HU182633B - Process for producing 11-beta-methyl-17-beta-hydroxy-17-alpha-methyl-estra-4,9-dien-3-one - Google Patents

Process for producing 11-beta-methyl-17-beta-hydroxy-17-alpha-methyl-estra-4,9-dien-3-one Download PDF

Info

Publication number
HU182633B
HU182633B HU813653A HU365381A HU182633B HU 182633 B HU182633 B HU 182633B HU 813653 A HU813653 A HU 813653A HU 365381 A HU365381 A HU 365381A HU 182633 B HU182633 B HU 182633B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
methyl
formula
beta
estra
Prior art date
Application number
HU813653A
Other languages
English (en)
Inventor
Jenn G Teutsch
Jean A Grandadam
Huguette Dreux
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU182633B publication Critical patent/HU182633B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/184—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/168—Steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új 11 β-metil-17[3hidroxi-17a-metil-ösztra-4,9-dién-3-on előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület meglepően új hatású, elsősorban anabolizáló és androgén aktivitást fejt ki.
Felismertük, hogy az (I) képletű ösztra-4,9-diénszármazék az említett értékes gyógyhatást fejti ki.
Az (I) képletű vegyület a 2 377 418 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek általános képlete alá tartozik, nincs azonban még konkrétan leírva.
Az (I) képletű vegyület anabolizáló és androgén aktivitása teljesen meglepő s hasonló kémiai szerkezetű termékek, például a már említett 2 377 418 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett termékek hatását figyelembe véve. A későbbiekben ismertetésre kerülő kísérleti részből egyértelművé válik ezeknek a gyógyhatásoknak a kivételes jellege.
Az (I) képletű vegyület többek között a következő megbetegedések, illetve tünetek kezelésére alkalmas: andropausa (a here hormontermelésének csökkenése), kóros elhájasodás, funkcionális méhvérzés, fibróma (rostdaganat), endometriózis (a méhnyálkahártya szabálytalan elhelyezkedésével járó állapot), gyöngeség, csontritkulás, aggkori tünetek és hosszabb kortikoterápiás kezelés után fellépő anyagcserezavarok.
Az (I) képletű vegyület ismert módon gyógyászati készítményekké alakítható.
Az (I) képletű vegyület, mint hatóanyag dózisa több tényezőtől, többek között a kezelendő tünettől és a beadás módjától függ, orális beadás esetén felnőttnek a napi dózis 0,1 mg és 2 mg között változhat.
Az (I) képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználhatók az állatgyógyászatban is, elsősorban a szervezetnek mindenfajta támadással szembeni ellenállóképessége növelésére, a növekedéslelassulás kiküszöbölésére, kóros soványság és az elöregedésből adódó általános szervi rendellenességek kezelésére, valamint másodlagos funkcióként fertőzéses, parazita és táplálkozásbeli rendellenességek kezelésére vagy pedig háziállatok súlygyarapodásának a növelésére.
A találmány szerinti állatgyógyászati készítmcnyekw kel kezelhetünk bármely állatot, de elsősorban olyan háziállatokat, mint például a borjú, sertés, juh vagy a baromfi.
Az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények beadhatók bukkálisan, rektálisan, perkután vagy intravénás úton. Ezek a gyógyászati készítmények elkészíthetők például sajtolt tabletták, bevonatos sajtolt tabletták, ostyázott készítmények, kapszulák, granulák, emulziók, szirupok, kúpok,valamint injektálható oldatok cs szuszpenziók formájában.
A találmány szerinti állatgyógyászati készítmények elkészíthetők a bőr alá, előnyösen a fültó'nél a bőr alá helyezendő implantátum formájában is. Ugyanakkor ezek az implantátumok elhelyezhetők az állatok nyakán vagy farizomzatában is. Az implantátumokat elhelyezhetjük például a levágás előtti 20 nap és 4 hónap közötti periódusban, előnyösen a levágás előtt 1—3 hónappal.
Borjak esetén kedvező eredmények eléréséhez például 50—400 mg-os dózisra van szükség egy vagy több uerkután beadással. Különösen kedvező eredményeket kapunk borjaknál két perkután kezelést alkalmazva egymástól 5—10 nap időkülönbséggel, egy-egy alkalommal 150—250 mg hatóanyagot beadva. így például egy hét különbséggel beadható az 1. példa szerint előállított vegvületből 200-200 mg perkután.
Az (I) képletű vegyület tehát jó eredményekkel hasznosítható az ember- és az állatgyógyászatban gyógyászati készítmények formájában.
Ezek a gyógyászati készítmények hatóanyagként az (I) képletű vegyületet a humán és állatgyógyszerek előállításában szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt tartalmazzák. Az utóbbiakra példaképpen a talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem-vizes hígítóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és a konzerválószereket említhetjük,
A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyület felhasználható továbbá állati tápadalékanyagként a háziállatok súlynövekedésének serkentésére. Ilyen esetekben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket állati takarmányozásra alkalmas tápkeverékekhez keverjük. A tápkeverékek tartalmazhatnak gabonaféléket, cukrokat, zsírokat, szójabab-, földimogyoró- és napraforgómag-maradékot, állati eredetű liszteket (például hallisztet), szintetikus aminosavakat, ásványi sókat, vitaminokat és antioxidánsokat.
Az (I) képletű vegyület így tehát olyan zootechnikai felhasználásra szolgáló készítményekké alakítható, amelyek az (I) képletű vegyületen mint hatóanyagon túlmenően állati takarmányozásra alkalmas tápkeveréket tartalmaznak.
Az (I) képletű vegyületet a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben L jelentése ketálcsoport — metilezőszerrel, majd ezután egy olyan dehidratálószerrel reagáltatunk, amely képes a két álcsoportot is lehasítani.
A (II) általános képletben L jelentése 2—4 szénatomot tartalmazó gyűrűs alkil-ketálcsoport, például etilén-ketál vagy propilén-ketál csoport, vagy pedig dialkil-ketálcsoport, például dimetil- vagy dietil-ketálcsoport lehet.
Metilezőszerként előnyösen egy metil-magnéziumhalogenidet, például metil-magnézium-bromidot vagy -kloridot használunk.
A ketálcsoportot lehasítani képes dehidratálószerként célszerűen egy, szulfonsavcsoportokat hordozó gyantát (savas formában), például polisztirol vagy sztirol/dívinil-benzol kopolimer hordozóra felvitt, kereskedelmi forgalomban kapható gyantát használunk, de használhatunk egy ásványi savat (például hidrogénkloridot vagy kénsavat) egy rövidszénláncú alkanol3
-2182633 bán, perklórsavat ecetsavban vagy egy szulfonsavat, például para-toluol-szulfonsavat is.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket a 2 377 417 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
113-Metil-17p-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása
Közömbös atmoszférában keverés közben 2,25 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldathoz 40 perc leforgása alatt egyenletes adagolási sebességgel hozzáadjuk 100 g, a 862 868 szánni belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított 3,3-dimetoxi-3a-hidroxi-ll£l-metil-ösztra-9{10)-én-17-on 700 ml diklór-etánnal készült oldatát. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét emelkedni hagyjuk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegy hőmérsékletét 40 °C± 1 °C hőmérsékleten tartjuk közömbös atmoszférában keverés közben 1 óra és 45 percen át. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra lehűtjük, majd 600 ml víz, jég és 400 g ammónium-klorid keverékébe öntjük. Az így kapott keveréket 10 percen át keverjük, majd dekantáljuk, kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A folyadékfelragadáshoz 100 ml 95%-os etanolt használunk. A kristályos terméket feloldjuk 836 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 83,6 g „Redex CF” márkanevű gyantát adunk és az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a keveréket 65 °C-on szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A folyadékfelragadáshoz acetont hasznosítunk. Az olajos maradékot metanollal felvesszük, majd a kapott oldatot —10 °C-ra lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítése után —20 °C-on acetonnal átöblítjük. így 25 g mennyiségű nyers terméket kapunk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után a 157,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]D = —141,5° (c = 1%, kloroform).
2. példa
Az androgén aktivitás vizsgálata
Az 1. példa szerinti vegyület androgén aktivitását a hasonló 113-(n-propil)-származékkal (az „A” vegyülettel) összehasonlításban a Raynaud, J. P. és munkatársai által a ,T. Ster. Biochem., 6. 615—622 (1975) szakirodalmi helyen ismertetett, ún. hormonreceptorkötődés, módszerrel vizsgáljuk.
A kísérleti módszer a következő:
órával korábban kasztrált hím patkányokból eltávolítjuk a prosztatát, és 10 millimól tromethamint 4 tartalmazó, 0,05 mólos szacharóz-pufferoldatban — melynek pH-ját sósavval 7,4-re állítottuk — homogenizáljuk.
A homogenizátumot 105 000 g-vel egy órán át centrifugáljuk. A felülúszó (más néven citoszol) töménységét 20 vegyes% koncentrációra állítjuk be.
A citoszolt 0 °C-on 2 órán át inkubáljuk meghatározott koncentrációjú, triciummal jelzett 17%hidroxi-17a-metil-ösztra-4,9,ll-trién-3-onnal — a továbbiakban triciált R vegyületnek nevezzük —, növekvő koncentrációban jelenlevő jelöletlen azonos vegyület — továbbiakban hideg R vegyület —, vagy tesztoeszteron vagy a vizsgálandó anyag jelenlétében, illetve ezek távollétében.
A két óra elteltével a receptorhoz kötött triciált vegyület radioaktivitását mérjük, aktív szén-dextrán (1,25%—0,625%) adszorpciós módszerrel.
A mérési eredményeket a következőképpen értékeljük ki:
— a triciált R vegyület %-os kötődését ábrázoljuk a hideg R vegyület, a tesztoszteron és a vizsgálandó vegyület koncentrációja logaritmusának függvényében;
— megrajzoljuk az Ι5θ értéket jelölő egyenest, melyet úgy kapunk, hogy az abszcisszával párhuzamosan húzunk egy egyenest, az alábbi képlet alapján számított ordinátacrtéknél :
JB = (B/T) max + (B/T)min a képletben (B/T)mas a triciált vegyület %-os kötődése, ha nincs mellette más anyag (B/T)mjn a triciált vegyület %-os kötődése, maximális koncentrációjú hideg R vegyület jelenlétében.
A fenti módon meghúzott egyenes és a görbék metszéspontja adja a CT és a CX értéket.
CT: az a tesztoszteron-koncentráció, amely 50%-kai csökkenti a triciált R vegyület kötődését a receptorhoz ; és —CX: a vizsgálandó anyag azon koncentrációja, amely 50%-kal csökkenti a triciált R vegyület kötődését a receptorhoz.
A vizsgált vegyület relatív affinitását a receptorhoz (RLA) a következő képlettel számoljuk ki:
CT
RLA = 100XCX
A következő eredményeket kaptuk:
Vegyület RLA
Tesztoszteron 100
1. példa szerinti vegyület 90 ,,A vegyület 22
Értékelés:
Az 1. példa szerint előállított vegyület affinitása az androgén receptorokhoz sokkal nagyobb, mint az irodalomból ismert analóg vegyület affinitása.
-3182633
3. példa
Az 1. példában ismertetett módon előállított vegyidet hatása haszonállatokra
A) A vizsgálatot FFPN tenyészető borjakon végeztük. Az állatokat azonos mennyiségben adott takarmányon hizlaltuk, és két csoportra osztottuk:
— kontroll csoport: és — kezelt csoport, mely a 0. napon (D = 0) és a 7. napon (D = 7) 200 mg, az 1. példa szerint előállított vegyületet kapott perkután. Az állatokat lemértük az első kezelés előtti 7. napon (I)—7), az első kezelés napján (D = 0), a második kezelés napján (D + 7) és a második kezelés után egy héttel (D+14). A következő eredményeket kaptuk:
Az állatok átlagos Kontroll Kezelt
súlya (kg)
1)—7 napon 45,23. 45,50
14 = 0 napon 52,10 52,30
D+7 napon 59,42 60,47
D+14 napon 67,78 70,67
Átlagos súlygyarapodás 15,68 18,37
B) Retardált (késleltetett) hatás bizonyítása
A kezelés megszüntetését követően a 14. és 21. nap közötti 7 nap alatt a kontrollcsoport átlagos súlygyarapodása 6,28 kg, míg a kezelt csoporté 8,63 kg volt. Értékelés:
Az 1. példa szerint előállított vegyülettel az átlagos súlygyarapodás jelentős növekedését érhetjük el.
4. példa
A következőkben kétféle típusú gyógyászati készítményre adunk példát.
Implantátum állítható elő, ha az 1. példa szerinti vegyületből 140 mg-ot összekeverünk olyan mennyiségű adalékanyaggal, amennyire egy implantátumhoz szükség van.
Kenőcs állítható elő, ha az 1. példa szerinti vegyülő létből 40 mg-ot összekeverünk 1 g-hoz szükséges menynviségben vett kenőcs-adalékanyagokkal.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az androgén receptorokhoz nagy affinitásé (I) képletű ll(3-metil-17fl-hidroxÍ-17a-metil-ösztra-4,9-dién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a kép20 létben L jelentése két alcsoport — metilezőszerrel, majd olyan dehidratálószerrel — előnyösen szulfonsa vcsoportokat hordozó, savas formájú gyantával — reagáltatunk, amely7 a ketálcsoportot is lehasítja.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására,
    25 azzal jellemezve, hogy a 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    30 3. Eljárás zootechnikai kompozíciók előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet állati takarmányozásra alkalmas tápkeverékkel összekeverve zootechnikai kompozícióvá alakítjuk.
HU813653A 1980-12-05 1981-12-04 Process for producing 11-beta-methyl-17-beta-hydroxy-17-alpha-methyl-estra-4,9-dien-3-one HU182633B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8025868A FR2495621A1 (fr) 1980-12-05 1980-12-05 Nouveaux derives de l'estra 4,9-diene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182633B true HU182633B (en) 1984-02-28

Family

ID=9248724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813653A HU182633B (en) 1980-12-05 1981-12-04 Process for producing 11-beta-methyl-17-beta-hydroxy-17-alpha-methyl-estra-4,9-dien-3-one

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4431640A (hu)
EP (1) EP0053978B1 (hu)
AU (1) AU546397B2 (hu)
CA (1) CA1177062A (hu)
DE (1) DE3161333D1 (hu)
DK (1) DK160431C (hu)
FR (1) FR2495621A1 (hu)
HU (1) HU182633B (hu)
IE (1) IE52004B1 (hu)
SU (1) SU1246896A3 (hu)
ZA (1) ZA818024B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CN1053450C (zh) * 1992-11-19 2000-06-14 北京第三制药厂 17位取代11β－取代芳香基－4,9－雌甾二烯类化合物的全合成法
EP2170419A1 (en) 2007-07-18 2010-04-07 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Temporal release of growth factors from 3d micro rod scaffolds for tissue regeneration

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3086027A (en) * 1960-01-22 1963-04-16 Lilly Co Eli 19-nor-4, 9(10)-steroids and process
US3624110A (en) * 1964-08-03 1971-11-30 Herchel Smith 13-ethylgona-4,9-dienes
US3325520A (en) * 1965-12-08 1967-06-13 Searle & Co (optionally 17-hydrocarbon-substituted) 11, 13beta-dialkylgon-4-en-3-ones and esters corresponding
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DK537081A (da) 1982-06-06
CA1177062A (fr) 1984-10-30
AU7828381A (en) 1982-06-10
AU546397B2 (en) 1985-08-29
DE3161333D1 (en) 1983-12-08
EP0053978B1 (fr) 1983-11-02
IE52004B1 (en) 1987-05-13
FR2495621A1 (fr) 1982-06-11
FR2495621B1 (hu) 1983-09-16
SU1246896A3 (ru) 1986-07-23
DK160431C (da) 1991-09-16
DK160431B (da) 1991-03-11
EP0053978A1 (fr) 1982-06-16
US4431640A (en) 1984-02-14
ZA818024B (en) 1982-10-27
IE812843L (en) 1982-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3875229A (en) Substituted carboxanilides
JP2893520B2 (ja) 動物肥育用組成物
AU2008333844B2 (en) Combination therapies using melengestrol acetate and zilpaterol or its salts
US2965541A (en) 17alpha-acetoxyprogesterone compositions for oral use and methods of using same
JPS593998B2 (ja) ７−イソプロピルオキシイソフラボンの製造方法
US4297350A (en) Male contraceptive steroids and methods of use
US2824546A (en) Treating animals with hormone preparation
US3670079A (en) Anabolic agents
US4937077A (en) Method for improving feed conversion of meat-producing animals by oral administration of 2-deoxy-D-hexose
HU182633B (en) Process for producing 11-beta-methyl-17-beta-hydroxy-17-alpha-methyl-estra-4,9-dien-3-one
US3939265A (en) Novel zootechnical compositions
US3417182A (en) Compositions and treatments using 6-methyl - 16 - methylene - 17alpha - hydroxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione 17-acetate
RU2037295C1 (ru) Средство для синхронизации рождаемости у свиноматок и способ синхронизации рождаемости
US2929713A (en) Preparation of coumestrol esters and use thereof
US3558776A (en) Pharmaceutical composition comprising 17alpha - ethynyl -17beta - hydroxy - 7alpha - methyl -5(10)-estrene-3-one
US4356175A (en) 17β-Hydroxy-17α-methyl-5α-androstano-[3,2-c]pyrazole 17-methyl ether
US5604214A (en) Reduction of boar odor in meat
RU2233586C1 (ru) Средство для регуляции репродуктивной функции и половой активности позвоночных животных и способ регуляции репродуктивной функции и половой активности позвоночных животных
US2987398A (en) Coumestrol ethers and use thereof
US3178340A (en) Animal quieting composition and method of using same
US3240605A (en) Growth promotant substances
WO1983000624A1 (en) Promotion of feed efficiency in animals
SU1715286A1 (ru) Способ кормлени молодн ка свиней
EP0688219B1 (en) Reduction of boar odor in meat
JPS6030653B2 (ja) 新規な動物飼育用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee