HU183394B - Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines - Google Patents

Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines Download PDF

Info

Publication number
HU183394B
HU183394B HU81942A HU94281A HU183394B HU 183394 B HU183394 B HU 183394B HU 81942 A HU81942 A HU 81942A HU 94281 A HU94281 A HU 94281A HU 183394 B HU183394 B HU 183394B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oder
amino
morpholino
acid addition
benzyl
Prior art date
Application number
HU81942A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Loesel
Franz Esser
Otto Roos
Richard Reichl
Franz Kuhn
Werner Traunecker
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of HU183394B publication Critical patent/HU183394B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65C—LABELLING OR TAGGING MACHINES, APPARATUS, OR PROCESSES
    • B65C2210/00—Details of manually controlled or manually operable label dispensers
    • B65C2210/0037—Printing equipment
    • B65C2210/004—Printing equipment using printing heads
    • B65C2210/0045—Printing equipment using printing heads mechanically actuated, e.g. by a hand lever

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új
-[ö-(amino-karbonil)-benzil]-3,4-dihidro-izokinolin-származékok-amelyek képletében
Ri, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil- vagy metoxicsoport vagy kettő együtt metiléndioxi-csoport;
X jelentése difi — 3 szénatomos alkil)-amíno-csoport, benzil - (2 · ciano - etil) - amino-, bisz[2-(trimetoxi-fenil)-etil]-amino-, furil-metil-amino-, pirrolidinil-, morfolino- vagy tiomorfolíno-csoport, 4-metil-, 4-(2-metoxi-fenil)- vagy 4-benzil-piperazinil-csoport, vagy olyan -NHR általános képletű csoport, amelyben
R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenil- vagy alkinllcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-klór-fenil-, 3-klór-2-metilfenil-, benzil, morfolino- vagy piridil-csoport vagy egy hidroxil-, metoxi-, dimetil-amino-, fenil-, metoxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, trimetox'-fenil-, metiléndioxi-fenil-, morfolino- vagy indolil-csoporttal szubsztituált di-, illetve trimetilén-csoport —, valamint ezek valamilyen fiziológiásán elviselhető anionnal képzett savaddíciós sóinak előállítására.
Savaddíciós sókként tetszés szerinti, fiziziológiásan elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal képzett sókat, például hidrokloridokat, hidrogén-szulfátokat, hidrogén-foszfátokat, tartarátokat, szukcinátokat, maleátokat, benzoátokat, acetátokat, propionátokat, laktátokat, aszkorbátokat stb. állítunk elő.
Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet például a
769 810 és 3 207 759 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a fenil-malonsav egy (vegyes) diamidját, amely a II általános képlettel ábrázolható - Rj, R2, R3 és X jelentése az előbb megadottakkkal azonos — valamely alkalmas kondenzálószer jelenlétében ismert módon megfelelő 3,4-dihidroizokinolinná ciklizálunk és adott esetben végül egy kapott sót a szabad bázissá, és/vagy egy kapott szabad bázist egy fiziológiásán elviselhető savval sójává alakítunk át.
Kondenzálószernek számos Lewis-sav, például foszforil-triklorid, bór-trifluorid, ón-tetraklorid vagy titántetraklorid, valamint erős ásványi savak, például kénsav, fluor-szulfonsavak, hidrogén-fluorid vagy polífoszforsav is alkalmasak. Ezeket általában fölöslegben reagáltatjuk. Előnyös a foszforil-triklorid.
A ciklizálási reakció oldószer jelenlétében vagy anélkül is végrehajtható. Alkalmas minden inért oldószer, amennyiben a reakciópartnereket kielégítően oldják, és eléggé magas a forráspontjuk. Példaként benzol, alkil-benzolok, klór-benzolok, dekalin, kloroform, diklór-metán, acetonitril és hasonlók említhetők. Az eljárás egyik változata abból áll, hogy kondenzálószert, például a foszforil-trikloridot magát alkalmazzuk oldószerként.
A reakcióhőmérsékletre vonatkozólag nincs semmilyen speciális követelmény. A találmány szerinti reakció nagy hőmérsékleti tartományon belül, előnyösen melegítés közben vagy körülbelül az oldószer forráspontján hajtható végre.
Az II általános képletű vegyületek részben új vegyületek, és például az [A] reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Bevezető reakcióként fenil-malonsavat tionil-kloriddal, majd a továbbiakban valamilyen HX általános képletű aminnal reagáltatunk. A Ha általános képletű kiindulási terméket ezután 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-aminnal nitrogéngáz atmoszférában végzett reakcióval kapjuk.
A találmány szerinti vegyületek javítják a szöveti vérellátást és a szövetek oxigénellátást, különösen a központi idegrendszerben. Emellett kontraktilitásfokozó és vérnyomást befolyásoló hatásuk is van.
Különösen hatásosak az olyan vegyületek, amelyek képletében X jelentése megfelelő gyűrűs, heterociklusos lendjzer vagy dialkil-aminocsoport.
Az Ϊ általános képletű vegyületek, valamint ezek savaddíciós sói másfajta hatóanyagokkal kombinálva is alkalmazhatók. Alkalmas galenusí beadási formák például tabletták, kapszulák, végbélkúpok, oldatok vagy porok; ezek előállításához a szokásosan alkalmazott galenusí segéd-, hordozó-, mállasztó- vagy sikosítószerek illetve anyagok valamint tartós hatás eléréséhez szükséges anyagok használhatók.
A találmány szerinti vegyületek jelentősen hosszabb hatástartammal rendelkeznek, mint a kereskedelemben kapható termékek. A xantinol-nikotináthoz viszonyítva az előny 60 % macskakísérletben, a fokozott agyvérellátásra vonatkoztatva.
Patkánytalpon a tiopental-károsodás csökkenéséből az említett összehasonlító vegyülettel a vérellátás-fokozó és vérkeringés-tonizáló hatásra 1:100 dózisarány adódik. A resorpcióskoefficiensek esetében - azaz a peroralis és intravénás adagolás aránya esetében - a találmány szerinti vegyületek előnye 2:1 arányú. Adagolásként 1-50 mg/kg, előnyösen ,10-40 mg/k (peroralis) vagy 0,1-10 mg/kg, előnyösen 2~7 mg/kg (intravénás) ajánlható.
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságait például a N,N-dietil-3,4-dihidro-6,7,-dimetoxi-a-fenil-l-izokinolin-acetamiddal (A) megállapított adatok igazolják. A vegyület toxicitása (LD50) 148 mg/kg intravénásán.
A tiopentallal patkánytalpon kiváltott szöveti károsodásra kifejtett hatást 8 állaton vizsgáltuk. Az artéria femoralisban a véráramlást a tiopental injekció beadása alatt időszakosan megszakítottuk. A vizsgált anyagot a károsodás után 30 perccel intravénásán adtuk be. A vegyület hatását kezeletlen kontrolihoz viszonyítottuk.
Átlagos károsodás Különbség a kontrolihoz A károsodás gátlása, %
Kontroll 15,6
A vegyület 8,2 -7,4 47
A következő példák szemléltetik a találmányt, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák.
Köztitermékek
a) példa
Fenil- malonsav-monoe til-észter-klorid.
105 g (0,5 mól) fenil-malonsav-monoetil-észtert
183 394 nek cseppenkénti hozzáadásával bíquk kristályosodásra.
Olvadáspont: 203-205 °C. Kitermelés: 17 g (49,2 %).
[J. A. C. S. 74, 5897 (1052)] 119 g tionil-kloriddal együtt vízfürdőn keverés közben 90 percig melegítünk visszafolyó hűtő alatt. A fölösleges tionil-kloridot vákumban eltávolítjuk, a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk (130 135 °C/15 mmHg), így 85,0 g (75 %) fenil-malonsav-monoetil-észter-kloridot kapunk.
b) példa
Fenil - malonsav - monoetil - észter - [2 - (3,4 - dimetoxi-fenil)-etil]-amíd.
295 g (1,3 mól) fenil-malonsav-monoetil-észter-klorid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten, keverés közben és nitrogéngázvédőatmoszférában becsepegtetjük 236 g (1,3 mól) [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amin, 171 g trietil-amin és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán hűtött elegyébe. A reakció befejeződése után a kivált trietil-ammóniumkloridot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a szilárd maradékot vízzel és diklór-metánnal összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eldesztillálása után a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 103 °C;
Kitermelés: 342 g (71 %).
c) példa « - [(Dietil - amino) - karbonil] - fenil - ecetsav - [2 (3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amid.
16,7 g fenil-malonsav-monoetil-észter-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amidot és 120 ml dietil-amint autoklávban 48 órán át 120-130 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet 500 ml etanollal hígítjuk, és a forrásponton aktívszénnel kezeljük. Lehűtés után szűrjük, bepárljuk, és a maradékot etil-acetát és 40—80 °C közötti petroléter párlat elegyéből kristályosítjuk, ha szükséges, akkor előzetesen szilikagéllel töltött oszlopon diklórmetán: metanol = 100:1-* 100:2 eleggyel eluálva tisztítjuk. Olvadáspont : 81-85 °C. Kitermelés: 14 g (78 %).
1. példa l-<a-[(Dietil-amino)-karbonil]-benzil)-6,7-dimetoxi-3,4dihidroiz okin olin -hi d rokl orid.
g a-[(Dietil-amino)-karbonil]-fenil-ecetsav-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-amidot 120 ml acetonitrilben oldunk, és 18 ml foszforil-trikloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet körülbelül 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, Utána bepároljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánnal oldjuk, és keverés közben jeges vizes kálium-karbonát oldatba öntve meglúgosítjuk. A szokásos feldolgozás — diklór-metánnal való extrahálás, a szerves fázis nátrium-szulfáton végzett szárítása, az oldószer eldesztillálása stb. — után szilikagéllel töltött oszlopon diklór-metán .-metanol = 100:1 - 100:2 elegygyel eluálva tisztítjuk. Olvadáspont: 170 °C. Kitermelés: 26 g.
A hidroklorid előállításához 26 g bázist oldunk a lehető legkebesebb etanolban, és etanolos sósavoldattal elegyítjük. A hidrokloridot vízmentes dietil-éter és 40 80 °C közötti petroléter-párlat 1:1 arányú elegyé2. példa
-<a - [(Dimetil - amino)-karbonil]-benzil)-6-metoxi-3,4dihidrozokinolin-hidroklorid.
3,9 g (11,5 mmól) a-[(dimetil-amino)-karbonil]fenil-ecetsav-(3-metoxi-fenil)-etil-amid]-ot oldunk 60 ml kloroformban, 13,7 g (90 mmól) foszforil-trikloriddal elegyítjük, és 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert rotációs bepárlón eldesztilláljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, és hideg, telített káliumkarbonát oldatba csepegtetjük. Diklór-metánnal háromszor extraháljuk, utána az egyesített szerves extraktumokat háromszor extraháljuk 2 n sósavoldattal. Az egyesített sósavas fázisokat kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és ismét diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietil-éteres sósavoldattal reagáltatjuk. A kivált hidrokloridot izopropanolban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, és annyi dietil-étert adunk hozzá, amíg éppen zavarosodig Éjszakán át jégszekrényben állva a kívánt vegyület hidrokloridként kikiristályosodik.
Kitermelés: 2,3 g (56 %).
Olvadáspont: 124 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő' vegyületeket:
I. táblázat
R, = R2 = metoxi; R3 = hidrogénatom.
OlvadásSzám X Sóforma pont (°C)
1. Metil-amino- hidroklorid 220
2. Dimetil-amino- hidroklorid 153-155
3. Etil-amino- bázis 155-157
4. Dietil-amino- hidroklorid 190
5. (2-Hidroxi-etil)-amino- hidroklorid 212
6. (2-Metoxi-etil)-amino- bázis 107
7. (3-Metoxi-propil)-amino- hidroklorid 164
8. (2-Metil-propil)-amino- hidroklorid 214
9. [3-(Dimetil-amino)-propil] -
amino dihidroklorid 224-226
10. 1-Pirrolidinil- hidroklorid 157-159
11. 4-Metil-piperazinil- bázis 78-80
12. 4-Benzil-piperazinil- dihidroklorid 226-229
13. [2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-
amino bázis 140
14. [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-
etilj-amino- hidroklorid 161
15. (2-Morfolino-etil)-amino- bázis 152
16. [2-(3-Indolil)-etil]-amino- bázis 163
17. Morfolino-amino- bázis 193-195
18. 3-Piridil-amino- hidroklorid 197-202
19. [2-(2-Metil-4-metoxi-fenil)-
etil]amino- bázis 168-170
20. [ 2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-
amino- bázis 123-125
-33. táblázat
R, = metoxi-; R2 = hidroxil-; R3 = hidrogénatom.
183 394
I. táblázat folytatása
Szán ι X Sóforma Olvadás- pont (°C)
21. (2-F enil-etil) amino- hidroklorid 109
22. Ciklohexil-amino- bázis 130-135
23. [2-(3,4-Metiléndioxi- fenil)-etil[amino- bázis 118-120
24. Propil-amino- hidroklorid 71-78
25. Butil-amino- hidroklorid 79-81
26. Allil-amino- hidroklorid 205-207
27. 2-Propinil-amino- hidroklorid 173-175
28. Ciklopropil-amino- hidroklorid 227-228
29. Izopropil-aniino- hidroklorid 226-227
30. (terc-Butil)-amino- hidroklorid 225-226
31. Pentil-amino- hidroklorid 88-94
32. (l-Metil-propil)-amino- hidroklorid 214-215
33. (3-Metil-butil }-amino- hidroklorid 90-93
34. (2-Hidroxi-propil)- amino- hidroklorid 201-202
35. 12-(Dimetil-aminaF etíl[-amino- dihidroklorid 134-143
36, [ 2-( 2-Piridil)-etil]-amino- bázis 110-112
37. [2-(2,4-Dimetoxi-fenil)- etil[-amino- bázis 168-170
38. Bisz[2-(3,4,5-trimetoxi- 56-64
fenil )-etil[-amino- hidroklorid amorf
39. Morfolino- hidroklorid 59-68
40. Tiomorfolino- hidroklorid amorf 95-197
41. 4-(2-Metoxi-fenil)- piperazinil- hidroklorid 183
42. (3-FuriI)-metil-amino- bázis 80-83
2. táblázat
R], R2 = metiléndioxi-; R3 = hidrogénatom
Szán ι X Sóforma Olvadás- pont (°C)
48. (2-Fenil-etil)-amino- hidroklorid 108-112
49. (2-Metil-propil)-amino- bázis 154-158
50. Morfolino- hidroklorid 158-163
51. [2-(2-Piridil)-etil]-amino- bázis 143-146
52. (2-Morfolino-etil)-amino- bázis 216-218
53. (3 -Klór-fenil)-amino- bázis 148-153
54. 2-Piridil-amino- hidroklorid 177-183
55 [ 2-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil
56. fenil)-etil]-amino[ 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)- hidroklorid 136
57. etil]-amino- 4-(2-Metoxi-fenil)- hidroklorid 161-165
58. piperazinil(3-Klór-2-me til-fenil)- hidroklorid 198
59. amino- Benzil-(2-ciano-etil)- hidroklorid 167
amino- hidroklorid 167-172
60. Pentil-amino- bázis 149
61. Butil-amino- bázis 147
62. Allil-amino- bázis 167-169
63. Izopropil-amino- hidroklorid 152
64. 2-Piridil-amino- bázis 129-131
4. táblázat Rí = hidroxil-; R2 = metoxi-; R3 = hidrogénatom.
Szám X Sóforma Olvadás- pont (°C)
65. Dietil-amino- hidroklorid 199
Olvadás-
Szám X Sóforma pont (°C)
43. [ 2-(3-Indolil)-etil[-amino- bázis 99-90
44. [2-(3,4-Metiléndioxifenil)-etil]-amino- hidroklorid 115-120
45. (2-Morfolino-etil)-amino- bázis 155-156
46. Morfolino- bázis 165
47. 1-Pirrolidinil- bázis 199
5. táblázat Rí = metoxi-; R2 - R3 = hidrogénatom.
Szán: ι X Sóforma Olvadás- pont (°C)
66. Etil-amino- hidroklorid 158
67. Metil-amino- hidroklorid 155
68. [2-(3-Metoxi-fenil)-etil]- 104
amino- hidroklorid (bomlás)
69. Etil-metil-amino- hidroklorid kb. 60 (higroszkópos)
70. Benzil-amino- hidroklorid kb.120
183 394
6. táblázat
Rj — R2 — R3 = metoxi. 5
Olvadás-
Szám 1 X Sóforma pont
(°C)
71. Etil-metil-amino- toluol- higrosz- 10
szulfonát kópos
72. Benzil-amino:· hidroklorid 180
73. [2-(2,3,4-Trimetoxi- 89
fenil)-etil]-amino- hidroklorid (bomlás)
74. 4-Piridil-amino- bázis 117-120 15
sál, és a keveréket egyenletesen szuszpendáljuk a megolvasztott kúpalapmasszában. A szuszpenziót hűtött formákba 1,7 g súlyú kúpokká öntjük.
4. példa: Ampullák
Találmány szerinti hatóanyag 20,0 mg
Nátrium-klorid 5,0 mg
Kétszer desztillált víz feltöltve 2,0 ml-re.
Elkészítés:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot kétszer desztillált vízben oldjuk, és az oldatot ampullákba sterilen letöltjük.
Formázási példák
1. példa: Tabletták
Találmány szerinti hatóanyag Tejcukor Kukoricakeményítő Kolloid kovasav Oldható keményítő Magnézium-sztearát 40,0 mg 100,0 mg 50,0 mg 2,0 mg 5,0 mg 3,0 mg
Összesen 200,0 mg.
Elkészítés:
A hatóanyagot összekeverjük a segédanyagok egyrészével, és az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. A granulátum szárítása után hozzákeverjük a 35 segédanyagok maradékát, és a keveréket tablettákká préseljük.
5. példa: Ampullák
Találmány szerinti hatóanyag 10,0 mg
Nátrium-klorid 7,0 mg
Kétszer desztillált víz feltöltve 1,0 ml-re.
6. példa: Cseppek
Találmány szerinti hatóanyag 0,70 g p-Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0.07 g p-Hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,03 g
Ionmentesített víz feltöltve 100,00 ml-re.
kikészítés:
A hatóanyagot és a kondenzálószereket ionmentesített vízben oldjuk, az oldatot megszűrjük, és 100 ml-es üvegekbe töltjük.
2. példa: Drazsék
Találmány szerinti hatóanyag 20,0 mg
Tejcukor 100,0 mg
Kukoricakeményítő 65,0 mg
Kolloid kovasav 2,0 mg
Oldható keményítő 5,0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 mg
Összesen 195,0 mg.
Elkészítés:
A hatóanyagot és a segédanyagokat az 1. példában leírtak szerint tablettamagokká préseljük, amelyeket cukorral, talkummal és gumiarábikummal szokásos módon drazsírozunk.
3. példa: Kúpok
Találmány szerinti hatóanyag' 50,0 mg
Tejcukor 250,0 mg
Kúpalapmassza kiegészítve 1,7 g-ra.
Elkészítés:
A hatóanyagot és a tejcukrot összekeverjük egymás-

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű l-[ü-(amino-karbonil)-benzil]-3,4,-dihidro-izokinolin-származékok és fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik előállítására -- a képletben
    45 Rí Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil- vagy metoxicsoport vagy kettő együtt metiléndioxi-csoport:
    X jelentése di(l 3 szénatomos alkilj-amino-csoport, benzil-(2-ciano-etil)-amino-, bisz[2-(trimetoxi50 fenilj-etilj-amino-, furil-metil-amino-. pirrolidinil-, morfolino- vagy tiomorfolino-csoport, 4-metil-, 4-(2-metoxi-fenil)- vagy 4-benzil-piperazinilcsoport, vagy olyan -NHR általános képletű csoport, amelyben
    55 R jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport. 3—5 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-kIór-fenil-, 3-klór-2-metilfenil-, benzil-, morfolino- vagy piridil-csoport vagy egy hidroxil-, metoxi-, dimetil-amino-, fenil-,
    60 metoxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, trimetoxi-fenil-, metiléndioxi-fenil-, morfolino- vagy indolil-csporttal szubsztituált di-, illetve trimetilén-csoport azzal jellemezve, hogy II általános képletű fenil-malonsav-diamid-származékot — a képletben Rj, R2 R3 és X
    65 a fent megadott jelentésű - ciklizálunk, kívánt esetben
    -5183 394 egy kapott savaddíciós sót szabad bázissá és/vagy egy kapott bázist fiziológiailag elviselhető' savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1981. április 9.)
  2. 2. Eljárás az I általános képletű l-[a-(amino-karbonil)benzilj-
  3. 3,4-dihidro-izokinolin-származékok és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására - a képletben
    R,, R;, és Rj jelentése egymástól független hidrogénatom, hidroxil- vagy metoxicsoport vagy kettő együtt metiléndioxi-csoport;
    X jelentése di( 1 3 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidinil-, morfolinocsoport, 4-metil- vagy 4-benzilpipcrazino-csoport vagy olyan -NHR általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, 3 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoport, 3—6 szénatomos cíkloalkilcsoport, morfolino- vagy piridilcsoport vagy egy hidroxil-. metoxi-, dimetilamino-, fenil-, metoxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, metiléndioxi-fcnil-, morfolino- vagy indolil-csoporttal szubsztituált di-, illetve trimetilén-csoport azzal jellemezve, hogy II általános képletű fenil-malonsav-diamid-származékot — a képletben R,, R2, R3 és X jelentése a fent megadott — ciklizálunk, kívánt esetben egy kapott savaddíciós sót szabad bázissá és/vagy egy kapott bázist fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. április 11.)
    5 3. Eljárás hatóanyagként 1 általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját — a képletbenR!, R2, R3 és X jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti el10 járással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1981. április 9.)
  4. 4. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyüle15 tét vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját — a képletben R,, R2, R3 és X jelentése a 2. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmé20 nyék szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1980. április 11.)
HU81942A 1980-04-11 1981-04-10 Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines HU183394B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803013906 DE3013906A1 (de) 1980-04-11 1980-04-11 Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183394B true HU183394B (en) 1984-04-28

Family

ID=6099734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU81942A HU183394B (en) 1980-04-11 1981-04-10 Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4322418A (hu)
EP (1) EP0037934A3 (hu)
JP (1) JPS56158765A (hu)
AU (1) AU6938481A (hu)
DE (1) DE3013906A1 (hu)
DK (1) DK164281A (hu)
ES (1) ES8707502A1 (hu)
FI (1) FI811123L (hu)
GB (1) GB2074159A (hu)
GR (1) GR74904B (hu)
HU (1) HU183394B (hu)
IL (1) IL62621A0 (hu)
NO (1) NO811245L (hu)
NZ (1) NZ196788A (hu)
PT (1) PT72832B (hu)
YU (1) YU94181A (hu)
ZA (1) ZA812391B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3143876A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-11 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue1-furyl-3,4-dihydroisochinoline diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
DE9017900U1 (hu) 1990-12-22 1993-01-28 Boehringer Ingelheim Kg, 6507 Ingelheim, De
US5674878A (en) * 1992-06-22 1997-10-07 Boehringer Ingelheim Kg Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparations
CN1056832C (zh) * 1992-06-22 2000-09-27 贝林格尔·英格海姆公司 稠合二氢吡啶衍生物及其制法和含有其的药物组合物
WO1994000435A1 (de) * 1992-06-22 1994-01-06 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
ATE198328T1 (de) * 1992-09-28 2001-01-15 Hoechst Ag Antiarrhythmische und cardioprotektive substituierte 1(2h)-isochinoline, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre anwendung für die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von herzinsuffizienzen
CN1138324A (zh) * 1993-12-21 1996-12-18 贝林格尔·英格海姆公司 增环的二氢吡啶及其在制备药物制剂中的应用
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
CA2679985A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamides as orexin antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2769810A (en) * 1955-08-15 1956-11-06 Shionogi & Co Process for preparing hydroxy-n-methylmorphinan
US3207759A (en) * 1962-08-01 1965-09-21 Hoffmann La Roche Isoquinoline acetamides and acetonitriles
JPS5242886A (en) * 1975-10-02 1977-04-04 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of esoquinoline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI811123L (fi) 1981-10-12
IL62621A0 (en) 1981-06-29
YU94181A (en) 1983-04-30
DE3013906A1 (de) 1981-10-15
EP0037934A3 (de) 1982-05-12
GR74904B (hu) 1984-07-12
NO811245L (no) 1981-10-12
PT72832A (de) 1981-05-01
ZA812391B (en) 1982-12-29
GB2074159A (en) 1981-10-28
NZ196788A (en) 1983-05-10
EP0037934A2 (de) 1981-10-21
PT72832B (de) 1983-01-10
ES8707502A1 (es) 1986-04-16
ES501245A0 (es) 1986-04-16
DK164281A (da) 1981-10-12
US4322418A (en) 1982-03-30
AU6938481A (en) 1981-10-29
JPS56158765A (en) 1981-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
FI89355C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar
JP4795889B2 (ja) ベンゾフラン化合物
EP0088903B1 (en) 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
EP0288563A1 (en) Cyclic amine derivatives
JPH03181461A (ja) 抗不整脈剤
EP0612746A1 (en) Pyrimidines and their pharmaceutical acceptable salts and their use as medicines
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
HU183394B (en) Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines
US4609494A (en) 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
JPS6222985B2 (hu)
US4560686A (en) Method for treating circulatory diseases by using (2-lower alkoxyphenyl)piperazine derivatives
EP0087810A1 (en) Antiphlogistic/antipyretic/analgesic pharmaceutical compositions containing theophylline derivatives as active ingredient
EP0784055A1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
JPS6330911B2 (hu)
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
EP0470686B1 (en) (Benzhydryloxyethylpiperidyl)aliphatic acid derivatives and their use in the treatment of allergies and asthma
HU208673B (en) Process for producing benzo- and thieno-3,4-dihydroxy-pyridine derivatives and pharmaceutical preparations having these compounds
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
US4065460A (en) 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridine derivatives and process for their preparation
US4528299A (en) 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
EP0503079A1 (en) Pyridazinone-substituted ethynylphenyl derivative and remedy for circulatory organ disease containing the same as active ingredient
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives