HU189844B - Process for preparing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives - Google Patents

Process for preparing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189844B
HU189844B HU841103A HU110384A HU189844B HU 189844 B HU189844 B HU 189844B HU 841103 A HU841103 A HU 841103A HU 110384 A HU110384 A HU 110384A HU 189844 B HU189844 B HU 189844B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
pyridyl
Prior art date
Application number
HU841103A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34026A (en
Inventor
Tsutomu Irikura
Seigo Suzue
Hideo Okubo
Katsuya Awano
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk,Jp filed Critical Kyorin Seiyaku Kk,Jp
Publication of HUT34026A publication Critical patent/HUT34026A/hu
Publication of HU189844B publication Critical patent/HU189844B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új pirazolo[l,5-a]piridin és 4,5,6,7-tetrabidropirazolojl ,5-ajpiridin-származékok előállítására, amelyek a vérlemezke aggregációt- gátolják, agyi és perifériás érrendszeri elégtelenségek és ilyenekkel járó kísérő szövődmények kezelésére használhatók.
Uiabban általánosan elfogadott, hogy a vérlemezkék és/vagy az arachidonsav metabolizmus termékei fontos szerepet játszanak a trombózisos betegségek és arterioszklerózis kórokában. Ezért az egyre hatásosabb aggregációgátló szerek kifejlesztése nagyon kívánatos.
Széles körű vizsgálatok eredményeként váratlanul azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új pirazolo-[ 1,5-a]piridin- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolofl ,5-a]piridin-származékok a vérlemezke aggregációt jelentős mértékben gátolják. Ez a felismerés új és a hasonló vegyületek ismeretében nem nyilvánvaló:
Az (I) általános képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoport,
A 1,4,5,6-tetrahidro-3-piridil-csoport, amely a nitrogénatomon adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy R1 NHCO- általános képletű csoporttal helyettesített, amelyben R* halogén-, -fenilcsoportot jelent, vagy
A 3-piridil-csoport, és a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötés.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak például agyérmegbetegedések, trombózis, migrén, helyi anémiás infarktus, szívizom isémia és infarktus a rákkal vagy cukorbajjal járó érrendszeri szövődmények stb. megelőzésére és kezelésére.
A vegyületeket a humán és állatgyógyászatban gyógyászati készítmény formájában alkalmazzuk, melyek iners, gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaznak. Orális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítmény formák például a préselt tabletták, kapszulák, folyadékok, injekciók, kúpok, porok, szirupok stb.
A találmány szerinti vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
a) Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű pirazolofl ,5-a]piridinés 4,5,6,7-tetrahidro[ 1,5 -a] piridin -s zármazékokat, amelyekben
A jelentése 3-piridil-csoport, az [A] reakcióvázlat szerint, egy (II) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű vegyület - ezekben a képletekben R jelentése a fenti és X reakcióképes kilépőcsoportot jelent - vagy sójának reakciójával állíthatjuk elő alkalmas oldószerben vagy oldószer nélkül, szobahőmérséklet és kb. 200°C közötti hőmérsékleten. Néhány esetben katalizátor, így alumínium-klorid, kénsav, foszforsav, stb. alkalmazása előnyös lehet. Általában a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben X klóratom, és amelyet a megfelelő karbonsavból klórozószerrel, így például tionil-kloriddal kaptunk, egy (Π) általános képletű vegyülettel megfelelő oldószerben, így például nitro-benzolban, 1,4-dloxánban stb. 100° és 200°C, előnyösen 140°C és 160°C közötti hőmérsékleten melegítünk.
b) Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, A helyén 1, ’,5 (6-tetrahidro-3-piridilcsoportot tartalmazó (Via), illetve (VIb) általános képletű pirazolo7 |1,5-a]piridin- és 4,5,6,7-tetrahidropírazolojl ,5-aj-piridin-származékokat - a [B] reakcióvázlat szerint egy (V) általános képletű vegyület megfelelő oldószerben, így például alkoholban, például 10-50 kg/cm2 hidrogén-nyomáson, megfelelő katalizátor, például palládium-szén jelenlétében végzett hidrogénezésével állíthatjuk elő. Alacsonyabb szobahőmérséklet és kb. 60°C közötti hőmérsékleten (Via) általános képletű, magasabb, kb. 60°C fölötti hőmérsékleten (VIb) általános képletű vegyületet kapunk.
e) Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, A helyén 1,4,5,6-tetrahidro-3-piridil-csoportot — amely a nitrogénatomon adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy R* -NHCO- általános képleTű csoporttal helyettesített és R! halogén-fenilcsoport _ tartalmazó (Vili) általános képletű piiazolo[ 1,5-a]piridin- és 4,5,6,7-tetrahidro-pirazoIojl ,5-a]-piridin-származékokat a [C] reakcióvázlat szerint, egy (VI) és egy (VII) általános képletű vegyület hagyományos módon végzett reakciójával állíthatjuk elő. Általában a (VI) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban oldjuk, nátrium-hidridet adunk hozzá és a kapott aniont egy (VII) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, így N-alkilezett vegyületet kapunk. Emellett egy (VII) általános képletű vegyület, amelyben X1 izociáncsoport, könnyen reakcióba lép a (VI) általános képletű vegyülettel, ha a két komponenst metilén-dikloridban összekeverjük. A (VII) általános képletben X1 nukleorilon lecserélhető csoport, így például halogénatom vagy szulfonsavészter vagy izociáncsoport, R' 1-2 szénatomos alkilcsoport és n értéke 0 vagy R2 halogén-fenilcsoport, és n értéke 1.
A következő példák a találmány részleteit ismertetik a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
2-Metil-3-nikotinoil-pirazolo[l ,5-ajpiridin
107 g nikotinsav és 315 ml nitro-benzol elegyéhez keverés közben 107 g tionil-klor$ot csepegtetünk, az elegyet 1 óra hosszat 160-180 C-on tartjuk, majd hűlni hagyjuk. Ezután 35 g 2-metil-pirazolofl,5-ajpiridint adunk hozzá egy részletben, és az elegyet 140—160°C-on tartjuk 2 óra hosszat, majd 1 liter jeges vízbe öntjük. Ezután 50 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az így kapott oldatot 500 ml benzollal extraháljuk. Kálium-karbonáttal való semlegesítés után a vizes réteget kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és a kloroform eltávolítása után a maradékot szilicium-dioxidban, metilén-diklorid és etil-acetát 3 : 2 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Hozam 30 g (46%), op.: 89—90°C.
Elemi analízis a C14H10N3O képlet alapján: számított: C: 70,87%, H:4,67%, N: 17,71%, talált: C : 70,71%, H: 4,58%, N: 17,47%.
2. példa
2-Metil-3-(l,4,5,6-tetrahidro-nikotinoil)-pirazolojl ,5-a]piridin g 2-metil-3-nikotinoil-pirazolo[l ,5-a]piridint 150 ml vízmentes etanolban oldunk és 2 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk az oldathoz. Az
-2elegyet autoklávban, 13 atmoszféra hidrogén nyomáson 55° és 58°C közötti hőmérsékleten 3 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 8,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 207-208°C-on olvad.
Elemi analízis a C14H15N3O képlet alapján: számított; C: 69,69%, H: 6,27%, N: 17,42%, talált: C: 69,78%, H: 6,27%, N: 1 7,31%.
3. példa
2-Me til - 3 -(1,4,5,6-tet rahidro-nikotinoil)-4,5,6,7 -tetrahidro-pirazolo[ 1,5-a] piridin
A 2. példa szerinti eljárást követjük, a hidrogénezést 15 atmoszféra nyomáson és 80°C-on végezzük, és az etilacetátos átkristályositás után 30 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 135—136öC-on olvad.
Elemi analízis a C14H] 9N3O képlet alapján: számított: C: 68,54%, H: 7,81%, N: 17,13%, talált: C: 68,35%, H: 7,81%, N: 16,98%.
4. példa
2-Metil-3 -[ 1 -(p-klór-fenil-karbamoil)-l ,4,5,6-tetrahidro-nikotinoil]-pirazolo[ 1,5 -a] piridin l g 2-metil-3-(l ,4,5,6-tetrahidronikotinoil)-pirazolo[l,5-a]piridint 20 ml metilén-kloridban oldunk, és 1 g (p-klór-fenil)-izocianátot csepegtetünk az oldathoz keverés közben. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keveqük, és az oldószert vákuumban való eltávolítása után a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,2 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 198-200öC-on olvad. Elemi analízis a C2 iHl9N4O2Cl összegképlet alapján: számított: C: 63,88%, H: 4,85%, N: 14,19%, talált: C; 63,89%, H: 4,84%, N: 14,19%.
5. példa
2-Metil-3-(l-etil-l ,4,5,6-tetrahidronikotinoil)-pirazolo[l ,5-a]piridin g 2-metil-3-(l ,4,5,6-tetrahidronikotinoil)-pirazolo[l ,5-a]piridint 20 inl dimetil-formamidban oldunk, és keverés közben 0,3 g 55%-os nátrium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveqük, maid 1 g etil-kloridot adunk hozzá, és 2 óra hosszat 60°C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk metilén-diklorid, etil-acetát és metanol 3 : ,5 : 0,5 arányú elegyét használva cin ál őszeiként. Az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 0,8 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 104_105°C-on olvad.
Elemi, analízis a Cj 6H] 9N3O képlet alapján: számított: C: 71,34%, H: 7,11%, N: 15,60%, talált: C: 71,05%, H: 7,09%, N: 15,42%.
6. példa
2-Izopropil-3-(l ,5,5,6-tetrahídronikotínoil)-pirazoio[l ,5-a]píridin
A 2. példa szerinti eljárást követjük, és a terméket etil-acetátból kristályosítjuk, így 66%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 186—188 Con olvad.
Elemi analízis a Ci«Hi 9N3O képlet alapján: számított: C:71,34%,H:7,11%,N: 15,72%, talált: C: 71,33%, H: 7,14%, N: 15,55%.
7. példa
2-Izopropil-3-nikotinoil-4,5,6,7-tetrahidropirazolofl ,5-a]piridin
Az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, és 41%-os hozammal olajos terméket kapunk. Tömeg-spektrum: m/e 269% (M+).
8. példa
2-Izopropil-3-(1 ,4,5,6-tetrahidronikotinoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]piridin
A 3. példa szerinti eljárást követjük, és a terméket benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet 11%-os hozammal kapjuk, op.: 123-125°C.
Elemi analízis a Ci6H23N3O képlet alapján: számított: C: 70,29, H: 8,48, N: 15,37%, talált: C: 70,03, H: 8,44, N: 15,21%.
9. példa
2-Metil-3-nikotinoil-pirazolo[l ,5-a]piridin
110 g 2-metil-pirazolo[l ,5-a]piridin 600 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához keverés közben 150 g nikotinsavklorid-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 2 óra hosszat forraljuk, és az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot 500 ml vízben oldjuk és kálium-karbonáttal semlegesítjük. A vizes réteget 500 ml benzollal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 110 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgokat bepárolva további 10 g kristályos terméket kapunk. Összsúly 120 g (61%), op.: 89-90°C.
Elemi analízis a CI4Hj 0N3O képlet alapján: számított: C: 70,87%, H: 4,67%, N: 17,71%, talált: C: 70,91%, H: 4,67%, N: 17,68%.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóságának bizonyítására szolgáló kísérleteket az alábbiakban ismertetjük:
1. Kísérlet
A vérlemezke aggregáció in vitro vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek aggregációellenes hatását in vitro nyúlból és emberből származó vérlemezkében gazdag plazmában vizsgáltuk.
A) Nyúl-vérlemezke aggregációjára gyakorolt hatás
Nyúl femorális artériájából vettünk vért nátrium-citrátot tartalmazó fecskendővel (3,8%, 1 térfogat 9 térfogat vérben). A citrátos vért 800-as fordulatszámmal centrifugáltuk. A felülúszót 10öC-on tároltuk a következő kísérletben vérlemezkében gazdag plazmaként (PRP) való felhasználásig. A vérlemezkeaggregációt aggregométerrel (D-P 247 E, SIECO Ltd) határoztuk meg. A vizsgálandó vegyületekből úgy készítettünk törzsoldatot, hogy 10 mg/ml koncentrációban szuszpendáltuk 1%-os arab mézga oldatban. A további hígításhoz 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot használtunk. A plazmát (PRP) a vizsgálandó vegyülettel 3 percig előinkubáltuk, majd aggregálószerként arachidonsavat adtunk hozzá ΙΟ'4 mól végkoncentrációig.
A vegyületek aggregációellenes hatását az 1. táblázatban foglaltuk össze. Az IC1Oo olyan koncent-3ráció-érték, amely az arachidonsav által okozott vérlemezke aggregdciót 100%-ban gátolja.
B) Ember-vérlemezke aggregációjára gyakorolt hatás egészséges (30 és 42 év közötti férfi) önként jelentkező könyöki középvénájából műanyag fecskendővel vettünk vért. A citrátos vért (1 térfogat nátrium-citrát 9 téfogat vérben) 1000 fordulatszámmal centrifugáltuk. A felúszót (PRP) 10°C-on tároltuk, és 5 órán keresztül felhasználtuk, Aggregál ószerként arachidonsavat (4—8 . 104 mól) és kollagént (6—8 pg/ml, SIGMA, Type III) használtunk. A további vizsgálat az A)-nál leírttal azonos volt.
Ezen kísérlet eredménye azt mutatja, hogy a 2. példa szerinti vegyület hatásos, és szinte egyformán gátolja az arachidonsav és kollagén által indukált vérlemezke aggregációt. Ezen vegyület ICiooO-értékei a 1O'10 és 3 . 10*8 g/ml tartományban vannak. Az IC, oo-értékek kb. 300-szoros eltérése az egyedek különbözőségének tudható be.
Másrészről, az összehasonlító szerként használt aszpirin az arachidonsav és kollagén által indukált vérlemezke aggregációt teljesen csak 6-8 . 10’6 g/ml és 10’4 g/ml koncentrációban gátolta.
2. Kísérlet
Vérlemezke aggregáció ex vivő vizsgálata
Ahhoz, hogy a találmány szerinti vegyület abszorbeálhatóságát és hatását megismerjük, más vérlemezke aggregációs vizsgálatokat is végeztünk olyan nyúlból származó plazmával (PRP), amelynek előzőleg a vegyületeket orálisan beadtuk.
A 2. példa szerinti vegyületet és aszpirint orálisan adtunk nyulaknak. A vegyület és az aszpirin beadása után 1 órával a femorális artériából vettünk vért. A plazma (PRP) előállítása és a vérlemezke aggregáció meghatározása az 1. kísérlet szerint történt. Az eredmények az 1. ábrán láthatók, és azt mutatják, hogy a
2. példa szerinti vegyületnek az arachidonsawal kiváltott vérlemezke aggregációt gátló hatása az aszpirinének többszöröse.
3. Kísérlet
A vér viszkozitására kifejtett hatás
300-380 g-os hím Wistar patkányokat használtunk a kísérlethez. A 2. példa szerinti vegyületet 10 mg/kg mennyiségben naponta két alkalommal adtuk orálisan a patkányoknak 2 napon át. Az utolsó beadástól számított 1 óra elteltével a patkányokat 35 mg/kg pentobarbittal intraperitoneális adagolásával elaltattuk, és a farki vénából vért vettünk. Ehhez etilén-diamin-tetraecetsavat adtunk 2 millimól végkoncentrációig.
A teljes vér és plazma viszkozitását rotációs viszkoziméterrel (Contraves LS-30, nyírási fordulatszám 0-128,5 sec , 37oC) mértük és a hematokritot mikrohematokrit centrifugálással (13,000 g 5 perc) határoztuk meg.
Mint a 2. táblázatban látható, az egész vér viszkozitása 0,1285, 0,514, 6,426, 25,7 és 128,5 sec’1-es nyírási fordulatszámnál 50,1, 36,1, 23,5, 19,2 és 12,0%-kal csökkent, de a plazma viszkozitására és liematokritra való hatást nem figyeltünk meg.
Kísérlet
Gyomor-bélrendszeri bántalmak patkányokban
250-300 g-os hím Wistar patkányokat használtünk ehhez a kísérlethez. A jóllakott állapotban bekövetkező fekélyképződést a következőképpen vizsgáltuk: A kísérlet előtt nem éheztetett patkányoknak orálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületeket. Az állatok szabadon ehettek, ihattak a beadástól számított 24 órán át.
Az állatokat leöltük, a gyomrot és a beleket eltávolítottuk és a sérülést vizsgáltuk.
Egy másik kísérletben a patkányok a vegyület beadását megelőző 24 óra alatt nem kaptak élelmet és vizet. A 2. példa szerinti vegyületet és aszpirint orálisan adtuk be az állatoknak, és ezután szabadon ihattak, de nem ehettek. 24 óra elteltével az állatokat megöltük. A gyomrot és a beleket eltávolítottuk, és körültekintően megvizsgáltuk, hogy vajon sérülés keletkezett-e.
Mint a 3. táblázatban látható, a vegyület fekélyképző hatása az aszpirinének 1/4-e és 1/10-e között változik.
5. Kísérlet
Akut toxicitás (LD5 o)
A 2. példa szerinti vegyület akut toxicitását Wistar patkányokon és ICR egereken vizsgáltuk, az eredmény a 4. táblázatban látható.
1,táblázat
A vegyületek arachidonsawal kiváltott nyúlvérlemezke aggregációjára gyakorolt hatás
A példa száma ICioo (g/ml)
1. 6x 10’®
2. 3 x 108
3. 2 x 107
4. 1 x 10’e
Aszpirin 4x 10’6
2. Táblázat
A 2. példa szerinti vegyület hatása a
vér viszkozitására és hematokritokra
patkányokban
Hordozó 2. példa szerinti
vegyület
Nyírási fordulatszám Teljes vér viszkozitása (mPS) (sec-1)
0,1285 49,7 ±6,47 24,8 ±2,71 *
0,514 269 ±2,08 17,2 ±1,31*
6,425 9,55 ±0,56 7,31 ±0,36*
25,7 6,41 ±0,25 5,18 ±0,12*
128,5 4,18 ±0,09 3,68 ±0,08*
A plazma viszkozitása (mPS) ~T75 ±lí,ül l,l4±0,ÓÍ ~
Hematokrit (%)
46,1 ±1,15 46,0 ±071 'a hordozótól való szignifikáns eltérés, p <0,05 (Wilcoxon-féle hibahatár)
3.táblázat
A vegyületek fekélyokozó hatása
2. példa szerinti Aszpirin vegyület
Jóllakott >1000
Éheztetett 300 < UDS 0 < 500 25 < UD, 0 < 50 Az UD5 o értékekhez az egységek: mg/kg, p. o.
Az UDjo azt a dózist jelenti, amely az állatok 50%ánál fekélyt okoz.
-4189 844
4, táblázat
A 2. példa szerinti vegyület akut toxicitása
Egér__Patkány 5
F. 0. (mg/kg) > iÖÖÖ > 1000
l.V. (mg/kg) 125<LDSo< 150 >100
Az 1. ábra az orálisan adagolt 2. példa szerinti vegyületnek a nyúlból származó vérlemezkék arachidonsawal kiváltott aggrégációját gátló hatását mutatja.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű pirazolofl ,5-a]-piridin-származékok — ebben a képletben a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötés, -j g
    R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése 3-piridil-csoport vagy 1,4,5,6-tetrahidro-3-piridil-csoport, és az utóbbi a nitrogénatomon adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy R1 -NHCO-általános képletű csoporttal helyettesített, amelyben R1 halogén-fenilcsoportot 20 jelent — előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó,
    A helyén 3-piridil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek — R a fenti és a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötés — előállítására egy 25 (II) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R és a szaggatott vonal a fenti jelentésű — egy (III) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben X reakcióképes kilépőcsoport — reagáltatunk,
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, A helyén 1,4,5,6-tetrahidro-3-piridil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek — R és a szaggatott vonal a fenti - előállítására egy (V) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R a fenti jelentésű — hidrogénezünk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, A helyén 1,4,5,6-tetrahidro-3-piridil-csoportot - amely a nitrogénatomon adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy R1 -NHCO-általános képletű csoporttal helyettesített, amelyben R1 halogén-fenilcsoport - tartalmazó, (VIII) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R és a szaggatott vonal jelentése a fenti, n értéke 0 és R-, 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy n értéke 1 és R* halogén-fenilcsoport — előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet - ebben a képletben a szaggatott vonal a fenti és R 1-3 szénatomos alkilcsoport — egy (VII) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X1 nukleofil úton kicserélhető csoport, előnyösen halogénatom, vagy szulfonsavészter vagy izocianátcsoport, R2 a fenti jelentésű — reagáltatunk.
  2. 2. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyület - R, A és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyászati készítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy segédanyagaival együtt összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük.
HU841103A 1983-03-26 1984-03-20 Process for preparing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives HU189844B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58051053A JPS59204191A (ja) 1983-03-26 1983-03-26 ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34026A HUT34026A (en) 1985-01-28
HU189844B true HU189844B (en) 1986-08-28

Family

ID=12876060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841103A HU189844B (en) 1983-03-26 1984-03-20 Process for preparing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4559402A (hu)
EP (1) EP0121197B1 (hu)
JP (1) JPS59204191A (hu)
KR (1) KR900001548B1 (hu)
CA (1) CA1246575A (hu)
DE (1) DE3461377D1 (hu)
DK (1) DK154218C (hu)
ES (1) ES530989A0 (hu)
HU (1) HU189844B (hu)
NO (1) NO162964C (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2177601A (en) * 1985-07-11 1987-01-28 Shell Int Research Use of pyridine and pyridazine derivatives as fungacides
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US5179103A (en) * 1987-06-15 1993-01-12 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
FR2687675B1 (fr) * 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097483A (en) * 1974-11-01 1978-06-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a!pyridines
JPS5154583A (en) * 1974-11-01 1976-05-13 Kyorin Seiyaku Kk Shinkipirazoro * 1 55a * pirijinjudotaino seizoho

Also Published As

Publication number Publication date
ES8602785A1 (es) 1985-12-01
DK165184A (da) 1984-09-27
EP0121197A1 (en) 1984-10-10
KR900001548B1 (ko) 1990-03-12
DE3461377D1 (en) 1987-01-08
JPH0420916B2 (hu) 1992-04-07
DK165184D0 (da) 1984-03-23
DK154218C (da) 1989-03-13
NO162964C (no) 1990-03-14
HUT34026A (en) 1985-01-28
KR840008154A (ko) 1984-12-13
EP0121197B1 (en) 1986-11-20
DK154218B (da) 1988-10-24
NO841109L (no) 1984-09-27
US4559402A (en) 1985-12-17
JPS59204191A (ja) 1984-11-19
ES530989A0 (es) 1985-12-01
CA1246575A (en) 1988-12-13
NO162964B (no) 1989-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0005205B1 (de) Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0161632B1 (de) Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte
US3960911A (en) Ferrocene compounds and preparation
US4375479A (en) Indanyl derivatives and use
EP0180834B1 (de) 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1795022C3 (de) Lysergsäurederivate
HU189844B (en) Process for preparing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
SK317290A3 (en) Thienopyrane derivatives, method of their production and their use
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
US4200638A (en) Indole derivatives and therapeutically acting drugs
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
US3985732A (en) 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones
JPH0764844B2 (ja) ピリダジノピロロイソキノリン誘導体
US3928368A (en) Alcohol derivatives of pyrazolo{8 3,4-b{9 pyridines
NL8302776A (nl) Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing.
US4372956A (en) 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them
HU181496B (en) Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes
FR2619817A1 (fr) Nouvelles beta carbolines 3-substituees, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US4044012A (en) Indolo-quinolizidine derivatives
JPH0154326B2 (hu)
US3883524A (en) Quinazoline derivatives
HU195214B (en) Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
US3968230A (en) Compositions containing benzodiazepindiones and method of use
US4908361A (en) Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628