HU182542B - Process for producing vinblastine - Google Patents

Process for producing vinblastine Download PDF

Info

Publication number
HU182542B
HU182542B HU79NA1159A HUNA001159A HU182542B HU 182542 B HU182542 B HU 182542B HU 79NA1159 A HU79NA1159 A HU 79NA1159A HU NA001159 A HUNA001159 A HU NA001159A HU 182542 B HU182542 B HU 182542B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
vinblastine
salt
dehydroxy
solvent
leurosidine
Prior art date
Application number
HU79NA1159A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Potier
Pierre Manganey
Nicole Langlois
Yves Langlois
Original Assignee
Anvar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anvar filed Critical Anvar
Publication of HU182542B publication Critical patent/HU182542B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás vinblasztin előállítására. A leurozidint és vinblasztint az (I) általános képlettel jellemezzük, amelyben
Rj = —C2H5, R2 = —OH jelentés esetén az (I) általános képlet a leurozidin,
Rj = —OH, R2 = —C2H5 jelentés esetén pedig a vinblasztin képletének felel meg.
Ezeket az alkaloidokat néhány Catharantus fajtá* ból, elsősorban C. roseus-ból nyerhetjük ki. Azonban e jelentős daganatellenes hatású alkaloidok a növényekben csak kis mennyiségben fordulnak elő, s így * nagyobb mennyiségben rendelkezésre álló alkaloidokból való félszintetikus előállításuk számottevő jelentőségű.
A Tetrahedron Letters 14, 1099—1102 irodalmi helyről ismert a leurozidin előállítása oly módon, hogy A2e'20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztint ozmium-tetroxiddal kezelnek, majd bórhidriddel redukálnak. Ez a reakció sztereospecifikus és nem teszi lehetővé vinblasztin előállítását.
Kísérleteink során felismertük, hogy vinblasztin előállítható oly módon, hogy a Δ20' 20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztint elektrofil hidroxilező fémsóval, előnyösen tallium (IH)-sóval kezeljük, majd alkálifémbórhidriddel redukáljuk.
A találmány tárgya a fentiek alapján eljárás vinblasztin előállítására. A találmány értelmében az eljárást úgy végezzük, hogy a Δ20'—20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztint oldószerben elektrofil hidroxilező fémsóval — előnyösen TI (Ill)-sóval — kezeljük, majd hidroxilcsoport-tartalmú oldószerben alkáli-bórhidriddel redukáljuk.
Eémsóként különösen előnyös, ha háromértékű tallium sókat, kétértékű higany sókat és négyértékű ólom sókat használunk, célszerűen szerves savval képzett só formájában. Eémsóként igen előnyösen tallium (Ill)-acetátot és tallium (Ill)-trifluor-acetátot használunk.
A hidroxilezési reakcióban oldószerként célszerűen klórozott oldószert, pl. diklór-nietánt használunk.
A hidroxilezési reakciót közönséges hőmérsékleten célszerűen néhány órás keveréssel, argon atmoszférában hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás redukciós lépésben előA nyösen alkálifém-hórhidridet, pl. nátrium-bórhidridet, oldószerként hidroxil-csoportot tartalmazó oldószert, pl. metanolt vagy etanolt használunk.
.» A redukciót —5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on hajtjuk végre.
A találmány egy előnyös változatában a Δ20'-20'dehidroxi-vinkaleukoblasztint a (III) képletű 20'dehidroxi-leurozidin-Nb, -oxid és egy immónium-ion képző ágens reakciójával állítjuk elő.
Immónium-ion képző ágensként előnyösen szerves vagy szervetlen savhalogenideket vagy anhidrideket, különösen adott esetben halogénezett karbonsav-halogenideket vagy anhidrideket, és előnyösen ecetsavanhidrideket használunk.
A találmány szerinti eljárásban a A20'-20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztint, előnyösen az -oxid szerves oldószerrel, például diklór-metánnal készített oldatának —5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten ecetsavanhidriddel történő kezelésével állítjuk elő.
Az Nj,-oxidot az ismert eljárásokkal állíthatjuk elő 20'-dehidroxi-Ieurozidinből előnyösen egy R—CO3H általános képletű szerves persavval (a képletben R jelentése helyettesítetlen vágj’ helyettesített alkil- vagy arilcsoport) egv oldószerben, előnyösen diklór-metánban, kloroformban vagy 1,2-diklór-etánban.
Az eljárás első lépésében R—C03H általános képletű persavként, pl. p-nitro-perbenzoesavat, m-klórperbenzoesavat vagy perecetsavat használunk.
A 20'-dehidroxi-leurozidint 20'-dehidroxi A15'-vinkaleukoblasztin — ezt anhidro-vinblasztinnak is hívják — hidrogénezésével állíthatjuk elő. Az anhidrovinblasztin hidrogénezését hidrogén atmoszférában átmeneti fém katalizátorral, például aktív szén hordozós palládium katalizátorral szerves oldószerben, például etanolban hajtjuk végre.
Az anhidro-vinblasztin ismert vegyület, félszintetikus előállítását a 74 43221 számú francia szabadalmi leírás ismerteti. A szintézisút két ismert alkaloidból, a katarantinból és a vindolinból indul ki. így a találmány lehetővé teszi, hogy a természetben elég nagy mennyiségben előforduló két alkaloidból valósítsuk meg a vinblasztin szintézisét.
A találmány szerinti szintézisutat az alábbi reakciósorozattal jellemezzük:
Katarantin + vindolin -> anhidro-vinblasztin -* 20'dehidroxi-leurozidin -* 20'-dehidroxi-leurozidin-Nb,oxid — A20'-20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztin vinblasztin.
Természetesen a találmány szerinti eljárás általában a termékek keverékét eredményezi, amelyből a leurozidint vagy a vinblasztint ismert módszerekkel, előnyösen kromatográfíával különíthetjük el.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
20'-dehidroxi-leurozidin előállítása
10%-os palládiumot (10 mg) szén hordozón 100 mg Δ15, 20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztin 5 ml etanolból készített oldatához adunk. A reakciókeveréket hidrogén atmoszférában 12 órán át keverjük.
Üvegszűrőn történő szűrést követően a szűrletet vákuumban bepároljuk, és így a 20'-dehidroxi-leurozidint kvantitatív hozammal kapjuk.
2. példa
20'-dehidroxi-k;urozidin-Nt,-oxid előállítása
100 mg 20'-dehidroxi-leurozidin 5 ml száraz diklórmetánnal készített oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben 22 mg m-klór-perbenzoesavat adunk.
-2182 542 perc múlva az oldatot 50 ml kloroformmal extraháljuk, majd háromszor 5 ml nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatával (40 g/1) mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, bepároljuk, és így a 20' dehidroxi- 5 leurozidin-Nj,-oxidot kvantitatív hozammal nyerjük.
3. példa
Vinblasztin előállítása mg 20'-dehidroxi-leurozidin-Nj,-oxid 1 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben 150 μΐ ecetsavanhidrjdet adunk. 3 óra múl- 15 va a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékhoz 50 mg tallium-triacetát 2 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk keverés közben, közönséges hőmérsékleten, argon atmoszférában, majd 3 órán át ilyen körülmények között tartjuk. 20
Ezt követően vákuumban bepároljuk, a maradékot felvesszük 2 ml metanolban és feleslegben vett nátrium-bórhidriddel redukáljuk.
A redukció lejátszódása után a reakcióelegyet 50 ml kloroformmal extraháljuk, kétszer 10 ml telített vizes 25 nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk.
A maradékból — az egyéb termékek mellől — szilikagél vastag rétegen végzett kromatográfiával (eluálószerként AcOEt és MéOH 90:10 arányú elegyet hasz- 2 náljuk) különítjük el a vinblasztint. Kitermelés: 30%.
Tömegspektrum: 810 (M+), 779, 751, 651, 571, 543,
527, 495, 469, 405, 355, 295, 282, 188.
I. R. spektrum (vem-1): 3480 (NH, OH), 1740 (C=O).
U. V. spektrum (λ max. nm): 218, 260, 286, 296,
314.
NMR spektrum (400 MHz; CDC13; TMS; δ = O PPM; Hertz): 8,08 (s, 1H, Na’—H), 6,66 és 6,14 (2s, 1H, C9—H és C12—H), 5,80 (dd, 1H, C14—H),
5,50 (s, 1H, Cp—H), 5,40 (d, 1H, C15—H), 3,80 és 3,61 (2s, 6H és 3H, Cn—0CH3, C15—CO2CH3 és C1G, —CO2CH3), 2,72 (s, 3H, Na—CH3), 2,10 (s, 3H),
CO— OCOCH3), 0,87 és 0,80 (2t, 3H, C18—H3 és
H3). ►
O.p.: 216 °C. [alD 28 = +48° (CHC13).
Szabadalmi igénypontok

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás vinblasztin előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű A2°'20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztint oldószerben — előnyösen klórozott oldószerben — elektrofil hidroxilező fémsóval — előnyösen TI (ΓΓΙ) sóval — kezelünk, majd hidroxilcsoport-tartalmú oldószerben alkálifém-bórhidriddel redukálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy fémsóként karbonsavsói használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy TI (IH)-sóként TI (Ill)-acetátot használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy klórozott oldószerként diklór-metánt használunk.
    (2 rajz)
    Jt
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 85.4065/40 — Zrínyi Nyomda, Budapest
HU79NA1159A 1978-12-08 1979-12-06 Process for producing vinblastine HU182542B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7834599A FR2443470A1 (fr) 1978-12-08 1978-12-08 Nouveau procede de synthese de la vinblastine et de la leurosidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182542B true HU182542B (en) 1984-02-28

Family

ID=9215842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79NA1159A HU182542B (en) 1978-12-08 1979-12-06 Process for producing vinblastine

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4305875A (hu)
EP (1) EP0012674B1 (hu)
JP (1) JPS5581887A (hu)
CA (1) CA1130282A (hu)
DE (1) DE2965879D1 (hu)
FR (1) FR2443470A1 (hu)
HU (1) HU182542B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4841045A (en) * 1985-03-12 1989-06-20 University Of Vermont & State Agricultural College Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds
US4897477A (en) * 1985-03-12 1990-01-30 University Of Vermont & State Agricultural College Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds
US4778885A (en) * 1986-09-18 1988-10-18 Allelix Inc. Production of alkaloid dimers using ferric ion
US5047528A (en) * 1987-01-22 1991-09-10 University Of Bristish Columbia Process of synthesis of vinblastine and vincristine
USRE37449E1 (en) 1987-02-06 2001-11-13 University Of British Columbia Process of synthesis of 3′,4′-anhydrovinblastine, vinblastine and vincristine
US5449761A (en) * 1993-09-28 1995-09-12 Cytogen Corporation Metal-binding targeted polypeptide constructs

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2296418B1 (hu) * 1974-12-30 1978-07-21 Anvar
US4279817A (en) * 1975-05-30 1981-07-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Method for producing dimer alkaloids
DE2614863A1 (de) * 1976-04-06 1977-10-13 Rahman Atta Ur Dr M Sc Verfahren zum synthetisieren von vinblastin, vincristin und vinrosidin

Also Published As

Publication number Publication date
EP0012674B1 (fr) 1983-07-13
EP0012674A2 (fr) 1980-06-25
JPS5581887A (en) 1980-06-20
EP0012674A3 (en) 1980-08-06
CA1130282A (fr) 1982-08-24
FR2443470A1 (fr) 1980-07-04
US4305875A (en) 1981-12-15
DE2965879D1 (en) 1983-08-18
FR2443470B1 (hu) 1981-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tufariello et al. Synthesis in the tropane class of alkaloids. Pseudotropine and dl-cocaine
US4737586A (en) Process for the preparation of bis-indolic compounds
SU893135A3 (ru) Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин-с-3-карбоксигидразида
KR870000210B1 (ko) 로듐촉매의 제조방법
HU182542B (en) Process for producing vinblastine
US4232157A (en) Process for preparing lysergol derivatives
Sundberg et al. Mechanistic aspects of the formation of anhydrovinblastine by Potier-Polonovski oxidative coupling of catharanthine and vindoline. Spectroscopic observation and chemical reactions of intermediates
Takayama et al. The first and biomimetic construction of the new skeleton of gelselegine-type oxindole alkaloids
US6365735B1 (en) Vinca-alkaloid derivatives and preparation method
GB1603385A (en) N-desmethyl-n-formylvindoline
GB2056437A (en) Secoergoline derivatives
US3979395A (en) Process for the preparation of vincamine and other indole alkaloids
US4430269A (en) 12'-Iodo derivatives of dimeric indole-dihydroindole alkaloids, and process for preparing them
Colguhoun et al. Coronation of ligating acetonitrile by 18-crown-6. X-ray crystal structure of {[trans-Ir (CO)(CH3CN)(PPh3) 2] 2+. 18-crown-6}[PF6] 2-. 2CH2Cl2
US4115388A (en) 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds
PL124350B1 (en) Process for preparing vindesin
Kutney et al. Total synthesis of indole and dihydroindole alkaloids. XIII. Further chemistry of catharanthine
SAKAI et al. The Structures of Gardnerine, Gardnutine and Hydroxygardnutine and the Absolute Configuration of Gardnerine
US3188348A (en) 12alpha-deoxytetracycline oxidation process
HU181428B (en) Process for producing leuroformine
US5708164A (en) Cephalostatin analogues
Leete Chemistry of the tropane alkaloids. 33. 2-Carbomethoxy-3-tropinone: an advanced intermediate in the biosynthesis of cocaine
US5068367A (en) Tetracyano-1,4-hydroquinone and tetracyano-1, 4-benzoquinone
Grüning et al. Structure and Reactivity of Xanthocorrinoids. Part III. The first example of a pinacol‐type rearrangement in the corrin series
Cevasco et al. The E1cB mechanism in the alkaline hydrolysis of N, N-diethyl-P-(3, 5-dimethyl-4-hydroxyphenyl) phosphonamidic chloride

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628