabban vagy más közömbös oldószerben, például metilén-kloridban összekeverjük. A reakció lejátszódása után (1—30 perc) az oldószert eltávolítjuk és az észtert szokásos módon tisztítjuk. Az alkalmazott diazoalkánok ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok [Org. Reactions, Bd. 8., 389-394. oldal (1954)].
Az R, által képviselt —C0R2 észtercsoportot úgv II o
is bevihetjük, hogy a karboxilezési reakciót a megfelelő alkil-halogeniddel vagy ω-halogén-ketonnal (Hal—Cll2 —C—Ar, amelyben Ar jelentése fenilcsoII o
port) végezzük.
Olyan (I) általános képletű karbaciklin-származékokat, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, elegendő mennyiségű megfelelő szervetlen bázissal semlegesítés útján sókká alakíthatunk át. Igv például, ii; a megfelelő savat vízben oldjuk, amely a sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazza, és a vizet lepároljuk, vagy vízzel elegyíthető oldószert, például alkoholt vagy acetont adunk az elegyhez, akkor a szilárd szervetlen sót kr.pjuk.
Az nminsók előállításúi szokásos módon végezzük. Ehhez a karbaciklinsavat például valamely alkalmas o dószerben, így etanolban, acetonban, dietiléterben vagy benzolban oldjuk és legalább sztöchiometrikus n ennviségű amint adunk ehhez az oldathoz. Eközben a só szokásosan szilárd formában kiválik vagy az oldószer lepárlása után visszamarad.
Az OH-csoportok funkcionális átalakítását a szakterületen ismert módon végezzük. Az étervédőcsoport bevitele érdekében a kiindulási vegyületet például dihidropiránnal reagáltatjuk metilénkloridban vagy kloroformbari valamely savas kondenzáló szer, így például p-toluol-szulfonsav, alkalmazása mellett. Λ diliidropíiánl feleslegben, előnyösen az elméleti szükségletnek megfelelő mennyiség 4—10-szeresét kitevő mennyiségben, alkalmazzuk. A reakció szokásosan 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten 15—30 perc alatt végbemegy.
Az acílvédőcsoport bevitelét úgv végezzük, hogy valamely (I) általános kcpletű vegyületet önmagában Lmert módon egy karbonsavszármazékkal, így például savkloriddal, savanhidriddel és hasonlókkal íeagáltatunk.
Valamely funkcionálisan átalakított OH-csoport felszabadítását (I) általános képletű vegyületté, önmagában ismert módon végezzük. Igv például az étervédőcsoportok lehasítását szerves sav, például ecetsav, propionsav és más sav vizes oldatában vagy valamely szervetlen sav, például sósav vizes oldatában végezzük. ,Az oldhatóság javítására célszerűen valamely vízzel 'elegyíthető közömbös, szerves oldószert adunk az degyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az ilkoholok, így a metanol és etanol, valamint az éteek, így a dimetoxietán, dioxán és a tetrahidrofurán. izek közül a tetrahidrofuránt alkalmazzuk előnyösen. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőnérsékleten hajtjuk végre.
A szililéter-védőcsoportok lehasítását például tetrabutil-ammóniumfluoriddal végezzük. Oldószerekként alkalmasak például a tetrahidrofurán, dietiléter, dioxán, metilénklorid és hasonlók. A lehasítást előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki.
Az acilcsoportok elszappanosítását például alkálifém- vagy alkáli földfémkarbonátokkal vagy -hidroxidokkal végezzük alkoholban vagy valamely alkohol vizes oldatában. Alkoholokként alifás alkoholok jönnek számításba, így például metanol, etanol, butanol és hasonlók. Előnyös ezek közül a metanol. Alkálifémkarbonátokként és -hidroxidokként a kálium- és a nátriumsókat nevezzük meg, előnyösek azonban a káliumsók. Aikálifoldfémkurbonátokként és -hidroxidokként például a kalciumkarbonátot, kalciumhidroxidot és a báriumkarbonátot említjük
191 111 meg. A icakeiót I0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on hajtjuk végre.
I!
Az R( által képviselt CNIIR3 általános képletű aniidcsoport bevitelét a szakterületen ismert módszerekkel végezzük. Az (1) általános képletű karbonsavakat (R2 = H) először valamely tercier amin, így például trietilamin, jelenlétében, klórhangvasav-izobutilészterrel vegyes anhidriddé alakítjuk. A vegyes anhidridet ezután a megfelelő amid alkálifémsójával vagy ammóniutuhidroxiddal (R3 = H) reagáltatjuk közömbös oldószerben vagy oldószcrelegyben, így például tetrahidrofuránban, dimetoxietánban, diinetilformamidban, hexametilfoszforsav-triamidban, -30 °C és +60 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0— 30 °C-on.
O
Az Rj által képviselt -CNHR3 aniidcsoport bevitelére egy további lehetőség abban van, hogy olyan (I) általános képletű 1 -karbonsavat (R3 = II), amelyben a szabad hidroxilcsoportok adott esetben átmenetileg védve vannak, (III) általános képletű vegyületekkel, amelyekben R3 jelentése az előzőekben megadott, reagáltatunk.
Az (1) általános képletű vegyületek (R2 = II) valamely (IV) általános képletű izocianáttal való reagáltatását valamely tercier amin, például trietilamin vagy piridin hozzáadása mellett végezzük. A rakciót oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetilacetamidban, metiiénkloridban, dietiléterben, toluolban, —80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C-on valósítjuk meg.
Amennyiben a kiindulási anyag OH-csoportokat tartalmaz a prosztánrészben, az OH-csoportok is reagálnak. Abban az esetben, ha végül olyan végtermertéket kívununk előállítani, amelyek szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak a prosztánrészben, akkor célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekben ezek könnyen lehasítható étervagv acilcsoportokkal átmenetileg védve vannak.
A (Π) általános képletű kiindulásként szolgáló vegyületeket például önmagában ismert utódon állítjuk elő, amelynek során valamely (IV) képletű aldehidet (28 45 770 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat) egy (V) általános képletű foszfonáttal, amelyben D, E és R4 jelentése az előzőekben megadott, protoneltávolító szer, így például nátriumhidrid vagy káliuin-terc-butilát, jelenlétében valamely (VI) általános képletű ketonná (X =11) vagy brómozó szer, így például N-brómszukcinimid, jelenlétében (VII) általános képletű ketonná alakítunk.
A ketocsoport cinkbórhidriddel vagy nátriumbórhidriddei való redukciója vagy alkilmagnéziumbromiddal vagy alkillítiunnnal történő átalakítás és ezt követő epimerszétválasztás után jutunk a (VII) általános képletű vegyületekhez.
Az észtercsoportot ezután elszappanosítjuk káliumkarbonáttal metanolban, valamint adott esetben hidrogénezzük a kettőskötést vagy adott esetben dihidropiránnal éterezzük és ezt követően brómhidro4 gént hasítunk le például káliuni-lerc-butilátta! dimetilszulfoxidban, a ketált felhasítjuk vizes ecetsavval, valamint adott esetben funkcionálisan átalakítjuk a szabad hidroxilcsoportokat, például dihidropiránnal való éterezésscl és így a (Vili) általános képletű ketont kapjuk.
A (Vili) általános képletű ketont egy (IX) általános képletű észterből, amelyben Rg, R9 és Rj0 jelentése az előzőekben megadott, míg Rjj valamely 1—5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és lítium-diizopropilamidbó! előállított karbanionnal reagáltatjuk, majd elszappanosítjuk például alkoholos káliumhidroxiddal és így a (X) általános kcpletű savat kapjuk.
A (X) általános képletű hidroxikarbonsavat dehidratizálóan dekarboxilezzük dimetilformamidacetáítal vagy arilszulfonsavkloriddal és piridinnel, majd a keletkező közbenső Ú-laktoui ezt követően termikusán kezeljük és ígv a (II) általános képletű 5-fluor-olefínt kapjuk.
Az (V) általános képlatű foszfonátot önmagában ismert módon állítjuk elő, amely abban áll, hogy metilfoszfonsav-dimetilészter-aniont valamely (XI) általános képletű észterrel reagáltatunk, e képletben D, E és R4 jelentése az előzőekben megadott, míg Ru valamely 1-5 széualoinos alkilcsoportot képvisel. Az észtert adott esetben a megfelelő malonsavészterből állíthatjuk elő (XII) általános képletű halogeniddel való alkilezéssel, e képletben Hal jelentése klórvagy brómatom, és ezt követő dekarboxilezéssel. A (XI) általános képletű észtert adott esetben (XJH) általános képletű karbonsavból is előállíthatjuk, amelyben D jelentése a fenti, a (ΧΠ) általános képletű vegyülettel történő alkilezéssel és ezt követő észterezéssel.
A (IX) általános képletű fluorészter előállítását önmagában ismert módon úgy végezzük, hogy 1,4-butándiolt szelektíven sziliíeziink és ezt követően oxidálunk például Collins-rcagcnssel vagy piridiniinndikiOmáttal és ígv a (XIV) áttalános képletű aldehidhez jutunk. Az aldehidet oiefinezzük foszfonofluorecetsav-trietilészterrel, utána katalitikusán hidrogénezzük és így a (IX) általános kcpletű észtert kapjuk.
Az (i) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő és bronehusztágító hatással rendelkeznek, továbbá alkalmasak a trombocita-aggregáció akadályozására is gyógyszerkészítmények alakjában. ígv tehát ezek a vegyületek, az új karbaciklln-származékok, értékes gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. Ezen túlmenően az (I) általános képletű hatóanyagok hasonló hatás-spektrum mellett — a megfelelő prosztaglandinokkal összehasonlítva — nagyobb fajlagosságot és mindenekelőtt jóval hosszabb hatásidőt mutatnak. A PGI2-ve! összehasonlítva, ezek a vegyületek jóval nagyobb stabilitásukkal is kitűnnek. Az új prosztaglandinok nagy szövet fajlagossága megmutatkozik sunaizomzatú szerveken, igy például tengerimalac-csípőbélen vagy az izolált nvúltracheán végzett vizsgálatoknál, ahol jóval kisebb stimuláció észlelhető, mint az E-, A- vagy F-típusú természetes prosztaglandinok használatánál.
Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinek jellegzetes tulajdonságait mutatják, így például csökkentik
191 111 a perifériás-artériás és koronáriás-vaszkuláris ellenállást, gátolják a trombociía aggregációt és feloldják a lemezke-trombusokat, továbbá miokardíális citoprotekcióval rendelkeznek, és ezzel süllyesztik a szisztémás vérnyomást anélkül, hogy csökkentenék a szívveréskor továbbított vérmennyiséget és a koronáriás vérellátást. Alkalmasak továbbá a szívinfarktusok gyógyító kezelésére, a koronáriás szívbetegségek, a koronáriás trombózisok, a szélhűdés, perifériás-artériás betegségek, arlerioszklerózis és trombózis megeló'zésére és kezelésére, a központi idegrendszer ischemiás bántalmainak a megelőzésére és kezelésére, a sokk kezelésére, a bronchusösszehúzódás gátlására, a gyomorsavkiválasztás akadályozására, a gyomorés bélnyálkahártya védelmére, valamint a máj és a pankreász sejtjeinek a védelmére. Ezek a hatóanyagok rendelkeznek még allcrgiacllencs tulajdonságokkal, csökkentik a pulinonáris-vaszkuláris ellenállást és a pulmonáris vérnyomást, elősegítik a vese vérellátását, alkalmazhatók heparin helyett vagy segédanyagként vérplazmakonzervek, különösen vérlemezkekonzervek készítésénél, a vérszűrésnél, csökkentik a szülési fájdalmakat, alkalmasak terhességi toxikózís gyógyítására, továbbá növelik a cerebrális (agyi) vérellátást. Ezenkívül az új karbaciklin-származékok hasmenésellenes és fogamzásgátló hatással is rendelkeznek.; Az (I) általános képletű karbaciklin-származékok' kombinációban is használhatók például β-blokkolókkal, diuretikumokkal vagy foszfordiészterázgátlókkal együtt gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként.
A hatóanyag napi adagja 1-1500 μ/kg, ha humán betegeknek adjuk be azokat. Az egységadag a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagra számítva 0,01 — 100 mg.
Intravénás beadásnál éber, magas vérnyomású patkányoknál 5, 20 és 100 μ/kg testsúly adagok esetén az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagok erősebb vérnyomáscsökkentő és hosszabb ideig tartó hatást tanúsítanak, mint a PGE2 és a PGA2 anélkül, hogy — miként a PGE2 — hasmenést és a PGA2 szív-arrhytmiát okoznának.
Narkotizált kísérleti nyulaknak történő intravénás beadásnál az (I) általános képletű hatóanyagok a PGE2-vel és a PGA2-vel összehasonlítva erősebb és jóval hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést okoznak anélkül, hogy más simaizmú szerveket vagy .szervfunkciókat befolyásolnának.
Parenterális beadásra steril, befecskendezhető, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális beadásra például tablettákat, drazsékat vagy kapszulákat készítünk.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű karbaciklin-származékokat a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott segédanyagokkal és vivőanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat a galenusi gyógyszerészeiben szokásos segédanyagokkal, például vérnyomáscsökkentő gyógyszerek előállítására használjuk.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk.
1. példa (5Z)<16RS)-5-Fluor-l6-metil-18, 18, 19, 19-tetradelüdro-6a-kurbaprosztag!andin-l2
960 mg (5E,Z)-(16RS)-2-dekarboxi-5-fluor-16-metil-2-{dimetíl-terc-butil-szililoximetil)-18, 18, 19, 19-tetradehidro-óa-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(telrnhidropiraniléter) 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 0,93 g tetrabutil-ammónium-fluoridot és az elegyet 6 óra hosszat keverjük 25 °C-on. Ezt követően az elegyet éterrel hígítjuk, vízzel háromszor kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálást (3:2 arányú) hexán/cíer-eleggyel végezzük. Ily módon nem-poláros alkotóként 360 mg (5E)-(16RS)-2-dckarboxí-5-f luor-2-lűdroxi-metil-l 6-tnetil-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiranilétert) és poláros alkotóként 380 mg (5Z) - (16RS)-2-dekarboxi-5-fluor-2-hidiOxi-inetil-16-metil-18, 18, 19, 19-(ctradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11, 15-bisz-(tetrahidropiranilétert) kapunk. IR (CHCU): 3650, 2930, 2865,1600, 972/cm.
Az 1-hidroxicsoport oxidálásához 380 mg 5Z-konfigurációjú fluorolefint feloldunk 10 ml metilén-kloridban, az oldathoz 0 °C-on hozzáadunk 1,8 g Collins-reagenst (krómsav-piridin-komplex) és az elegyet 15 percig keverjük 0 °C-on. Ezt követően az elegyhez hozzáadunk (3: 2 arányú) éter/hexán-elegvet, szűrjük, a szürletet egymás után vízzel 10 %-os kénsav-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezt követően. a kapott aldehidet feloldjuk 16 ml acetonban és az oldathoz —20 °C-oii cseppenként hozzáadunk 1,6 ml Jones-reagenst. Az elegyet 30 percig —20 °C-on keverjük, az elegyhez ezután hozzáadunk 2 ml izopropilalkoholt, éterrel hígítjuk, vízzel háromszor kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A védőcsoportok lehasítása érdekében a bepárlási maradékot 16 óra hosszat 25 °C-on keverjük 30 ml (65:35: 10 arányú) ecetsav/víz/tclrahidrolürán-elegygvel együtt, A reakcióelegyet toluol hozzáadása mellett bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát/0,1 -1 % ecetsav eluálószer használata mellett. Ily módon 245 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3400 (széles), 2920, 2870, 1719,1602, 1430, 969/cm.
A cím szerinti vegyűlet kiindulási anyagát a következő módon állítjuk elő:
7a) (5E,Z)-(16RS)-2-Dekarboxi-5-fluor-16-metil-2-(dimetil-tercbutil-szililoximetil)-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)
191 111
2,8 ml diizopropil-amin IO ml tctralüdrofuránnal készített oldatához —25 °C-on 15 perc alatt 12,3 ml 1,62 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk és az elegyet 1 óra hosszat —25 °C-on keverjük. Ebbe az elegybe —70 °C-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük
5,8 g 2-fluor-6-(dimetil-terc-butil-szililoxt)-hexánsavetilészter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet —70 °C-on keverjük és hozzáadjuk 2,2 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7<tetrahtdropropán-2-i!oxi)-6-[(E). -(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iioxi)-okt-l -en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-on 15 ml dietil-éterfel és 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az egészet I óra hosszat -70 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 100 ml telített ammönium-klorid-oldatot és a pll-t 10 %-os eitromsavoldattal 5-re állítjuk be. Az elegyet éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és az eluálást hexán/éter-eleggyel végezzük. Ily módon 1,8 g a-fluorésztert kapunk, amelyet elszappanosítunk oly módon, hogy 7 óra hosszat 25 °C-on keverjük 25 ml etanolos kálium-hidroxid-oldatban, amelyet úgy készítünk, hogy 5 g kálium-hidroxidot feloldunk 187 ml etanol és 62 ml víz elegyében. Az elegyet 10 %-os citromsav-oidattat 4 pll-ra savanyítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel semlegesre mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk.
A bepárlási maradékot 35 ml piridinben oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 880 mg benzolszulfonsav-kloridot és az egészet 24 óra hosszat keverjük 0 °C-on. Ezt követően az elegyhez hozzáadunk 1,5 ml vizet, 1 óra hosszat keverjük, éterre! hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, vízzel háromszor mossuk a kivonatot, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 óra hosszat 100 °C-on keverjük 20 ml piridinben és toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk kovasavgélen, az eluálást (9:1 arányú) hexán/éter-eleggyel végezzük. Ily módon 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR:2945,2868,1450,971,862,835/cm.
1b)
2-Fluor-6-(dimetil-terc-butil-szililoxi)-hexánsavetilészter előállítása g 1,4-butándiol 50 ml dimetil-forinainiddnl készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 51 g imidazolt és 45 g dimetil-terc-butil-szilil-kloridot és az egészet 24 óra hosszat keverjük 0 °C-on. Ezt követően 400 ml vizet öntünk a reakcióelegyhez, (1:1 arányú) éter/pentán-eleggyel extraháljuk, a szerves fázist egymásután 5 %-os kénsavval, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát lelett szárújuk és vákuumban bepátoljiik, majd kovasavgélen szűrjük (1:1 arányú) hexán/éter hozzáadása mellett. Ily módon 18 g 1 {dimetil-terc-butil-szililoxi)-bután4 olt kapunk színtelen folyadék alakjában.
g ily módon előállított monoszililéter 600 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 90 g Coliins-reagcnst és az elegyet 30 percig keverjük 0 °C-on. Ezt követően az elegyet éterrel hígítjuk és egymásután mossuk 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 10 %-os citromsav-oldattal, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonáí-oldatta! és vízzel. A kivonatot magnézium-szulfát lelett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
3,9 g nátrium-hidrid (55 %-os ásványolajszuszpenzió) 200'ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzácsepegtetjük 24 g foszfono-fluorecetsav-etilészter 60 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát, az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük, hozzáadunk 16 g előbb előállított aldehidet 50 ml dimetoxi-etánban oldva és az egészet 2 óra hosszat keverjük 0 °C-on. Ezután telített ainmóniuin-klorid-oldatot adunk az elegyhez, éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményitjük. A maradékot kovasavgclen kromatografáljuk, az eluálást (4: 1 arányú) hexán/éter-eleggyel végezzük. Ily módon 17 g aj3-telítetlen észtert kapunk.
Hidrogénezéshez az észtert 25 °C-on 750 ml etilacetátban 1,6 g palládiummal (10 %-os, szénre felvíve) együtt rázzuk hidrogéngáz légkörben 6 óra hosszat. Ezután az elegyet szűrjük és a szürletet vákuumban betöményitjük. A maradékot golyóshűtő alkalmazása mellett desztilláljuk 0,2 torr nyomáson és 140 °C-on, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 11 g mennyiségben, színtelen folyadék alakjában.
IR: 2950,' 2913, 2858, 1735, 1460, 1373, 1250, 1100, 831/cm.
2. példa (5Z)-(16RS)-2-D.ekarboxi-5-fluor-2-hidroxi-metil-16-metil-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-í2
200 mg (1. példa szerint előállított) (5Z)-(Í6RS)-2-dekarboxi-5-fluor-2-hidroxi-metil-l 6-metil-l 8, 18,19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l; -bisz(tetrahidropiraniléter)-t 20 ml (65:35:10 arányú) eceísav/víz/tctraliidrofurán-elcggycl együtt keverünk 16 óra hosszat 25 °C-on. Az elegyet toluol hozzáadása mellett bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálást metilénklortd/izopropanol-eleggyel végezzük, így 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2925, 2870, 1602, 970/cm.
-611
191 111
3. példa (5E)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírt módon állítunk elő 340 mg 1. példa szerint kapott (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-5-fluor-2-hidroximetil-16-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-Sa-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-ből 195 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2922, 1720, 1601, 970/cm.
4. példa (5Z)<16RS)-16, 20-Dimetil-5-f1uor-18, 18,19, 19-i -te tradehidro-6a-karba-prosz:aglandin-12
Az 1. példában leírt módon állítunk elő 840 mg (5E, Z)-(16RS)-2-dekarboxi-5-fluor-16, 20-dimetil-2-(dimetil-terc-butil-szililoximetil)-18, 18, 19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-ből és tetrabutil-ammónium-fiuoridból 290 mg (5Z)-(16RS)-2-dekarboxi-l 6,2O-dimetil-5-fluor-2-hidroxi-metil-l 8, 18, 19, !9-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11, 15-biszftetrahidropiraniléter)-t. Oxidáció és a védőcsoportok lehasítása után 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2921, 2868, 1719,1601, 970/cm.
A fenti cím szerinti vegyűlet előállításához használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
4a) (5 Ε ,Z)-( 16RS)-2-Dekar boxi-5 -fluor-16, 20-dime tíl-2-(dimetil-terc-butil-szililoximetil)-l 8, 18, 19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)
Az la) példában leírt módon kapunk 1,8 g (IR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-3-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metiI-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-non -1- en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-on-ból 0,7 g cím szerinti vegvületet színtelen olaj alakjában.
ÍR:2947,2870,1451,970,835/cm.
5. példa (5Z)-(16RS)-2-Dekarboxi-16, 20-dimetil-5-fluor-2-hidroxi-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
A 2. példában leírt módon kapunk 180 mg (5Z)-(16RS)-2-dekarboxi-16, 20-dimetil-5-fluor-2-hidroxi-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-l l,I5-bisz(tetrahidropiraniléter)-ből 95 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
ÍR: 3600, 3400 (széles), 2925, 2868, 1601, 971/cm.
6. példa (5Z)-5-Fluor-20-metil-18, 18, 19, I9-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztag!andin-I2
Az 1. példában leírt módon kapunk 920 mg (5E,Z)-2-dekarboxi-2-(dimetil-terc-butií-szililoximetil)-5-fluoi-20-melii-18, 18, 19, 19-telradehidro-16, 16-trbnetilcn-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-ből és tetrabutil-ammóniumfluoridból 320 mg (5Z)-2-dekarboxi-5-fluor-2-hidroximetiI-20-metil-l 8, 18 19, 19-tetradehidro-16, 16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tc traliidropiraniiéter)-t. Oxidáció és a védöcsoporíok lehasítása után 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3610, 3400 (széles), 2920, 2870, 1720, 1601, 971/cm.
A cím szerinti vegyűlet kiindulási anyagát a következő módon állítjuk elő:·
6a) (5E,Z)-2-Dekarboxi -2 - (dhnetil - tere - butil - szililoximetil)-5-fluor-20-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro'6, I6-trimetilén-6a-karba-piOsztaglandin-I2-l 1, 15-bisz(tetrahidropiranilétei)
Az la) példában leírt módon kapunk 1,4 g '(1R,5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-3(tetrahidropiran-2-iloxi)-4, 4-trimetilén-non-l-en-6inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-onból 0,55 g cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
ÍR:2950,2868,1451,971,835/cm.
7. példa (5Z)-2-l)ckarboxi-5-nuoi-2-hid roxi-inéi il-20-inclil18, 18, 19, 1 9-íclradcliidiO-l 6, I 6-lriinetiIcn-6a-karba-prosztaglandin-l2
A 2. példában leírt módon kapunk 120 mg (5Z)-2dekarboxi-5-fluor-2-hidroxi-nietil-20-metiI-18, ' 18,,9, 19-tetradehidro-16, 16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin - I2- 11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-ből 0 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2925, 2870, 1601, 970/cm.
8. példa (5Z)-16, 16-dimetil-5-fluor-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírt módon kapunk 0,9 g (5E,Z)-2-lekarboxi-16, 16-dimetiI-2-(dimetil-terc-butil-szilil-713
191 111 oximetil)-5-fluor-18,18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)ből és tetrabutil-ammónium-fluoridból 310mg(5Z)-2-dekarboxi-l 6, 16-dimetil-5-fluor-2-hidroxi 1 8, 18,19, 19-lclradeliidro-6n-kai ba-pios/laglaiidiii-l2 -11,1 5-bisz(tetrahidropiraniléter)-t. Oxidáció és a védőcsoportok lehasítása után 195 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2922, 2868, 1718,1600, 972/cm.
A cím szerinti vegyület előállításánál használt kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:
8a) (5E,Z)-2-dekarboxi-16, 16-dimetil-2-(dimetiI-terc-butil-szililoximetil)-5-fluor-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-proszlaglandiii-l2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)
Az la) példában leírt módon kapunk 1,6 g (1R,5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-](E)-(3R)-4,4-dimcl il-3-(l cl raliid iopiian-2-iloxi)-okl -1 -en-6-inil | -biciklol3.3.0]oktan-3 on-ból 0,7 g cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
IR:2950,2870,1450, 972, 835/cm.
9. példa (5Z)-2-Dekarboxi-l 6, 16-diinetil-5-fhior-2-hidroxi-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
A 2. példában leírt módon kapunk 160 mg (5Z)-2-dekarboxi-l 6, 16-dimetil-5-fluor-2-hidroxi-inetiI-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-bői 95 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
IR: 36 Í0, 3400 (széles), 2926, 2868, 1600, 972/cm.
A fenti cím szerinti vegyület előállításánál alkalmazott kiindulási vegyületet a szokásos módon állítjuk elő.
10. példa (5Z)-5-Fluor-18, 18, 19, 19-telradehidro-l 6, 16, 20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-l2
Az 1. példában leírt módon kapunk 1,1 g (5E,Z)-2-dekarboxi-2-(dimetil-tere-butil-szililoximetil)-5-fluor-18, 18, 19, 19-tetradehidro-16, 16, 20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-ből és tetrabutil-ammóniunifluoridból 380 mg (5Z)-2-dekarboxi-5-fluor-2-hidroximetil-18, 18,19,19-tetradehidro-16, 16, 20-trímetil-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t, amelyből oxidáció és a védőcsoport lehasítása után 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3610, 3400 (széles), 2925, 2870, 1718, 1602, 972/cm.
A fenti cím szerinti vegyület előállításához használt kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő
10a) (5 E,Z)-2-Dekarfc oxi - 2 -(dimetil - tere - buti! -szít’! oximetil)-5-fluor-18, 18, 19, 19-tetrahdehidro-16,16,2ö-trimet!l-6a-katba-prosztngíandin-I2 -11, ! 5-bisz(íetrabidropíraniíétcr)
Az la) példában leírt módon kapunk 1,8 g (1R,5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iioxi)-ó-[ (E) -(3R)- 4, 4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-il)-non-Í-en-6-inilj-biciklo[3.3.0]oktan-3-on-ból 0,95 g cím szerinti vegvületet színtelen olaj alakjában.
ÍR: 2952, 2868, 1450, 972, 835/cm.
72, példa (5Z)-2-Dckarboxi-5-fluor-2-hitlroxi-inctil-18, 18,19, 19-telradehidro-l 6,1 6,20-tiimctil-6a-karba-prosztaglandin-l2
A 2. példában leírt módon kapunk 95 ing (5Z)-2-dekarboxi-5-fluor-2-hidroxi-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-16, 16, 20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-ből 63 mg cím szerinti vegvületet színtelen olaj lakjában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2925, 2870, 1602, 970/cm.
12. példa (5Z)-(16RS)-16, 19-DimetiI-18, 19-didehidro-5-fluor-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírt módon kapunk 2,1 g (5E,Z)-2-dekarboxi-18, 19-didehidro-16, 19-dimetil-2-(dimetil- tere-bút i!-szililoximetil)· 5-fluor-6a-karba-proszt aglandin-I2-l 1, 15-bisz(tcírahidropiraniÍcler)-ből és tetrabutil-ammónium-lluoridbó! 0,81 g (5Z)-2-dekarboxi-18, 19-dldehidro-16,I9-dimeíiI-5-fIuoi-2-hidroxi-metil-6a-karba-prosztagland:n-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t, amelyből oxidáció és a védőcsoport lehasítása után 420 mg dm szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
ÍR: 3600, 3420 (széles), 2925, 2870, 1720, 1601, 974/cm.
A fenti cím szerinti vegyület előállításához felhasznált kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
12a) (5E,Z)-2-Dekarb jxi-18, 19-didehidro-16, 19-d:metil-2-(dimetÍi-terc-butil-sziliiox!metil)-5-fluor-6a-kaiba-prosztaglandin-l2 -i 1, 15-bisz.(tcl rahidropiranilcícr)
-815
191 111
Az la) példában leírt módon kapunk 1,7 g (ÍR,-’ 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxÍ) -6- [(E)-(3R, 4RS)-4, 7-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-i!oxi)-okta-l ,6-dienil]-bicikIo[3.3,0]oktan-3-onból 0,83 g cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
ÍR: 2955, 2870, 1450, 974, 835/cin.
13. példa (5Z)-2-Dekarboxi-18, 19-didehidro-16, 19-dimetil,-5-fÍuor-2-hidroximetil-6a-karba-prosztaglandin-I2
A 2. példában leírt módon kapunk 140 mg (5Z)-2-dekarboxi-18, 19-didehidro-16, 19-dimetil-5-fluor-2-hidroximetil-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-ből 90 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
ÍR: 3600, 3400 (széles), 2925, 2870, 1602, 974/cm.
14. példa (5Z)-(16RS)-13, l4-Didehidro-5-fluor-l 6-metil-l 8,18, 19, 19-tetradeliidro-6a-karba-prosztaglandin-l2
Az 1. példában leírt módon kapunk 2 g (5E/)-2-dekarboxi-13,l4-didehidro-2-(dimetil-terc-butil-szililoximetil)-5-fluor-16-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléterj-ből és tetrabutil-ammónium-fluoridból 0,79 g (5Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-5-fluor-2-hidroximeti1-16-metil-18, 18, 19, i 9-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t, amelyből oxidációval és a védőcsoportok lehasítása után 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
ÍR: 3600, 3405 (széles), 2928, 2872, 2221,1720, 1600/cm.
A fenti cím szerinti vegyület előállításához felhasznált kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
14a) (5E, Z)-2-Dekarboxi-13, 14-didehidro-2-(dimetil-terc-butil-szililoximetil)-5-fluor-16-metil-18, 18, 19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ll, 15 -bisz(tetrahidropiraniléter)
Az la) példában leírt módon kapunk 2,0 g (1R,5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi) -6- [(E) - (3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okta-l,, 6-diinilj-biciklo [3.3.0] oktan-3-on-ból 1,05 g cím szerinti vegvületet színtelen olaj alakjában.
ÍR: 2956, 2875, 2221, 1458/cm.
75. példa (5Z)-2-Dekarboxi-13, 14-didehidro-5-fluor-2-bidroxi-metil-i 6-mctil-18, 19,19-tetradchidro-6a-karbaprosz.taglandin-I2
A 2. példában leírt módon kapunk 100 mg (5Z)-2-dekarboxi-13,14-didcliidro-5 -fluor-2-hídroxi-metil-16-metil-l 8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-ből mg cím szerinti vegvületet színtelen olaj alakjában.
ÍR: 3600, 3402 (széles), 2930, 2873, 2223,1 105, 1020/cm.
16. példa (5Z)-(16RS)-13, I4-I)ideliidro-16, 2O-dimctil-5-íluor-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírt módon kapunk 1,90 g (5E,Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-16, 20-dimetil-2-(dimetil-terc-butil-szililoximetil)-5-fluor-l 8, 18,19,19-tetrade|iidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiranilélcr)-höl és tetiabiitil-ammónium-lluoiidból 0,71 g (5Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-16, 20-dimetil-5-fluor-2-hidroxi-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t, amelyből oxidációval és a védőcsoportok lehasításával 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3405 (széles), 2926, 2870, 2221, 1715, 1110,1025/cm.
A fenti cím szerinti vegyület előállításához használt kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:
16a) ' (5E,Z)-2-Dekarboxi-13, 14-didehidro-16, 20-dimetil-2-(dimetil-terc-butil-szililoximetil)-5-fluoi-18, 18,19, 19-tetradchidro-6a-karba-prosztagíandin-I2-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniléter)
Az la) példában leírt módon kapunk 2,80 g(lR,5S, 6S, 7R)-7-tetraliidropiran-2-iloxi)-6-[(3S, 4RS)-4metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-nona-l, 6-diinil j-biciklo[3.3.0]oktan-3-onból 1,39 g cím szerinti vegyüle*et színtelen olaj alakjában.
IR: 2951,2872, 2220, 1460/cm.
7. példa (5Z)-2-Dekarboxi-13, 14-didehidio-l 6, 20-dimetil5-fluor-2-hidroxi-metil-l8, 18, 19, 19-tctradchidro6a-karba-prosztaglandin-I2
-917
191 υι
A 2. példában leírt módon kapunk 120 mg(5Z)-2-dekarboxí-13, 14-didehidro-16, 20-dimetil-5-fluor-2-hidroxi-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)böl 70 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
ÍR: 3600, 3400 (széles), 2938, 2875, 2219, 1108, 1021/cm.
18. példa (5Z)-13, l4-Didehidro-5-nuor-20-mcti1-18, 18, 19,19-tetradeliidro-1 6, 16-lrimetiléii-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírt módon kapunk 2,0 g (5E,Z)-2-dckarboxi-13, 14-didchidro-2-(dime(il-tere-butil-szililoximetil)-5-fluor-20-inetil-!8, 18, 19, 19-tetradehidro-16, 16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-ből és tetrabutil-ammónium-fiuoridból 0,75 g (5Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-5-fluor-2-hidroxi-metiI-20-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-16, 16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropjraniléter)-t, amelyből oxidációval és a védőcsoportok lehasításával 238 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2930, 2871, 2220,1718, 1115, 1020/cm.
A fenti cím szerinti vegyület előállításához használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
18a) (5E, Z)-2-Dekarhoxi-13, 14-didehidro-2-(diinetil-terc-biitil-szililoximctil)-5-nuoi-20-metil-l 8, 18, 19,19-tetradehidro-16, 16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)
Az la) példában leírt módon kapunk 2,5 g (1R,5S, 6S, 7R)-7-tetrahidropiran-2-iloxi) -6- ((3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4, 4-triinetiIén-nonál-6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-on-ból 1,21 g cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
IR: 2952, 2868, 2218, 1458/cm.
19. példa (5Z)-2-Dekarboxi-13, 14-didehidro-5-fluor-2-hidroxi-metil-20-metil-18,18, 19, 19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2
A 2. példában leírt módon kapunk 100 mg (5Z)-2-dekarboxi-13, ]4-didehidro-5-fluor-2-hidroxi-metil-20-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-16, 16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-ből 52 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2932, 2868, 2223, 1130, 120/cm.
20. példa (5Z)-13, 14-Didehidro-5-fluor-18, 18, 19, 19-tetradehidro-16, 16, 20-trimetil-6a-karba-prosztagfandin-í2
Az 1. példában leírt módon kapunk 2 g (5E,Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-2-(dimetil-terc-butil-szililoximetil)-5-fluor-18,18, 19, 19-tetradehidro-l 6,16,20-t rímet il-6a-karba-pros/.lagkindin-l2 -hisz.( let rali idropiraniléterj-ből és lel rabul il-anunónium-fluorídból 0,71 g (5Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-5-fluor-2-hidroxi-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-16, 16,20-trimetil-6a-karba-prosztag1andin-I2 -11, 15-bisz(tetrahldiopiranilétcr)-l, amelyből oxidációval és a védőcsoportok lehasításával 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2938, 2870, 2225,1713, 1120, 1018/cm.
A fenti cím szerinti vegyület előállításához használt kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:
20a) (5E, Z)-2-Dekarboxi-13, 14-didehidro-2-(dimetil-lerc-butil-szililoxiiiielii)-5-íliior 18, 18, 19, 19-tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a-karba-prosztag!andin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)
Az la) példában leírt módon kapunk 4,5 g (1R,5S, 6S, 7R)-7-tetrahidropiran-2-iloxi) -6- [(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-nona-l,6-diinil j-bicikIo(3.3.0]oktan-e-onból 2,45 g cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
IR:2951j2873,2220,1451/cm.
21. példa (5Z)-2-Dekarboxi-l 3, 14-didchÍdro-5-fluor-2-hidroxi-metil-18,18,19,19-tetradehidro-l 6, 16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítása
A 2. példában leírt módon kapunk 150 mg (5Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-5-fluor-2-hidroxi-metil-18,18, 19, 19-tetradehidro-l 6, 16, 20-trimeti!-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(íetrahid ropiraniléter)ből 82 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában.
22. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metii-18, 18, 19, 19-tetra-dehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -metilészter
150 mg (5Z)-(í6RS)-5-fluor-16-metil-l8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 10 ml diklór10
-1019
191 111
-metánnal készített oldatához 0 °C-on hozzácsepegtetünk éteres diazornc-íáu-oldatot maradandó sárga szín eléréséig. További 5 nerc múlva az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen. Az eluálást íoluol/2 % izopiopilalkohoieleggyel végezzük és így 130 mg cím szerinti vegvületet kapunk színtelen olaj alakjában
IR: 3600, 2937, 2866, 1450, 1435, 1025, 976/cm
23. példa (5Z) (16RS)-5-Fluor-16-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztag!andÍn-I2 -acetil-amid
260 mg (5Z)-(!őRS)-5-f!uor-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter) 8 ml acetonitrillel készített oldatához 20 C-on hozzáadunk 63 mg trietil-amint, az elegyet 0 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 47 mg acetil-izocianát 5 ml acetonitrillel készített oldalát. Az elegyet 2 óra múlva 20°C-on vákuumban bep,'íróijuk, a maradékot 100 ml citrát-pufferrel (pH = 5) hígítjuk, éterrel extraháljuk, a kivonatot egymásután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A védőcsoport lehasításához a maradékot 10 ml ecetsav/víz/tetrahidrofurán 65/35/10 arányú elegyével együtt keverjük 20 °C-on éjszakán át és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és az eluálást diklór-metán/1 % izopropilalkohol-eleggyel végezzük. Ily módon 98 mg cím szerinti vegvületet kapunk színtelen olaj alakjában.
ÍR: 3600, 3410,2952,2835, 1710,976/cm.
24. példa (5Z)(16RS)-5-Fluor-l 6-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -karboxamid
200. mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-nietil-l8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 65 mg trietil-amint és 90 mg klórhangyasav-izobutilésztert. Az oldatba 30 perc elteltével 15 percig száraz ammóniagázt vezetünk be. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 20 °C-on állni hagyjuk, utána citrát-pufferrel (pH = 5) hígítjuk, eitl-acetáttal többször extraháijuk, a kivonatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és az eluálást diklór-metán/1—5 % izopropanol-eleggyel végezzük. Ily módon 152 mg cím szerinti vegyűletet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3500, 3410,2952,2871, 1666, 974/cm.
25. példa (5Z)-(16RS)-5-P!uor-l 6-metil-l 8, 18, 19, 19-tetrad?hidro-6a-karba-prosztaglaiidin-I2 -(2, 3-dihidroxi-propilj-amid
240 mg (5Z)<lóRS)-5-fiuor-ió-metil-18,I8,19,19-íetradehidiO-6a-karba-prosztaglandin-l2 vegyűletet feloldunk 5 ml aeclonhau és az. oldalhoz 0 C-on hozzáadunk 74 mg trietil-amint és 100 mg klórhangyasav-izcbutilésztert. Az elegyhez 20 perc múlva hozzáadjuk 300 mg l-amino-2,3-dihidroxi-propán 6 ml aceton és 6 ml acetonitril elegyével készített oldatát. Az egészet 2 óra hosszat keverjük 20 C-on, utána vákuumban betöményítjük, a maradékot 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, 5 ml telített konyhasó-oldattal kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és így metilén-klorid/20 % izopropilalkohol-eleggyel való eluálás után 195 mg cím szerinti vegyűletet kapunk sZílitölen olaj alakjában.
ÍR: 3600, 3410 (széles), 2935, 2865, 1648,1030, 976/cm.
26. példa (5Z)<16RS)-5-Fluor-t6-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -fenacilészter
240 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-l 6-metil-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 vegvületet feloldunk 10 ml acetonban, az oldathoz hozzáadunk 150 mg ω-bróm-acctofcnont és 2 ml trietilamint, majd az egészet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyhez 200 ml étert adunk, egymásután kirázzuk vízzel és telített konyhasó-oldattal, azután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid/5 % aceton-eieggvel végezzük, így 235 mg cím szerinti vegyűletet kapunk.
IR: 3600, 2935,2862,1740,1702, 1601,976/cm.
27. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-l8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin -I2 - trisz-(hidroxi-metil)-aminometán-só
179 mg(5Z)-(16RS)-5-fluor-16-metil-18, 18, 19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 vegyület 35 ml acetonitrillel készített oldatához 70 °C-on hozzáadjuk 60 mg trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán 0,2 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet hűlés közben keverjük, 16 óra múlva az oldószert dekantáljuk
-1121
191 111 és a maradékot vákuumban szárítjuk. Ily módon 154 mg cím szerinti vegyületet kapunk viaszos massza alakjában.
IR-spektrum: 3500 (széles), 2930, 1710 (széles)/cm.
Claims (29)
1. Eljárás (I) általános képletű 5-fluor-karbaciklin-származékok, a képletben
Rí CIliOII vagv CT/ általános képletű ^-ORj csoport, amelvben R2 hidrogénatom, 1-4 szén0 II atomos alkilcsoport, — Cll2 C l'cuil-csoporl vagv
II
Rí jelentése -C-NHR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy dihidroxi-(l -5 szénatomos)-alkil -csoport,
A transz—CH=CH-vagv—C=C—csoport,
W jelentése hidroxi-metilén-csoport,
D jelentése 1-5 szénatomos, elágazó szénláncú alkiléncsoport vagy (XVI) általános képletű csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 3,
E —C=C— vagv -CII=C—CH3 csoport,
I
R4 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése hidroxilcsoport — és abban az esetben, ha R2 hidrogénatom, ezek fiziológiailag elviselheti» bázisokkal alkotott sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben R4, R5, A, W, D és E jelentése a fenti, R8, R9 és Rio pedig azonos vagy eltérő jelentésű lehet és egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelent, adott esetben a jelenlevő szabad hidroxilcsoportok megvédése után a szililcsoportok lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, és adott esetben ezt követően tetszés szerinti sorrendben az izomereket szétválasztjuk és/vagy a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk és kívánt esetben az 1-hidroxilcsoportot 1-karboxilcsoporttá (R! = - COOH) oxidáljuk és a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk és/vagy a szabad karboxilcsoportot észterezzük vagy egy karboxilcsoportot amiddá vagy valamely fiziológiailag elviselhető bázissal sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-metil-l 8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E,Z)-(I6RS) 2-dekarboxi-5-fluor-16-metil-2-(diinetil-terc-butil-szililoxi-metil)-18,18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2·· -11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t használunk.
3. Az I. igénypont szerinti elj.írás (57.)-( 16RS)-2-dekarboxi-5-riuor-2-hidroxi-nietil-16-metil-l 8,18,19,19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z) - (16RS)-2-dekarboxi-5-fluor-2-hidroxi-metil-16-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -bisz(tetra'iidropiraniléter)-t használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-( 16RS)-5-fh.ior-16-metil-l 8, 18, 19, 19-lclradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E,Z)-(16RS)-2-dekarboxi-5-fluor-16, 20-dimetil-2-(dimetii-teic-butil-szililoxi-metil)-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2-11,15-bisz(tctraliidropiraniléter)-t használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljá< ás (5Z)-(16RS)-16,20- dimetil-5-fluor-18, 18, 19, 19-tetradeh;dro-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E,Z)-(16RS)-2-dekarboxi-5-fluor-l6, 20-dimetil-2-(dimetil-terc-butil-szililoxi-metil)-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -11, 15-bisz(tetrahidropirani!éter)-t használunk.
6. Az I. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-2-dekarboxi-16, 2Ö-dimetil-5-fluor-2-hidroximetil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyag ként (5Z)-(l6RS)-2-dckarboxi-16, 2ü-dimetil-5-fluor-2-hidroxi-metil-!8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandín-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-5-fluor-20-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-16, 16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E,Z)-2-dckarboxi-2-(dimf:fil-terc-butÍ!-sziiiloxí-meíiI)-5-fluor-20-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-16, 16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandín-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dckarbxoxi-5-lluor-2-hidroxi -nietiI-20-metiI-18, 18, 19, 19-tetradehidro-16, 16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-2-dekarboxi-5 -fluor-2-hidroxi-metil-20-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-16, 16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-16, 16-dimetil-5-fluor-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E,Z)-2-dekarboxi-l6,16-dimetil-2-(dimetil-terc-butil-szililoxi-metil)-5-fluor-l 8, 18,19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-bisz(tetrahi.dropiraniléter)-t használunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarboxi-16, 16-dimetil-5-fluor-2-hidroxi-metil-18, 18, 19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztagIandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-2-dekarboxi-16, 16-dimetil-5-fluor-2-hidroxi-metil-18, 18, 19, 19-telradehidro-6a-knrba-proszlaglandin-I2-11, 15-bisz(tc(rabidiopiianiléter)-t használunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-5-fluor-18, 18, 19, 19-tetradehidro-lő, 16, 20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jelle-1223
131 111 mezve, hogy kiindulási anyagként (5E,Z)-2-dekarboxi-2-(dimetil-terc-butil-szili!oxi-metíi)-5-fluor-l 8,18,19.19- tetradehidro-16, 16, 20-trimetil-6a-karba prosztaglandin-I2-11, I5-bisz(tetrahidropiraniléter)-í használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarboxí-5-fluor-2-hidroxi-metil-18, 18, 19, 19-tefradehidro-16, 16, 20-trimetil-6a-karba-prosztaglandi;!-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-2-dekarboxi-5-lliior-2-hidroxi-metil-i 8, 18, !9,19-tetradehidro-16, 16, 20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-I2-11, 15-bisz(teírahidrepiraniléter)-t használunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-16, 19-dimetil-Í8, 19-dideíiidro-5-fluor-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E,Z)-2-dekarboxi-l 8,19-didehidro-i 6, 19-dimetil-2-(dimetil-Icrc-buiil-szililoxi-metil)-5-fluor-6a-karba-prosztaglandln-I2 -11, i 5-bisz(tetrahidropiraniléter)-t használunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarboxi-18, 19-didehidro-16, 19-dimetil-5-rtuor-2-hidroxi-inctil-6a-karba-proszlaglandin-l2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-2-dekarboxi-18, 19-didehidro-l 6, 19-dimetil-5-fiuor-2-hidroxi-metil-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t használunk.
15. Az I. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-13,14-didehidro-5-fluor-l 6-metil-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E,Z)-2-dekarboxí-13,14-didehidro-2-(dimetil-terc-butil-szililoxi-metil)-5-fluor-16-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -1 ί, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t használunk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-5-fiuor-2-hidroxi-metiI-16-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-5-íluor-2-hidroxi-metiI-16-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15 -bisz(tetrahidropirauilcter)-t használunk.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-13, 14-didehidro-16, 20-dimetil-5-fluor-18, 18, 19,19- tetradehídro-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E, Z)-2-dekarboxi-l3, 14-dideliidro-l6, 20-diinctil-2-(dimeti!-lerc-butil-sziliIoxi-me(il)-5-nuor-18, 18, 19.19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t használunk.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-l6, 2O-dimetil-5-fluor-2-hidroxi -metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-2-dekarboxi-l3,14-didehidro-l 6,20- dimetiI-5-íluor-2-hidroxi-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidroniraniléter)-t használunk.
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-13,14-didei:Ídrc-5-fluor-20-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro5, 16-lrimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállí(isára, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E,Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-2-(dimel il-terc>uí.il-szililoxi-meíil)-5-fluor-20-metil-18, 18, 19, 19-etradehidro-16, íó-trimetilén-óa-karba-prosztaglancin-I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t használunk.
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dek3rb xi-l 3, l4-d;dchidro-5-fluor-2-hidroxi-inelil-20-metil•18,18,19,!9-tetradehidro-l6, 16-trimetilén-6a-karba-orosztaglandin-l2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-2-dekarboxi-13,14-didekidiO-5-fluor-2-hidroxi-metil-20-meíil-l 8, 18, 19, 19tetradehidro-16, 16-trimetilén-6a-karba-prosztagiandin-I2 -11, 15-bisz{tetrahidropiraniléter)-t használunk.
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-13, 14-di!eludro-5-fhior-l8, 18, 19, I9-Ic!radehidro-16, 16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E,Z)-2dekarboxi-13, 14-didehidro-2-(dimetil-terc-butiI-sziiloxi-mctil)-5-fluor-i8, 18, 19, 19-tctradchidro-l 6, 16, 20-lriiuct il-óa-karha-prosztaghindin -12 -bisz(tc(raudropiraniléter)-í használunk,
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarb□xi-13, 14-didehidro-5-fluor-2-hidroxi-metil-18, 18, 19,19-tetradehidro-l 6, 16, 20-trimeti!-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-2-dekarboxi-13, 14-didehidro-5-nuor-2-liidroxi-metil-l8, 18, 19, 19-telradeliidro-16, 16, 20-trinietil-óa-karba-prosztaglandin I2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t használunk.
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5 Z)-(16RS)-5-fluor-l 6-metil-l 8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-(l6RS)-5-f!uor-16-rnetil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t használunk.
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-metil-l 8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2-acetil-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-(16RS)-5-lluor-l6-melil-18, 18, 19, l9-tctrndchidro-6a-karba-prosztagiandin-l2 -11, 15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t használunk.
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-5-fluorl 6-metil-l 8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-p roszt nglandiii-i2 -kai boxainid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-(16RSJ-5-íluor-16-metil-l 8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -t használunk.
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-5-fluor-ló-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztagIandin-i2-(2, 3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogv kiindulási anyagként (5Z)<16RS)-5-nuor-16-metil-Í8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -t használunk.
27. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-metil-l 8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba13
-1325
191 111
-prosztaglandin-h -fenacilcszter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-metil-18, 18, 19, l9-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -t használunk,
28. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglan din -I2 -trisz-flii droxi -metil)-aminometán -só előállítására, azzal jellemezve, hogv kiindulási anyagként (5Z)-(16RS)-5-fluor-l6-melÍl -'|8, 18, 19, 19-tctradehidro-óa-karba-prosztaglandui-h -t használunk.
29. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általá5 nos képletű 5-fluor-karbaciklin-származékot, e képletben Ri, A, W, D, E, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, valamint a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott segédanyagot és/vagy vivőanyagot összekeverünk és szokásosan formázunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823237200 DE3237200A1 (de) | 1982-10-05 | 1982-10-05 | 5-fluorcarbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191111B true HU191111B (en) | 1987-01-28 |
Family
ID=6175192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU833441A HU191111B (en) | 1982-10-05 | 1983-10-04 | Process for producing 5-fluoro-carbacyclines |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0113311B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59134739A (hu) |
| AT (1) | ATE71087T1 (hu) |
| AU (1) | AU576477B2 (hu) |
| CA (1) | CA1250834A (hu) |
| DE (2) | DE3237200A1 (hu) |
| DK (1) | DK459783A (hu) |
| ES (1) | ES8405355A1 (hu) |
| GR (1) | GR78728B (hu) |
| HU (1) | HU191111B (hu) |
| ZA (1) | ZA837452B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4971987A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-20 | Schering Aktiengesellschaft | New carbacycline, process for their production and their use as a drug |
| DE102004021319B4 (de) * | 2004-04-30 | 2010-11-11 | Siemens Ag | Aufbau von Multihop-Kommunikationsverbindungen in Abhängigkeit von Begrenzungswerten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| US4338457A (en) * | 1980-02-28 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Composition and process |
| DE3104044A1 (de) * | 1981-02-02 | 1982-08-26 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1982
- 1982-10-05 DE DE19823237200 patent/DE3237200A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-09-30 AU AU19804/83A patent/AU576477B2/en not_active Ceased
- 1983-10-03 GR GR72607A patent/GR78728B/el unknown
- 1983-10-04 AT AT83730094T patent/ATE71087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 CA CA000438346A patent/CA1250834A/en not_active Expired
- 1983-10-04 DE DE8383730094T patent/DE3382489D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-10-04 EP EP83730094A patent/EP0113311B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-10-04 ES ES526227A patent/ES8405355A1/es not_active Expired
- 1983-10-04 HU HU833441A patent/HU191111B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 DK DK459783A patent/DK459783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-05 ZA ZA837452A patent/ZA837452B/xx unknown
- 1983-10-05 JP JP58185225A patent/JPS59134739A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES526227A0 (es) | 1984-06-16 |
| AU1980483A (en) | 1984-04-12 |
| GR78728B (hu) | 1984-10-02 |
| AU576477B2 (en) | 1988-09-01 |
| JPH0510330B2 (hu) | 1993-02-09 |
| ZA837452B (en) | 1984-06-27 |
| JPS59134739A (ja) | 1984-08-02 |
| DE3237200A1 (de) | 1984-04-05 |
| DK459783D0 (da) | 1983-10-05 |
| DE3382489D1 (de) | 1992-02-13 |
| EP0113311B1 (de) | 1992-01-02 |
| ES8405355A1 (es) | 1984-06-16 |
| EP0113311A1 (de) | 1984-07-11 |
| ATE71087T1 (de) | 1992-01-15 |
| CA1250834A (en) | 1989-03-07 |
| DK459783A (da) | 1984-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4708963A (en) | Novel carbacyclins, their preparation and use | |
| HU206084B (en) | Process for producing 9-halogen-/z/-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| HU183263B (en) | Process for preparing 9-chloro-prostaglandin derivatives | |
| JPS6259700B2 (hu) | ||
| JPH0764808B2 (ja) | 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法 | |
| JPS6220989B2 (hu) | ||
| HU191994B (en) | Process for producing new carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE47549B1 (en) | Acetyleneprostaglandins and process for their production | |
| US4315013A (en) | Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives | |
| HU191111B (en) | Process for producing 5-fluoro-carbacyclines | |
| JPH0446256B2 (hu) | ||
| US4338316A (en) | 9-Aryloxy prostane derivatives | |
| US4721729A (en) | Novel carbacyclins, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| CS226440B2 (en) | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| HU191197B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| HU190904B (en) | Process for preparing new carbacyclin compounds | |
| HU206342B (en) | Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5190964A (en) | 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| JPH0564147B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |