HU188796B

HU188796B - Process for producing amorf waterfree calcium-glyconated

Info

Publication number: HU188796B
Application number: HU176182A
Authority: HU
Inventors: Janos Gyuran; Sandor Nemeth; Somogyi Margit Jaksane; Istvan Jaksa; Emilea Simonovics; Bela Hegedues
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority date: 1982-06-01
Filing date: 1982-06-01
Publication date: 1986-05-28

Abstract

A találmány tárgya eljárás amorf szerkezetű, vízmentes kalcium-glukonát-ΠΙ előállítására, amely abban áll, hogy kalcium-glukonát vizes oldatát 2-5 súlyrésznyi vízzel elegyedő szerves oldószerrel 25 °C és 85 °C közötti hőmérsékleten elegyítik, majd 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre hűtik a kapott szuszpenziót és a kivált amorf terméket elkülönítik. A találmány szerinti eljárással kapott új termék fizikai-kémiai tulajdonságai kedvezőbbek az eddig ismertnél. -1-The present invention relates to a process for the preparation of anhydrous calcium gluconate, an amorphous structure, which comprises mixing an aqueous solution of calcium gluconate with 2-5 parts by weight of a water-miscible organic solvent at a temperature between 25 ° C and 85 ° C followed by 0 ° C and 20 ° C. The resulting slurry is cooled to a temperature in the region of ° C and the precipitated amorphous product is isolated. The physico-chemical properties of the novel product obtained by the process of the present invention are more favorable than previously known. -1-

Description

A találmány tárgya eljárás amorf szerkezetű, vízmentes kalcium-glukonát-III előállítására.The present invention relates to anhydrous calcium gluconate III having an amorphous structure.

A találmány szerinti eljárással előállított termék mind kristálytani, mind spektroszkópiai jellemzői reprodukálhatóan és szignifikánsan eltérnek a már ismert monohidrát, ill. vízmentes kalcium-glukonát megfelelő adataitól, technológiai jellemzői pedig minden korábbi módosulatnál kedvezőbbek.The crystalline and spectroscopic characteristics of the product according to the invention are reproducibly and significantly different from the known monohydrate and the like. anhydrous calcium gluconate, and its technological properties are superior to any previous modification.

Ismert, hogy a kalcium-glukonátnak jelentős szerepe van a humán gyógyászatban, fő indikációs területe az emberi szervezet anyagcsere-szabályozása, allergikus tünetek kezelése [Knoll J.: Gyógyszertan 566., ill. 571. oldal. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1971].Calcium gluconate is known to play an important role in human medicine, its main indications being the regulation of the metabolism of the human body and the treatment of allergic symptoms [Knoll J .: Pharm. Page 571. Medicina Publishing House, Budapest, 1971].

A kalcium-glukonát vegyületet, melynek kereskedelmi formája csaknem kizárólag az ortorombos monohidrát, igen régóta ismerik és a legkülönbözőbb területeken használják fel. A vegyület gyógyászati jelentőségén túl még igen széleskörű az ipari felhasználása, így például építőipar területén; cementkötés gyorsítására, fémipar területén; fémfelületek kezelésében, bevonásában, textilipar területén; felületkezelésben, élelmiszeriparban; ételízesítőként hasznosítják.The calcium gluconate compound, the commercial form of which is almost exclusively orthorhombic monohydrate, has long been known and used in a wide variety of applications. In addition to its medicinal importance, the compound has a wide range of industrial applications, such as in the construction industry; accelerating cement bonding in the metal industry; in the treatment, coating of metal surfaces, in the field of textiles; surface treatment, food industry; it is used as a seasoning.

A kalcium-glukonátnak a nemzetközi tudományos nyilvántartásban (Joined Committee fór Powdered Diffraction Standard, International Center fór Diffraction Data, Pennsylvania, USA) kettő, megfelelően definiált kristályszerkezete ismert:There are two well-defined crystalline structures of calcium gluconate in the International Scientific Register (Joined Committee for Powdered Diffraction Standard, International Center for Diffraction Data, Pennsylvania, USA):

1. Az ortorombos formában kristályosodó kalcium-glukonát-I-monohidrát, mely vizes oldatból lassú kristályosítással nyerhető.1. Calcium gluconate I-monohydrate crystallizing in orthorhombic form which can be obtained by slow crystallization from an aqueous solution.

2. A monoklin alakzat, mely vízmentes kalcium-glukonát-I és az ortorombos formából Zief és Bamardt módszerével állítható elő [Carbohydrates Rés. 1975. 45 (1) 320],2. A monoclinic form which can be prepared from anhydrous calcium gluconate I and orthorhombic form by the method of Zief and Bamardt [Carbohydrates Slit. 1975, 45 (1) 320],

Az ipari gyakorlatban a glukóz kémiai vagy biológiai oxidációját követően - a megfelelő kalciumsó jelenlétében az alábbi módszereket használják kalcium-glukonát kinyerésére:In industrial practice, following chemical or biological oxidation of glucose, the following methods are used to obtain calcium gluconate in the presence of the appropriate calcium salt:

1. Előállítható 20-40 órás kristályosítással, steril körülmények között (például a 2 651 592 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint eljárva).1. It can be prepared by crystallization for 20-40 hours under sterile conditions (e.g., U.S. Patent No. 2,651,592).

2. Ismert módszer a porlasztásos szárítás (például a 851 804 számú belga szabadalmi leírás szerint eljárva).2. A known method is spray drying (for example, according to Belgian Patent No. 851,804).

3. Vízzel elegyedő oldószerrel hígítva a vizes oldatot szobahőmérsékleten kicsapják vagy kristályosítják (például 851 804 számú belga szabadalmi leírás szerint eljárva).3. Upon dilution with water-miscible solvent, the aqueous solution is precipitated or crystallized at room temperature (e.g., according to Belgian Patent No. 851,804).

Ezen eljárások azonban nem foglalkoztak azzal, hogy a terméket egységes és ezen belül kedvező kristályszerkezettel nyerjék ki. Emiatt a kapott termék nem mindig azonos kristályszerkezetű, és a kitermelések nem érik el a kívánt szintet.However, these processes did not deal with obtaining the product with a uniform crystalline structure which was favorable. As a result, the product obtained does not always have the same crystal structure and the yields do not reach the desired level.

Nem pontosan definiált, de amorf szerkezetűnek deklarált kalcium-glukonát előállítását ismerteti a 85 185 sz. lengyel szabadalmi leírás. Az eljárás szerint a kalcium-glukonát vizes oldatát hosszadalmas hőkezelésnek vetik alá, majd csökkentett nyomáson a víz nagyrészét lepárolják.The preparation of calcium gluconate, which is not well defined but declared amorphous, is described in U.S. Patent No. 85,185. Polish patent specification. According to the process, the aqueous solution of calcium gluconate is subjected to a prolonged heat treatment and then most of the water is evaporated under reduced pressure.

A fenti eljárás kellemetlen hátránya, hogy igen energiaigényes, továbbá a kapott termék tisztasága és morfológiája sem mindig kedvező.The disadvantage of the above process is that it is very energy intensive and the purity and morphology of the product obtained are not always favorable.

A találmány célja az, hogy egységes szerkezetű, technológiailag könnyen kezelhető terméket biztosító eljárást dolgozzunk ki. Munkánk során feltételeztük, hogy a termék mennyiségét és a tennék minőségét döntően befolyásolhatja a keletkező kristályszerkezet, ezért részletes vizsgálatokra előállítottuk a korábbi eljárásokban keletkező kalcium-glukonát-I-monohidrátot. A forma azonosságát röntgenográfiás vizsgálattal, valamint IR-spektrum felvételével igazoltuk. Jellemző hullámszámok:SUMMARY OF THE INVENTION The object of the present invention is to provide a method for providing a product with a uniform structure which is easy to handle and is technologically easy to handle. In our work, it was assumed that the amount of product and the quality of the product may be decisively influenced by the crystalline structure formed, and for this reason we prepared the calcium gluconate I monohydrate formed in the previous processes. The identity of the form was confirmed by X-ray and IR spectra. Typical wave numbers:

787 cm¹,824 cm'¹,877 cm'¹,1300 cm'¹ (I. ábra).787 cm- ¹ , 824 cm- ¹ , 877 cm- ¹ , 1300 cm- ¹ (Figure I).

A termék kezelhetőségének és stabilitásának vizsgálata során azt találtuk, hogy az ortorombos alak változó tűs kristályokból áll, ezek kisebb-nagyobb konglomerátumokat képeznek. A konglomerátumok számától és nagyságától függ — mégpedig igen változó mértékben - a termék szűrhetősége, illetve térfogatsúlya. Hőstabilitási vizsgálat szerint az anyag 120 °C-nál bomlik.In examining the handling and stability of the product, it has been found that the orthorhombic form consists of variable needle crystals which form smaller or larger conglomerates. The number and size of conglomerates depend, to varying degrees, on the product's filterability or volume. Thermal stability test shows the substance to decompose at 120 ° C.

Meglepő módon kísérleteink eredményeként azt találtuk, hogy ha vizes kalcium-glukonát oldatban 25-85 °C hőmérsékleten a gócképződést szerves oldószerrel indukáljuk, az eddig ismerttől eltérő, vízmentes, amorf szerkezetű kalcium-glukonátot kapunk.Surprisingly, our experiments have found that inducing nucleation in an aqueous solution of calcium gluconate at 25-85 ° C with an organic solvent results in anhydrous calcium gluconate having an amorphous structure which is different from the prior art.

Találmányunk tehát eljárás amorf szerkezetű, vízmentes kalcium-glukonát-III előállítására, amely abban áll, hogy kalcium-glukonát vizes oldatát 2-5 súlyrésznyi vízzel elegyedő szerves oldószerrel, 25 °C és 85 °C közötti hőmérsékleten elegyítjük, majd 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük a szuszpenziót és a kivált amorf terméket elkülönítjük.Accordingly, the present invention provides a process for preparing anhydrous calcium gluconate III having an amorphous structure comprising mixing an aqueous solution of calcium gluconate with 2-5 parts by weight of a water-miscible organic solvent at a temperature between 25 ° C and 85 ° C, and The slurry is cooled to a temperature of 0 ° C and the precipitated amorphous product is isolated.

A találmány szerinti eljárással előállított kalcium-glukonát-III-t az jellemzi, hogy sem kristályvizet, sem oldószerzárványt nem tartalmaz. A keletkező kristályok szemcsemérete és alakja az adott mérési módszeren belül csak kis eltérést mutat, konglomerátumok nem képződnek. Az új szerkezetű kristályok termikusán stabilabbak, csak 180 °C fölött bomlanak.The calcium gluconate III produced by the process of the invention is characterized in that it contains neither crystal water nor solvent inclusion. The particle size and shape of the crystals formed differ only slightly within the given measurement method and no conglomerates are formed. The newly formed crystals are more thermally stable, decomposing above 180 ° C.

A találmány szerinti eljárással előállított tennék az alábbi előnyökkel rendelkezik:The products of the present invention have the following advantages:

1. A leválasztott anyag jól szűrhető.1. The separated material can be well filtered.

2. A kitermelés 12-15 %-kal jobb, mint a korábbi kristályosítási eljárásokkal elérhető hozam, a tökéletesebb leválasztás és a jobb kezelhetőség következtében.2. Yield 12-15% better than previous crystallization processes due to better separation and better handling.

3. A termék hőstabilitása jobb az eddig ismertnél, ennek jelentősége abban áll, hogy 180 °C-on is biztonsággal sterilizálható.3. The thermal stability of the product is better than previously known, the significance of which is that it can be sterilized safely at 180 ° C.

4. A kapott termék nem tartalmaz kristályvizet és a minőség eléri az Egyesült Államok XX. Gyógyszerkönyvének minőségi kritériumait.4. The product obtained does not contain crystalline water and the quality reaches US XX. Quality criteria for your pharmacopoeia.

A találmány szerinti eljárással előállított termékek kristályformáját 10x40-es nagyításban vizsgáltuk, Zeiss típusú mikroszkópon.The crystal form of the products of the present invention was examined at a magnification of 10x40 using a Zeiss microscope.

Kristályszerkezetét röntgendiffrakciós vizsgálattal, HZG 4 I C típusú röntgendiffraktométerrel határoztuk meg. Cu-cső (CuK = 1,5405 10¹⁰ m), Niszűrő (sebesség l°/perc). Papírseb. 1 cm/perc. Mintatartó: Al-plexi.Its crystal structure was determined by X-ray diffraction using an HZG 4 IC X-ray diffractometer. Cu tube (CuK = 1.5405 10 ¹⁰ m), Nis filter (speed 1 ° / min). Papírseb. 1 cm / min. Sample holder: Al-plexi.

Az infravörös színképek felvétele „Perkin-Elmer 257” spektrométeren történt.Infrared spectra were recorded on a Perkin-Elmer 257 spectrometer.

188 796188,796

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.The process of the invention is illustrated by the following embodiments.

1. példaExample 1

Ismert módon (például az 1 817 907 számú NSZKbeli szabadalmi leírás szerint) eljárva az NRRL-3 jelű Aspergilius niger törzzsel - biológiai oxidációval — glukózból glükonsavat állítunk elő. A keletkező ¹⁰glükonsavat az általánosan ismert módszer szerint kalcium-karbonáttal kalcium-glukonáttá alakítjuk, az így kapott 0,49 mól/1 kalcium-glukonát koncentrációjú oldatból 200 ml-t félreteszünk. Keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott 1500 mi ¹⁵űrtartalmú üvegreaktorba, melybe előzőleg 1000 ml tetrahidrofuránt helyeztünk, 80 °C-os hőmérsékleten 20 perc alatt beadagoljuk a fenti 200 ml kalcium-glukonát oldatot. Az így nyert szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, üvegszűrőn szűrjük, kis mennyiségű etanollal fedve mossuk, majd szárítjuk.In a known manner (e.g., U.S. Patent No. 1,817,907), strain Aspergilius niger NRRL-3 is obtained from glucose by biological oxidation. The resulting gluconic acid ^{10 is} converted to calcium gluconate by calcium carbonate according to the generally known method, and 200 ml of the resulting 0.49 mol / l calcium gluconate solution are discarded. In a 1500 mL ¹⁵ mL glass reactor fitted with a stirrer, thermometer and reflux condenser, previously charged with 1000 mL of tetrahydrofuran, the above 200 mL of calcium gluconate solution was added at 80 ° C for 20 minutes. The resulting slurry was cooled to 0 ° C, filtered through a glass filter, washed with a small amount of ethanol and dried.

Termék: 40,4 g amorf szerkezetű vízmentes kalcium-glukonát-III (95,8 %).Product: 40.4 g of anhydrous calcium gluconate III (95.8%).

Elemanalízis: Ci₂H22O₁₄Ca összegképletre ₂5 Számított:Analysis: Calculated for C ₁₄ Ca ₂ H22O calcd ₂ 5:

C = 33,49%, H = 5,19%, 0 = 52,05%, Ca = 9,31%. Talált:C = 33.49%, H = 5.19%, 0 = 52.05%, Ca = 9.31%. Found:

C = 33,44%, H = 5,20%, 0 = 52,03%, Ca = 9,33%. ₃₀ C = 33.44%, H = 5.20%, O = 52.03%, Ca = 9.33%. ₃₀

Infravörös színkép: lásd II. ábra.Infrared spectrum: see II. figure.

Röntgendiffrakciós vizsgálat:X-ray diffraction test:

Jellemző röntgenográfiás adatai nincsenek, röntgenre amorf.He has no typical X-ray data and is amorphous to X-rays.

2. példa literes üvegreaktorba bemérünk 1500 ml acetont és szobahőmérsékleten fél óra alatt hozzáadagolunk ₄₀150 ml 80 °C-os 210 g/1 kalcium-glukonátot tártálmazó fermentlevet. A keletkezett szuszpenziót 20 °C-ra hűtjük, üvegszűrőn szűrjük, szárítjuk.EXAMPLE 2 1500 ml of acetone was charged into a 1 liter glass reactor and ₄₀ 150 ml of 210 g / l calcium gluconate at 80 ° C was added over half an hour at room temperature. The resulting slurry was cooled to 20 ° C, filtered through a glass filter, and dried.

Kitermelés: 29,0 g amorf szerkezetű vízmentes kalcium-glukonát-III (93,5 %).Yield: 29.0 g of anhydrous calcium gluconate III (93.5%).

Infravörös színkép: azonos az 1. példában megadottakkal.Infrared spectrum: identical to Example 1.

Röntgendiffrakciós vizsgálat:X-ray diffraction test:

Röntgenográfiás adatai nincsenek, röntgenre amorf.No X-ray data, amorphous to X-ray.

3. példaExample 3

Egy 1 literes üvegreaktorban, mely keverővei, hőmérővel, visszafolyó hűtővel és adagolótölcsérrel van ellátva, bemérünk 600 ml abszolút etanolt. Az etanolt 80 °C-ra melegítjük és keverés közben fél óra alatt hozzáadagolunk 200 ml 20 %-os kalcium-glukonát vizes oldatot, melynek hőmérséklete 90 ^CC. A kalcium-glukonát oldat beadagolása után keletkezett kristály.szuszpenziót azonnal visszahűtjük 0 °C-ra, üvegszűrőn szűrjük, majd szárítjuk.In a 1 liter glass reactor equipped with stirrer, thermometer, reflux condenser and addition funnel, add 600 ml of absolute ethanol. The ethanol is heated to 80 ° C and 200 ml of a 20% solution of calcium gluconate in water at 90 ^° C is added with stirring for half an hour. The crystal suspension formed after the addition of the calcium gluconate solution is immediately cooled to 0 ° C. It is filtered through a glass filter and dried.

Termék: 38,8 g amorf kristályszerkezetű kalcium-glukonát-III.Product: 38.8 g of amorphous crystalline calcium gluconate III.

Kitermelés: 97 %.Yield: 97%.

Claims

A process for preparing anhydrous calcium gluconate III having an amorphous structure comprising mixing an aqueous solution of calcium gluconate with 2-5 parts by weight of a water-miscible organic solvent at a temperature of from 25 ° C to 85 ° C and then from 0 ° C to 20 ° C. cooling the resulting slurry and isolating the amorphous product.

2. The process according to claim 1, wherein the water-miscible organic solvent is a C 1-5 aliphatic alkanol, preferably ethanol, or a ketone solvent, preferably acetone.