HU186490B - Process for producing salts of 4-bracket-substituted mercapto-bracket closed-2-oxo-azetidine-sulfonic acid - Google Patents
Process for producing salts of 4-bracket-substituted mercapto-bracket closed-2-oxo-azetidine-sulfonic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU186490B HU186490B HU95682A HU95682A HU186490B HU 186490 B HU186490 B HU 186490B HU 95682 A HU95682 A HU 95682A HU 95682 A HU95682 A HU 95682A HU 186490 B HU186490 B HU 186490B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- cis
- formula
- azetidine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás I általános képletű 4-(szubsztituált merkapto)-2-oxo-l -azetidin-szulfonsav-sók előállítására. Az I általános képletű vegyületeket — ahol R hidrogénatom vagy metoxi-csoport; R[ acilcsoport; R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy együtt cikloalkilcsoportot alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak; R4 hidrogénatom, alkil-, aril-, piridil-, furil-, tienilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport vagy cianocsoport; R5 hidrogénatom, alkil-, aril-, aralkil-, hidroxil-csoport, —O~M+ általános képletű csoport, alkoxi-, ariloxi- vagy aralkoxi-csoport; R„ és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkil-csoport; M+ hidrogénatom, vagy valamilyen kation — úgy állítják elő, hogy VI általános képletű vegyületeket — ahol M+ hidrogénatom — az Rt acilcsoport bevitelére alkalmas reagensekkel acileznek. A találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumokkal szemben hatásosak, és 5 humán és állatgyógyászatban alkalmazhatók. 10 15 20 186490 Rr- •NH> NH. '3\A- CH-R -CH 1 θ Θ -N-S0o S—- CH — CH I N — VI -1-
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új β-laktám-származékok előállítására. A képletben Rj jelentése a-(4-alkil-2,3-dioxo-piperazinil)-karbonil-amino-fenil-acetjl-, a-(alkoxi-ímino)-amino-tiazclil-acetil-, a-(karboxi-metil-imino)-amino-tiazolil-acetil- vagy cc-(karbamoil-acetil-amino)-tíenil-acetil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, karbamoil-, alkoxi-karbonil- vagy halogén-fenil-alkil-csoport, és
M+ jelentése hidrogénion vagy kation, és a fenti csoportokban megadott alkil- és alkoxirészek egyenes vagy elágazó szénláncúak, és 1—4 szénatomosak.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.
Az 1981. január 7-én nyilvánosságra hozott 0 021 678 számú európai szabadalmi bejelentés a 4-helyzetben szubsztituálatlan 3-acil-amino-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-származékokat ismertet.
Az 1980. december 7-én nyilvánosságra hozott 165 427 számú japán szabadalmi bejelentés a 4-helyzetben alkilén-tiocsoporlon keresztül adott esetben szubsztituált karboxicsoporttal helyettesített 3-acilamino-2-oxo-azetidin-származékokra vonatkozik.
A „kation” kifejezés valamilyen pozitív töltésű atomot vagy atomcsoportot jelent. A találmány szerinti β-laktámok nitrogénatomján lévő Sj/M+” szubsztituens minden szulfonsav-sót felölel. A gyógyszerészetileg elfogadható sók természetesen előnyösek, bár más sók is használhatók a találmány szerinti termékek tisztítására vagy gyógyszerészetileg elfogadható sók előállítására alkalmas intermedierekként. A találmány szerinti szulfonsav-sók kationos része vagy szerves vagy szervetlen bázisokból kapható. Ilyen kationos részek — a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül — a következő ionok: ammónium-; szubsztituált ammónium-, például alkil-ammónium-, így tetra(n-butil)-ammónium-, a továbbiakban tetrabutil-ammónium-; alkálifém-, például lítium-, nátrium- és kálium; alkáliföldfém-, például kalcium- és magnézium-; piridinium-; diciklohexil-ammónium-; hidrabamínium-[azaz N,N’-bisz-(dehidroabietil)-etilén-diammónium-j; benzathinium-(azazN,N'-dibenzil-etilén-diammónium-); N-metil-D-glükamínium-ionok.
Amint az I általános képlet szubsztituenseinek meghatározásánál szerepel, M+ jelentése hidrogénatom is lehet. Az ilyen vegyületeket a szakterületen gyakran „belső sók”-ként emlegetik, a molekulában lévő pozitív és negatív töltés miatt.
A jelen találmány az előbb leírt olyan β-laktámokra vonatkozik, amelyekben a β-laktám-mag 3-helyzetében lévő kiralitási centrum sztereokémiája azonos a természetesen előforduló penicillinek (például G-penicillin)
6- heIyzetében lévő szénatom konfigurációjával és a természetesen előforduló cefaminok (például cefamín C)
7- helyzetében lévő szénatom konfigurációjával.
Az I általános képletű β-laktárnok egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív szervezettel szemben hatásosak. A találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések (beleértve húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket is) leküzdésére alkalmas szerekként használhatók emlős fajokban, így háziállatokban (például kutyákban, macskákban, szarvasmarhákban, lovakban és hasonlókban) és emberekben.
Emlősökben előforduló bakteriális fertőzések leküzdésére valamely találmány szerinti vegyület az emlősnek szükség szerint körülbelül 1,4 gm/kg/naptól körülbelül 350 mg/kg/napig terjedő mennyiségben, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/naptól körülbelül 100 mg/kg/napig terjedő mennyiségben adható be. Valamennyi olyan beadási mód, amelyet már használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére való juttatására, használható a találmány szerinti új β-laktámok alkalmazásakor is. Ilyen beadási módok: szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállíthatók egy II általános képletű azetidinből — amely képletben
A, jelentése valamilyen nitrogén-védőcsoport (például trifenil-metilcsoport); és
A2 jelentése valamilyen alkil- vagy aril-csoport.
Egy II általános képletű azetidin és egy III általános képletű tiolát reakciója IVa és IVb általános képletű vegyületek diasztereomereinek keverékét eredményezi. Az előbbi diasztereomerek szétválasztása szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási műveletek alkalmazásával hajtható végre.
Szulfo-[SOj~]csoportnak egy IVa vagy IVb általános képletű vegyület, 1-helyzetébe való addicionáltatásával a megfelelő V általános képletű vegyülethez jutunk.
A szulfo-szubsztituens bevezetése végezhető szulfonálással, például egy IVa vagy IVb általános képletű vegyület vagy ezek olyan megfelelője, amelyben R jelentése metoxiesoport, piridin és kén-trioxid komplexével történő reagáltatásával. A reakció végezhető valamilyen szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében, előnyösen valamilyen poláros oldószer, így dimetil-formamid és valamilyen halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán elegyében. Ez a reakció olyan V általános képletű vegyületet eredményez, amelynek képletében M+ jelentése piridinium-ion. Piridin és kén-trioxid előre elkészített komplexének használata helyett a komplex in situ is elkészíthető például klór-szulfonsav-(trimetil-szilil)-észter és piridin reagensekből. Hasonlóképpen dimetil-formamid/kén-trioxid, 2-pikolin/ kén-trioxid vagy 2,6-lutidin/kén-trioxid komplex is használható.
Az előbbi eljárás szerint készített piridiniumsó szokásos módszerek alkalmazásával (például ioncserélő gyantákkal, kristályosítással vagy ionpár-extrakcióval) átalakítható más sókká. Ezek a módszerek használhatók az I általános képletű termékek vagy bármely itt leírt intermedier más sókká való átalakítására is.
A szulfo-csoportnak valamely IVa vagy IVb általános képletű azetidin-származék 1-helyzetébe való bevitelére szolgáló másik módszer lényege az, hogy először szililezzük a vegyületet majd utána a szililezett vegyületet szili)-cserereakciónak vetjük alá. Szililezőszerekre példaként monoszilil-trifluor-acetamid, trimetil-szilil-klorid/ trietil-amin elegy és bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid említhető, és a szilil-cserereakcióra alkalmas reagensként trimetil-szilil-szulfonil-klorid említhető.
Egy V általános képletű azetidin-származékból védőcső port-lehasítás után egy VI általános képletű kettősiont kapunk. A használt védőcsoport-eltávolítási módszerek szokásosak, és a jelenlévő védőcsoporttól (At) függenek. Savval (például hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval) való kezelés a trifenil-metil- vagy terc-butoxi-karbonil-védőcsoportokat hasítja le. Hidrogéngázzal (katalizátorként például palládiumot alkalmazva) 3
-2186490 való kezelés a benziloxi-karbonil-védőcsoportot hasítja le. Foszgénnel vagy foszfor-pentakloriddal való kezelés amid-védőcsoportot hasít. A VI általános képietű kettősionok új intermedierek.
Az I általános képietű vegyületek — valamely VI általános képietű kettős-ionból való előállítására hagyományos acilezési módszerek használhatók. Az acilezési módszerekre példaként valamilyen R(—OH általános képietű karbonsavval vagy megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsav-anhidriddel való reagáltatás említhető. Karbonsavval való reagáltatás legkönnyebben valamilyen karbodiimid és in situ valamilyen aktív észter képzésére képes anyag, például N-hidroxi-benztriazol jelenlétében végezhető. Olyan esetekben, amikor az R, általános képietű acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat (például amino- vagy karboxil-csoportokat) tartalmaz, először ezeket a funkciós csoportokat kell védeni, majd elvégezni az acilezési reakciót, és végül eltávolítani a védőcsoportokat a kapott termékről.
A fentebb leírt szintetikus módszerek változatai (amelyek közül néhányat alább a példákban szemléltetünk) nyilvánvalók a jelen találmány megvalósítóinak. Például egy IVa vagy IVb általános képietű vegyületről eltávolítjuk a védőcsoportokat, és utána más amino-védőcsoporttal védjük, mielőtt a szintézismódszer hátralevő műveleteit végrehajtjuk.
A következő példák részletesen bemutatják a találmány szerinti eljárást.
1. példa (3R-cisz)-[(3-Amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter
I. módszer
A) (3R-cisz)-[(2-Oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter
20,35 g (3R-cisz)-{2-Oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-metil-szulfont oldunk 100 ml acetonban, és kis adagokban hozzáadunk 6,4 g merkapto-ecetsav-metil-észter-nátriumsót. Az adagolás befejezése után az oldatot 3 órán át 40 °C-on keverjük. Az acetont ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, és háromszor extraháljuk nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó olajat 400 g szilikagélen kromatografáljuk kloroform : etil-acetát (9 : 1) eleggyel eluálva, így
7,3 g cisz-terméket, 4,6 g megfelelő transz-terméket és 2,6 g cüz- és transz-termék elegyet kapunk.
B) (3R-cisz)-[{2-Oxo-1 -szulfo -3 -[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsó
0,43 g (3R-cisz)-[{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-aminoj-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észtert és 0,0036 mól piridin/kéntrioxid komplexet oldunk 10 ml dimetil-formamidban (amelyet molekulaszitán szárítottunk), és 3 órát 60 °C-on és 8 órát szobahőmérsékleten kevertetjük. A dímetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, és az olajos maradékot 60 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-foszfát puffer és 30 ml diklór-metán elegyében oldjuk.
Hozzáadunk 0,001 mól tetrabutil-ammónium-bidrogén-szulfátot, és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal újból extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket megszárítjuk, és a diklór-metán ledesztillálása után 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C) (3R-cisz)-[(3-Amino-2-oxo-l-szulfo-2-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter
0,3 g (3R-císz)-{2-oxo-l-szulfo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-tio-ecetsav-met il-észter, tetrabutil-ammóniumsót oldunk 1 ml diklór-metánban, hozzáadunk 8 ml 98%-os hangyasavat, és az elegyet 2 órát keverjük. Az oldatot 30 ml dietil-éterbe öntjük, így 0,06 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 103—105 °C (bomlás).
II. módszer
A) (3R-cisz)-[(3-Amino-2-oxo-4-azetidinil)-tioj-ecetsav-metil-észter-p-toluolszulfonát
4,33 g (3R-cisz)-[{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil }-tio]-ecetsav-metil-észtert és 1,92 g p-toluolszul fonsav-monohidrátot 0 °C-on 3 órát kevertetünk 50 ml aceton/diklór-metán (1 :1) elegyben, így 3,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 146 °C (bomlás).
B) (3 R-cisz)- {[3 - {[(1,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2-oxo-4-azetidinil]-tio}-ecetsav-metil-észter
3,63 g (3R-cisz)-[(3-amino-2-oxo-4-azatedinil)-tioj-ecetsav-metil-észter, p-toluolszulfonátot és 3,03 g trietil-amint oldunk 30 ml terc-butanolban, és hozzáadjuk 3,28 g di-(terc-butil)-dikarbonát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 8 órát keverjük, és az oldószereket ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, amelyet vizes citromsavoldattal és vízzel extrahálunk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az etil-acetátot ledesztilláljuk. Az olajos maradékot petroléterrel extraháljuk, és szilikagélen kloroform(etil-acetát (6: 4) eleggyel végzett kromatografálás után kristályosítjuk. így 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 65—68 °C.
C) (3R-cisz)- {[3 - {[(1,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino }-2-oxo -1 -szulfon-4-azetid in il]-tio }-ecetsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsó
Az I. módszer B) részében leírt eljárást követve, de a (3R-cisz)-f{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észter helyett (3R-cisz)-{[3-{[(l,l-dimetiI-etoxi)-karbonil]-amino}-2-oxo-4-azetidiniI]-tio}-ecetsav-metil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
D) (3R-cisz)-[(3-Amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidiniI)-tio]-ecetsav-metil-észter
Az I. módszer C) pontjában leírt eljárást követve, de a (3R-cisz)-[{2-oxo-l-szuIfo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsó helyett 5,22 g (3R-cisz)-{[3-{[l,l-dimetil-etoxi)-3186490
-karbonilj-amino }-2-oxo-l -szulfo-4-azetidiniIJ-tio }-ecetsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsót használva 1,90 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 103—105 °C (bomlás).
2. példa (3R-transz)-[(3-Amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter
A) (3R-transz)-[ {2-Oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észter
20,35 g (3R-cisz)-{2-oxo-3-[(trifeniI-metil)-amino]-4-azetidinil}-metil-szulfont oldunk 100 ml acetonban, és kis adagokban hozzáadunk 6,4 g merkapto-ecetsav-metil-észter-nátrium-sót. Az adagolás befejezése után az oldatot 3 órán át 40 °C-on keverjük. Az acetont ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, és háromszor extraháljuk nátrium-klorid oldattal. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A viszszamaradó olajat 400 g szilikagélen kloroform: etilacetát (9:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így
6,4 g transz-terméket, 7,3 g megfelelő cisz-terméket és 2,6 g cisz- és transz-termék elegyet kapunk.
B) (3R-transz)-[(3-Amino-2-oxo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter-p-toluolszulfonát
Az 1. példa, II. módszer B) része szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként (3R-transz)-[{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-aminö]-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észtert és a termék kicsapására dietil-étert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 146 °C.
C) (3R-transz)-{[3-{[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonilJ-amino}-2-oxo-4-azé tidinil]-tk>}-ecetsav-metil-észter
Az 1. példa, II. módszer C) része szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként (3R-transz)-[(3-amino-2-oxo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter-p-toIuolszulfonátot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 81—84 °C (bomlás).
D) (3R-transz)- {[3- {[(1,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil]-tio}-ecetsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsó
Az 1. példa, I. módszer B) részében leírt eljárást követve, de a (3R-cisz)-[{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észtert (3R-transz)-{[3-{[(l,l-dimetiI-etoxi)-karbonílJ-amino}-2-oxo-4-azetidinil]-tio}-ecetsav-metil-észterrel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
F) (3R-transz)-f(3-Amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter
Az 1. példa, I. módszer C) részében leírt eljárást követve, de kiindulási anyagként (3R-transz)-{[3-{[(l,l-dimetil-etoxi)-karboniI]-amino}-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil]-tio}-ecetsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsót használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 76—81 °C.
3. példa [(3R-cisz)(R*)]-{[3-{[{[(2,3-Dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-acetil]-amino}-2-oxo-l-szulfo -4-azetidinilJ-tio )-ecetsav-metil-észter-káliumsó
0,542 g (3R-cisz)-[(3-amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észtert (lásd 1. példa), 0,444 g (R)-a-{ [(2,3-dioxo-4-etil-l -piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsavat, 0,202 g trietil-amint és 0,350 g N-hidroxi-benztriazolt oldunk 10 ml dimetil-formamidban. Jeges fürdőben lehűtjük, majd keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,412 g diciklohexil-karbodiimid 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keletkező diciklohexil-karbamidot 90 perc múlva kiszűrjük, és a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk (fürdő hőmérséklete 50 °C). A visszamaradó olajat 30 ml acetonban oldjuk, és 0,7 g kálium-perfluor-bután-szulfonátot adunk hozzá, mire 0,7 g cím szerinti vegyület válik ki. A tisztítást HP—20 gyantával töltött os.Jopon való kromatografálással végezzük, eluálószerként vizet és víz/aceton (9:1) elegyet használunk. A kapott cím szerinti vegyület súlya liofilizálás után 0,27 g, olvadáspontja 167 °C (bomlás).
4. példa [(3R-trans2)(R*)-{f3-{[{[(2,3-Dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-acetil]-amino }-2-oxo-l -szulfo-4-azetidiniI]-tio}-ecetsav-metil-észter-káliumsó
A 3. példában leírt eljárást követve, de kiindulási azetidin-származékként (transz)-[(3-amino-2-oxo-l-szulfo4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 150 °C.
5. példa [(3R-cisz)(Z)]-{[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)-acetil]-amino)-2-oxo-l-szulfo-4-azetidiniI]-tio}-ecetsav-metil-észter-káliumsó
A 3. példában leírt eljárást követve, de az (R)-a-{[(2,3-dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsav helyett (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 173 °C (bomlás).
6. példa [(3R-transzXZ)]-{[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetiI]-amino}-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil]-tio}-ecetsav-metil-észter-káliumsó
A 3. példában leírt eljárást követve, de kiindulási azetidin-származékként (transz)-[(3-amino-2-oxo-l-szulfo5
-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metiI-észtert használva, és az (R)-z.-{[(2,3-dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amino }-fenil-ecetsavat (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsawal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 153 °C (bomlás).
7. példa [(3R-cisz)(R*)]-[{3-[{[(Karbamoil-acetiI)-amino]-2-tienil-acetil}-amino]-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észter-káliumsó
A 3. példában leírt eljárást követve, de az (R)-a-{[(2,3-dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amíno}-fenil-ecetsav helyett (R)-a-[(karbamoil-acetil)-amino]-2-tienil-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 137 °C (bomlás).
8. példa [(3R-transz)(R*)]-[{3-[{[(Karbamoil-acetiI)-amino]-2-tienil-acetil}-amino]-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észter, káliumsó
A 3. példában leírt eljárást követve, de kiindulási azetidin-származékként (transz)-[(3-amino-2-oxo-l -szulfo-4-azetidinil)-tioj-ecetsav-metil-észtert használva, és az (R)-«-{ [(2,3-dioxo-4-etil-l -piperazinilj-karbonil]-amino}-fenil-ecetsavat (R)-a-[(karbamoil-acetil)-amino]-2-tienil-ecetsavval helyettesítve a cim szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 158 °C (bomlás).
9. példa (3R-cisz)-3-Ammónio-4-[(4-klór-fenil)-metiltio]-2-o xo -1-azetidin-szulfonát
A) (3R-cisz)-4-[(4-klór-fenil)-metiltio]-3-[(trifenil-metil)-amino]-2-azetidinon és (3R-transz)-4-[(4-klór-fenil)-metiltio]-3-[(trifenil-metil)-amino]-2-azetidinon
20,3 g (3R-cisz)-{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-metil-szulfont oldunk 50 ml vízmentes metanolban. Cseppenként hozzáadjuk —5 °C-on 6,5 ml 4-klór-a-toluoltiol és 2,8 g kálium-hidroxid 50 ml metanollal készült oldatát, majd 1 órán át keverjük az elegyet. Az oldószer ledesztillálásával kapott olajos maradékot 200 ml etil-acetáttal és jeges vízzel oldjuk. Hozzáadunk 3 g citromsavat, és 10 percig keverjük. A szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. így 25 g olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyület és a megfelelő transz-izomer keveréke. Az izomerek szétválasztását szilikagélen történő oszlopkromatografálással végezzük eluálószerként kloroform :etil-acetát (9 ;1) elegyet használva, és 10,5 g cisz-terméket és 6,5 g megfelelő transz-terméket kapunk olajként.
B) (3R-cisz)-4-[(4-Klór-fenil)-metiltio]-2-oxo-3-trifenil-metíl)-amino]-l-azetidin-szulfonsav)-tetrabutil-ammónium)-só
A 10. B) példa szerinti eljárást követve, de a megfelelő transz-izomert (3R-cisz)-4-[4-klór-fenil)-metiltio]-3-[(trifenil-metil)-amino]-2-azetidinonnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
C) (3R-cisz)-3-Ammónio-4-f(4-klór-feniI)-metiltio] -2-oxo -1 -azetidin -szulfonát.
9.2 g f3R-cisz)-4-[(4-klór-feniI)-metiltio]-2-oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-l-azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-sót oldunk 20 ml diklór-metánban, és 10 ml hangyasavat adunk hozzá, majd 0 °C-on 30 percig keverjük. Utána az oldatot 250 ml vízmentes éterbe öntjük, és 2,8 g cím szerinti vegyület válik ki, amelynek olvadáspontja 80 °C (bomlás).
10. példa (3S-transz)-3-Ammónio-4-[(4-klór-fenil)-metiltio]-2-oxo-1 -azetidin-szulfonát.
A) (3R-transz)-4-[(4-Klór-fenil)-metiItio]-3-[(trifenil-metil)-amino j-2-azetidinon
A cím szerinti vegyületet a 9. A) példában leírtak szerint állítjuk elő.
B) (3R-transz)-4-[(4-Klór-fenil)-metiltio]-2-oxo-3-[(trifenil-metil)-aminoj-l-azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só
6.3 g (3R-transz)-4-[(4-klór-fenil)-metiItio]-3-[(trifenilmetil) amino] 2 azetidinont és 4,17 g piridin/kéntrioxid komplexot oldunk 20 ml vízmentes dimetil-formamidban, 70 °C-on 1 órát keverjük, és utána 12 órát szobahőmérsékleten. A tiszta oldatot utána 200 ml jeges vízbe öntjük, hozzáadunk 4,3 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 5,5-re állítjuk. Az oldatot 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A megszárított szerves fázisból bepárlás után 10 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
C) (3R-transz)-3-Ammónio-4-[(4-klór-fenil)-metiltio]-2-oxo-l -azetidin-szulfonát
A 9. C) példa szerinti eljárást követve, de a megfelelő cisz-izomert (3R-transz)-4-[(4-klór-fenil)-metiItioj-2-0 xo-3 -[(trifen il-metil)-amino]-1 -azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-sóval helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 74 °C (bomlás).
11. példa {3R-[3a,4 β(Ζ)]}-3- {[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-[(4-klór-fenil)-metiltio]-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-káliumsó
A 3. példában leírt eljárást követve, de a (3R-cisz)-[(3-amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidin il)-tio]-ecetsav-metil-5186490
-észtert (3R-transz)-3-ammónio-4-[(4-kIór-fenil)-metiltio]-2-oxo-l-azetidin-szulfonáttaI (lásd 10. példa) és az (R)-<x-{[(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karbonilj-amino }-fenil-ecetsavat (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsavval helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 162 °C (bomlás).
12. példa {3R-[3x,4z(Z)]}-3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-x-metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-[(4-klór-fenil)-metiltio]-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-káliumsó
A 3. példában leírt eljárást követve, de a (3R-cisz)-[(3-amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észtert (3R-cisz)-3-ammónio-4-[(4-klór-fenil)-metilticj-2-oxo-l-azetidin-szulfonáttal (lásd 9. példa) és az (R)-a-{[(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karbonilj-amínö}-fenil-ecetsavat (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-sc-metoxi-imino)-ecetsavval helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 183—185 °C (bomlás).
rahidrofurán elegyében, és lehűtjük 0 cC-ra. Hozzáadunk 4,3 g trietil-amint, és 5,3 g di(terc-butil)-dikarbonátot csepegtetünk bele 15 perc alatt. Szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, és vizes citromsavoldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk. Dietil-éter/petroléter elegyből kristályosítva 4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 112 °C (bomlás).
Dj (3R-cisz)-3-[(terc-Butoxj-karbonil)-amino]-4-metil tio-2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só
0,220 g (3R-cisz)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metiltio-2-azetídinont és 0,320 g piridin/kén-trioxid komplexet oldunk 15 ml vízmentes dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten 12 órát keverjük, és 100 ml jeges vízbe öntjük. Hozzáadunk 0,340 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 5,3-ra állítjuk. Diklór-metánnal extrahálva 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 128 °C (bomlás).
13. példa (3R-cisz)-3-((terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-4-metiltio-l-azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só
A) (3R-cisz)-4-MetiItio-3-[(trifenil-metil)-amino]-2-azetidinon és (3S-transz)-4-metiltio-3-[(trifenil-metil)-amino]-2-azetidinon
20,4 g (3R-cisz)-{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-metil-szulfont oldunk 0 °C-on 200 ml metanolban. Cseppenként hozzáadjuk 3,6 g nátrium-metántiolát 100 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra múlva megszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott olajos maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, és 2x50 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk, így 29 g olajos maradékot kapunk, amelyet 400 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. A diklór-metán/ /etil-acetát (8:2) eleggyel végzett eluálással 9 g ciszterméket és 5 g transz-terméket kapunk, továbbá 7 g anyagot, amely a kettő keveréke.
Bj (3R-cisz)-3-Amino-4-metiltio-2-azetidinon-p-toluolszulfonát só g (3R-cisz)-4-Metiltio-3-[(trifenil-metil)-amino]-2· -azetidinont és 5,07 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 5 °C-on 2 órát kevertetünk 500 ml vízmentes acetonban. Hozzáadunk 50 ml dietil-étert, és a cím szerinti vegyület kiválik. Olvadáspont: 145 °C (bomlás).
Cj (3R-cisz)-3-[(terc-Butoxí-karbonil)-amino]-4-metiltio-2-azetidinon
6,5 g (3R-cisz)-3-amino-4-metiltio-2-azetidinon-p-toluolszulfonát sót oldunk 30 ml terc-butanol és 10 ml tet14. példa (3R-transz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-4-metiItio-l-azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só
A 13. példa szerinti eljárást követve, de az Aj részben előállított transz-izomert felhasználva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 94 °C (bomlás).
15. példa {3R-[3a,4a(Z)]}-3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-«-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metiltio-2-oxo-l-azetidin-sz ulfonsa v-káliumsó
Aj (3R-cisz)-4-Metiltio-3-[(trifenil-metil)-amino]-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só
1,87 g (3R-cisz)-4-metiltio-3-[(trifenil-metil)-aminoj-2-azetidinont (lásd 13. A) példa) és 1,2 g piridin/kén-trioxid komplexot oldunk 15 ml dimetil-formamidban, és 10 percig 70 °C-on melegítjük. A tiszta oldatot utána lehűtjük 5 °C-ra, 4 órát keverjük, és 100 ml jeges vízbe öntjük. Hozzáadunk (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot, és a pH-t 5,5-re állítjuk. Diklór-metánnal extrahálva 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
Bj (3R-cisz)-3-Ammónio-4-metiltio-2-oxo-l-azetidin-szulfonát
2,4 g (3R-cisz)-4-metiltio-3-[(trifenil-metil)-amino]-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-sót oldunk 10 ml diklór-metánban, és 2,5 ml hangyasavat
-6186490 adunk hozzá. Az oldatot —10 °C-on 30 percig keverjük, és 100 ml dietil-éterbe öntjük. 0,7 g nyerstermék válik ki, és ezt közvetlenül felhasználjuk a C) részben.
C) {3R-[3«,4a(2)]}-3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-«-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-[(4-klór-feníl)-metiltio]-2-oxo-l-azetidin-szuIfonsav-káliumsó
0,420 g (3R-cisz)-3-ammónio-4-metiltio-2-oxo-l-azetidin-szulfonátot, 0,404 g (Z)-(2-amino-4-tiazoIil)-a-(metoxi-imino)-ecetsavat, 0,202 g trietil-amint és 0,300 g N-hidroxi-benztriazolt oldunk 10 ml dimetil-formamidban, és —5 °C-on keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 0,412 g diciklohexil-karbodiimid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 1 órát keverjük, utána kiszűrjük a dicikiohexil-karbamidot, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot acetonban oldjuk, hozzáadunk 0,680 g kálium-perfluor-bután•szulfonátot, és 0,530 g nyerstermék válik ki. A nyersterméket HP 20-on kromatografáljuk eluálószerként vizet használva, és így 0,130 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 193 °C (bomlás).
16. példa {3R-[3a,4 β(Ζ)]}-3-{[(2-Amino-4-tiazoIiI)-a.-(metoxi-imino)-acetil]-amino }-4-metiItio-2-oxo-l-azetidin5 -szulfonsav-káliumsó
A 15. példa szerinti eljárást követve, de a megfelelő cisz-izomert (3R-transz)-4-metiltio-3-[(trifeniI-meliI)-aminoj-2-azetidinonnal (lásd 13. A) példa) helyettesítve 10 a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 195 °C (bomlás).
17—21. példák
A 15. CJ példa szerinti eljárást követve és az 1. táblázatban feltüntetett reakciópartnereket alkalmazva a táblázatban felsorolt termékeket kapjuk. A 17. példában a 15. C) példa szerinti eljárást annyiban változtatjuk meg, hogy elhagyjuk a kálium-perfluor-butánszulfonáttal való reagáltatást, és helyette először trifluor-ecetsavval eltávolítjuk a difenil-metil-védőcsoportot, és utána kálium-2-etil-hexanoáttal reagáltatva a káliumsót képezzük.
1.táblázat
17. (2-amino-4-tiazolil)-a- {[(difenil-metoxi)-karbonil]-metoxi-imino }-ecetsav + (3R-£Mz)-3-ammónio-4-(karbamoiI-metiltio)-2-oxo-l-azetidin-szulfonát
18. (2-amino-4-tiazolil)-a- (metoxi-imino)-ecetsav + (3R-e;íz)-3-ammónio-4-(karbamoil-metiltio)-2-oxo-1 -azetidin-szulfonát
19. «-{[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karbonil]-amino }-fenil-ecetsav + (3R-c/jz)-3-ammónio-4-(karbamoil-metiltio)-2-oxo-l-azetidin-szulfonát
20. (2-amino-4-tiazolil)-a-metoxi-imino)-ecetsav +- (3R-íra«sz)-3-ammónio-4-(karbamoil-metiltio)-2-oxo-1 -azetidin-szulfonát
21. (R)-a-{[(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil)-karbamoil]-amino }-fenil-ecetsav + (3R-rra«íz)-3-ammónio-4-(karbamoil-metiltio)-2-oxo-l-azetidin-szulfonát {3 R-[3a,4a(Z)] }-3-[ {(2-amino-4-tiázolil)-a-[(karboxi-metoxi)-imino]-acetiI}-amino]-4-(karbamoil-metiltio)-2-oxo-1 -azetidin-szulfonsav-dikáliumsó, [olvadáspont: 215 °C (bomlás)].
{3R-[3a,4a(Z)J }-3- {[(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-(karbamoil-metiltio)-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-káliumsó, [olvadáspont: 186 °C (bomlás)].
{3R-[3a,4a(Z)]}-3-{[a-{[(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil)-karbonil]-amino }-fenil-acetil]-amino}-4-(karbamoil-metiltio)-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-káliumsó [olvadáspont: 191 °C (bomlás)]. {3R-[3a,4J3(E)]}-3-{[(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-(karbamoil-metiltio)-2-oxo-1 -azetidin-szulfonsa v-káliumsó [olvadáspont: 193 °C (bomlás)]. {3R-[3a,4 β(Ε)]}-3-{[(R)-a- {[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karbonil]-amino }-fenil-acetil]-amino }-4-(karbamoil-metiltio)-2-oxo-l-azetidin-szuIfonsav-káliumsó [olvadáspont: 182 °C (bomlás]).
Claims (2)
1. Eljárás az I általános képletü 4-(szubsztituált merkapto)-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-sók előállítására — a képletben
R, jelentése a-(4-alkil-2,3-dioxo-piperazinil)-karbonil-amino—fenil-acetil-, a-(alkoxi-imino)-amino-tiazolil-acetil-, a-(karboxi-alkoxi-imino)-amino-tiazo8 őd lil-acetil- vagy a-(karbamoil-acetil-amino)-tienil-acetil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, karbamoil-, alkoxi-karbonil- vagy halogén-fenil-alkil-csoport, és
M+ jelentése hidrogénion vagy kation, és a fenti csoportokban megadott alkil-, illetve alkoxirészek 1—4 szénatomosak — azzal jellemezve, hogy VI általános képletü vegyületet — R2 és M+ a fenti jelen-7186490 tésű — R,—OH általános képletü vegyülettel — Rj a fenti jelentésű — vagy reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével acilezünk.
2. Eljárás hatóanyagként I általános képletü 4-(szubsztituált merkapto)-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-sót — Rv
R2 és M+ a fenti jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töl5 tő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24925881A | 1981-03-30 | 1981-03-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU186490B true HU186490B (en) | 1985-08-28 |
Family
ID=22942683
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95682A HU186490B (en) | 1981-03-30 | 1982-03-29 | Process for producing salts of 4-bracket-substituted mercapto-bracket closed-2-oxo-azetidine-sulfonic acid |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS57175162A (hu) |
HU (1) | HU186490B (hu) |
ZA (1) | ZA821423B (hu) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58210060A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 2−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 |
-
1982
- 1982-03-03 ZA ZA821423A patent/ZA821423B/xx unknown
- 1982-03-25 JP JP57048802A patent/JPS57175162A/ja active Pending
- 1982-03-29 HU HU95682A patent/HU186490B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS57175162A (en) | 1982-10-28 |
ZA821423B (en) | 1983-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0051381B1 (en) | O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids | |
US4794108A (en) | 1-carboxymethoxy acetidinones and their production | |
US4633017A (en) | N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones | |
US5246926A (en) | Cephalosporin derivatives | |
HU191058B (en) | Process for producing /3-amino-2-oxo-1-azetidinyloxy/-acetic acid derivatives | |
EP0048953B1 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
US4708956A (en) | 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions | |
EP0229012A1 (en) | Monosulfactams | |
US4533660A (en) | Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids | |
JPH0515692B2 (hu) | ||
KR870002181B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
EP0548186B1 (en) | Cephalosporin derivatives and their homologues | |
US4638061A (en) | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate | |
HU186490B (en) | Process for producing salts of 4-bracket-substituted mercapto-bracket closed-2-oxo-azetidine-sulfonic acid | |
EP0061763B1 (en) | 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts and process for their preparation | |
US4694083A (en) | Certain carbamate ester derivatives forming salts with pyridinium or picolinium cations which are useful as intermediates | |
US4548751A (en) | (2-Oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoic acid | |
US4734496A (en) | 4-amino derivatives of 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts | |
EP0066373B1 (en) | Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
JPH0674275B2 (ja) | 抗生物質tan―588誘導体 | |
US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
US4812564A (en) | Process for preparing 4,4-dialkyl-2-azetidinones utilizing a pyridine (or substituted pyridine) sulfur trioxide complex | |
KR930001405B1 (ko) | 2-(4-치환아미노-3-옥소-이속사졸리디닐)-5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복실산 유도체의 제조방법 | |
US4551276A (en) | 2-Oxoazetidin-1-yloxymethyl sulfonic acid and analogs | |
US4837215A (en) | Penem derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |