HU190016B

HU190016B - Process for producing anhydrous calcium-gluconate-c of tetragonal structure

Info

Publication number: HU190016B
Application number: HU176082A
Authority: HU
Inventors: Janos Gyuran; Istvan Jaksa; Sandor Nemeth; Somogyi Margit Jaksane; Emilia Simonovics; Bela Hegedues
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority date: 1982-06-01
Filing date: 1982-06-01
Publication date: 1986-08-28

Abstract

A találmány tárgya eljárás tetragonális szerkezetű, vízmentes kalcium-glukonát-II előállítására, amely abban áll, hogy kalcium-glukonát vizes oldatát vízzel nem elegyedő, szerves oldószerrel összekeverjük, a heterogén rendszerből desztillációval 80 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten részben vagy egészben eltávolítjuk a vizet, és eközben kristályosítjuk az oldatot,,majd a kivált terméket 20—25 °C-on elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással kapott új termék fizikai-kémiai tulajdonságai kedvezőbbek az eddig ismertnél, és az előállításuk is jobb hozammal végezhető. -1-The present invention relates to a process for the preparation of anhydrous calcium gluconate II having a tetragonal structure comprising mixing an aqueous solution of calcium gluconate with a water-immiscible organic solvent, by distillation from the heterogeneous system at a temperature of between 80 ° C and 110 ° C. water and crystallizing the solution, then separating the precipitated product at 20-25 ° C. The physico-chemical properties of the novel product obtained by the process of the present invention are more favorable than previously known and can be obtained with better yield. -1-

Description

A találmány tárgya eljárás tetragonális szerkezetű, vízmentes kalcium-glukonát-H előállítására.This invention relates to anhydrous calcium gluconate H of tetragonal structure.

A találmány szerinti eljárással előállított terméknek mind kristálytani, mind spektroszkópiai jellemzői reprodukálhatóan és szignifikánsan eltérnek a már ismert monohidrát, ill. vízmentes kalcium-glukonát-I megfelelő adataitól, technológiai jellemzői pedig minden korábbi módosulatnál kedvezőbbek.The crystalline and spectroscopic characteristics of the product of the present invention are reproducibly and significantly different from the known monohydrate and the like. anhydrous calcium gluconate-I, and its technological properties are superior to any previous modification.

Ismert, hogy a kalcium-glukonátnak jelentős szerepe van a humán gyógyászatban, fő indikációs területe az emberi szervezet anyagcsere szabályozása, allergikus tünetek kezelése. [Knoll J.: Gyógyszertan 566, ill. 571 oldal, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1971.]Calcium gluconate is known to play a significant role in human medicine, its main indications being the regulation of human metabolism and the treatment of allergic symptoms. [Knoll J .: Pharmacology 566, p. 571 pages, Medicina Publishing House, Budapest, 1971.]

A kalcium-glukonát vegyületet, amelynek kereskedelmi formája csaknem kizárólag az ortorombos monohidrát, igen .régóta ismerik, és a legkülönbözőbb területeken használják fel. A vegyület gyógyászati jelentőségén túl még igen széles körű az ipari felhasználása, így például építőipar területén: cementkötés gyorsítóként, fémipar területén: fémfelületek kezelésében, bevonásában, textilipar területén: felületkezelésben, élelmiszeriparban: ételízesítőként hasznosítják.The calcium gluconate compound, which is commercially available almost exclusively as orthorhombic monohydrate, has been known for a long time and is used in a wide variety of applications. In addition to its medicinal importance, the compound has a wide range of industrial applications, such as in the construction industry: cement bonding as an accelerator, in the metal industry: in the treatment, coating of metal surfaces, in the textile industry: in surface treatment, in the food industry: as a flavoring agent.

A kalcium-glukonátnak a nemzetközi tudományos nyilvántartásban (Joined Committee fór Powdered Diffraction Standard, International Center fór Diffraction Data, Pennsylvania, USA) két, megfelelően definiált kristályszerkezete ismert:There are two well-defined crystalline structures of calcium gluconate in the International Scientific Register (Joined Committee for Powdered Diffraction Standard, International Center for Diffraction Data, Pennsylvania, USA):

1. Az ortorombos formában kristályosodó kalcium-glukonát-monohidrát, amely vizes oldatból lassú kristályosítással nyerhető;1. Calcium gluconate monohydrate crystallizing in orthorhombic form, which can be obtained by slow crystallization from an aqueous solution;

2. A monoklin alakzat, amely vízmentes kalcium-glukonát, és az ortorombos formából Zief és Barnardt módszerével állítható elő [Carbohydrates Rés. 1975. 45 (1) 320].2. A monoclinic form which is anhydrous calcium gluconate and can be prepared from the orthorhombic form by the method of Zief and Barnardt [Carbohydrates Slit. 1975. 45 (1) 320].

Az ipari gyakorlatban kalcium-glukonát kinyerésére glukóz kémiai vagy biológiai oxidációját követően - a megfelelő kalcium-só jelenlétében — három módszer ismeretes:In industrial practice, three methods are known for the recovery of calcium gluconate following chemical or biological oxidation of glucose in the presence of the appropriate calcium salt:

1. Előállítható 20—40 órás kristályosítással steril körülmények között (például a 2 651 592 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint eljárva);1. It can be prepared by crystallization for 20-40 hours under sterile conditions (e.g., as described in U.S. Patent No. 2,651,592);

2. Ismert módszer a porlasztásos szárítás (például a 851 804 számú belga szabadalmi leírás szerint eljárva);2. A known method is spray drying (for example, according to Belgian Patent No. 851,804);

3. Vízzel elegyedő oldószenei hígítva a vizes oldatot szobahőmérsékleten kicsapják vagy kristályosítják (például a 851 804 számú belga szabadalmi leírás szerint eljárva).3. When diluted with water-miscible solvent, the aqueous solution is precipitated or crystallized at room temperature (for example, according to Belgian Patent No. 851,804).

Ezen eljárások azonban nem foglalkoztak azzal, hogy a terméket egységes és ezen belül kedvező kristályszerkezettel nyerjék ki. Emiatt a kapott termék nem mindig azonos kristályszerkezetű, és a kitermelések nem érik el a kívánt szintet.However, these processes did not deal with obtaining the product with a uniform crystalline structure which was favorable. As a result, the product obtained does not always have the same crystal structure and the yields do not reach the desired level.

Célkitűzésünk az volt, hogy egységes szerkezetű, technológiailag könnyen kezelhető terméket biztosító eljárást dolgozzunk ki. Munkánk során feltételeztük, hogy a termék mennyiségét és a termék minőségét döntően befolyásolhatja a keletkező kristályszerkezet, ezért részletes vizsgálatokra előállítottuk a korábbi eljárásokban keletkező kalcium-glukonát-monohidrátot. A forma azonosságát röntgenográfiás vizsgálattal, valamint IR4 spektrum felvételével igazoltuk. Jellemző hullámszámok: 787 cm^-1,824 cm^-1,877 cm^-1,1300 cm^-1 (I. ábra).Our goal was to develop a process that provides a single product that is technologically easy to handle. In our work, it was assumed that the amount and quality of the product may be decisively influenced by the crystalline structure formed, and for this reason we prepared the calcium gluconate monohydrate formed in the previous processes. The identity of the form was confirmed by X-ray and IR4 spectra. Typical wave numbers: 787 cm ^-1 , 824 cm ^-1 , 877 cm ^-1 , 1300 cm ^-1 (Figure I).

A termék kezelhetőségének és stabilitásának vizsgálata során azt találtuk, hogy az ortorombos alak változó nagyságú tűs kristályokból áll; ezek kisebb-nagyobb konglomerátumokat képeznek. A konglomerátumok számától és nagyságától függ — mégpedig igen jelentős mértékben — a termék szűrhetősége, ill. térfogatsúlya. Hőstabilitási vizsgálat szerint az anyag 120 °C-nál bomlik.In examining the handling and stability of the product, it has been found that the orthorhombic shape consists of needle crystals of varying size; they form smaller or larger conglomerates. The number and size of the conglomerates depends, to a very large extent, on the filterability or yield of the product. volume weight. Thermal stability test shows the substance to decompose at 120 ° C.

További kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy ha kalcium-glukonát vizes oldatát 80-110 °C hőmérsékleten szerves oldószenei kezeljük, majd a vizet részben vagy egészben eltávolítjuk, az eddig ismerttől eltérő, vízmentes, tetragonális szerkezetű kalcium-glukonátot, saját elnevezésünk szerint: kalcium-glukonát-II-t kapunk.In further experiments, it has surprisingly been found that when an aqueous solution of calcium gluconate is treated with organic solvent at 80-110 ° C and then partially or completely removed, the anhydrous calcium gluconate of an anhydrous structure, as previously known, is: calcium gluconate II is obtained.

Találmányunk tehát eljárás tetragonális szerkezetű, vízmentes kalcium-glukonát-H előállítására, amely abban áll, hogy kalcium-glukonát vizes oldatát vízzel nem elegyedő, szerves oldószerrel összekeverjük, a heterogén rendszerből (80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten) desztillációval részben vagy egészben eltávolítjuk a vizet, kristályosítjuk az oldatot, és a kivált terméket elkülönítjük.Accordingly, the present invention provides a process for the preparation of anhydrous calcium gluconate H of tetragonal structure comprising mixing an aqueous solution of calcium gluconate with a water immiscible organic solvent by distillation, partially or wholly, of the heterogeneous system (between 80 ° C and 100 ° C). water is removed, the solution is crystallized and the precipitated product is isolated.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint vízzel nem elegyedő oldószerként cikloalifás, aromás vagy klórozott szénhidrogéneket, C₄-alkanolokat, előnyösen toluolt, xilolt, n-butanolt, c-hexánt alkalmazunk.In a preferred embodiment of the process according to the invention, the water-immiscible solvent is a cycloaliphatic, aromatic or chlorinated hydrocarbon, C ₄ -alkanols, preferably toluene, xylene, n-butanol, c-hexane.

A találmány szerinti eljárással előállított kalcium-glukonátot az jellemzi, hogy sem kristályvizet, sem oldószer-zárványt nem tartalmaz. A keletkező kristályok szemcsemérete és alakja az adott mérési módszeren belül csak kis eltérést mutat, konglomerátumok nem képződnek. Az új szerkezetű kristályok termikusán stabilabbak, csak 180 °C fölött bomlanak.The calcium gluconate produced by the process of the invention is characterized in that it contains neither crystal water nor solvent inclusion. The particle size and shape of the crystals formed differ only slightly within the given measurement method and no conglomerates are formed. The newly formed crystals are more thermally stable, decomposing above 180 ° C.

A találmány szerinti eljárással előállított termék az alábbi előnyökkel rendelkezik:The product obtained by the process according to the invention has the following advantages:

1. A leválasztott anyag jól szűrhető.1. The separated material can be well filtered.

2. A kitermelés 12-15%-kal jobb, mint a korábbi kristályosítási eljárásokkal elérhető hozam, a tökéletesebb leválasztás és a jobb kezelhetőség következtében.2. Yield 12-15% better than previous crystallization processes due to better separation and better handling.

3. A termék hőstabilitása jobb az eddig ismertnél, ennek jelentősége abban áll, hogy 180 °C-on is biztonsággal sterilizálható.3. The thermal stability of the product is better than previously known, the significance of which is that it can be sterilized safely at 180 ° C.

4. A kapott termék nem tartalmaz kristályvizet, és a minősége eléri az Egyesült Államok XX. Gyógyszerkönyvének minőségi kritériumait.4. The product obtained does not contain crystalline water and is of a quality equivalent to US XX. Quality criteria for your pharmacopoeia.

A találmány szerinti eljárással előállított termékek kristályformáját Zeiss-típusú mikroszkópon 10 X 40-es nagyításban vizsgáltuk.The crystalline form of the products of the present invention was examined under a Zeiss-type microscope at 10 X 40 magnification.

A kristályszerkezetet röntgendiffrakciós vizsgálattal HZG 4 IC típusú röntgendiffraktométerrel határoztuk meg. Cu-cső (CuK = 1,5405 10“¹⁰ m) Ni szűrő Gon. sebesség l°/perc. Papír seb. 1 cm/perc. Mintatartó: Alplexi.The crystal structure was determined by X-ray diffraction using an HZG 4 IC X-ray diffractometer. Cu tube (CuK = 1.5405 10 "to ¹⁰ m) Ni filter Gon. speed 1 ° / min. Paper wound. 1 cm / min. Sample holder: Alplexi.

Az infravörös színképek felvétele Perkin-Elmer 257 spektrométeren történt.Infrared spectra were recorded on a Perkin-Elmer 257 spectrometer.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.The process of the invention is illustrated by the following embodiments.

-2190016-2190016

1. példaExample 1

2. példaExample 2

Ismert módon (például az 1 817 907 számú NSZKbeli szabadalmi leírás szerint) eljárva az NRRL-3 jelű Aspergilius niger törzzsel - biológiai oxidációval — glükózból glukonsavat állítunk elő. A keletkező glukonsavat az általánosan ismert módszer szerint kalcium-karbonáttal kalcium-glukonáttá alakítjuk, az így kapott 0,49 mól/lit. kalcium-glukonát koncentrációja oldatból 200 ml-t egy 500 ml-es keverővei, hőmérővel és visszafolyó hűtővel ellátott üvegreaktorba bemérünk, és hozzáadunk 85 ml n-butanolt.In a known manner (e.g., U.S. Patent No. 1,817,907), strain Aspergilius niger NRRL-3 is obtained from glucose by biological oxidation. The resulting gluconic acid was converted to calcium gluconate by calcium carbonate according to the generally known method, to give 0.49 mol / l. 200 mL of calcium gluconate solution was weighed into a 500 mL glass reactor with stirrer, thermometer and reflux and 85 mL of n-butanol was added.

Az elegyet 7,5 · 10⁴ N/m³ nyomáson 86 °C-ra melegítjük, ekkor az elegy forrásba jön. A gőzöket kondenzáljuk, egy fázisszétválasztó edényben a vizet elválasztjuk, a n-butanolt pedig visszavezetjük a rendszerbe.The mixture is heated to 86 ° C at a pressure of 7.5 x 10 ⁴ N / m ³ , at which time the mixture boils. The vapors are condensed, the water is separated in a phase separation vessel and n-butanol is recycled.

A fonalast addig folytatjuk, amíg 110-130 ml vizet kidesztillálunk. Ekkor a már kialakult kristályszuszpenziót 20 °C-ra hűtjük, üvegszűrőn szűrjük. Kis menynyiségű alkohollal fedve mossuk, majd szárítjuk.The yarn is continued until 110-130 ml of water is distilled off. At this time, the resulting crystal suspension was cooled to 20 ° C and filtered through a glass filter. Wash with a small amount of alcohol and then dry.

Termék: 38,9 g tetragonális kristályszerkezetű kalcium-glukonát (kalcium-glukonát-II).Product: 38.9 g of calcium gluconate with tetragonal crystalline structure (calcium gluconate II).

Kiermelés; 92,4%.Kiermelés; 92.4%.

Elemanalízis a Ci₂H₂₂O₁₄Ca összegképletre: számított:C = 33,49%, H = 5,15%, O = 52,05%,Elemental Analysis: Calculated for C ₁₂ H ₂₂ O ₁₄ Ca: C, 33.49; H, 5.15; O, 52.05;

Ca = 9,31%.Ca = 9.31%.

talált: C = 33,47%, H = 5,17%, 0= 52,06%,Found: C, 33.47; H, 5.17; 0, 52.06.

Ca = 930%.Ca = 930%.

Infravörös színkép: lásd II. sz. ábra.Infrared spectrum: see II. s. figure.

Röntgendiffrakciós vizsgálat adatait az I. táblázat tartalmazza.The X-ray diffraction data are shown in Table I.

I. táblázatTable I

Kalcium-glukonát-Π jellemző röntgenográfiás adataiCharacteristic X-ray data of calcium gluconate-Π

dÁ dA I/I_o%I / _O % dA dA I/I_o%I / _O % 8,85 8.85 69 69 3,12 3.12 6 6 7,50 7.50 8 8 2,95 2.95 3 3 7,19 7.19 12 12 2,79 2.79 14 14 6,91 6.91 8 8 2,63 2.63 16 16 6,21 6.21 19 19 2,61 2.61 27 27 5,88 5.88 24 24 2,56 2.56 96 96 5,60 5.60 40 40 233 233 70 70 5,33 5.33 4 4 2,50 2.50 47 47 4,96 4.96 5 5 2,43 2.43 8 8 4,70 4.70 20 20 2,36 2.36 13 13 4,42 4.42 100 100 2,32 2.32 7 7 4,04 4.04 27 27 239 239 8 8 3,93 3.93 20 20 2,25 2.25 5 5 3,86 3.86 27 27 2,20 2.20 6 6 3,76 3.76 24 24 2,098 2.098 13 13 3,70 3.70 12 12 2,058 2.058 8 8 3,61 3.61 12 12 1,968 1,968 4 4 3,45 3.45 15 15 1,931 1,931 21 21 3,22 3.22 5 5 1,877 1.877 14 14

Bomlási hőmérséklet 225 °C.Decomposition temperature 225 ° C.

0,5 literes üvegreaktorba 89,66 g (0,2 mól) ortorombos kalcium-glukonát-monohidrátot, 250 ml vizet ésInto a 0.5 liter glass reactor, 89.66 g (0.2 mol) of orthorhombic calcium gluconate monohydrate, 250 ml of water and

100 ml toluolt mérünk be.100 ml of toluene are weighed.

Az elegyet keverés közben 86 °C-ra melegítjük, akkor az elegy atmoszférikusán forrni kezd, miközben a kalcium-glukonát a vizes fázisba beoldódik, A forró elegy gőzeit kondenzáljuk, egy fázisszétválasztó edényben a vizet elválasztjuk, a toluolt pedig visszavezetjük a rendszerbe. A forralást addig folytatjuk, míg az elegy forrpontja legalább 96 °C-ra nem emelkedik, ezalatt a rendszerből a víznek 45-55%-át kidesztilláljuk. Ekkor a már kialakult kristályszuszpenziót 20 °C-ra hűtjük és üvegszűrőn szűr15 j ük, kis mennyiségű toluollal fedve mossuk,majd szárítjuk. Kitermelés: 83,9 g tetragonális kristályszerkezetű kalcium-glukonát-II (97,5%).The mixture is heated to 86 ° C with stirring, and the mixture begins to boil under atmospheric conditions while the calcium gluconate is dissolved in the aqueous phase. Boiling is continued until the boiling point of the mixture reaches at least 96 ° C, during which time 45-55% of the water is distilled from the system. At this time, the resulting crystalline suspension was cooled to 20 ° C and washed on a glass filter with a small amount of toluene and dried. Yield: 83.9 g (97.5%) of tetragonal crystalline calcium gluconate II.

Infravörös színkép: azonos az 1. példában megadottal. Röntgenográfiás adatok azonosak az 1. példában meg20 adottal.Infrared spectrum: identical to Example 1. The X-ray data are the same as in Example 1.

3. példaExample 3

Egy 250 ml-es üvegreaktorba, mely keverővei, hőmé25 rővel és visszafolyó hűtővel el van látva, bemérünk 117 ml, az 1. példa szerint előállított 210 g/liter kalcium-glukonátot tartalmazó fermentlevet és 100 ml tetraklór-etánt. Az elegyet atmoszférikus nyomáson 98 °C hőmérsékletre melegítjük, a gőzöket kondenzál juk, és egy fáziselválasztó edényben a vizet folyamatosan elvesszük,a szerves oldószert visszavezetjük a rendszerbe A desztillációt addig folytatjuk, míg az elegy fonáspontja a 108 °C-os hőmérsékletet el nem éri. Ekkor a kristályszuszpenziót 20 °C hőmérsékletre hűtjük üvegszűrőn szűrjük, majd 5 ml 96%-os etanollal fedve mossuk, szárítjuk.A 250 ml glass reactor, equipped with stirrer, thermometer and reflux condenser, was charged with 117 ml of fermentation broth containing 210 g / l calcium gluconate prepared in Example 1 and 100 ml of tetrachloroethane. The mixture is heated to 98 ° C under atmospheric pressure, the vapors are condensed and the water is continuously removed in a phase separation vessel and the organic solvent is returned to the system. Distillation is continued until the boiling point of the mixture reaches 108 ° C. At this time, the crystal slurry was cooled to 20 ° C, filtered through a glass filter, and washed with 5 mL of 96% ethanol and dried.

Kitermelés: 23,3 g tetragonális kristályszerkezeti kalcium-glukonát-II (94,7%).Yield: 23.3 g of tetragonal crystalline calcium gluconate II (94.7%).

Infravörös színkép: azonos az 1. példában megadottalInfrared spectrum: identical to Example 1

Röntgenográfiás adatai azonosak az 1. példában meg adottal.The X-ray data are the same as in Example 1.

Claims

A process for preparing anhydrous calcium gluconate II having a tetragonal structure comprising mixing an aqueous solution of calcium gluconate with a water-immiscible organic solvent at a boiling point of the heterogeneous multiphase system, preferably 80 ° C and 110 ° C.

At 50 ° C, some or all of the water is removed by distillation, the solution is crystallized and the precipitated product is isolated at 20-25 ° C.

Preferred embodiment of the process according to claim 1, characterized in that it is immiscible with water

55 cycloaliphatic organic solvent, chlorinating or aromatic hydrocarbons, C ₄ -alkanolokat, preferably toluene, xylene, n-butyl alcohol, tetrachlorethylene, c-hexane, chlorobenzene or carbon tetrachloride is used.