HU183015B

HU183015B - Process for preparing vincadifformine derivatives

Info

Publication number: HU183015B
Application number: HU79OI228A
Authority: HU
Inventors: Martin E Kuehne
Original assignee: Omnium Chimique Sa
Priority date: 1978-10-26
Filing date: 1979-10-25
Publication date: 1984-04-28
Also published as: US4220774A; CA1137478A; JPS6318592B2; ATE4544T1; ES485232A1; JPS5559187A; EP0011059A1; EP0011059B1; DE2966117D1

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vinkadifformin származékok előállítására - a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy 11-metoxicsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₄ jelentése etilcsoport,

R_s jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.

A vinkadifformin származékokat Le Mén Taylor: Experientis, 21, 508, (1965) alapján számozzuk.

Az (I) szimbólummal jelölt vinkadifformin (Rj = R₂ = = R₃ = H, R₄ = etilcsoport, R_s = metoxicsoport) egy alkaloida, melyet a vinkadifformin csoportba tartozó alkaloidák előállításánál (772 005 és 848 475 számú belga szabadalmi leírások) kiindulási anyagként használnak fel.

A vinkamin és egyes vinkadifformin származékok ismert alkaloidok, melyek a humán gyógyászatban, a pszichoterápiában alkalmazhatók nagyhatású és alacsony toxicitású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. Ezenkívül azt is kimutatták, hogy a vinkadifformin vinkaminhoz vezető átrendeződésével analóg módon számos vinkadifformin származék átalakítható vinkamin származékká (76 22336 és 76 22275 számú francia és 816 692 számú belga szabadalmi leírások).

A vinkadifformin származékok felhasználhatók a gyógyászatban alkalmazható bisz-indol alkaloidok előállítása során kiindulási anyagként is. Azaz (I) általános képletű vinkadifformin származék, amelynek képletében Rι = 11 -metoxi-csoport, R₂ = R₃ = H, R₄ = etilcsoport és R_s = metilcsoport könnyen N(a)-metilezhető, és az így előállított vegyület kiindulási anyagként szolgálhat a vinblasztin nevű daganatellenes szer vindolin oldalláncának előállításánál [Kutney, J. P. és munkatársai J. Amer. Chem. Soc., 100,4220, (1978)].

Az Medálomból két vinkadifformin előállítási eljárás ismeretes: Kutney, J. P. és munkatársai J. Amer. Chem. Soc., 90, 3891, (1968) és Laronze, J. V. és munkatársai Tetrahedron Letters, 491, (1974). Egy további, a vinkadifformin totáfszintézisére szolgáló eljárást ismertet a 4 Ϊ 54 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

A 11-metoxi-vinkadifformin (ervincein) a Vinca erecta-ban előforduló alkaloida, melyet Rakhimov, D. A., Malikov, V. M., Jagudajev, M. R. és Junuszov, S. N. írtak le [Khim. prirSoedin. 226^(1970)]. _

Á találmány tárgya nagy kitermelést biztosító, kevés közbenső lépésből álló és olcsó kiindulási anyagokra épülő eljárás vinkadifformin és hasonló policiklusos származék előállítására.

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy β-karbalkoxi vagy a-alkanoil-ft-metil-tetrahidro-0-karbolint egy lépésben kondenzálunk egy aldehiddel, így közvetlenül a megfelelő vinkadifformint kapjuk. A kiindulási anyagot a (II) általános képlettel jellemezhetjük; e képletben Rj, R₃ és R_s jelentése a megadott. A kiindulási anyagokat előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő triptamint egy alkil-piruváttal vagy egy vicinális dionnal kondenzáljuk. A reakciót az A reakcióvázlattal szemléltetjük.

A találmány szerinti eljárást követve a (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő, (VI) vagy (VI-a) általános képletű aldehiddel kondenzáljuk - a (VI) általános képletben, X, R₂ és R₄ jelentése a megadott.

Aldehidként előnyösen 2-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 5-halogén-, vagy 5-alkilszulfoniloxi-pentanált használunk, mely intramolekulárisan N-alkilezve lehet egy megfelelő tercier enaminnal. Ilyen aldehid például az 5-klór-2-etil-pentanál, az 5-bróm-2-etil-pentanál, és az 5-metilszufoniloxi-2-etil-pentanál. Emellett más szubsztituenseket is tartalmazó alkil-2-pentanált is alkalmazhatunk, például 5-klór-4-hidroxi-2-etil-pentanáIt (mely 4-penténsavból állítható elő halolaktonozással, majd DIBAL-lal való redukálással), melyet a (VI-a) képleten jelölt hemiacetálozott formában használunk, így 14-hidroxi-vinkadifformint (Rj = R₃ = H, R₂ = OH, R₄= = etilcsoport, és R_s = metoxicsoport).

Mint a B reakcióvázlaton látható, a legelőnyösebben az 5-klór-2-etil-pentanál [(VI-a) képlet] alkalmazható, melyet előnyösen úgy állíthatunk elő, hogy egy primer amint, például a (III) képletű ciklohexil-amint a (IV) képletű butiraldehiddel reagáltatjuk, így 1-butrlrdénciklohexil-amint [(V) képletű vegyület] kapunk. Az 1butilidén-ciklohexil-amint erős bázissal, például lítiumdi(i propil-amid)-dal reagáltatjuk és l-bróm-3-klór-propánnal alkilezzük, így a (Vl-b) képletű 5-klór-pen tanált kapjuk.

Az aldehidet alkalmazhatjuk acetálozott vagy hemiacetálozott formában is.

A kondenzációs reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű aldehid 1 vagy 2 mólekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk egy megfelelő oldószerben és előnyösen kismennyiségű savkatalizátor jelenlétében. A reakcióidő 10-160 óra. Előnyösen aromás oldószert, például száraz benzolt vagy toluolt alkalmazni, de más közömbös oldószer is használható. Savkatalizátorként megfelelőnek találtuk a p-toluol-szulfonsavat. A belső enamin képződéskor keletkező vizet a reakcióelegyből előnyösen Dean-Stark vízleválaszt óval vagy molekulaszitával választjuk el. A reakcióközeg hőmérséklete 30 °C-tól az elegy fonáspontjáig terjedhet, de előnyös a 100 °C körüli hőmérséklet alkalmazása.

Egyes esetekben, például vinkadifformin előállításakor a reakció kezdeti fázisa után, amikor a reakcióelegyet savkatalizátor jelenlétében melegítjük, előnyös lehet egy szerves bázist, például diaza-biciklo-undecént (DBU) adni a reakcióelegyhez.

A kondenzációs reakció végtermékeit ismert módon izoláljuk a reakdóefegyből.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

1-Butilidén-ciklohexil-amin [(V) képletű vegyület] előállítása

21,7 g (25 ml, 0,22 mól) (Hl) képletű, 0 °C hőmérsékletű ciklohexil-aminhoz 16,3 g (20 ml, 0,23 mól) (IV) képletű butiraldehidet adunk cseppenként. 1 óra múlva az elegyhez 6 g vízmentes nátrium-szulfátot adunk és 5 óra hosszat keverjük. A terméket dekantáljuk a zavaros vizes sóoldatból, további 10 g vízmentes nátrium-szulfát hozzáadásával szárítjuk, szűrjük és desztilláljuk. A kapott cím szerinti termék forráspontja 88 °C (20 Hgmm-en); a kitermelés 86%. NMR spektrum adatok (deutero-kloroformban, δ): 1,0 (3H, t); 1,1-2,1 (12H); 2,3 (2H); 3,0 (IH, m); 7,8 (1H, t).

183 015

2. példa „ 5-Klór-2-etil-pentanál [(VI-a) képletű vegyület] előállítása

45,6 ml 2,3 mólos butil-lítiumot és 16 ml di(i-pro pil-amin)-t 20 ml tetrahidrofuránba öntünk nitrogénatmoszférában. A kapott 0 105 mólos lú»'im-di(i-propilamid) oldatot —78 C-ra hűtjük és hozzáadjuk í5,3 g (18,2 ml, 0,10 mól) (V) képletű 1-butilidén-ciklohexilamin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 30 perc múlva a —78 °C hőmérsékletű elegyhez 11 ml (0,11 mól) l-bróm-3-klór-propánt adunk cseppenként, 30 perc alatt. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni 20 T-ra és 48 órát keverjük. Ezután hozzáadunk 200 ml vizet, kétszer 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat 200 ml konyhasóoldattal mossuk és besűrítjük; sárga olajat kapunk, melyet 350 ml vízbe öntünk és 40 g oxálsavat adunk hozzá. A kapott elegyet vízgőzdesztilláljuk, majd újra desztilláljuk, így 5,5 g (37%) cím szerinti terméket kapunk, melynek forráspontja 43—53 °C (50-120 Hgmm-en). NMR spektrum adatok (deuterokloroformban, δ): 9,6 (IH, d); 3,5 (2H, t); 1,8 (6H, m); 0,95 (3H, t).

3. példa tt-MetoxikarboniI-a.-metil-tetrahidro-()-karboIin [(II) képletű vegyület,Rí=R₃ — hidrogénatom,

R s = metoxicsoport ] előállítása

4,0 g (20 mmól) triptamin-hidroklorid és 20,0 ml (22 mól) metil-piruvát 80 ml száraz metanollal készített oldatát 21 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A visszamaradt szilárd anyagot feloldjuk 40 ml fonó vízben, szűqük és hozzáadunk 3 ml tömény ammóniumhidroxid oldatot. A kivált kristályos terméket átkristályosítjuk etanol: víz = 3:5 arányú elegyéből, így 3,5 g (72%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja, 136-138 °C [jrodalmi adat 138 °C; Hahn, G., Scheles, D., Buerwald, L., Werner, H.: Just. Lieb. Aim., 520, 107, (1935)]. NMR spektrum adatok (deuterokloroformban, δ): 8,6 (IH, s); 7,3-7,9 (4H, m); 3,9 (3H, s); 3,3 (2H, t); 2,8 (2H, sp. t).

4. példa

Vinkadifformin [(I) képletű vegyület, R,=Ri=R₃=hidrogénatom, R₄-etilcsoport,

R$ — metoxicsoport] előállítása

300 mg (1,23 mmól) (II) képletű a-karbometoxikarbonil-a-metil-tetrahidro-Á-karboSn, 0,22 ml (1,5 mól)

5-klór-2-etil-netaaál és 1 mg p-toluol-szulfonsav 25 ml toluollal készített oldatát 100 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben nitrogénatmoszférában, Dean—Stark vízleválasztóval. A forró oldathoz hozzáadunk 0,38 ml (3,0 mmól) diaza-biciklo-undecént (DBU) és az elegyet további 18 óra hosszat melegítjük. Ezután lehűtjük, csökkentett nyomásán bepároljuk és a maradékot dlklór-metánban oldjuk. Az oldatot Baker szilíciumdioxid-oszlopon (25 g-os, 40 cm hosszú) szűqük és 3 %-os metanolos diklór-metán oldattal mossuk. A második 100 ml-es eluátumot csökkentett nyomáson besűrítve 360 mg (84%) nyers vinkadifformint kapunk. A termék NMR .spektruma megegyezik az autentikus.. dl-vinkadifformi.n mintáéval, és vékonyrétegkromatog10 ⁶⁵ táfiás összehasonlítás kevés ’ szennyeződést mutat. Az ^!acetonitrilből átkristályosított minta olvadáspontja és keverékolvadáspontja 124-125 °C [az irodalmi adat 124-125 °C; Djerassi, C->, Budzikiewicz, H.. Wilson, J. M., Gosset, J., Janót, Μ. M.: Tetrahedron Letters, 235, (1962), és Gosset, J., LeMen, J., Janót, Μ. M.: Ann. Pharm. Francé, 20, 448, (1962)].

5. példa l-Metoxikarbonil-7-metoxi-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro9H-pirido[3,4-b]-indol [(II-b) képletű vegyület,

R i metoxicsoport, R _t = hidrogénatom,

R_s~ metoxicsoport j előállítása

113 mg 6-metoxi-triptamin [előállítása Woodward, R. B., Bader, F. E., Bickel, H., Frey, A. J., Kierstead, R. W.: Tetrahedron 2, 1 (1958) szerint] és 80 gl metilpiruvát 5 ml metanollal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk nitrogénatmoszférában 18 óra hosszat. A lehűtött reakcióelegyet megosztjuk 10 ml telített vizes nátrium-karbonát oldat és 15 ml diklór-metán között és a vizes fázist kétszer 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, fáziselválasztó papíron szűqük és besűrítjük. 2 ml éterrel triturálva 110 mg (30%) 182—184 °C olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk. A termékből analitikai célokra kiveszünk egy núntát és etil-acetátból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 184—185 °C lesz. NMR spektrum adatok (deutero-kloroformban, δ): 8,25 (br. s, IH); 7,44 (d, IH); 6,85 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,28 (br. s, 1H); 1,70 (s, 3H).

Elemanalizis eredmények a C₁₅Hi₈N₂O3 összegképlet alapján:

C (%)

Számított: 65,67

Talált: 65,68

H (%) N (%)

6,61 10,21

6,76 9,92

6. példa ± Ervincein (II-metoxi-vinkadifformin) [(I) képletű vegyület, R_t= 11 -metoxicsoport,

Ri=R₃ = hidrogénatom, R_A=etilcsoport,

R_s = metoxicsoport] előállítása ml toluolban feloldunk 130 mg (0,47 mmól) ]-metöXíKarbonil-7-metoxi-l-metiJ-l,2,3,4-tetraliidro-9Hpirido[3,4-b]-indolt, az oldatba egy p-toluol-szulfonsav , kristályt teszünk, majd hozzáadjuk 100 μΐ (0,75 mmól) 5-klór-2-etil-pentanál 1 ml toluollal készített oldatát. Az elegyet 72 óra hosszat forraljuk lűdrogénatmoszférában visszafolyatás közben, Dean—Stark vízcsapda alkalmazdsavai, mely 3 A-ös Davison molekulaszitát tartalmaz. A maradékot besűrítjük és megosztjuk 10 ml 10%-os sósav és 5 ml hexán között, a vizes fázishoz feleslegben kálium-hidroxidot adunk, majd négyszer 15 ml diklórmetánnal extraháljuk és besűrítjük. A bázikus maradékot úgy tisztítjuk, hogy feloldjuk 50 ml etil-acetátban és az oldatot gyorsan szűrjük 3 g Baker szilikagélen. A besűrített eluátum 160 mg (92%) ervinceint tartalmaz ambraszínű olaj förinájában, meiy vekonyreregkromatográflásan vizsgálva homogénnek bizonyul (Merck Silica get, Rf=B,7', íuttátószer etil-acetát). Á termék pikrátjának olvadáspontja és keverék olvadáspontja 183-184 C, és spektroszkópiai adatai megegyeznek az autentikus mintáéval. NMR spektrum adatok (deutero-kloroform-3183 015 bán, δ): 8,90 (br. s, 1H); 7,00-7,28 (m, IH); 6,30 6,50 (m, 2H); 3,76 (s, 6H); 3,40-0,80 (m, 15H); 0,58 (t, 3H). Tömegspektrum adatok (80 eV-nál, m/e: relatív intenzitás %-ban): 124(100), 184(12), 244(12), 309(12), 368(90).

7. példa

N(a) -Metil-triptamin előállítása ml toluolban feloldunk 3,20 g (20,0 mmól) triptamínt és 3,10 g (20,0 mmól) ftálsavanhidridet, és az oldatot Dean-Stark vízeíválasztóval 12 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet besűrítjük; nyers ftálimidet kapunk, melyet etanolból átkristályosítva 4,85 g (84%) 164-165 °C olvadáspontú ftálirrűdet nyerünk [irodalmi adat 164 °C; Manske, R. H. F.: Am. Chem. Soc., 57, 1202,(1929)].

A ftálimid 0,58 g-ját (2,0 mmól) feloldjuk 1,5 ml dimetil-formamidban és az oldatot 2 perc alatt hozzáadjuk egy 0,22 mmól nátrium-hidridet tartalmazó szuszpenzióhoz, melyet úgy állítunk elő', hogy a nátriumliidridből eló'ször 50%-os ásványolajos szuszpenziót készítünk, majd ezt szuszpendáljuk 1 ml dímetíl-formamidban. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten keverjük nitrogénatmoszférában 30 percig, majd hozzáadunk 0,25 ml (4,0 mmól) metil-jodidot. A sötétbarna oldat világossárgává változik. 15 perc múlva az elegyet 40 ml félig telített nátrium-klorid oldatba öntjük és a kapott csapadékot 20 perc állás után szűrjük, majd vízzel mossuk. A kapott N-metil-származékot etanolból átkristályosrtva 0,40 g (65%) 174-175 °C olvadáspontú anyagot kapunk [irodalmi adat 175-176 °C; Sugasawa, S., Murayama, M.: Chem. Pharm. Bull., 6, 194 (1958), illetve 177-178 °C; Minő, T.: Chem. Pharm. Bull., 9, 988 (1961)].

ml etanolban feloldunk 824 mg (2,7 mmól) N-metil-triptamin-ftálimidet és 0,7 ml (14 mmól) 85 %-os, Fischer-módszerrel készített hidrazin-hidrát oldatot. Az elegyet 24 órát forraljuk visszafolyatás közben, majd hozzáadunk 20 ml 10%-os vizes sósavat és további 30 percet forraljuk visszafolyatás közben. A kapott anyagot lehűtjük, besűrítjük és megosztjuk 60 ml telített vizes nátrium-karbonát oldat és 60 ml diklór-metán között. A vizes fázist 60 ml diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, majd besűrítjük és „Kugelrohr” desztillációnak vetjük alá. 0,45 (96%) 95-105 °C forráspontú (0,06 Hgmm-en) anyagot kapunk. Az olajat feloldjuk etilacetátban és az oldaton sósavgázt buborékoltatunk keresztül. A kapott amin-hidrokloridot szűrjük és sósavas etil-acetáttáí, majd éterrel mossuk. A kapott N(a)metíl-lriptamln-hidroklorid olvadáspontja 201-202 °C [irodalmi adat 198-199 °C; Wieland, H., Kung, W., Mittasch, H.; Justus Liebigs Ann. Chem., 613, 1 (1939) és Jackson A. W., Smith, A. E.: J. Chem. Soc. Suppl. 5510 (1964)].

8. példa

-Metoxikarbonil-l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9-metilpiíido-[3,4-b]-indol UII) képletű vegyület, Ri=R₂-hidrogénatom, Ri = metílcsoport,

R s = metoxiesoport] előállítása ml metanolban feloldunk 160 mg N(a)-metil-triptamin-hidrokloridot és 0,1 ml (körülbelül 50% felesleg metil-piruvátot. Az elegyet 30 óra hosszat forraljuk 4 visszafolyatás közben, nitrogénatmoszférában, majd leJrűtjük, csökkentett nyomáson besűrítjük és a maradékot megosztjuk 20 ml 10%-os vizes sósavoldat és ÍÖ mi hexán között. A vizes réteget kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kétszer 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és átengedjük 4 g Baker szilikagélen. Az eluátumot besűrítjük és „Kugelrohr” desztillációnak vetjük alá, így 158 mg (80%) tetrahidro-B-karbolint kapunk, melynek forráspontja 0,03 Hgmm-en 150-160 ”C, NMR spektrum adatok (deutero-kloroformban, δ): 7,3 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 2,78 (t, 2H); 2,22 (br s, IH); 1,75 (s, 3H).

Elemanalízis a CisHigN₂O₂ összegképlet alapján:

	C(%)	H(%)	N (%)
Számított;	69,74	7,02	10,85
Talált:	69,50	6,94	10,63

Az etanolból átkristályosított pikrátszármazék olvadáspontja 190-191 °C.

9. példa

Minovin [N(a)-metil-vinkadifformin ] \(I) képletű vegyület, Ri=R₂ =hidrogénatom, R₃ =metilcsoport, Ri-etilcsoport, R_s =metoxiesoport] előállítása

Az ervincein előállítására alkalmazott eljáráshoz hasonló módon járunk el. Kiindulási anyagként 129 mg 1-metoxikarbonil-l metil-1,2,3,4-tetrahidro-9-metil-pirido [3,4-b]indolt alkalmazunk, és a 2 g szilikagélen való szűrésnél etil-acetát helyett 50 ml étert használunk. 140 mg nyersterméket kapunk, mely vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva két anyag elegyének, bizonyul [Rf értékek 0,2 és 0,7 (erős, ez a minovin foltja), futtatószer etil-acetát, szilikagél lemez]. Preparativ vékonyrétegkromatográfiáva! 65 mg (37%) minovint nyerhetünk ki olaj formájában, melynek NMR spektrum adatai megegyeznek a ± vinkadifformin metilezésével kapott anyagból vett mintáéval. A minovinból vett minta hexán . éter 10:1 elegyéből lassan kristályosodik, olvadáspontja és keverékoívadáspontja 119-121 °C. Pikrátját metanol-éter elegyből átkristályosítva 194-197 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Az 0,2 Rf értéknél megjelenő szennyezés azonos azzal az anyaggal, mely a minovinből annak tárolása során keletkezik. A leírt eljárás többször megismételve preparativ vékonyrétegkromatográfla végrehajtása nélkül a minovint 56% kitermeléssel kaptuk.

mg (0,1 mmól) ± vinkadifformint feloldunk 1 ml dimetil-formamidban és az oldatot hozzáadjuk 10 mg (0,2 mmól) 50%-os nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióhoz, melyet 1 ml dimetil-formamidban szuszpendáltunk. Az adagolást 20 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, majd 20 perc múlva 20 μΐ (0,3 mmól) metil-jodidot adunk a barna oldathoz. 10 perc múlva 5 ml vizet adunk az oldathoz, ennek hatására gumlszerű termék keletkezik. Az oldószert dekantáljuk, a maradékhoz étert adunk, az éteres oldatot fáziselválasztó papíron szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 30 mg (85%) minovint kapunk, melynek NMR spektrumában nincs indolos NH csoportra utaló szingulett 8,9 5-nál, de megtalálható az N-CH₃ csoport három hidrogénatomjától származó szingulett 3,24 δ-nál. A pikrát származék olvadáspontja 194—197 °C; a minovin szabad

183 015 bázis olvadáspontja 119 121 °C [irodalmi adat 120122 °C; Mokry, J., Koinpis, 1., Dubavkova, L., Sefkovic, P2 Exparientia, 19, 311 (1953)]. Tömegspektrum adatok (80 eV-nál m/e relatív intenzitás %): 124(100), 168(7), 228(4), 267(7), 352(55).

10. példa

16-acetil-aszpidospermidin [(/) általános kepletü vegyület, R_t = =R₃ - hidrogénatom, R₄ = etilcsoport, R₅ = metilcsoport] előállítása

a) 1 -A cetil-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-9Il-pirido [3,4-b]indol [(II) általános képletű vegyület, Ri=R₃ ^:= hidrogénatom, R_s - metilcsoport] előállítása

150 ml metanolban feloldunk 10,01 g (50,7 mmól) triptamin-hidrokloridot és 4,82 g (0,56 mmól) bután2,3-diont. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk 20 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a szilárd maradékot éterrel mossuk, és hozzáadunk 50 ml 10%-os vizes ammóniaoldatot. A vizes fázist diklórmetánnal extraháíjuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és besűrítjük. A kapott olajat metanol és kloroform elegyéből kristályosítva

8,5 g (71%) karbolint kapunk, melynek olvadáspontja 83,2 C. IR spektrum adatok (kloroformban, cm^-1): 3450,2929,1705,1603, 1460.

NMR spektrum adatok (deutero-kloroformban, δ):

8,76 (br s, 1H), 7,00-7,63 (m, 4H), 2,60-3,53 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,85 (s, IH), 1,53 (s, 3H).

b) A végtermék előállítása

5,63 g (24,7 mmól) az a) részben leírt módon kapott karbolint, 10,4 g (50 mmól) (VI) általános képletű mezilaldehidet (R₄-etilcsoport, R₂=H és X=OSO₂CH₃) és 110 mg ρ-toluol-szulfonsavat feloldunk benzol és toluol elegyének 400 mi ében. A lombikot Dean-Stark vízleváíasztóval szereljük fel. A reakcióelegyet 100 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben argonatmoszférában, majd 7,5 ml diaza-biciklo-undecént adunk hozzá, melynek hatására azonnal megsötétül. Ezután a reakcióelegyet további 24 órát forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, dekantáljuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. 11,5 g olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítva 4,21 g (42%) cím szerinti terméket kapunk. NMR spektrum adatok (deutero-kloroformban, δ): 10,73 (br s, IH), 6,70-7,43 (m, 4H),

0,80-3,40 (1, 15H), 2,26 (s, 3H), 0,63 (t, 3H).

IR spektrum (filmben, cm^-1): 3310, 2930, 2770, 1645,

1620, 1550, 1460,1250, 1155.

11. példa ± Etil-vinkadifforminát előállítása

a) 3,0 g (15 millimól) triptamin-hidroklorid és 2,0 ml (21 millimól) etil-piruvát 65 ml vízmentes metanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásává 25 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt szilárd anyagot 40 ml forró vizben feloldjuk, majd a kapott oldatot szűrjük és a szűrlethez 3 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A kivált csapadékot kiszűrése után etanol és víz 3:5 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Így 2,5 g (50%) mennyiségben alfa-(etoxi-karbonil)-alfa-metil-tetraliidiokarbolint kapunk.

b) Az a) lépésben kapott karbolitiból 600 mg (2,5 millimól), 0,45 ml (1,5 millimól) 5-klór-2-etil-pentanál és 1 mg p-toluol-szulfonsav 35 ml toluollal készült oldatát nitrogénatmoszférában Dean-Stark típusú vízszeparáló feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 110 órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyhez 0,70 ml (5,5 millimól) diaza-biciklo-undecént adunk és a forralást 18 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot szilikagélből készült oszlopon átszűrjük, majd 3 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálást végzünk, így vákuumban végzett bepárlás után 510 mg (60%) mennyiségben nyers ±etil-vinkadifforminátot kapunk. A nyers terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, 422 mg mennyiségű tiszta terméket kapva.

UV-spektrum (nm, loge): max 225 (4,09), 301 (4,05) és 328 (4,20) min 260 (3,14), 307 (4,04). IR spektrum (film, cm^-1): 3360 (NH) és 1670.

NMR-spektrum (deutero-kloroform, ppm):

4,30 (q, J = 7,5) 1,33 (t, J=7,5)

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (1) általános képletű vinkadifformin származékok - a képletben

Ri jelentése hidrogénatom vagy 11-metoxicsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, '

R₄ jelentése etilcsoport,

Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű karbolinszármazékot - a képletben R_1; R, és R_s jelentése a tárgyi körben megadott — egy (VI) általános képletű aldehiddel - a képletben R₂ és R₄ jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése valamely lehasadó csoport, előnyösen halogénatom vagy alkilszulfoniloxi-csoport — vagy annak acélárával vagy hemiacetáljával kondenzálunk közömbös oldószerben, 30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 10-160 óra hosszat, adott esetben két lépésben. (Elsőbbsége: 1979. 10. 25.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű aldehidet acetálja vagy hemiacetálja formájában alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1979. 10. 25.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű aldehidként 5-klór-2-etil-pentanált vagy 5-metilszulfoniloxi-2-etil-pentanált alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. 10. 25.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reakciót savkatalizátor jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1979. 10. 25.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savkatalizátorként ptoluol-szulfonsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979 ÍÖ 25.)

-5183015
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót két lépésben hajtjuk végre, e' ^-ör savkatalizátor jelenlétében melegítve a reakcióelefej „t, majd hozzáadva egy nem-nukleofil bázist és tovább melegítve a reakcióelegyet. (Elsőbbsége: 5 1979. 10. 25.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként diazabicikloundecént alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. 10. 25.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási jq módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt benzolban vagy toluolban hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1979. 10.25.)
9. Eljárás az (I) általános képletű vinkadifformin származékok — a képletben j 5

Rí jelentése hidrogénatom vagy 11 -metoxicsoport,

Rj jelentése hidrogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₄ jelentése etilcsoport,

Rs jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport - 20 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű karbolinszármazékot — a képletben R,, R₃ és Rs jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VI) általános képletű aldehiddel - a képletben R₂ és R₄ jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése valamely lehasadó csoport, előnyösen halogénatom - kondenzálunk közömbös oldószerben, 30°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 10-160 óra hosszat, adott esetben két lépésben. (Elsőbbsége: 1978. 10. 26.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű aldehidet acetálja vagy hemiacetálja formájában alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978. 10. 26.)
11. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű aldehidként 5-klór-2-etil-pentanált alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978. 10.26.)
12. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzálást savkatalizátor jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1978. 10. 26.)
13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savkatalizátorként p-toluolszulfonsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978. 10. 26.)
14. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reakciót két lépésben hajtjuk végre, először savkatalizátor jelenlétében melegítve a reakcióelegyet, majd hozzáadva egy nem-nukleofil bázist és tovább melegítve a reakcióelegyet. (Elsőbbsége 1978. 10. 26.)
15. A 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként diazahiciklo25 undecént alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978. 10. 26.)
16. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal fefíemezve, hogy a kondenzációt benzolban vagy toluolban hajtjuk végre. (Elsőbbség: 1978. 10. 26.)