HU181620B - Process for the isolation of doxycycline-hydrochloride - Google Patents
Process for the isolation of doxycycline-hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- HU181620B HU181620B HU142880A HU142880A HU181620B HU 181620 B HU181620 B HU 181620B HU 142880 A HU142880 A HU 142880A HU 142880 A HU142880 A HU 142880A HU 181620 B HU181620 B HU 181620B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- doxycycline
- tosylate
- hydrochloride
- acid
- isomer
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletü a-6-dezoxi-5-oxi-tetraciklin-hidroklorid (doxiciklin-hidroklorid) kinyerésére. A terápiában a doxiciklin-hemihidrát-hemialkoholát hidroklorid sója használatos. A doxiciklin az 5-oxi-tetraciklinből nyerhető kémiai átalakítással több lépésben. Az eljárás utolsó lépései a (II) általános képletü 1 la-klór-6-metilén-5-oxi-tetraciklin (klór-metaciklin) — ahol R jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, Hal jelentése klóratom — dehalogénezése és az e'xociklikus kettős kötés redukálása, majd a reakcióelegyből a doxiciklin leválasztása általában 5-szulfoszalicilsavas sója formájában és ennek tisztítása, majd sósavas alkohollal doxiciklin-hidrokloriddá alakítása. Az eljárás megismerhető a J. Am. Chem. Soc. 85, 2643—2649 (1963) közleményből és a 3 397 231 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból.The present invention relates to a novel process for the preparation of a-6-deoxy-5-oxytetracycline hydrochloride (doxycycline hydrochloride) of formula (I). In therapy, the hydrochloride salt of doxycycline hemihydrate hemalcoholate is used. Doxycycline can be obtained from 5-oxytetracycline by chemical conversion in several steps. The final steps of the process are the dehalogenation of 11a-chloro-6-methylene-5-oxytetracycline (chloromethacycline) of formula II, wherein R is hydrogen or acyl, Hal is chlorine, and reduction of the 'exocyclic double bond. followed by separation of the doxycycline from the reaction mixture, generally in the form of its 5-sulfosalicylic acid salt, and purification thereof, followed by conversion with hydrochloric alcohol to the doxycycline hydrochloride. The process is described in J. Am. Chem. Soc., 85, 2643-2649 (1963) and in U.S. Patent 3,397,231.
A (II) általános képletü vegyület redukciója során jelentős mennyiségű izomer illetve bomlástermék keletkezik, mint például apó- és anhidro-tetraciklin, nem redukált 6-metilén-5-oxi-tetraciklin (metaciklin), p-6-dezoxi-5-oxi-tetraciklin.Reduction of the compound of formula (II) results in significant amounts of isomers and degradation products, such as apo and anhydrotetracycline, unreduced 6-methylene-5-oxytetracycline (methacycline), p-6-deoxy-5-oxy tetracycline.
Az a-6-dezoxi-5-oxi-tetraciklin-hidroklorid (doxiciklin-hidroklorid) széles spektrumú antibiotikum, amely Grampozitív és Gram-negatív baktériumokra, szalmonellákra, brucellákra, rikettsiákra és nagyobb vírusokra is hat. A leghatásosabb az α-izomer, ezért ennek tiszta előállítására, illetve a melléktermékek eltávolítására különböző eljárásokat alkalmaznak.Α-6-Deoxy-5-oxytetracycline hydrochloride (doxycycline hydrochloride) is a broad-spectrum antibiotic that is active against Gram-positive and Gram-negative bacteria, salmonella, brucella, rickettsia and larger viruses. The α-isomer is most effective, so various methods are used for its pure preparation and removal of by-products.
így például a 3 397 231 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a reakcióelegyhez hidrálás után szulfoszalicilsavat adnak és a kicsapódó doxicíklin-szulfoszalicilátot vízmentes metanolból, melegítés alkalmazásával átkristályosítják. A végterméket úgy nyerik az átkristályosított sóból, hogy azt vízmentes, legalább 12 mólekvivalens hídrogén-kloridot tartalmazó etanolban oldják és a kapott oldatból 4—10% viz hozzáadására kristályosodik ki a doxiciklin-hidroklorid-hemihidrát-hemialkoholát. A módszer hátrányai a következők: magas hőfokon agresszív anyagokkal kell dolgozni (hidrogén-klorid vízmentes alkoholokkal készített oldatai), a reakció végrehajtásához speciális, igen drága berendezésekre van szükség, melyeket a fellépő korrózió miatt gyakran kell cserélni, és a reagensként használt oldatok is csak speciális berendezésben készíthetők el. Ezen felül a céltermék minősége nem elégíti ki a vízoldhatósággal kapcsolatos követelményeket; az előállított termék oldhatósága csak 1 : 50 (leírásunk 2. példá15 ja), míg az előírt oldhatóság 1 : 3. A módszer szerint nyert tennék 5—8% szennyezést tartalmaz és sötétsárga-bamás színű.For example, in U.S. Patent No. 3,397,231, sulfosalicylic acid is added to the reaction mixture after hydrogenation and the precipitated doxyclinic sulfosalicylate is recrystallized from anhydrous methanol by heating. The final product is obtained from the recrystallized salt by dissolving it in anhydrous ethanol containing at least 12 molar equivalents of hydrochloric acid and crystallizing the doxycycline hydrochloride hemihydrate hemalcohol from 4% to 10% water. The disadvantages of the method are that it requires the use of aggressive materials at high temperatures (solutions of hydrogen chloride in anhydrous alcohols), the use of special, very expensive equipment which often needs to be replaced due to the corrosion that occurs, and equipment. In addition, the quality of the target product does not meet the water solubility requirements; the product obtained has a solubility of only 1:50 (Example 2 of our description), while the required solubility is 1: 3. The product obtained by this method contains 5 to 8% impurity and is dark yellow to tan in color.
A 4 061 676 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer továbbfejlesztett válto20 zata a 3 397 231 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárásnak. A módszer szerint a reakcióelegyben jelenlevő apó- és anhidro-szennyeződéseket úgy távolítják el, hogy az elegyet metán-szulfonsav, sósav vagy kénsav tömény vizes oldatával megsavanyítják úgy, hogy a végső savkoncentráció legfeljebb 18% legyen, majd az elegyet 30—90 percig 60—90 °C hőmérsékleten tartják. A kapott oldatot szulfonszalicilsavval kezelik, miáltal a doxiciklin nehezen oldható szulfoszalicilát formájában válik ki. Az így nyert szulfoszalicilátot 10—50% vizet tartalmazó etanol30 bán, ekvimoláris mennyiségű trietil-amin hozzáadásával ala-1181620 kítják doxiciklin bázissá, melyet sósavas vizes etanolban oldva, majd az oldathoz 17,5%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot adva alakítanak a kívánt végtermékké. Ennek a módszernek hátránya az, hogy az apó- és anhidro-szennyezések roncsolása, továbbá a végtermék kinyerése technológiailag nehezen valósítható meg, mivel agresszív anyagok alkalmazását teszik szükségessé, például magas hőmérsékleten kell 18% sósavat tartalmazó oldatokkal dolgozni, továbbá sósavgáz etanolos oldatát kell alkalmazni. A módszer nem biztosítja a rokon szennyezések (metaciklin és β-izomer) kielégítő elválasztását; erről a leírás 8. példájának adatai tanúskodnak. A leírás 1—7. példájából hiányoznak a végtermék és a köztitermék metaciklin- és β-izomer-tartalmára vonatkozó adatok. Ugyanakkor az adott módszer megismétlésének eredményei, melyeket az 1. táblázatban tüntetünk fel, a rokon szennyezések nem kielégítő szétválasztásáról tanúskodnak.The method described in U.S. Patent 4,061,676 is an improved modification of the process described in U.S. Patent 3,397,231. According to the method, the apo and anhydrous impurities present in the reaction mixture are removed by acidifying the mixture with a concentrated aqueous solution of methanesulfonic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid so that the final acid concentration is not more than 18%, and Store at 90 ° C. The resulting solution is treated with sulfonic salicylic acid to form doxycycline in the form of a poorly soluble sulfosalicylate. The sulfosalicylate thus obtained is converted into a doxycycline base in ethanol30 containing 10-50% water by addition of an equimolar amount of triethylamine, which is dissolved in aqueous hydrochloric acid and then added to a solution of 17.5% ethanolic hydrochloric acid. a final product. The disadvantage of this method is that the destruction of the apo and anhydrous impurities and the recovery of the final product are technologically difficult because they require the use of aggressive materials, such as high temperature solutions of 18% hydrochloric acid and ethanolic hydrogen chloride gas. The method does not provide a satisfactory separation of related impurities (methacycline and β-isomer); this is evidenced by the data in Example 8 of this description. Descriptions 1-7. Example 1 of this example lacks data on the methacycline and β-isomer content of the final product and intermediate. However, the results of repeating this method, which are shown in Table 1, show insufficient separation of related impurities.
1. táblázatTable 1
A 4061 676 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módszer megismétlésének eredményei (1. példa)Results of Repeating the Method of U.S. Pat. No. 4,061,676 (Example 1)
mer képződésének. Emiatt fellép a végtermék további szenynyeződésének veszélye.dare to form. As a result, there is a risk of further contamination of the final product.
Találmányunk célja a technológiai folyamat egyszerűsítése és a végtermék minőségének javítása. Ezeket a célokat a következő módszerrel érhetjük el.The object of the present invention is to simplify the technological process and improve the quality of the end product. We can achieve these goals in the following way.
A doxíciklint vizes-metanolos oldatban, p-toluol-szulfonsavval reagáltatva elkülönítjük a rokon vegyületek elegyétöl; a C22H24N2Oe.HSO3C6H4.CH3OH.H2O képietű doxiciklin-tozilát képződik. Az apó- és anhidro-származékok elegyét lúgos közegben, 10—12-es pH-nál, 10—20 °C hőmérsékleten roncsoljuk. Ezt a reakciót a tozilát kiválásáig, vagy annak átkristályosítása során is folytathatjuk. A végterméket a doxiciklin-tozilátból etil-alkoholban sósavval reagáltatva nyeljük.Doxycycline is isolated from the mixture of related compounds in aqueous methanolic solution by reaction with p-toluenesulfonic acid; Doxycycline tosylate of formula C22H24N2Oe.HSO3C6H4.CH3OH.H2O is formed. The mixture of apo and anhydro derivatives is digested in an alkaline medium at pH 10-12 at 10-20 ° C. This reaction may be continued until the tosylate is formed or recrystallized. The final product is swallowed from doxycycline tosylate by reaction with hydrochloric acid in ethyl alcohol.
A találmányunk szerinti módszer lényege a következő.The method of the present invention is as follows.
A reakcióelegyhez a katalitikus hidrogénezés után vizes metanolban p-toluol-szulfonsavat adunk, ennek következtében doxiciklin-tozilát válik ki. Ha a doxiciklin koncentrációja az elegyben nem túl nagy, az elegyet egy kissé be is párolhatjuk. Ha a katalitikus hidrogénezést más oldószerben végeztük, akkor a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot feloldjuk vizes metanolban. A tozilát kinyeréséhez az optimális a 20—40% vizet tartalmazó metanolos közeg. Ezután a doxiciklin-tozilátot átkristályosítjuk, és ezzel egyidejűleg elvégezzük az apó- és anhidro-származékok roncsolásához szükséges kezelést; a tozilátot 70%-os vizes metanolban oldjuk a pH 10—12-re való beállítása mellett. Az oldathoz p-toluol-szulfonsavat és sósavat adunk azAfter catalytic hydrogenation, p-toluenesulfonic acid in aqueous methanol is added to the reaction mixture, resulting in the formation of doxycycline tosylate. If the concentration of doxycycline in the mixture is not too high, the mixture may be slightly concentrated. If the catalytic hydrogenation is carried out in a different solvent, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in aqueous methanol. Methanol containing 20-40% water is the optimum for recovering the tosylate. The doxycycline tosylate is then recrystallized and simultaneously subjected to the treatment necessary to destroy the apo and anhydro derivatives; the tosylate is dissolved in 70% aqueous methanol at a pH of 10-12. To the solution was added p-toluenesulfonic acid and hydrochloric acid
1,5—1,8-as pH eléréséig és kikristályosítjuk a doxiciklintozilátot. A lúgos roncsolást közvetlenül a katalitikus hidrogénezés után, a p-toluol-szulfonsav hozzáadása előtt is elvégezhetjük. Az átkristályosított doxiciklin-tozilátot etanol2 bán oldjuk 3 mólekvivalensnyi tömény sósav hozzáadásával A végtermék hűtés és további 7 mólekvivalensnyi sósav hozzáadására válik ki. A doxiciklin elválasztásának hatékonyságát az elegyből a javasolt módszer szerint a 2. táblázat adatai illusztrálják.Until a pH of 1.5 to 1.8 is reached and the doxycycline tosylate is crystallized. The alkaline digestion may also be carried out immediately after the catalytic hydrogenation, before the addition of p-toluenesulfonic acid. The recrystallized doxycycline tosylate was dissolved in ethanol2 by the addition of 3 molar equivalents of concentrated hydrochloric acid. The final product precipitated by the addition of 7 molar equivalents of hydrochloric acid. The efficacy of doxycycline separation from the mixture according to the proposed method is illustrated in Table 2.
2. táblázatTable 2
A találmány szerinti eljárás hatékonysága a doxiciklin kinyerésére a reakcióelegybőlEffectiveness of the process of the invention in recovering doxycycline from the reaction mixture
Az irodalomban nem írják le a doxiciklin p-toluol-szulfonsavval képzett sóját. Az apó- és anhidro-vegyületek gyors és szelektív roncsolása lúgos közegben szintén nem volt ismeretes. Az eddigi ismeretek alapján nem volt feltételezhető, hogy a doxiciklin tozilát formájában való kinyerése a reakcióelegyből és az apó- és anhidro-vegyületek lúgos roncsolása az elválasztást ilyen jelentős mértékben megjavítja. Már a doxiciklin toziláttá alakításakor elválaszthatók a rokon szennyezések, teljesen elroncsolhatók az apó- és anhidroszármazékok, és a kívánt végtermék igen jó minőségben nyerhető közvetlenül a doxiciklin-tozilátból.The salt of doxycycline with p-toluenesulfonic acid is not described in the literature. The rapid and selective degradation of the apo and anhydro compounds in alkaline media was also unknown. Based on previous knowledge, it was not expected that the recovery of doxycycline in the form of tosylate from the reaction mixture and the alkaline digestion of the apo and anhydro compounds would significantly improve the separation. Already during the conversion of doxycycline to tosylate, the related impurities can be separated, the apo and anhydro derivatives can be completely destroyed and the desired end product can be obtained directly from the doxycycline tosylate in very good quality.
A javasolt módszert a következő nem-korlátozó példák illusztrálják:The proposed method is illustrated by the following non-limiting examples:
1. példaExample 1
A) A doxiciklin-tozilát kinyerése a reakcióelegybőlA) Recovery of doxycycline tosylate from the reaction mixture
a) 400 ml vizes metanolos oldathoz, amely a 1 la-klórmetaciklin-tozilát hidrálásnál nyert elegyet tartalmazza, azaz(a) 400 ml of an aqueous solution of methanol containing the mixture obtained from the hydrogenation of la-chloromethacycline tosylate, namely:
16,4 g α-6-dezoxi-tetraciklint, 14,5 g β-6-dezoxi-tetraciklint és 1,6 g metaciklint, 10 g p-toluol-szulfonsavat adunk. Az oldatot 5—7 °C-on 16—18 órán át keverjük. A kiváló kristályos csapadékot elkülönítjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 17,3 g sárgás kristályos terméket kapunk, amely 87% 6-dezoxi-tetraciklin-tozilátot tartalmaz. A β-izomer tartalom 3%, a metaciklin mennyisége 2%. α-izomerre vonatkoztatva a kitermelés 86,4%.16.4 g of α-6-deoxytetracycline, 14.5 g of β-6-deoxytetracycline and 1.6 g of methacycline, 10 g of p-toluenesulfonic acid are added. The solution was stirred at 5-7 ° C for 16-18 hours. The precipitated crystalline precipitate was collected, washed with methanol and dried. 17.3 g of yellowish crystalline product are obtained, containing 87% of 6-deoxytetracycline tosylate. The β-isomer content is 3% and the methacycline content is 2%. Yield 86.4% based on α-isomer.
b) Az a) pontban leírt módon előállított vizes metanolos oldatot vákuumban besűrítjük, míg kátrányszerű maradékot kapunk, amelyet 200 ml 70%-os, 10 g toluol-szulfonsavat tartalmazó vizes metanolban oldunk. A kristályokat tartalmazó elegyet 5 órán át keverjük, a csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 18,9 g sárgás kristályos terméket kapunk, amely 85% 6-dezoxi-tetraciklin-tozilátot tartalmaz. A β-izomer tartalom 8%, a metaciklin tartalom 2%. α-izomerre vonatkoztatva a kitermelés 88%.b) The aqueous methanolic solution prepared in (a) is concentrated in vacuo to give a tar residue which is dissolved in 200ml of 70% aqueous methanol containing 10g of toluenesulfonic acid. The mixture containing crystals was stirred for 5 hours, the precipitate was filtered off, washed with methanol and dried. 18.9 g of yellowish crystalline product are obtained, containing 85% of 6-deoxytetracycline tosylate. The β-isomer content is 8% and the methacycline content is 2%. Yield 88% with respect to α-isomer.
c) Az a) pontban leírt módon előállított vizes metanolos oldatot vákuumban besűrítjük, míg kátrányszerű maradékot kapunk, amelyet 200 ml 70%-os vizes metanolban oldunk. Az oldathoz 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk a 10—12-es pH eléréséig. Ezután 10 g toluol-szulfonsavat és tömény sósavat adunk az elegyhez, míg pH-ja 1,5—1,8 lesz. 5 óra múlva a kivált csapadékot leszűijük. 17,6 g világosc) Concentrate the aqueous methanolic solution prepared in a) under vacuum to obtain a tarry residue which is dissolved in 200ml of 70% aqueous methanol. A 10% sodium hydroxide solution is added until the pH is 10-12. 10 g of toluenesulfonic acid and concentrated hydrochloric acid are then added until the pH is 1.5-1.8. After 5 hours, the precipitate was filtered off. 17.6 g clear
-2181620 port kapunk, amely 92,3% 6-dezoxi-tetraciklin-tozilátot tartalmaz. A β-izomer tartalom 8%, a metaciklin tartalom 2%. α-izomerre vonatkoztatva a kitermelés 88,5%.-2181620 powder containing 92.3% of 6-deoxytetracycline tosylate. The β-isomer content is 8% and the methacycline content is 2%. Yield 88.5% based on α-isomer.
B) A doxiciklin-tozilát átkristályosításaB) Recrystallization of doxycycline tosylate
a) 160 ml 80%-os vizes metanolban 18 g doxiciklin-tozilátot szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal 10—12-re állítjuk be. Ezután az oldathoz 5 g toluol-szulfonsavat és tömény sósavat adunk, míg pH-ja 1,5—1,8 lesz. A folyamat ideje alatt az oldat hőmérsékletét 10—20 ’C értékek között tartjuk. A kristályokat tartalmazó elegyet 2 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 13,3 g fehér kristályos anyagot kapunk, amely 93% 6-dezoxi-tetraciklin-tozilátot tartalmaz. A β-izomer tartalom 2%, metaciklin nyomokban van az anyagban. Nedvességtartalom 2,6% (K. Fischer módszer), metanol tartalom 5,4%. Kitermelés 88%.(a) 18 g of doxycycline tosylate are suspended in 160 ml of 80% aqueous methanol. The suspension is adjusted to pH 10-12 with 10% aqueous sodium hydroxide solution. Then, 5 g of toluenesulfonic acid and concentrated hydrochloric acid are added until the pH is between 1.5 and 1.8. During the process, the temperature of the solution is maintained between 10-20 ° C. The mixture containing the crystals was stirred for 2 hours, then the precipitate was filtered off, washed with methanol and dried. 13.3 g of white crystals are obtained, containing 93% of 6-deoxytetracycline tosylate. The β-isomer content is 2% and traces of methacycline are present. Moisture content 2.6% (K. Fischer method), methanol content 5.4%. Yield 88%.
b) 18 g doxiciklin-tozilátot 68—70 °C-ra történő hevítés mellett 180 ml 50%-os vizes metanolban oldunk. A kapott oldathoz 5 g toluol-szulfonsavat adunk és folytatjuk a melegítést még 45 percig. Ezután az oldatot hűtjük, két órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A csapadékot metanollal mossuk és szárítjuk. 13,15 g doxiciklin-tozilátot kapunk. β-izomer tartalom 3%, metaciklin tartalom 1% alatt. Nedvességtartalom 2,7%, metanol tartalom 5,2%.(b) Dissolve 18 g of doxycycline tosylate in 180 ml of 50% aqueous methanol at 68-70 ° C. To the resulting solution was added 5 g of toluene sulfonic acid and heating was continued for a further 45 minutes. The solution was cooled, stirred for two hours, and filtered. The precipitate was washed with methanol and dried. 13.15 g of doxycycline tosylate are obtained. β-isomer content below 3%, methacycline content below 1%. Moisture content 2.7%, methanol content 5.2%.
c) Ha az A.c) lépésben nyert doxiciklin-tozilátot a B.a) részben leírt módon kristályosítjuk át, nátrium-hidroxid oldatot adagolunk a tozilát oldódásáig (pH 7,0—7,7), majd toluol-szulfonsavat adagolunk és a továbbiakban a B.a) pontban leírt módon járunk el.c) If the doxycycline tosylate obtained in Step Ac) is recrystallized as described in Ba), sodium hydroxide solution is added until the tosylate is dissolved (pH 7.0-7.7), followed by the addition of toluenesulfonic acid and Ba). .
d) Ha az A.c) lépésben nyert doxiciklin-tozilátot a B.a) részben leírt módon kristályosítjuk át, a tozilát szuszpenzióját melegítjük annak'teljes oldódásáig, amely után p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, az oldatot hűtjük és a továbbiakban a B.b) részben leírt módon járunk el.d) If the doxycycline tosylate obtained in Step Ac) is recrystallized as described in Section Ba), the suspension of the tosylate is heated until it is completely dissolved, after which p-toluenesulfonic acid is added, the solution is cooled and proceeded as described in Section Bb). a.
C) A doxiciklin-hidroklorid előállítása doxiciklin-tozilátbólC) Preparation of doxycycline hydrochloride from doxycycline tosylate
170 ml etil-alkoholban 13 g átkristályosított doxiciklin-tozilátot szuszpendálunk. A szuszpenziót 70 °C-ra hevítjük és keverés mellett tömény sósavat adunk hozzá a tozilát teljes oldódásáig (~ 6 ml). A kapott oldatot 0,9 g aktív szénnel derítjük és szűrjük. A szürlethez 14 ml tömény sósavat adunk. Az oldatot hűtjük szobahőmérsékletig és 2 órán át keverjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrőn etil-alkohollal mossuk és szárítjuk. 8,25 g doxiciklin-hidroklorid-hemihidrát-hemialkoholátot kapunk. Az anyalúgot a doxiciklinhidroklorid elválasztása után vákuumban besűrítjük.13 g of recrystallized doxycycline tosylate are suspended in 170 ml of ethyl alcohol. The suspension is heated to 70 ° C and concentrated hydrochloric acid is added with stirring until complete dissolution of the tosylate (~ 6 mL). The resulting solution was clarified with activated charcoal (0.9 g) and filtered. 14 ml of concentrated hydrochloric acid are added to the filtrate. The solution was cooled to room temperature and stirred for 2 hours. The precipitate is filtered off, washed on the filter with ethyl alcohol and dried. 8.25 g of doxycycline hydrochloride hemihydrate hemi-alcohol are obtained. The mother liquor was concentrated in vacuo after separation of the doxycycline hydrochloride.
A koncentrátumhoz 0,5 g toluol-szulfonsavat adunk. 16 óra múlva a kivált kristályokat leszűrjük. 1,9 g doxiciklin-tozilátot kapunk, amely az a- és β-izomer tartalom alapján megha5 tározott minőség szerint megfelel az átkristályosított doxiciklin-tozilátnak. A termék összkitermelése 94,5%.To the concentrate was added 0.5 g of toluene sulfonic acid. After 16 hours, the precipitated crystals were filtered off. 1.9 g of doxycycline tosylate are obtained, which corresponds to the recrystallized doxycycline tosylate according to the quality determined on the basis of its α and β isomer content. Total yield 94.5%.
2. példaExample 2
Doxiciklin-szulfonszalicilát előállítása — a 4 061 676 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás I. példájának megismétlésePreparation of Doxycycline Sulfonic Salicylate - Repeat Example I of U.S. Patent 4,061,676
A leírás 1. példájának A.a) pontja szerinti vizes metanolos oldatot, amely 3,1 g α-6-dezoxi-tetraciklint, 2,9 g β-6-dezoxi-tetraciklint és 0,32 g metaciklint tartalmaz, vákuumban bepároljuk. Az üledéket 43 ml dimetil-formamid és 15 ml víz elegyében oldjuk. Az oldathoz 27,5 ml koncentrált sósavat adunk, felmelegítjük 68—70 °C-ra 30 percen keresztül. Ezután az oldatot 50 °C-ra hűtjük és 12 g szulfoszalicilsavat és 35 ml vizet adunk hozzá. A kikristályosodó anyagot 2 órán át 5—10 ’C-on tartjuk, majd szűrjük. A csapadékot 60%-os vizes metanollal és acetonnal mossuk. 3,87 g világos kris25 tályos terméket kapunk, amely 93% 6-dezoxi-tetraciklint, 17% β-izomert, 8—10% metaciklint tartalmaz. Kitermelés a-izomerre 58,5%.The aqueous methanolic solution of Example 1 (A) (a), containing 3.1 g of α-6-deoxytetracycline, 2.9 g of β-6-deoxytetracycline and 0.32 g of methacycline is evaporated in vacuo. The pellet was dissolved in a mixture of 43 ml of dimethylformamide and 15 ml of water. To the solution was added 27.5 ml of concentrated hydrochloric acid, heated to 68-70 ° C for 30 minutes. The solution was then cooled to 50 ° C and 12 g of sulfosalicylic acid and 35 ml of water were added. The crystallization material is kept at 5-10 ° C for 2 hours and then filtered. The precipitate was washed with 60% aqueous methanol and acetone. 3.87 g of a clear crystalline product are obtained which contains 93% of 6-deoxytetracycline, 17% of β-isomer and 8-10% of methacycline. Yield 58.5% for the α-isomer.
A találmányunk szerinti megoldás az ismert módszerrel összehasonlítva a következő előnyökkel rendelkezik:The present invention has the following advantages over the known method:
— technológiailag jobban megvalósítható, mert kiküszöböli a hidrogén-klorid etanolos oldatának használatát, valamint a reakcióelegy tömény savas oldatokkal melegítés mellett végzett feldolgozását;- it is more technologically feasible because it eliminates the use of ethanolic hydrogen chloride solution and the reaction mixture is treated with concentrated acidic solutions;
— biztosítja az elegy hatékonyabb szétválasztását (1. és 2.Ensure a more efficient separation of the mixture (Figures 1 and 2).
sz. táblázat adatai), továbbá nem tartalmaz olyan lépéseket, amelyek a 4-epimer képződéséhez kedvező körülményeket teremthetnének.s. and does not include steps that would create favorable conditions for the formation of the 4-epimer.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU2775307 | 1979-06-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU181620B true HU181620B (en) | 1983-10-28 |
Family
ID=20831618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU142880A HU181620B (en) | 1979-06-04 | 1980-06-06 | Process for the isolation of doxycycline-hydrochloride |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU181620B (en) |
-
1980
- 1980-06-06 HU HU142880A patent/HU181620B/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2066324C1 (en) | Crystalline azithromycin dehydrate, and process for preparation thereof | |
EP0478558B1 (en) | An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives | |
US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
US4038315A (en) | Isolation and recovery of calcium chloride complex of 7-dimethylamino-6-dimethyl l-6-deoxytetracycline hydrochloride | |
US3846490A (en) | Method of producing zeta-aminolevulinic acid hydrochloride | |
JP2502412B2 (en) | Method for producing amikacin precursor | |
JPH08134055A (en) | Production of 3-o-substituted-ascorbic acid | |
US4061676A (en) | Recovery of doxycycline and products thereof | |
HU181620B (en) | Process for the isolation of doxycycline-hydrochloride | |
US4603210A (en) | Preparation process of acemetacin | |
US3397231A (en) | Refining of alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline | |
RU2178413C2 (en) | Method of synthesis of 3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxide (variants) | |
US4346045A (en) | Process for resolving DL-S-benzoyl-β-mercaptoisobutyric acid, and products obtained | |
US3673175A (en) | Preparation of piperidyl-steroids | |
Labriola et al. | Studies in argentine plants. XI. The partial structure of erysovine, erysodine, and erysopine | |
SU543355A3 (en) | The method of obtaining derivatives of glucose | |
US3939172A (en) | 4-Aminothiazole | |
JPH07508495A (en) | Oxytetracycline purification method and intermediates | |
US4115439A (en) | Process for the preparation of optically active α-phenylglycine and intermediates thereof | |
HU189186B (en) | Process for producing hydrochloride of 3-cepheme-4-carboxylic acid and for purifying contaminated material by them | |
US2643249A (en) | Method of obtaining crystalline salts of streptomycins | |
US6008413A (en) | Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene) | |
RU2130942C1 (en) | Method of preparing 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine | |
US2644010A (en) | Salts of d-amidone with an optically active acid and process for resolving dl-amid-one | |
US2999111A (en) | Recovery of 6-deoxy-6-demethyltetracycline |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |