HU187294B - Process for preparing theophylline-piperazine derivative - Google Patents

Process for preparing theophylline-piperazine derivative Download PDF

Info

Publication number
HU187294B
HU187294B HU81217A HU21781A HU187294B HU 187294 B HU187294 B HU 187294B HU 81217 A HU81217 A HU 81217A HU 21781 A HU21781 A HU 21781A HU 187294 B HU187294 B HU 187294B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
sub
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU81217A
Other languages
English (en)
Inventor
Colette Favier
Henri Pinhas
Serge Beranger
Jean-Claude Pascal
Original Assignee
Laroche Navarron Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10511013&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU187294(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Laroche Navarron Sa filed Critical Laroche Navarron Sa
Publication of HU187294B publication Critical patent/HU187294B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új teofillin-piperazinszármazékok előállítására, amelyek hatásosak légzőszerv! és allergiás megbetegedések kezelésére.
A teófillin maga ismert diuretikus, szív-stimuláló és simaizom görcsoldó szer. A piperazin szubsztituensnek valamilyen vegyületbe való bevitele a vegyületet hatásossá teszi asztma, szénanátha és egyéb légzőszervi megbetegedések, mint például a közönséges megfázás tüneti kezelésére.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben
Z, jelentése metiléncsoport vagy (a) általános képletű csoport - ahol B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport-, Z2 jelentése metiléncsoport vagy hidroxi-metilén-csoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, n jelentése 0 és 4 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha jelentése (a) általános képletű csoport - ahol B jelentése a megadott -, m jelentése 0 és 2 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha Z2 jelentése hidroxi-metilén-csoport,
R,, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy az R,, R2 és R3 közül egy szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy RH R2 és R3 közül egy vagy két szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek (I) általános képletében megadott szubsztituensek jelentése a következő:
Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot, mint például metil-, etil-, propil-, terc-butil-csoportot jelent.
Az alkoxicsoport valamilyen —OR általános képletű csoportot jelent, amelyben R jelentései az alkilcsoportnál megadott szubsztituensek.
Az alkanoilcsoport valamilyen (b) általános képletű csoportot jelent, amelyben R jelentései az alkilcsoportnál megadott szubsztituensek.
A halogénatom klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók olyan sókat jelentenek, amelyek rendelkeznek a szabad bázis biológiai hatásosságával és tulajdonságaival, és amelyek biológiai vagy egyéb szempontból nem károsak. Ezeket a sókat valamilyen szervetlen savval, mint például hidrogénbromiddal, hidrogén-kloriddal, kénsawal, salétromsavval, vagy foszforsawal vagy pedig valamilyen szerves sawal, mint például ecetsawal, propionsawal, glikolsawal, piruvinsawal, oxáísawal, tejsavval, malonsawal, borostyánkösawal, maleinsawal, fumársawal, borkősavval, citromsawal, benzoesawal, cinnaminsawal, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal vagy szalícilsawal képezzük.
A találmány szerinti. vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) valamilyen (Ila) vagy (Ilb) általános képletű vegyületet - a képletekben Z, és n jelentése a fentiekben megadott és
The jelentése teofillincsoport X jelentése haiogénatom - valamilyen (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Z2, m, Y, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, vagy
b) valamilyen (V) általános képietü vegyületet a képletben Z,, The és n jelentése a fentiekben megadott - valamilyen (IVa) vagy (IVb) általános képletű vegyülettel - a képletekben Z2, m, Y, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott és X jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy c) a Z, helyén (a) általános képletű csoportot - ahol B jelentése 1-4 szénatomos alkenoilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben Y, n, m, Z2, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott -előállítására a Z, helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben Y, n, m, Rn Z2, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - acilezzük, vagy
d) a Z, helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - előállítására a Z, helyén (a) általános képletű csoportot - ahol B jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - hidrolizáljuk, és kívánt esetben a Z, helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol Z2,
Y, n, m, RH R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - ismert módon optikailag aktív izomereivé választjuk szét, vagy az (I) általános képietü szabad bázist - a képletben Z,, Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyület - a képletben
Z, , Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - savaddíciós sóját a szabad bázissá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeknek, valamint a kiindulási anyagoknak az előállítását az a) és b) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben „The” a teofillin-magot jelenti, amelyben a szabad vegyérték a (c) képletnek megfelelően az imidazolgyűrű nitrogénatomján helyezkedik el,
X jelentése halogénatom, azaz klór-, bróm- vagy jódatom és az X-csoportok egymástól függetlenül jelenthetik a megadott szubsztituenseket,
A jelentése a (d), (e), (fjvagy (g) általános képletű csoport, amelyek közül a (d), (e) és (f) általános képletű csoport a (h) általános képlettel jellemezhető; a (d), (e), (f), (g) és (h) általános képletű csoportokban n jelentése a megfelelő korlátozásokkal az (I) általános képietü vegyületeknél megadott.
Az a) és b) reakcióvázlat szerinti eljárásban a
187.294 végtermékek, illetve intermedierek izolálását és tisztítását - attól függetlenül, hogy a leírásban illetve a példákban megadjuk-e - bármilyen megfelelő izolálást, illetve tisztítási eljárással, mint például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfíával, vékonyréteg-kromatográfiával, vastagréteg-kromatográfiával vagy ezek kombinációjával elvégezhetjük. A megfelelő izolálást eljárásokat a példákban közelebbről bemutatjuk. Ettől eltérően azonban egyéb megfelelő módszer is alkalmazható.
A kapott sókat tehát ismert módszerrel izoláljuk, így például a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a sót ismert módon tovább tisztítjuk.
Az a) és b) reakcióvázlatban az (a) lépés a teofillinnek valamilyen A-X általános képletű halogenidszármazékkal - ahol A és X jelentése a már megadott - történő kondeználása, amely halogenidszármazék a kívánt oldalláncot tartalmazza. A reakciót valamilyen poláros oldószerben, mint például vizes alkanolban, tiszta poláros alkoholban, poláros ketonban vagy vízben, előnyösen vizes izopropanolban végezzük valamilyen bázisos katalizátor, mint például nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy -karbonát, előnyösen kálium-hidiOxid jelenlétében. A reakciót megemelt, mintegy 70-120° hőmérsékleten, előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. Az oldalláncot tartalmazó halogénszármazékot többszörös, előnyösen 2-3-szoros moláris feleslegben alkalmazzuk.
A (IVa) általános képletű vegyületeket - ahol X, Z2, m, R,, R2 és R3 jelentése a már megadott - a 79/400 214 7 számú európai szabadalmi bejelentés tartalmazza. Ezeket a vegyületeket a (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületek - ahol The, η, Z, és X jelentése a már megadott - előállítására leirt (a) lépés szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a teofillin helyett a megfelelő fenolt illetve tiofenolt alkalmazzuk. Mint már leírtuk, a reakciót valamilyen poláros oldószerben folytatjuk le, valamilyen bázisos katalizátor jelenlétében, megemelt hőmérsékleten, és a fenolra, illetve a tiofenolra számítva az X-A képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése a már megadott - moláris feleslegben alkalmazzuk.
A (IVa) általános képletű vegyületeknek - a képletben Z2, Y, m, Rj, R2, R3 és X jelentése a már megadott - piperazinnal történő kondenzálása a (III) általános képletű vegyületeket - a (III) általános képletben Z2, Y, m, Rj, R2 és R3 jelentése a már megadott - eredményezi (a) reakcióvázlat, (b) lépés]; a (Ha) vagy (Ilb) általános képletű vegyületeknek - a (Ha) és (Ilb) általános képletben The, Zj, n és X jelentése a már megadott - piperazinnal történő kondenzálása során pedig az (V) általános képletű vegyületeket - az (V) általános képletben The, Zj és n jelentése a már megadott - kapjuk (b) reakcióvázlat, (d) lépés]. Ezeket a reakciókat a már megadottak szerint hajtjuk végre. Minden esetben feleslegesen alkalmazott mennyiségű (mintegy
1,5-4-szeres, előnyösen 2-3-szoros moláris feleslegű) piperazint alkalmazunk és ezt a halogénszármazékkal valamilyen poláros oldószer, mint például metil-etil-keton, víz vagy etanol, előnyösen alkohol/víz elegyben vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakciót mintegy 12-36 óráig, előnyösen 20-25 óráig folytatjuk le. Mint az (a) lépésnél leírtuk, bázisos katalizátort, előnyösen nátrium-hidroxidot alkalmazunk. A kapott píperazin-adduktot ezután ismert módon izoláljuk.
Az a) reakcióvázlat (c) lépése és a b) reakcióvázlat (e) lépése szerinti kondenzációs reakciók szintén egymásssal azonos módon folynak le, és megegyeznek a már megadott lépésekkel. A reakció feltételei, mint az oldószer, a katalizátor, a reakcióidő és a reakcióhőmérséklet közel azonosak a már megadott reakciókörülményekkel. A molekula két részét tartalmazó reakciópartnereket azonban közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk.
A bemutatott reakcióvázlatokkal minden találmány szerinti vegyület előállítható. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében Z, jelentése az (a) általános képletű csoport, és az (a) általános képletű csoportban B jelentése hidrogénatom - Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a már megadott - elészteresíthetők és így az alkanoilszármazékokat állítjuk elő. Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben Z,, Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a már megadott - a megfelelő karbonsavanhidrid vagy karbonsav1 lórid moláris feleslegével reagáltatjuk valamilyen tercier amin oldószerben, mint például píridinben. A reakció hőmérséklete 20—90 ’C, előnyösen 15-30 ’C.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében Z, jelentése az (a) általános képletű csoport, és az (a) általános képletű csoportban B jelentése a már megadott - Z2, Y, n, m, Rj, R2 és R3 jelentése a már megadott ismert módszerekkel a megfelelő alkohollá hidrolizálhatók. A reakcióban az észtert vizes oldatban valamilyen savas vagy bázisos katalizátorral melegítjük, így a hidrolízis befejeződik.
Az (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben Zj, Z2, Y, n,m, R,, R2 és R3 jelentése a már megadott - sóit úgy állítjuk elő, hogy &, megfelelő szabad bázist a megfelelő savval vagy a savnak sójával reagáltatjuk 0-100 ’C hőmérséklet között.
A fentiekben megadott eljárások szerint elöállitott (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben Z,, Z2, Y, n, m, Rj, R2 és R3 jelentése a már megadott - adott esetben a szabad bázissá, sóvá - nemcsak a gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá - alakíthatók.
Előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyeknek (I) általános képletében n, és m jelentése 0, 1 vagy 2, Z, jelentése az (a) általános képletű csoport - az (a) általános képletű csoportban B jelentése a már megadott - vagy metiléncsoport Z2
187.294 jelentése metiléncsoport és az Rj, R2 és R3 szubsz* tituensek közül legalább egyik jelentése hidrogénatom, valamint ezeknek a vegyűleteknek savadicciós sói.
Előnyösebb találmány szerinti vegyületek továbbá azok, amelyeknek (I) általános képletében Zj és Z2 jelentése egymástól függetlenül metilén- vagy hidroxi-metilén-csoport és az Rt, R2 és R3 szubsztituensek közül legalább kettő jelentése hidrogénatom. Ezek közül a vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek (I) általános képletében n és m jelentése 1.
Legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek azok, amelyeknek (I) általános képletében n és m jelentése 1, Z, és Z2 jelentése hidroxi-metilén- vagy metiléncsoport és R,, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, valamint ezeknek a vegyűleteknek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik.
A fent megadott vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknek (I) általános képletében Y jelentése kénatom.
A találmány szerinti vegyületek különösen hatásos antihisztamin-szerek. Hisztaminnal szemben kifejtett ellenhatásukat különböző vizsgálatokban, mint például az allergiás sokk gátolásának (patkányokon), hörgtágulásnak (tengeri malacokon), a stressz hatására létrejövő izomösszehúzódásnak (patkányokon) és a gyors szívritmusra kifejtett hatásnak (tengeri malacokon) vizsgálatával határozzuk meg. Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók emlősök légzöszervi és allergiás megbetegedéseinek, amelyek például magukban foglalják az asztmát, a szénanáthát és a közönséges megfázást, kezelésére.
A találmány szerinti vegyüieteket, illetve sóikat ugyanúgy adagoljuk, mint az ismert antihisztaminezereket, amelyek visszaállítják a vérellátást, illetve egyéb módon szabályozzák az allergiás vagy a légzőszerv· tüneteket. így például adagolhatók orálisan, parenterálisan, szisztemikusan vagy aeroszol formájában. Az adagolás módjától függően a ké szítmények lehetnek szilárd, fél-szilárd vagy folyékony adagolási egységek, mint például tabletták, kúpok, pilulák, kapszulák, porok, folyadékok vagy szuszpenziók. Az adagolási formák általában az egyszeri adagolásnak megfelelő adagot tartalmazzák. A kompozíciók tartalmaznak ismert gyógyászati hordozóanyagokat vagy kötőanyagokat, valamint az (I) általános képletű hatóanyagot vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját - az (I) általános képletben Z,, Z2, Y, n, m, R„ R2 és R3 jelentése a már megadott -, ezen kívül egyéb gyógyszereket, hordozóanyagokat vagy adjuvánso• lat. “ : ...............
ί Az adagolt hatóanyag mennyisége függ a kezeit beteg állapotától, a betegség fajtájától és az adagolás módjától, valamint az orvos előírásaitól. A hatásos adagolási egység 0,1-500 pg/kg/nap, előnyösen 5-100 pg/kg/nap. Ennek megfelelően egy átlagos, 70 kg súlyú ember esetén a napi mennyiség 7 pg és 35 mg közötti, előnyösen 35 pg és 7 mg közötti.
A kompozíciók általában 0,01-95 súly% hatóanyagot tartalmaznak, egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható nem-toxikus hordozóanyaggal. A hatóanyag százalékos mennyisége természetesen függ az adagolási formától és az adagolás módjától.
A szilárd kompozíciók esetén az ismert nemtoxikus szilárd hordozóanyagok például a gyógyszerminőségű mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz, glukóz, szukróz, magnézium-karbonát. A hatóanyagot például polialkilén-glikollal - például propilén-glikollal - kúppá formulázhatjuk. A folyékony halmazállapotú készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot és adott esetben a gyógyászati szempontból elfogadható adjuvánst feloldjuk vagy diszpergáljuk a hordozóanyagban, mint például vízben, só-oldatban, vizes dextrózoldatban, glicerinben vagy etanolban, és így oldatokat vagy szuszpenziókat állítunk elő. Kívánt esetben a kompozíció tartalmazhat kis mennyiségű nem-toxikus segédanyagot, mint például nedvesítöszereket, emulgeátorokat, pH beállítószereket, mint nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot. Az ilyen adagolási egységek előállítása a szakember számára ismert módon történik (Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás /1975/). A kompozíciók, illetve az adagolási formák olyan mennyiségű hatóanyagot kell tartalmazzanak, amely a kezelt beteg szimptómáit csillapítani képes.
Az orális alkalmazás céljára előállított készítményeket gyógyászati szempontból elfogadható, nemtoxikus segédanyagok, mint például gyógyszerminőségű mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz, glukóz, szukróz, magnézium-karbonát alkalmazásával állítjuk elő. Az ilyen kompozíciók előállíthatok oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok vagy késleltetett hatóanyagleadású készítmények formájában. Ezek a kompozíciók 10-95%, előnyösen 25-70% hatóanyagot tartalmaznak.
Parenterális adagolás esetén szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciókat adagolunk. Az injekciókat ismert formában, például folyékony oldat vagy szuszpenzió alakjában, vagy az injekció beadagolása előtt megfelelő módon oldattá vagy szuszpenzióvá alakítható szilárd formában, vagy pedig emulziók alakjában állítjuk elő. Ilyen célra megfelelő segédanyagok például a víz, a sóoldat, a dextróz, a glicerin vagy az etanol. A gyógyászati készítmények kívánt esetben kis mennyiségű nem-toxikus segédanyagot, mint például nedvesítőszert, emulgeátort vagy pH-beállítószert, mint nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot .vagy trietanolamin-oleátot is tartalmazhatnak.
187.294
A parenterális adagolás legújabban alkalmazott módszere a késleltetett leadású készítményeknek az implantációja, amellyel állandó szintű adagolást tartunk fenn (3 710 795 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás).
A kúpok formájában történő sZisztemikus adagolás esetén kötőanyag-, illetve hordozóként például polialklilén-glikolokat vagy triglicerideket alkalmazunk. Ezeket a kúpokat 0,5-10%, előnyösen 1-2% hatóanyagot tartalmazó keverékekből állítjuk elő.
Aeroszolos adagolás esetén a hatóanyagot előnyösen valamilyen felületaktív anyaggal és hajtóanyaggal együtt finom eloszlású formában alkalmazzuk. Ebben az esetben a hatóanyag mennyisége 0,0120 súly%, előnyösen 0,04-1,0 súly%.
A felületaktív anyagok természetesen nem-toxikusak és előnyösen oldódnak a hajtóanyagban. Ilyenek például 6-22 szénatomos zsírsavak észterei, illetve félészterei, mint például kapronsav, oktánsav, laurinsav, palmitinsav, sztearinsav, linolsav, linolénsav, olajsztearin-sav észterei, illetve félészterei, valamint olajsavak és alifás polihidroxi-alkoholok észterei illetve félészterei vagy ezek ciklusos anhidridjei, mint etilén-glikol, glicerin, eritrit, arabit, mannit, szorbit vagy hexit anhidridjei (a szorbitán-észtereket „Spans” márkanév alatt hozzák kereskedelmi forgalomba), valamint ezeknek az észtereknek a polioxietilén- és polioxipropilén-származéka. Előnyös felületaktív anyagok az oleát-származékok és a szorbitán, például a következő márkanevű kereskedelmi termékek: „Arlacel C” (szorbitán-szeszkvioleát), „Span 80” (szorbitán-monooleát) és „Span 85” (szorbitán-trioleát). A felületaktív anyag a kompozíció 0,1-20 súly%-a, előnyösen 0,25-5 súly%-a.
A fennmaradó mennyiség általában a hajtóanyag. Cseppfolyósított hajtóanyagok például a szobahőmérsékleten gázhalmazállapotú anyagok, amelyeket nyomás alatt kondenzálnak. Ilyen megfelelő cseppfolyósított hajtóanyagok a legfeljebb 5 szénatoijios alkánok, mint bután vagy propán, és előnyösen a fluorozott vagy fluorklórozott alkánok, mint például a „Freon” márkanevű kereskedelmi tennék. A felsorolt anyagok keverékeit is alkalmazhatjuk.
Az aeroszolok előállítása során valamilyen megfelelő szeleppel ellátott edényt megtöltünk a hatóanyagot és a felületaktív anyagot finom eloszlásban tartalmazó megfelelő hajtóanyaggal. A komponenseket mindaddig nyomás alatt tartjuk, míg a szelep segítségével azokat a megfelelő helyre juttatjuk.
Az alábbi példák találmányunkat mutatják be, anélkül azonban, hogy bármilyen szempontból korlátoznák.
I. példa
7~{3-[4- (3-Feniltio-propil) -J-piperazinil]-propil}- teofillin [(/) képletű vegyület] előállítása («/, Z, -CZ/j, m = /. X - S.Z,- CH,,
R\ = /íj w /tj e H)
A) 7-(3-Klórpropil)-teofillin [(Ha) képletű vegyület) előállítása mól teofillin, 3 mól 1 -bróm-3-klór-propán, 600 ml izopropil-alkohol és 60 ml víz alaposan kevert elegyét 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A reakcióelegyhez ezután lassan 1,2 mót kálíumhidroxidot csepegtetünk.
Ezután az alkoholt eltávolítjuk, a kapott anyagot metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, majd az oldószert lepároljuk és a kapott anyagot metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 122’C.
B) l-( 3-Feniltio~propil)~piperazin [(III) képletű vegyület] előállítása
a) 3-Feniltio-l-klór-propán előállítása
1,1 mól nátrium-hidroxil 500 ml vízben készített oldatához hozzáadunk 1 mó) tiofenolt és 2 mól 1-bróm-3-klór-propánt. A reakcióelegyet ezután erélyes keverés közben 30 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a visszamaradó anyagot metilén-kloriddal extraháljuk. Lúggal, majd vízzel történő mosás után az oldószert vákuumban lepároljuk. A klórozott származék 13 Hgmm nyomáson 138-140 ’C hőmérsékleten desztillál.
b) l-(3-Feniltio-propil)-piperazin előállítása
I 50%-os vizes alkoholhoz hozzáadunk 3 mól piperazint, l móB-feniltio-l- klór-propánt és l mól 10 n nátrium-hidroxid oldatot. A kapott reakcióelegyet keverés közben 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az etanolt lepároljuk, és a kapott anyagot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist alaposan mossuk vízzel, majd koncentráljuk és desztilláljuk. ForrásP°nto,o5 mm’· 140-142 'C.
C) 7- {3-[4-(3-Feniltio-propil) -1 -piperazinil]-propil}-teofillin [(1) képletű vegyület] előállítása [a) eljárás] mól 7-(3-klórpropil)-teofillint és l-(3-feniltiopropil)-piperazint 24 órán keresztül 50%-os vizes alkohol-oldatban visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 1 mól nátrium-hidroxidot adunk. A kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk és vízzel mossuk, majd az oldószert lepároljuk, és a viszszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk.
A dihidroklorid-származékot a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, olvadáspontja: 260 ’C. Kitermelés: 60%
187.294
2. példa
7-{3-[4-(3-Feniltto-propil) -l -piperazinilJ-2-hidro- , xipropilj-teoftllin [(1) képletű vegyület] előállítása (n -1.2, = CHOH, m~ 1,X = S,
Za - CHit Λ, = Λ2 = Λ3 = Η) [a) eljárás] mól 7-(2,3-epoxipropil)-teofillin és l-(3-feniltio-propil)-piperazin (1 mól) 21 etanolban készített oldatát 5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ezután az etanol egy részét eltávolítjuk. A kapott reakcióelegy kristályosodik. A kapott kristályokat leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk, így fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 108-110 ’C.
A dihidroklorid-származékot a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, olvadáspontja: 220 *C. Kitermelés 65%
3. példa
A szabad bázis átalakítása sóvá
1,0 g 7-{3-[4-(3-fenÍltio-propil)-l-piperazinil]-2-hidroxipropil}-teofillin 20 ml metanolban készített oldatához feleslegben alkalmazott mennyiségű metanolban készített 3%-os hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyhez dietilétert adunk, amíg a csapadékkiválás befejeződik. A kapott dihidroklorid-származékot szűrjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk és átkristályosítjük. Olvadáspont: 260 ’C.
Ugyanilyen módon minden (I) képletű vegyület, amely a szabad bázis formájában van, átalakítható a megfelelő savval történő kezeléssel savaddíciós sójává. Ilyen savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav, az ccetsav, a propionsav, a glikolsav, a piruvínsav, az oxálsav, a malonsav, a borostyánkősav, a tejsav, a maleinsav, a fumársav, a borkősav, a citromsav, a benzoesav, a cinnaminsav, a mandulasav, a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a ptoluol-szulfonsav.
4. példa
A só átalakítása a szabad bázissá ml éterben szuszpendált 1,0 g 7-{3-(4-(3-feniltio-propiI)-l-piperazinil]-2-hidroxipropil}-tcofillin-dihidrokloridot feleslegben alkalmazott híg, vizes kálium-karbonát-oldattal keverünk, amig a só teljesen feloldódik. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a szabad bázist, a
7-{3-[4-(3-feniltio-propil)-1 -piperazinil]-2-hidroxipropil}-teofillin-t, amelyet metanolból átkristályosítunk. A termék fehér, kristályos anyag. Olvadáspont: 108-1 IQ,’C.
5. példa
Az alkohol átalakítása észterré
A) 1,0 g 7-{3-[4-(3-feniltio-propil)-l-piperazinil]-2-hidroxipropil}-teofillin-t feloldunk 30 ml pirídinben. A reakcióelegyhez ezután 2 ml ecetsavanhidridet adunk. Az így kapott reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután az oldószert lepároljuk és a kapott észtert, a 7-{3-[4-(3-feniltio-propil)-1 -piperazinil]-2-acetoxipropilj-teofillint izoláljuk, ismert módon dihidroklorid-származékává kristályosítjuk át.
B) Az A) részben leírtakkal azonos módon állítjuk elő a 7-{3-[4-(3-feniltio-propil)-l-píperazinil]-2hidroxípropilj-teofillin η-propioniloxi-, izobutiriloxi-, η-oxi-, n-kaproiloxi-valeril-származékait.
6-32. példa
Az 1.-5. példákban leírtakkal azonos módon állíthatók elő az 1. és 2. táblázatban megadott (1) általános képletű vegyületek. A táblázatokban a vegyületek olvadáspontjait is megadjuk.
187.294
I. táblázat
Píiar- n m V Τξ Ra Á só típusa Kitér- < melés % 5p—
6 1 CH2 0 O CH2 H H H 2HC1 48 265 ’C
7 1 CHj 1 0 ch2 H H H 2HC1 50 260’C
8 0 ch2 1 s ch2 H H H 2HC1 44 214’C
9 l CH2 0 0 ch2 6—CH3 2—CH3 H 2HC1 54 244 ’C
10 1 CHj 1 0 ch2 4—Cl H H 2HC1 45 246 ’C
ti 1 ch2 1 s ch2 4—Cl H H 2HC1 50 238 ’C
12 1 ch2 1 0 ch2 4—CHj H H 2HC1 55 222 ’C
13 1 ch2 1 s ch2 4—CH3 H H 2HC1 55 224’C
14 1 CHOH 0 o ch2 H H H 2HC1 60 182 ’C
15 1 CHOH 1 0 ch2 H H H 2HC1 65 188 ’C
16 1 CHOH 1 s ch2 4—CH3 H H 2HC1 70 200’C
17 1 CHOH 1 0 ch2 4—OCH3 H H 2HCI 75 220’C
18 1 CHOH 1 s ch2 4—Cl H H 2HC1 65 205 ’C
2. táblázat
Példa n z, m Y Z2 R, r2 r3 AsótípusaJ^Op.
19 1 CHOH 1 O ch2 4—Cl H H 2HCI 70 206 ’C
20 1 CHOH 2 S ch2 4—Cl H H 2HC1 65 176 ’C
21 1 ch2 1 O ch2 4— OCHj 3- OCH3 5—OCH3 2HC1 50 208 ’C
22 1 ch2 2 S ch2 H H H 2HC1 50 228 ’C
23 1 ch2 2 S ch2 H H * 4—Cl 2HC1 55 226 ’C
24 1 ch2 1 S CHOH H H H 2HC1 45 232 ’C
25 1 ch2 2 O ch2 H H H 2HC1 40 230 ’C
26 1 CHOH 1 s CHOH H H H 2 HCl 50 182 ’C
27 1 CHOH 2 s CH2 H H H 2HC1 60 198 ’C
28 1 CHOH 2 o ch2 H H H 2HC1 65 208 ’C
29 4 CH2 2 s ch2 H H H 2HC1 50 245 ’C
30 1 CH, 1 s ch2 4—CH3 H H 2HC1 40 238 ’C
31 1 CH3OCOCH 1 o ch2 4—Cl H H 2HC1 50 158 ’C
32 1 CHjOCOCH 1 s ch2 H H H 2 fumarát 60 158 ’C
33. példa
7-(3-(4-( 3-Fertiltio-propil)-l -piperazinil/-2-hidroxi-proptl}-teofillin f(I) képletű vegyület] előállítása [d) eljárás]
0,5 mól 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 250 ml alkoholban (60%-os), amely 0,2 mól nátrium* hidroxidot tartalmaz. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk, 1 liter jeges vízbe öntjük és sósav-oldattal semlegesítjük. A kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék a cím szerinti vegyület, olvadáspont: 108-110 ’C.
34. példa
A) 3-(TeofiUin-7-il)~2-hidroxi-propil-klorid előállítása
0,2 mól teofillint 50 ’C hőmérsékleten keverés közben feloldunk 600 m3 etanolban, amely 0,2 mól nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az oldószert lepá__ roljuk és a visszamaradó anyagot szántjuk. A kapott visszamaradó 700 cm3 epiklórhidrinben melegítjük 50 ’C hőmérsékleten, 2 órán át. A kiváló nátrium-klorid csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet-kapjuk, olvadáspont 154-156 ’C.
187.294
Β) 1-[ 3-( Teofillin-7-il)-2-hidroxi-propil/-piperazin {(V) képletű vegyület] előállítsa liter 50%-os vizes alkoholhoz hozzáadunk 4 mól piperazint, 1 mól 3-(teofillin-7>il)-2-hidroxipropil-kloridot és 1 mól kálium-karbonátot. A reakcióelegyet keverés közben 4 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk 80%-os vizes alkoholban. A dihidrokloridsót feleslegben alkalmazott 3%-os metanolos sósav-oldat adagolásával állítjuk elő, szűrjük, majd vizes alkoholból átkristályosítjuk. A dm szerinti vegyület 260 C hőmérséklettől bomlik (Kitermelés 60%).
C) 7-[3-(4-jFemltio-prppill-1 -piperazinil)-propilJ-teofiUin [(1) képletű vegyület előállítása (b) eljárás} mól l-[3-(teofillin-7-Íl)-2-hidroxi-propil]-piperazin és 1 mól 3-feniltio-propil-klorid 2 liter propanolban készített oldatát 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A propánok részben eltávolítjuk, ekkor kristályosodás indul meg. A kapott kristályokat leszívatjuk és vizes etanolból átkristályosítjuk?· A dihidrokloridsót a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő. Olvadáspont; 220 ’C.
35. példa
A) 3-Feniltio-l,2-epoxipropán [(IVb) képletű vegyület] előállítása
0,2 ml tiofenolt keverés közben 30-50 ’C hőmérsékleten feloldunk 400 cm3 etanolban, amely 0,2 mól nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot szántjuk. Az így kapott anyagot nagy feleslegü epiklórhidrinben melegítjük 2-4 órán át 30-50 ’C hőmérsékleten. A kiválói kálium-kloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. Barna visszamaradó anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
B) 7-[3-(l-piperazinil-propil]-teofillin [(V) képletű vegyület) előállítása
0,2 mól 7-(3-klór-propil)-teofillint és 0,6 mól piperazint 300 cm3 50%-os vizes etanolban, amely 1 mól nátrium-hidroxidot tartalmaz, keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az etanolt lepároljuk és a kapott anyagot metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist alaposan mossuk vízzel, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot híg etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspont Ϊ 24 ’C, kitermelés 55%.
C) 7-[3- (4-/3-Feniltlo-2-hldroxi-propill-l-piperazinil)-propll]-teofillin ](I) képletű vegyület] előállítása [b) eljárás]
0,2 mól 2,3-epoxipropil-l-tiofenolt és 0,2 mól 7-(3-(1-piperazinil)-propil)-teofillint 500 cm3 etanolban 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az etanolt eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk. A dihidrokloridsót a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, olvadáspont 232 ’C.
36. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
Az alábbiakban megadott készítményekben hatóanyagként a 7-{3-[4-(3-feniltio-propil)-l-piperazinilJ-2-hidroxi-propil}-teofillint alkalmazzuk. Természetesen alkalmazhatunk más találmány szerinti
vegyületet is. A) Kapszulák
Hatóanyag 30,0 mg
Laktóz, speciális 163,0 mg
Talkum 5,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
B) Injekciós ampullák
Hatóanyag 10,0 mg
Nátrium-klorid 35,0 mg
Mononátrium-foszfát, 5,5-6 pH-érték beállításá-
hoz szükséges mennyiségben
Desztillált víz, qs ad 5,0 ml
C) Tabletták
Hatóanyag 10,0 mg
Laktóz 80,0 mg
Cellulóz 97,5 mg
Szilícium-dioxid 1,5 mg
Keményítő 10,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
D) Iható szuszpenziók
Hatóanyag 200,0 mg
Benzoesav 250,0 mg
Polioxietilén-glikol és víz, qa ad 200,0 ml
E) Aeroszolos készítmény 1
Hatóanyag 0,6%
Span 85 0,5%
Freon 11 20,0%
Freon 12/Freon 114 (20/80) 78,9%
Aeroszolos készítmény ll
Hatóanyag 0,88%
Vízmentes nátrium-szulfát, mikronizált 0,88%
Span 85 1,00%
Hajtóanyag;
50% Freon 12
25% Freon 11
25% Freon 114 97,24%
Aeroszolos készítmény III
Hatóanyag 0,50%
187.294
Span 80 .ι 50%
Hajtóanyag (C):
30% Freon 11
70% Freon W 99,0%
Aeroszolos készítmény IV
Hatóanyag 3,0%
Span 85 (szorbitán-trioleát) 1,0%
Freon 11 (triklór-monofluor-metán) 30,0%
Freon 114 (diklór-tetrafluor-etán) 41,0%
Freon 12 (diklór-difluor-metán) 25,0%
37. példa
Antianafilaktikus hatás vizsgálata
A vizsgálatot hím Sprague Dawley törzsbe tartozó (IFFA CREDO), 250 g súlyú patkányokkal végezzük. Egy meghatározott 0 időpontban az állatokat tojás-albumin (1 mg, s.c.) és alumíniumhidroxid (200 mg, s.c.,) valamint ezzel egyidejűleg Haemophilus pertussis vakcina (Vaxicoq(R) PASTEUR, 1,5 x 10'0 organizmus /0,5 ml, 1,5 ml/ /i.p./ patkány) injektálásával érzékennyé tesszük. 14 nap elteltével az állatokat éterrel elaltatjuk és a lemenő aortából vérmintát veszünk.
Centrifugálás és hígítás után másik hím Sprague Dawley patkányokba (180-200 g) antiszérumot injektálunk intradermálisan (0,1 ml/i.d.) a hát 3 különböző helyein 24 óra elteltével adagoljuk orálisan a vizsgálandó anyagot, majd 30 perc elteltével a hát másik három helyén intradermálisan hisztamint (30 pg/kg/i.d.) és ezzel egyidejűleg intravénásán 5 mg tojásalbumint és 2,5 mg Evans-Blue-t injektálunk (1 ml/patkány) és 30 perc elteltével az állatokat éter túladagolásával megöljük, bőrüket a hátukon felvágjuk, kifordítjuk és szétterítjük.
Az antigén (tojásalbumin) hatására az a három hely, amely megfelel az antiszérumnak (anti-tojásalbumin) kék elszíneződést mutat, amely az Evans Blue (a szubkután mastocytes által szabadon bocsátott hisztamin) helyi diffúziójának következménye. A három másik hely, amely a hisztamin helyi hatásának felel meg a kontroll jó reakcióképességét mutatja, valamint jelzi a vizsgálandó anyai* specifikus antihisztamin hatását.
A felületeket a következő képlet szerint számítjuk:
L x 1 x /4, ahol L és 1 az ellipszis hosszú és rövid tengelye. A referencia antiszérum legmegfelelőbb hígítása 100 mm2 felületnek felel meg. A színerősségeket a következők szerint értékeljük ki:
- nulla
0,5 - nagyon halvány kék
- halvány kék
1,5 mély kék nagyon mély kék
A termékek antianafilaktikus hatását a felületeken kapott százalékos gátlásból és a felületek szinerösségéből határozzuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek és különösen az 1., 2., 7., 8., 14., 15., 16., 19. és 20. példa szerinti vegyületek 10-50 mg egyedi adagban gátlást indukálnak.
38. példa
Bronchodilatárikus hatás vizsgálata
A vizsgálatban! háromszínű hím, 250-300 g súlyú tengerimalacokat (C.E.RJ. Janvier) használunk. Az állatokat etil-karbamáttal (1-2 g/kg/i.p.) altatjuk. Légcsö-kanült helyezünk el kis állatokba^ (ideális a Palmer-típus) és lélegeztető szivattyúval kötjük össze.
Az állatokat kényszerlélegeztetjük és meghatározzuk a sebességet és a frekvenciát.
A lélegeztető körbe elektromágneses cellát építünk be, az érzékelő által kibocsátott jelet nyomás előerősítővel, majd erősítővel erősítjük mielőtt a jelet potenciométer útján regisztráljuk.
A légcső összehúzódását okozó szereket intravénásán (jugular vein) adagoljuk, miután az állatokat bizonyos ideig pihenni hagytuk, majd gallamint injektálunk (1 mg x kg“ ’/i-v.), hogy kurarizációval megakadályozzuk a specifikusan akaratellenes izom reakciókat. Miután állandó légcsőgörcsöt hoztunk létre, a vizsgálandó anyagot ismételten adagoljuk intravénásán (vagy intragasztrikusan), míg a referencia légcsőgörcs ismét jelentkezik. A görcsöt indukáló szerek hisztamin (5 pg* kg-1/
i.v.), szerotonin (10 pgx kg '/i.v.) és acetil-klorid (20 pg x kg '/i v.).
A referencia légcsőgörcs százalékos gátlása a vizsgálandó anyag hatásosságának a mértéke.
Az (I) általános képletű vegyületek és különösen az L, 2.,6., 7.,8., 11., 14., 15., 16., 17. és 18. példa szerinti vegyületek 0,002-2 mg egyedi adagban védelmet nyújtanak a légcső összehúzódását okozó szerekkel, mint hisztaminnal acetil-kolinnal és szerotoninnal szemben.
39. példa
Muszkulotropikus hatás vizsgálata
A vizsgálatokat patkányok izolált nyombelén végezzük a bárium-klorid által indukált összehúzódások vonatkozásában.
Vizsgálati állatokként 24 órán át koplaltatott hím, Sprague Dawley törzsbe tartozó, 300-400 g súlyú patkányokat használunk.
Az állatoknak levágjuk a fejét és a nyombél egy részét (3-4 cm hosszú) Tyrode-folyadékot tartalmazó, az izolált szervet magábafoglaló vizsgálati csőbe helyezzük és termosztatikus körülmények között levegő-atmoszférában 36,5 *C hőmérsékleten tartjuk. A nyombél másik végét izometrikus szorítócsővel éríntkeztetjük és kiinduláskor a szervet 500 mg-ra megnyújtjuk. A bárium-kloridot úgy
187.294 adagoljuk (mintegy 200 pgx ml-1 fürdő), hogy állandó választ kapjunk.
A Tyrode-folyadékban oldott vizsgálandó anyaSokat növekvő adagokban adagoljuk a szerv összeúzódását megelőzően. A termékek hatásosságát a referencia-összehúzódás gátlásának százalékában adjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek általában
3-60 pg/ml mennyiségben hatásosak.
40. példa
Kronotropikus hatás vizsgálata
A vizsgálatokat tengerimalacok izolált fülkagylóján végezzük. Az állatok 300-500 g súlyúak, amelyeket megölünk (fejüket levágjuk), a jobb fülkagylót Tyrode-folyadékba helyezzük, 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában termosztatikus körülmények között 30 °C hőmérsékleten tartjuk. A fülkagylót az izolált szervet tartalmazó cellának a tetejéhez kapcsoljuk, másik végét izometrikus csővel kötjük össze.
A fülkagyló spontán remeg (a szövetcsomó mozgató sejtjeinek automatizmusa) és a szív frekvenciát regisztráljuk az érzékelő által kibocsátott jelekből, amelyet erősítünk és kardio-tahiméterrel összegzünk. A Tyrode-folyadékban oldott vizsgálandó anyagokat általában kumulatív adagoljuk, amíg a maximális hatást érjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek és különösen az 1., 2., 6., 7., 8., 9., 14., 15., 16., 17., 18. és 19. példa szerinti vegyületek negatív kronotropikus hatásúak (bradycardia), míg a teofillin pozitív kronotropikus hatású (tachycardia).
41. példa
Toxieitás vizsgálata
Hím Sprague Dawley törzsbe tartozó (IFFA CREDQ Franciaország), 150 g súlyú patkányokat alkalmazunk vizsgálati állatokként. Az állatokat a vizsgálat napját megelőzően koplaltatjuk.
A vizsgálat napján az állatoknak orálisan 3% gumiarábikumot tartalmazó vizes szuszpenziót adagolunk. Az állatokat ezután külön-külön ketrecben megfigyeljük és vizsgáljuk a termékek toxikus hatása következtében fellépő rendellenességeket, valamint a meghatározott 14 napos időtartam alatt fellépő elhalálozások számát.
Az (I) általános képletű vegyületek orális toxicitása 500-3000 mg/kg patkányokban vizsgálva.

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Z, jelentése metiléncsoport vagy (a) általános képletű csoport - ahol B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport -, Z2 jelentése metiléncsoport vagy hidroxi-metilén-csoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, n jelentése 0 és 4 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha Z, jelentése (a) általános képletű csoport - ahol B jelentése a megadott -, m jelentése 0 és 2 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha Z2 jelentése hidroxi-metilén-csoport,
Rn R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, vagy az Rn R2 és R3 közül egy szubsztituens jelentése halogénatom, vagy R,, R2 és R3 közül egy vagy két szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamilyen (Ila) vagy (b) általános képletű vegyületet - a képletekben Z, és n jelentése a tárgyi körben megadott és
The jelentése teofillincsoport, X jelentése halogénatom - valamilyen (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Z2, m, Y, R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
b) valamilyen (V) általános képletű vegyületet
- a képletben Z, és n jelentése a tárgyi körben megadott, The jelentése a fenti - valamilyen (IVa) vagy (IVb) általános képletű vegyülettel - képletekben Z2, m, Y, Rlt R2 és R3 jelentése a tárgyi körben magadott és X jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű szabad bázist - a képletben Z,, Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyület - a képletben Zn Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - savaddiciós sóját szabad bázissá alakítjuk. Elsőbbsége: 1980. 01. 31.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Z, jelentése (a) általános képletű csoport - ahol B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport -, Z2 jelentése metiléncsoport vagy hidroxi-metilén-csoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, n jelentése 0 és 4 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha Z, jelentése (a) általános képletű csoport - ahol B jelentése a megadott -, m jelentése 0 és 2 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha Z2 jelentése hidroxi-metilén-csoport,
R,, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, vagy az R,, R2 és R3 közül egy szubsztituens jelentése halogénatom, vagy R,, R2 és R3 közül egy vagy két szubsztituens jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzaljellemezve, hogy a) a Z, helyén (a) általános képletű csoportot
- ahol B jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport
- tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a
-101
187.294 képletben Y, n, m, Ζ2, Rn R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására a Z, helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet - a képletben Y, Z2, n, m, Rt, 5 R2 és Rj jelentése a tárgyi körben megadott acilezzük, vagy b) a Z, helyén hidroxi-metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására a Z, helyén 1( (a) általános képletű csoportot - ahol B jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol Z2, Y, n, m, R,,
R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott hidrolizáljuk, és kívánt esetben 1!
az (I) általános képletű szabad bázist - a képletben Z,, Z2, Y, n, m, Rt, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyüiet - a képletben 2l Z,, Z2, Y, n, m, Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - savaddíciós sóját szabad bázissá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 01. 30.)
3. Eljárás légzőszervi és allergiás megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen az
1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületből - ahol Zlt Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - és/vagy ennek valamilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójából a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményeket, előnyösen tablettákat, szuppozitoriumokat, oldatokat készítünk. (Elsőbbsége: 1980. 01. 31.)
4. Eljárás légzőszerv» és allergiás megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből - ahol Z„ Z2, Y, n, m, R„ R2 és R3 jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott és/vagy ennek valamilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójából a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményeket, előnyösen tablettákat, szuppozitoriumokat, oldatokat készítünk.
5 db ábra
HU81217A 1980-01-31 1981-01-30 Process for preparing theophylline-piperazine derivative HU187294B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8003212 1980-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187294B true HU187294B (en) 1985-12-28

Family

ID=10511013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU81217A HU187294B (en) 1980-01-31 1981-01-30 Process for preparing theophylline-piperazine derivative

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4374835A (hu)
EP (1) EP0033674B1 (hu)
JP (1) JPS56120683A (hu)
KR (1) KR850000033B1 (hu)
AT (1) ATE8994T1 (hu)
AU (1) AU535339B2 (hu)
CA (1) CA1154767A (hu)
DE (1) DE3165464D1 (hu)
DK (1) DK149814C (hu)
ES (1) ES499511A0 (hu)
GB (1) GB2069487B (hu)
HK (1) HK88088A (hu)
HU (1) HU187294B (hu)
IE (1) IE50710B1 (hu)
MY (1) MY8700919A (hu)
NZ (1) NZ196157A (hu)
YU (1) YU43487B (hu)
ZA (1) ZA81160B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4400381A (en) * 1981-07-31 1983-08-23 Laroche-Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theophylline
US4374837A (en) * 1981-07-31 1983-02-22 Laroche Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theobromine
US4713382A (en) * 1985-05-30 1987-12-15 Syntex (U.S.A.) Inc. N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents
US4810706A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 Recherche Syntex Piperazine derivatives of theophylline and theobromine
US5869497A (en) * 1996-03-15 1999-02-09 Eli Lilly And Company Method of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis
AU724646B2 (en) * 1996-03-15 2000-09-28 Eli Lilly And Company Method of treating common cold or allergic rhinitis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534247A (en) * 1950-12-19 S-haloxantkine salts of i-diaryl
US3362506A (en) * 1964-01-10 1968-01-09 Bendix Corp Brake
GB1133989A (en) * 1964-12-08 1968-11-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same
FR4625M (hu) * 1965-05-03 1966-11-28
DE1620576A1 (de) * 1966-11-25 1970-02-26 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und Theobrominverbindungen
GB1289287A (hu) * 1969-03-28 1972-09-13

Also Published As

Publication number Publication date
HK88088A (en) 1988-11-04
DE3165464D1 (en) 1984-09-20
US4374835A (en) 1983-02-22
IE810141L (en) 1981-07-31
DK149814B (da) 1986-10-06
ES8202344A1 (es) 1982-02-01
CA1154767A (en) 1983-10-04
AU535339B2 (en) 1984-03-15
MY8700919A (en) 1987-12-31
DK42481A (da) 1981-08-01
ZA81160B (en) 1982-02-24
EP0033674A2 (en) 1981-08-12
EP0033674A3 (en) 1981-10-21
JPS56120683A (en) 1981-09-22
IE50710B1 (en) 1986-06-25
KR830005225A (ko) 1983-08-03
DK149814C (da) 1987-03-16
ATE8994T1 (de) 1984-09-15
NZ196157A (en) 1983-02-15
ES499511A0 (es) 1982-02-01
YU22681A (en) 1983-10-31
AU6635481A (en) 1981-08-06
KR850000033B1 (ko) 1985-02-13
YU43487B (en) 1989-08-31
GB2069487B (en) 1983-08-17
EP0033674B1 (en) 1984-08-15
GB2069487A (en) 1981-08-26
JPH0351712B2 (hu) 1991-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
HU211682A9 (en) 10,11-methanodibenzosuberane derivatives
HU218666B (hu) Pirazolo-piridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US4210753A (en) Carbostyril compounds
EP0228959B1 (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same
HU187294B (en) Process for preparing theophylline-piperazine derivative
EP0089065B1 (en) Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
US4400381A (en) Piperazine derivatives of theophylline
EP0061149A1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
US4374837A (en) Piperazine derivatives of theobromine
KR910009980B1 (ko) 구아니디노벤조 에스테르유도체 및 그의 제조방법
GB1566491A (en) Substituted pyranones and their preparation
EP0161498B1 (en) Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
US4797498A (en) Flavonoxypropanolamines and esters of flavonoxypropanolamines as antiarrhythmic agents
US4713382A (en) N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents
JPH0386871A (ja) 置換２―イミノ―３―アルキルベンゾチアゾリン類
US3399195A (en) Theophylline derivatives
US3930004A (en) Method of using phenoxypropanolpiperazine compounds to lower blood pressure
US4810706A (en) Piperazine derivatives of theophylline and theobromine
BG60584B1 (bg) Изохинолинови производни
JPH03264585A (ja) イミダゾキノロン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee