RU2130942C1 - Method of preparing 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine - Google Patents
Method of preparing 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2130942C1 RU2130942C1 RU97111134/04A RU97111134A RU2130942C1 RU 2130942 C1 RU2130942 C1 RU 2130942C1 RU 97111134/04 A RU97111134/04 A RU 97111134/04A RU 97111134 A RU97111134 A RU 97111134A RU 2130942 C1 RU2130942 C1 RU 2130942C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium azide
- azidation
- trivalent boron
- dideoxythymidine
- azido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области синтеза нуклеозидов и касается усовершенствованного способа получения 3'-азидо-2,2',3'-дидезокситимидина, обладающего способностью подавлять репродукцию вируса иммунодефицита человека и находящего применение в медицинской практике для лечения СПИД. The invention relates to the field of synthesis of nucleosides and relates to an improved method for producing 3'-azido-2,2 ', 3'-dideoxythymidine, which has the ability to suppress the reproduction of the human immunodeficiency virus and is used in medical practice for the treatment of AIDS.
Все известные способы получения 3'-азидо-2', 3'-дидезокситимидина (азидотимидина, АЗТ) из тимидина включают получение 2,3'-ангидротимидина или его производных и последующее их азидирование. All known methods for the preparation of 3'-azido-2 ', 3'-dideoxythymidine (azidothymidine, AZT) from thymidine include the preparation of 2,3'-anhydrothymidine or its derivatives and their subsequent azidation.
Известен способ получения азидотимидина азидированием 5'-O-ароил-2,3'-ангидротимидина избытком азида лития в диметилформамиде. (Mitsunoby O.//The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products.// Synthesis. - 1981. - N 1 - p. 1 - 28) с последующим деблокированием и выделением целевого продукта. Однако азид лития является взрывчатым веществом, что делает использование данного способа в промышленном масштабе проблематичным. A known method of producing azidothymidine by azidation of 5'-O-aroyl-2,3'-anhydrotimidine with excess lithium azide in dimethylformamide. (Mitsunoby O.//The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products.// Synthesis. - 1981. - N 1 - p. 1 - 28) with the subsequent release and isolation of the target product. However, lithium azide is an explosive, which makes the use of this method on an industrial scale problematic.
Известен способ получения азидотимидина из 5'-O-ароил-2,3'-ангидротиимидина, который включает его азидирование азидом натрия в диметилформамиде в присутствии хлористого лития и хлористого аммония при 100 - 106oC в течение 4,5 ч, нагревание реакционной массы до 109 - 110oC и выдерживание при этой температуре в течение 3 ч с последующим выдерживанием реакционной массы при 111 - 114oC, снятие защитной группы и выделение целевого продукта (патент РФ N 2034848, C 07 H 19/073, 1992 г.).A known method of producing azidothymidine from 5'-O-aroyl-2,3'-anhydrothiimidine, which includes its azidation with sodium azide in dimethylformamide in the presence of lithium chloride and ammonium chloride at 100 - 106 o C for 4.5 h, heating the reaction mass up to 109 - 110 o C and holding at this temperature for 3 hours, followed by maintaining the reaction mass at 111 - 114 o C, removing the protective group and isolating the target product (RF patent N 2034848, C 07 H 19/073, 1992 )
Однако длительное нагревание реакционной массы ведет к частичной деструкции продукта азидирования и образованию смолистых примесей, что приводит к значительным технологическим трудностям на стадиях выделения и очистки целевого продукта и не позволяет получать азидотимидин высокой степени чистоты. Кроме того, азидирующим агентом в данном способе является активированный азид лития, образующийся непосредственно в условиях реакции при взаимодействии азида натрия и хлористого лития, что делает процесс азидирования взрывоопасным. However, prolonged heating of the reaction mass leads to partial destruction of the azidation product and the formation of tarry impurities, which leads to significant technological difficulties at the stages of isolation and purification of the target product and does not allow to obtain high purity azidothymidine. In addition, the azidizing agent in this method is activated lithium azide, which is formed directly under the reaction conditions during the interaction of sodium azide and lithium chloride, which makes the azidation process explosive.
Известен способ получения азидотимидина азидированием незащищенного 2,3'-ангидротимидина азидом натрия в смеси диметилформамид-вода в течение 5 часов с последующим выделением целевого продукта (Европейский патент N 0306597, C 07 H 19/073, опублик. 1996 г.). Однако плохая растворимость незащищенного 2,3'-ангидротимидина в используемом растворителе, деструкция нуклеозидов и диметилформамида под воздействием образующемся в ходе реакции гидроокиси натрия и продолжительного нагревания реакционной смеси приводят к значительному осмолению продуктов реакции и получению азидотимидина невысокой степени чистоты (т. пл. 116 - 118oC). Получение по данной схеме азидотимидина высокой степени чистоты сопряжено с введением дополнительных операций на стадиях выделения и очистки промежуточного и целевого продуктов и ведет к усложнению технологии процесса.A known method of producing azidothymidine by azidation of unprotected 2,3'-anhydrothymidine with sodium azide in a mixture of dimethylformamide-water for 5 hours, followed by isolation of the target product (European patent N 0306597, C 07 H 19/073, published. 1996). However, the poor solubility of unprotected 2,3'-anhydrothymidine in the solvent used, the destruction of nucleosides and dimethylformamide under the influence of sodium hydroxide formed during the reaction and prolonged heating of the reaction mixture lead to a significant resinification of the reaction products and to obtain low-purity azidothymidine (mp 116 - 118 o C). Obtaining high purity azidothymidine according to this scheme involves the introduction of additional operations at the stages of isolation and purification of the intermediate and target products and complicates the process technology.
Наиболее близким к описываемому является способ получения азидотимидина путем азидирования 5'-O-ароил-2,3'-ангидротимидина алкиламмонийазидами (азиды диметил-, диэтил-, триэтиламмония) при 120 - 140oC в апротонном диполярном растворителе (диметилформамиде или диметилацетамиде) в течение 3 ч с последующим снятием защитной группы и выделением целевого продукта (патент РФ N 2063975, C 07 H 19/073, 1993 г.).Closest to the described is a method for producing azidothymidine by azidation of 5'-O-aroyl-2,3'-anhydrothymidine with alkylammonium azides (azides of dimethyl-, diethyl-, triethylammonium) at 120-140 ° C in an aprotic dipolar solvent (dimethylformamide or dimethylacetamide) for 3 hours, followed by removal of the protective group and isolation of the target product (RF patent N 2063975, C 07 H 19/073, 1993).
Однако под воздействием высоких температур и образующихся в ходе реакции азидирования алкиламинов, происходит частичная деструкция нуклеозидов и растворителя и осмоление реакционной массы, что затрудняет очистку и выделение как продукта азидирования, так и целевого продукта и усложняет технологическую схему процесса. Снижение температуры до 100oC и ниже приводит к увеличению времени процесса до 6 ч и более, что также ведет к термической деструкции нуклеозидов.However, under the influence of high temperatures and the formation of alkylamines during the azidation reaction, partial destruction of the nucleosides and solvent and the grinding of the reaction mass occur, which complicates the purification and isolation of both the azidation product and the target product, and complicates the technological scheme of the process. Lowering the temperature to 100 o C and lower leads to an increase in the process time to 6 hours or more, which also leads to thermal degradation of nucleosides.
Предлагаемый способ получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина позволяет сократить продолжительность процесса азидирования и осуществлять его при более низких температурах, что способствует упрощению процесса и получению целевого продукта высокой степени чистоты. The proposed method for producing 3'-azido-2 ', 3'-dideoxythymidine allows to reduce the duration of the azidation process and to carry it out at lower temperatures, which helps to simplify the process and obtain the target product with a high degree of purity.
Сущность настоящего изобретения заключается в том, что 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидин получают азидированием 5'-O-ароил-2,3'-ангидротимидина азидом натрия в апротонном диполярном растворителе в присутствии соединения трехвалентного бора с последующим снятием защитной группы и выделением целевого продукта. The essence of the present invention lies in the fact that 3'-azido-2 ', 3'-dideoxythymidine is obtained by azidation of 5'-O-aroyl-2,3'-anhydrothymidine with sodium azide in an aprotic dipolar solvent in the presence of a trivalent boron compound, followed by removal of the protective groups and the selection of the target product.
Заявляемый способ отличается от известного тем, что в качестве азидирующего агента используют азид натрия и процесс осуществляют в присутствии соединения трехвалентного бора. The inventive method differs from the known one in that sodium azide is used as the azidating agent and the process is carried out in the presence of a trivalent boron compound.
Целесообразно осуществлять азидирование при мольном соотношении азида натрия и соединения трехвалентного бора (1,4 - 3,0) : 1 и 100 - 110oC. В качестве соединения трехвалентного бора предпочтительно использовать метаборную кислоту.It is advisable to carry out the azidation at a molar ratio of sodium azide and trivalent boron compound (1.4 - 3.0): 1 and 100 - 110 o C. Metaboric acid is preferably used as the trivalent boron compound.
Проведение процесса азидирования в присутствии соединений трехвалентного бора позволяет значительно увеличить скорость реакции и тем самым сократить продолжительность процесса до 1,5 - 2 ч и осуществлять его при этом при более низких температурах 100 - 110oC, что значительно снижает термическую деструкцию нуклеозидов и способствует получению целевого продукта высокой степени чистоты. Причем даже при длительном нагревании в течение 5-6 ч и более высоких температурах 120 - 140oC в присутствии соединения трехвалентного бора осмоления реакционной массы не наблюдается.The process of azidation in the presence of compounds of trivalent boron can significantly increase the reaction rate and thereby reduce the duration of the process to 1.5 - 2 hours and to carry out it at the same time at lower temperatures of 100 - 110 o C, which significantly reduces the thermal degradation of nucleosides and helps to obtain high purity target product. Moreover, even with prolonged heating for 5-6 hours and higher temperatures of 120 - 140 o C in the presence of a trivalent boron compound, no resinification of the reaction mass is observed.
В качестве соединений трехвалентного бора могут быть использованы метаборная кислота, эфират трехфтористого бора и др. Metaboric acid, boron trifluoride etherate, etc. can be used as trivalent boron compounds.
Использование соединений трехвалентного бора в качестве катализатора реакции азидирования до настоящего времени известно не было. The use of trivalent boron compounds as a catalyst for the azidation reaction has not been known to date.
Способ согласно изобретению осуществляют следующим образом:
К суспензии 5'-O-ароил-2,3'-ангидротимидина в диметилформамиде при интенсивном перемешивании добавляют азид натрия и соединение трехвалентного бора и перемешивают при 100 - 110oC в течение 1,5 - 2 ч. Полученную реакционную массу упаривают досуха, экстрагируют в системе хлорорганический растворитель - вода, органический слой отделяют, промывают водой и сушат. Образовавшийся 5'-O-ароил-3'-азидо-2', 3'-дидезокситимидин деблокируют, для чего растворяют его чего растворяют его в метаноле, добавляют или гидроокись аммония, или диэтиламин, или диметиламин и перемешивают при 80oC в течение 6-8 ч. Затем растворители упаривают досуха и кристаллизуют целевой продукт из смеси бензола и ацетона. Чистоту целевого продукта подтверждают данными УФ- и ЯМР-спектроскопии и ВЭЖХ.The method according to the invention is as follows:
To a suspension of 5'-O-aroyl-2,3'-anhydrothymidine in dimethylformamide, sodium azide and a trivalent boron compound are added with vigorous stirring and stirred at 100-110 ° C for 1.5-2 hours. The resulting reaction mass is evaporated to dryness. the organochlorine solvent — water is extracted in the system, the organic layer is separated, washed with water and dried. The resulting 5'-O-aroyl-3'-azido-2 ', 3'-dideoxythymidine is released, for which it is dissolved and dissolved in methanol, either ammonium hydroxide or diethylamine or dimethylamine is added and stirred at 80 ° C. for 6-8 hours. Then the solvents are evaporated to dryness and the target product is crystallized from a mixture of benzene and acetone. The purity of the target product is confirmed by UV and NMR spectroscopy and HPLC.
Для лучшего понимания сущности изобретения ниже приводятся примеры его конкретного осуществления. For a better understanding of the invention, the following are examples of its specific implementation.
Пример 1. К суспензии 3,28 г (10 ммоль) 5'-O-бензоил-2,3'-ангидротимидина в 40 мл диметилформамида при интенсивном перемешивании добавляют 1,95 г (30 ммоль) азида натрия и 0,61 г (10 ммоль) метаборной кислоты. Полученную реакционную массу перемешивают при 110oC в течение 1,5 ч в приборе, снабженном эффективным обратным холодильником. Затем образовавшийся прозрачный желтый раствор с осадком упаривают на роторном испарителе при 45oC досуха. К остатку добавляют 50 мл хлороформа и 50 мл воды, перемешивают 30 мин, органический слой отделяют, промывают водой (3 х 50 мл), сушат Na2SO4, и упаривают досуха. Остаток растворяют в 20 мл метанола, добавляют 30 мл 25%-ного раствора гидроокиси аммония и оставляют при 25oC на 24 ч. Затем растворители упаривают досуха, остаток кристаллизуют из 50 мл смеси бензол-ацетил 1 : 4,4. Выпавший мелкокристаллический осадок отделяют на стеклянном фильтре, промывают 10 мл охлажденной до 4oC указанной выше смеси и сушат под вакуумом. Выход 2,2 г (75%). ПО данным ВЭЖХ чистота целевого продукта составляет 99,05%.Example 1. To a suspension of 3.28 g (10 mmol) of 5'-O-benzoyl-2,3'-anhydrothymidine in 40 ml of dimethylformamide, 1.95 g (30 mmol) of sodium azide and 0.61 g ( 10 mmol) metaboric acid. The resulting reaction mass was stirred at 110 ° C. for 1.5 hours in an apparatus equipped with an efficient reflux condenser. Then, the resulting clear yellow solution with precipitate was evaporated to dryness on a rotary evaporator at 45 ° C. 50 ml of chloroform and 50 ml of water are added to the residue, stirred for 30 minutes, the organic layer is separated, washed with water (3 x 50 ml), dried with Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 20 ml of methanol, 30 ml of a 25% solution of ammonium hydroxide are added and left at 25 ° C. for 24 hours. Then the solvents are evaporated to dryness, the residue is crystallized from 50 ml of a benzene-acetyl 1: 4.4 mixture. The precipitated fine crystalline precipitate was separated on a glass filter, washed with 10 ml of the above mixture cooled to 4 ° C and dried under vacuum. Yield 2.2 g (75%). According to HPLC, the purity of the target product is 99.05%.
УФ-спектр (вода): 1max 266 нм (e 9600).UV spectrum (water): 1 max 266 nm (e 9600).
1H-ЯМР-спектр (D2O, d), м.д.: 1,93 д (3H, CH3, JCH3-H6 0,5 Гц); 2,55 м (2H, H2'); 4,60 - 3,95 м (4H, H3' + H4' + 2H5'); 6,15 т (1H, H1', JH1'H2' 6 Гц); 7,66 д (1H, H6, JH6,CH3 1 Гц). 1 H-NMR spectrum (D 2 O, d), ppm: 1.93 d (3H, CH 3 , J CH3-H6 0.5 Hz); 2.55 m (2H, H2 '); 4.60-3.95 m (4H, H3 '+ H4' + 2H5 '); 6.15 t (1H, H1 ', J H1'H2' 6 Hz); 7.66 d (1H, H6, J H6, CH3 1 Hz).
Пример 2. К суспензии 5 г (15,24 ммоль) 5'-O-бензоил-2,3'-ангидротимидина в 62,5 мл диметилформамида при интенсивном перемешивании добавляют 5 г (76,92 ммоль) азида натрия и 1,6 г (26,22 ммоль) метаборной кислоты. Полученную реакционную массу перемешивают при 100oC в течение 2 ч в приборе, снабженном эффективным обратным холодильником. Затем образовавшийся прозрачный желтый раствор с осадком упаривают на роторном испарителе при 40oC досуха. К остатку добавляют 50 мл хлороформа и 50 мл воды, перемешивают 30 мин, органический слой отделяют, промывают водой (3 х 50 мл), сушат Na2SO4, и упаривают досуха. Остаток растворяют в 18 мл метанола, добавляют 18 мл диэтиламина и перемешивают при 80oC в течение 7 ч. Затем растворители упаривают досуха, остаток кристаллизуют из 70 мл смеси бензол-ацетон 1 : 4,0. Выпавший белый мелкокристаллический осадок отделяют на стеклянном фильтре, промывают 10 мл охлажденной до 4oC указанной выше смеси и сушат под вакуумом. Выход 2,98 г (72%). По данным ВЭЖХ чистота целевого продукта составляет 99,27%.Example 2. To a suspension of 5 g (15.24 mmol) of 5'-O-benzoyl-2,3'-anhydrothymidine in 62.5 ml of dimethylformamide, 5 g (76.92 mmol) of sodium azide and 1.6 were added with vigorous stirring g (26.22 mmol) of metaboric acid. The resulting reaction mass was stirred at 100 o C for 2 hours in a device equipped with an effective reflux condenser. Then the resulting clear yellow solution with a precipitate is evaporated on a rotary evaporator at 40 o C to dryness. 50 ml of chloroform and 50 ml of water are added to the residue, stirred for 30 minutes, the organic layer is separated, washed with water (3 x 50 ml), dried with Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 18 ml of methanol, 18 ml of diethylamine was added and stirred at 80 ° C for 7 hours. Then the solvents were evaporated to dryness, the residue was crystallized from 70 ml of a benzene-acetone 1: 4.0 mixture. The precipitated white crystalline precipitate was separated on a glass filter, washed with 10 ml of the above mixture cooled to 4 ° C and dried under vacuum. Yield 2.98 g (72%). According to HPLC, the purity of the target product is 99.27%.
Пример 3. К суспензии 5 г (15,24 ммоль) 5'-O-бензоил-2,3'-ангидротимидина в 62,5 мл диметилформамида при интенсивном перемешивании добавляют 5 г (76,92 ммоль) азида натрия и 3,3 г (54,09 ммоль) метаборной кислоты. Полученную реакционную массу перемешивают при 100oC в течение 2 ч и затем при 120oC в течение 5 ч в приборе, снабженном эффективным обратным холодильником. После обработки реакционной массы по методике, описанной в примере 2, получают целевое соединение в количестве 3,03 г (74%). По данным ВЭЖХ чистота целевого продукта составляет 99,31%.Example 3. To a suspension of 5 g (15.24 mmol) of 5'-O-benzoyl-2,3'-anhydrothymidine in 62.5 ml of dimethylformamide, 5 g (76.92 mmol) of sodium azide and 3.3 are added with vigorous stirring g (54.09 mmol) of metaboric acid. The resulting reaction mass was stirred at 100 ° C. for 2 hours and then at 120 ° C. for 5 hours in a device equipped with an efficient reflux condenser. After processing the reaction mass according to the method described in example 2, receive the target compound in an amount of 3.03 g (74%). According to HPLC, the purity of the target product is 99.31%.
Пример 4. К суспензии 5 г (76,92 ммоль) азида натрия и 3,3 г (54,09 ммоль) метаборной кислоты в 62,5 мл диметилформамида, перемешиваемой при 80oC, добавляют 5 г (15,24 ммоль) 5'-O-бензоил-2,3'-ангидротимидина. Полученную реакционную массу перемешивают при 100oC в течение 2 ч в приборе, снабженном эффективным обратным холодильником. Затем образовавшийся прозрачный желтый раствор с осадком упаривают на роторном испарителе при 45oC досуха. К остатку добавляют 50 мл хлороформа и 50 мл воды, перемешивают 30 мин, органический слой отделяют, промывают водой (3 х 50 мл), сушат Na2SO4, и упаривают досуха. Остаток растворяют в 20,5 мл метанола, добавляют 17 мл 33%-ного водного раствора диметиламина и перемешивают при 80oC в течение 6 ч. Дальнейшее выделение целевого продукта осуществляют аналогично примеру 2. Выход 3,3 г (80%). По данным ВЭЖХ чистота целевого продукта составляет 99,25%.Example 4. To a suspension of 5 g (76.92 mmol) of sodium azide and 3.3 g (54.09 mmol) of metaboric acid in 62.5 ml of dimethylformamide, stirred at 80 o C, add 5 g (15.24 mmol) 5'-O-benzoyl-2,3'-anhydrothymidine. The resulting reaction mass was stirred at 100 o C for 2 hours in a device equipped with an effective reflux condenser. Then, the resulting clear yellow solution with precipitate was evaporated to dryness on a rotary evaporator at 45 ° C. 50 ml of chloroform and 50 ml of water are added to the residue, stirred for 30 minutes, the organic layer is separated, washed with water (3 x 50 ml), dried with Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 20.5 ml of methanol, 17 ml of a 33% aqueous solution of dimethylamine was added and stirred at 80 ° C for 6 hours. Further isolation of the target product was carried out analogously to Example 2. Yield 3.3 g (80%). According to HPLC, the purity of the target product is 99.25%.
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97111134/04A RU2130942C1 (en) | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Method of preparing 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97111134/04A RU2130942C1 (en) | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Method of preparing 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97111134A RU97111134A (en) | 1999-05-20 |
RU2130942C1 true RU2130942C1 (en) | 1999-05-27 |
Family
ID=20194825
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97111134/04A RU2130942C1 (en) | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Method of preparing 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2130942C1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004111071A1 (en) * | 2003-06-16 | 2004-12-23 | Gosudarstvenny Nauchny Tsentr Virusologii I Biotekhnologii 'vektor' | 5'-aminocarbonyl-phosphonates d4t inhibitors for reproducing human immunodeficiency virus |
-
1997
- 1997-07-11 RU RU97111134/04A patent/RU2130942C1/en active IP Right Revival
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Mitsunoby O. The Use of Diethyl Azidocarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products. Synthesis. 1981, N 1, p. 1 - 28. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004111071A1 (en) * | 2003-06-16 | 2004-12-23 | Gosudarstvenny Nauchny Tsentr Virusologii I Biotekhnologii 'vektor' | 5'-aminocarbonyl-phosphonates d4t inhibitors for reproducing human immunodeficiency virus |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR890000763B1 (en) | Precess for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof | |
JPS61103890A (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
NZ229040A (en) | Process for the preparation of 2',3'-dideoxycytidine (ddc), and intermediates used therein | |
KR20210005071A (en) | (Thio)nicotinamide ribofuranoside salt and composition thereof, preparation method, and use | |
BG107737A (en) | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole | |
JPH046715B2 (en) | ||
RU2130942C1 (en) | Method of preparing 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine | |
KR20040031784A (en) | Process for the preparation of l-ribavirin | |
CA2067274C (en) | Solvates of dirithromycin and a process for isolating form ii dirithromycin | |
US5124442A (en) | Process for preparing azt (3'-azido-3'-deoxy-thymidine) and related compounds | |
JP2842640B2 (en) | Solvates of β-lactam antibiotics | |
KR100393913B1 (en) | Method for producing di 4-thiadiene from 5-methyluridine | |
AU2006325622B2 (en) | A manufacturing process of 2',2'-difluoronucleoside and intermediate | |
EP1709057A1 (en) | Synthesis of spongosine | |
JP2007513134A (en) | Improved synthesis of 2-substituted adenosine | |
EP0550714B1 (en) | Processes for production of zidovudine | |
KR0157422B1 (en) | Process for production of 6-(3-dimethylamino-propionyl)forskolin | |
CS9692A3 (en) | Process for preparing 3-fluoropyrimidine nucleosides | |
EP2049558B8 (en) | Naphthalene 2-carboxylate derivative useful for synthesizing gemcitabine and a method for preparing the same | |
JPH0531559B2 (en) | ||
JP5192807B2 (en) | Stable crystals of protected pseudouridine | |
RU2135512C1 (en) | Method of synthesis of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine | |
JPH031317B2 (en) | ||
SU1569334A1 (en) | Method of producing 2.2ъ-o-anhydro(1-beta-d-arabinofuranosil) cytosine of hydrochloride | |
SU1565345A3 (en) | Method of obtaining hydromalonate of 1-(tert butylamino)-3-/(methyl-1h-indole-4-il) oxy/-2-propanolbenzoat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20060710 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080712 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20100127 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120712 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20140910 |