HU177452B

HU177452B - Process for preparing new d-homo-steroids

Info

Publication number: HU177452B
Application number: HU77HO1961A
Authority: HU
Inventors: Andor Fuerst; Juerg Gutzwiller; Marcel Mueller; Rudolf Wiechert; Ulrich Eder; Guenter Neef
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-02-23
Filing date: 1977-02-22
Publication date: 1981-10-28
Also published as: IL51468A; GB1566959A; US4057561A; DE2706860A1; IL51468A0; LU76806A1; ES464323A1; NZ183375A; IE44775L; IE44775B1; PH13879A; FR2341568A1; CA1073448A; FR2341568B1; DK73977A; NL7701872A; SE7701957L

Description

Találmányunk (I) általános képletű új D-homo-szteroidok előállítására vonatkozik (mely képletben a C-gyűrűben ' levő pontozott vonal adott esetben jelenlevő kötést jelent,

R³ jelentése oxo-csoport vagy (α-H, j?-OH)-csois P⁰¹*’

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R^16aP jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoil-, benzol·, kis szénatomszámú alkl·, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoport és

R^17aö jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, etinil- vagy vinil-csoport).

A „kis szénatomszámú alkanoil-csoport” kifejezésen legfeljebb 7 szénatomos alkánkarbonsavak (pl. ecetsav, propionsav, vaj sav, valeriánsav, kapronsav, önántsav, vagy oxálsav, borostyánkősav vagy citromsav) savmaradékát értjük.

A „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 7 szénatomos alkil-csoportok értendők (pl. metl·, etil-, propil-, izopropil-, butfl-csoport és izomeijeik).

A kis szénatomszámú alkil-csoport előnyösen metil- vagy etil-csoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, melyekben R jelentése oxo-csoport és a C-gyűrű egy kettőskötést tartalmaz. Előnyösek továbbá azon (I) álta2 lános képletű vegyületek, melyekben R^17a“ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etinil-csoport és R^17a0 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanol·, kis szénatomszámú alkl· vagy benzil-cso₅ port. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik a 17a-hidroxi-D-homo-19-nor-17aa-pregna-

4.9.11.16- tetraén-20-in-3-on és a 17a|3-hidroxi-17a-metil-D-homo-ösztra4,9,l l,16-tetraén-3-on. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös Κόρο viselői az alábbi származékok:

13-είΜ7Η-ΜάΓθχϊΌ-1ιοιηο-18,19-0ίηοΓ-17Ηα-pregna-4,9,11,16-tetraén-20-in-3-on,

17a-hidroxi-D-homo-19-nor-17aa-pregna-4,9,16-trién-20-in-3-on,

13-etíl-l 7 a-hidroxi-D-homo-18,19-dinor-l 7aa-pregna-4,9,16-trién-20-in-3-on,

17a/3-hÍdroxi-D-homo-19-nor-ösztra4,9,l 1,16-tetraén-3-on,

13-etü-17a(3-hidroxi-D-homo-gona4,9,ll,16} -tetraén-3-on,

13-etü-l 7a0-hidroxi-17 a-metil-D-homo-gona-

45.11.16- tetraén-3-on, 17a/?-benziloxi-D4iomo-ösztra4,9,l 1,16-

-tetraén-3-on, ; 13-etil-17a^-benziloxi-D-homo-gona45,l 1,16-tetraén-3-on, 17a/3-amiloxi-D-homo-19-íior-ösztra4,9,l 1,16-tetraén-3-on, 13-βίΜ730·&πύ1οχί-Ο-1ιοιηο^οηα45,11,16i -tetraén-3-on, a0-acetoxi-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-on,

13-etil-17a0-acetoxi-D-homo-gona-4,9,11,16-tetraén-3-on.

Az (I) általános képletű D-homo-szteroidokat a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) (I) általános képletű 3-oxo-D-homo-szteroidok előállítása esetén, valamely (II) általános képletű D-homo-szteroidot (mely képletben R¹⁸, R^17a0 és Ri^aoí jelentése a fent megadott) valamely savval, bázissal vagy egy p-kinonnal történő kezeléssel izomerizálunk, illetve dehidrogénezünk és izomé rizsiünk, vagy

b) (I) általános képletű 17aa-helyettesített-17a0-hidroxi-D-homo-szteroidok előállítása esetén, valamely (III) általános képletű D-homo-szteroidot (mely képletben R¹⁸, R³ és a C-gyűrűben levő pontozott vonal jelentése a fent megadott) az adott esetben jelenlevő 3-oxo-csoport átmeneti megvédése mellett egy R^17a“ csoport leadására képes szerves fém-vegyülettel reagáltatunk, vagy

c) (I) általános képletű 3-oxo-A^4,9,11»¹⁶-D-homo-szteroidok előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű D-homo-szteroidot (mely képletben R¹⁸, R^17aa és R^17a0 jelentése a fent megadott) valamely savval kezelünk, vagy

d) (I) általános képletű 3-keto-A^4,9,16-D-homo-szteroidok előállítása esetén, valamely (V) általános képletű D-homo-szteroidot (mely képletben Ris Ri7aa és R^17a0 jelentése a fent megadott) szerves bázis jelenlétében piridin-hidrobromid-perbromiddal kezelünk, vagy

e) (I) általános képletű észterek vagy kis szénatomszámú alkil-éterek előállítása esetén, valamely (I) általános képletű 17a/3-hidroxi-D-homo-szteroidot egy kis szénatomszámú alkanoil- vagy benzoil-csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel — előnyösen a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel - illetve egy kis szénatomszámú alkilhalogeniddel reagáltatunk, vagy

f) (I) általános képletű 17aa-helyettesítetlen-30,17a£-dihidroxi-D-homo-szteroidők előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű D-homo-szteroidot [mely képletben R³ oxocsoport, a C-gyűrűben levő pontozott vonal és R¹⁸ jelentése a fent megadott és R^17a jelentése oxo-csoport vagy ( OR^17a0, R^17aö)-csoport] egy komplex fémhidriddel redukálunk, vagy (I) általános képletű 17aa-helyettesítetlen-3-oxo -17a0-hidroxi-D-homo-szteroidok előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R^17aés R³ jelentése oxocsoport, R¹⁸ és a C-gyűrűben levő pontozott vonal jelentése a jelen eljárás-változatban megadott) a 3-oxo-csoport átmeneti megvédése mellett komplex fémhidriddel redukálunk, vagy

g) (I) általános képletű 17a0-hidroxi-D-homo-szteroidok előállítása esetén, valamely (I) általános képletű észtert — előnyösen vizes-alkoholos bázissal - elszappanosítunk, vagy

h) (I) általános képletű 17a^a-vinil-D-homo-szteroidok előállítása esetén, valamely (I) általános képletű 17aa-etinil-D-homo-szteroidot egy nemesfém-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk.

Eljárásunk a) változata során a (II) általános képletű vegyület és a helyettesített p-kinon reakciója a C-gyűrűben kettőskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek keletkezéséhez vezet. Helyettesített p-kinonként elsősorban helyettesített p-benzokinonokat [pl. 2,3-diklór-5,6-dicián-benzoki· nont (DDQ), klóranilt, 2,3-dibróm-5,6-dicián-benzokinont, 2,3-dicián-5-klór-benzokinont és 2,3-dicián -benzokinont] alkalmazhatunk (lásd 1468 950 sz. NSZK-beli közzétett szabadalmi bejelentés - DAS). A reakciót célszerűen szerves oldószerben végezhetjük el. E célra pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. klórbenzolt, metilénkloridot), étereket (pl. dietilétert, dioxánt vagy dietilénglikoldietilétert), szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt) vagy észtereket (pl. etilacetátot) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen iners gáz atmoszférában dolgozhatunk.

Eljárásunk a) változatának másik foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű kiindulási anyagot valamely savval vagy bázissal kezeljük és telített C-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű D-homo-szteroidokat kapunk (a pontozott vonallal jelölt kötés nincs jelen a C-gyűrűben). A reakcióhoz erős savakat pl. ásványi savakat (pl. metanolos sósavat, kénsavat vagy perklórsavat), vagy szulfonsavakat (pl. p-toluolszulfonsavat) alkalmazhatunk. Bázisként valamely szervetlen bázist (pl. alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy — karbonátot) vagy szerves bázist (pl. piridint vagy trietilamint) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen valamely sav jelenlétében végezhetjük el.

Eljárásunk b) változata szerint a (ΙΠ) általános képletű vegyület és a szerves fém-vegyület reakcióját ugyancsak önmagában ismert módon végezhetjük el. Szerves fém-vegyületként valamely Grignard-vegyületet (pl. etinilmagnéziumbromidot, metflmagnéziumbromidot, vinilmagnéziumbromidot) vagy szerves alkálifém-vegyületeket (pl. nátrium-, káliumvagy lítium-acetilidet vagy vinil-lítiumot) alkalmazhatunk. Az adott esetben jelenlevő 3-oxo-csoportot átmenetileg pl. ketál, enoléter vagy enamin alakban védhetjük meg.

Eljárásunk c) változata szerint egy (IV) általános képletű vegyületet valamely savval (pl. szulfonsavval mint pl. p-toluolszulfonsawal, ásványi savval pl. sósavval vagy előnyösen hangyasavval) melegítünk és ily módon telítetlen C-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk (lásd 1 618 810 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat).

Ezt az eljárás-változatot előnyösen savraérzékeny csoportot (pl. 17a0-hidroxi-17aa-metil-csoportot) nem tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazhatjuk.

Eljárásunk d) változatánál szerves bázisokat (pl.

piridint, kollidint vagy trietilamint) alkalmazhatunk. Előnyösen piridint használhatunk és kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

Eljárásunk e) változata szerint az (I) általános képletű vegyüíetekben a 3- és/vagy 17a-helyzetben levő szabad hidroxil-csoportok acilezését reakcióképes savszármazékokkal (pl. savhalogenidekkel vagy savanhidridekkel) valamely bázis (pl. piridin, kollidin vagy 4-dietilamino-piridin) jelenlétében végezhetjük el. ⁵

Eljárásunk f) változata szerint a (VI) általános képletű vegyületekben levő 3- vagy 17a-helyzetű oxo-csoport redukcióját önmagában ismert módon komplex fémhidridekkel pl. di-(kis szénatomszámú)-alkil-aluminiumhidridekkel (pl. di-izobutil-¹⁰alumíniumhidriddel), tri-(kis szénatomszámú)-alkil-alumínium-vegyületekkel (pl. triizobutilalumínium), lítiumalumíniunihidriddel, nátriumalumíniumhidriddel, nátriumbórhidríddel vagy trimetoxi- vagy tributoxilítiumalumíniumhidriddel végezhetjük el. 01-¹⁵dószerként szénhidrogéneket (pl. ciklohexánt, benzolt, toluolt), étereket (pl. dietilétert vagy tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. Amennyiben a 17a-oxo-csoport redukciójára a 3-oxo-csoport jelenlétében kerül sor és csupán a 17a-oxo-csoportot kívánjuk redukálni, a 3-oxo-csoportot átmenetileg megvédjük. A védő-csoportok bevitele és lehasítása önmagukban ismert módszerekkel történik.

Eljárásunk g) változata szerint a 17a- és 3-aciloxi-csoportok elszappanosítását önmagukban ismert ²⁵módszerekkel végezzük el. Az aciloxi-csoportot pl. vizes-alkoholos bázisokkal (pl. vizes-metanolos kálium-karbonáttal) szappanosíthatjuk el.

Eljárásunk h) változata szerint a (VII) általános képletű vegyületekben levő etinil-csoportok hidro- 30 génezését nemesfémkatalizátor (pl. palládium/kalciumkarbonát) segítségével célszerűen dezaktivátor (pl. piridin) jelenlétében hajthatjuk végre.

A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokat — amennyiben nem ismertek 35 vagy előállításukat a leírásban nem ismertettük — önmagukban ismert módszerekkel, illetve ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek hormonális hatásúak. így pl. az R^17a« helyén telítetlen cső-40 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek progesztatív hatásúak. A 17a-hidroxi-D-homo-19-nor-17aa-pregna-4,9,ll,16-tetraén-20-in-3-on pl. Claüberg-tesztben 50mg/kg p.o. dózisban, 3,5, és 20 mgjkg s.c. dózisban 2,8 McPhail értéket mutat. 45 E vegyületek pl. ovulációgátlóként alkalmazhatók.

Az R^I7a« helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú ajkú-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket androgén-anabolikus szerként alkalmazhatjuk. A 17a6-hidroxi-D-homo-ösztra- 50 -4,9,11,16-tetraén-3-on M.levator ani-teszt során szubkutáns adagolás mellett kb. háromszor hatásosabb a tesztoszteron-propionátnál.

Az (I) általános képletű vegyületeket a 55 gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tej- 60 cukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, poHalkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk.

A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. 65 oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk.

A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.

Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

147 mg 17a-hidroxi-19-nor-D-homo-17aa-pregna-5(10),9(1 l),16-trién-20-in-3-on és 3 ml metanol oldatát 0,3 ml tömény sósavval elegyítjük és 30 percen át 25 °C-on keveijük. A reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük, éter és víz között megosztjuk. Vizes mosás, magnéziumszulfát felett történő szárítás és forgóbepárlóban való bepárlás után a kapott nyersterméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen (Merek PSC-készlemez, F 254, 2 :1 arányú hexán—etilacetát-elegy) tisztítjuk. A kapott tiszta 17a-hidroxi-D-homo-l 9-nor-l 7aa-pregna-4,9.16-trién-20-in-3-ont etilacetátből kristályosítjuk. Op.: 199 °C, [a]s8,=—481° (c = 0,100%, dioxánban). Kitermelés: 82 mg.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g 3-metoxi-D-homo-ösztra-1.3,5(10),16-tetraén-17a-on és 600 ml jégecet oldatát 375 ml kb. 30%-os jégecetes brómhidrogénsawal elegyítjük és 4 órán át enyhe forralás közben melegítjük. A hideg barnászöld oldatot bepároljuk, a maradékot diklórmetán és vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist diklórmetánnal kétszer utánextraháljuk, a szerves fázisokat nátriumkarbonát-oldattal egyszer és vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Etiiacetátos kristályosítás után 261—262 °C-on olvadó 3-hidroxi-D-homo-ösztra-l ,3,5( 10), 16-tetraén-17a-ont kapunk. [a]² f ₉ =-+-10° (c = O,O83% dioxánban).

Mágneses maggal ellátott, sósjeges fürdőbe merített 100 ml-es polietilénüvegbe 40 ml folysavat mérünk be és keverés közben 14 ml antimonpentafluoridot pipettázunk hozzá. [Bull. Chem. Soc. Fr (1973) 1433). Keverés közben -20°C-on részletekben 10,6 g 3-hidroxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10), 16-tetraén-17a-ont adunk hozzá. A sötét homogén oldatot argon-atmoszférában lezárjuk, 6 órán át 0°C-on keveijük, majd keverés közben részletekben óvatosan kb. 220 g nátriumkarbonát és 2 liter jegesvíz oldatához adjuk. A vizes lúgos fázist 2 x 500 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat elválasztjuk, kb. 500—500 ml vízzel utánmossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, egyesítjük és forgóbepárlóban bepároljuk. A nyersterméket 450 g Merck-szÜikagélen (60, 0,06-0,2 mm) abszorbeáljuk. 2 :1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel történő eluálással kevésbé poláros nem-egységes frakciók után D-homo-ösztra-4,9,16-trién-3,17a-diont izolálunk.

Op.: 118—119 °C (etilacetátból), [a]²89 = -295° (c = 0,103%, dioxánban).

2,3 g D-homo-ösztra-4,9,16-trién-3,17a-dion, 4 ml vízmentes etanol és 20 ml ortohangyasavetilészter oldatához kb. + 5 °C-on 100 mg p-toluolszulfonsavmonohidrátot adunk és a reakcióelegyet argon-atmoszférában 60 percen át keveijük. A reakcióelegyet éterrel és vizes hidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, a vizes rétegeket elválasztjuk és éterrel kétszer utánextraháljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és a szerves fázist bepároljuk. A maradékot benzolban kétszer oldjuk és bepároljuk. Sárgásbarna gyanta alakjában nyers 3,3-dietoxi-D-homo-ösztra-5(10),9- (ll),16-trién-17a-ont kapunk.

3,05 g 3,3 -dietoxi-D-homo-ösztra-5(10),9(ll),-

16-trién-17a-on és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát száraz acetilénnel telítjük, majd acetilén-atmoszférában 2,2 g lítiumacetilid-etiléndiamin-komplexet adunk hozzá és 25 °C-on 40 percen át keveijük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és vízzel óvatosan elegyítjük. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk és a vizes rétegeket éterrel kétszer utánextraháljuk. Magnéziumszulfát felett történő szárítás és bepárlás után hab alakjában nyers 3,3-dietoxi-D-homo-19-nor-17aa-pregna-5( 10),9( 11), 16-trién-20-in-l 7a-olt kapunk.

3,1 g 3,3-dietoxi-D-homo-19-nor-17aa-pregna-5(10),9(1 l),16-trién-20-in-17a-ol és 64 ml metanol oldatát argon-atmoszférában 0,6 g oxálsav és 24 ml víz oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20 percen át 25 °C-on keverjük, majd vizes hidrogénkarbonát -oldat hozzáadásával semlegesítjük és kb. 300 ml éter és kb. 150 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, a vizes fázisokat elválasztjuk és éterrel kétszer utánextraháljuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos kristályosítás után és az anyalúg kovasavgélen történő kromatografálás után 17a-hidroxi-D-homo-19-nor-17aa-pregna-5(10),9(1 l),16-trién-20-in-3-ont kapunk. Op.: 180-182°C (etilacetát), [α]²1, =-65° (c = 0,102% dioxánban).

2. példa

1,38 g 17a-hidroxi-D-homo-19-nor-19aa-pregna-5(10),9(1 l),16-trién-20-in-3-on és 140 ml diklórmetán oldatát 2 g 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinonnal elegyítjük és a reakcióelegyet argon-atmoszférában 60 percen át 25’C-on keveijük. Ezután kb. 300 ml éterrel hígítjuk, a könnyebb szerves fázist kb. 1 mólos vizes nátriumhidrogénszulfát-oldattal kétszer, telített vizes káliumkarbonát-oldattal háromszor és vízzel kétszer mossuk. A vizes fázisokat éterrel kétszer utánextraháljuk. Magnéziumszulfát felett történő szárítás és forgó bepárlóban végzett bepárlás után a maradékot 40 g kovasavgélen (0,06-0,2 mm) abszorbeáljuk. 2 :1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel végrehajtott eluálás után 1,2 g 17a-hidroxi-D-homo-19-nor-17aa-pregna-4,9,l 1,16 -tetraén-20-in-3-ont kapunk. Op.: 205-206 °C (etilacetát), [a]Hs =-510° (c = 0,102%, dioxánban).

3. példa

2,0 g 18-metil-D-homo - 19-nor-androszta-5(10),16-dién-17aj3-ol-3-ont 105 ml piridinben oldunk és jéghűtés közben 2,32 g piridinhidrobromid-perbromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet argon-atmoszférában jéghűtés közben 4 órán át keveijük, majd további 14 órán át —5 °C-on hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután 2 n sósavba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. 1,46 g 18-metil-D-homo-ösztra-4,9,16-trién-l 7aj3-ol-3-ont kapunk. Op.: 163— —165 °C, [a]o = -375° (metiléndiklorid és izopropiléter 1 :4 arányú elegyében).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

2,0 g 3-metoxi- 18-metil. -D- homo-ösztra-1,3,5(10),16-tetraén-17a-on és 30 ml benzol oldatát argon-atmoszférában jéghűtés közben 20%-os toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet további 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük, majd óvatosan jéghűtés közben 3 ml vizet adunk hozzá és további 15 percen át szobahőmérsékleten keveijük. A képződő csapadékot szüljük és benzollal alaposan, kimossuk. A szűrlet bepárlása után 1,92 g 3-metoxi-18-metil-D-homo-ösztra-1,3,5,(10), 16-tetraén-17 a/3-olt kapunk (4 :1 arányú izopropiléter-metilénklorid-elegyből való kristályosítás után színtelen prizmák). Op.: 134—136°, [a]_D = + 4,1° (kloroformban).

220 ml ammóniához -60 °C-on 4,5 g 3-metoxi-18 -metil-D-homo-ösztra-1,3,5(10)16-tetraén-17 a0-ol, 90 ml tetrahidrofurán és 10 ml tercier butanol oldatát csepegtetjük. Ezután 60 perc alatt 2,25 g lítiumot adunk hozzá és további 3 órán keresztül —50 °C és —60 °C közötti hőmérsékleten keveijük. A reakció-oldatba annyi etanolt csepegtetünk, hogy a kék szín eltűnjön. Az ammóniát elpárologni hagyjuk, a maradékot kb. 400 ml telített nátriumklorid-oldattal elegyítjük és éterrel extraháljuk.

Az ily módon kapott nyersterméket 180 ml acetonban és 22 ml vízben oldjuk. 3,6 g oxálsav hozzáadása után 50 percen át 40 °C-on keveijük, 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Alumíniumoxidon (semleges III. aktivitású) való kromatografálás és 0—12%-os benzin—etilacetát-eíeggyel végrehajtott eluálás után 3,4 g 18-metil-D-homo-19-nor-androszta-5(10),16-dién-17a/3-ol-3-ont kapunk. Op.: 123— —125 °C (1:8 arányú aceton—izopropiléter-elegyből). [a]_D =+ 112,4° (benzolban).

4. példa

a) Kiindulási anyag előállítása

2,5 g 3,3-dietoxi-D-homo-Ösztra-5(10),9(l 1),16-trién-17a-on és 100 ml tetrahidrofurán oldatát

0°C-on argon-atmoszférában 7 ml kb. 2n éteres metil-lítium-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet “C-on 30 percen át keveijük, majd óvatosan vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. Vizes mosás, magnéziumszulfát felett történő szárítás és bepárlás után 2,6 g nyers 3,3-díetoxi-17a/?-hidroxi-17aa-metil-D-homo-ösztra-5(10),9(ll),16-triént ka- ⁵púnk, melyből 1,7 g-t 35 ml metanolban oldunk és 330 mg oxálsavnak 13 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet argon-atmoszférában 30 percen át keveijük, nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, éter és víz között megosztjuk. Az ¹⁰éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

b) Az ily módon kapott nyers 17a0-hidroxi-17aa-metil-D-homo-ösztra-5(10),9(ll),16-trién-3-ont 100 ml diklórmetánban oldjuk, 1,2 g 2,3-diklór-¹⁵-5,6-dicián-benzokinonnal elegyítjük és argon-atmoszférában 2 órán át keveijük. A sötétzöld reakcióelegyet éter és vizes káliumkarbonát-oldattal megosztjuk, az éteres fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A ²⁰nyersterméket 50 g kovasavgélen (Merek, 60,

0,06—0,2 mm) kromatografáljuk és 1% metanolt tartalmazó diklórmetánban eluáljuk, majd diklórmetán-etilacetát-elegyből kristályosítjuk. A kapott 17 Άβ -hidroxi-17a-me til-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tet- ²⁵raén-3-on 242-245 °C-on olvad, [a]i 1,=-601° (c = 0,104%, dioxánban). Kitermelés: 1,1 g.

5. példa

a) Kiindulási anyag előállítása

4,39 g 3,3 - dietoxi -D-homo - ösztra- 35

-5θ(10),9(1 l),16-trién-17a-on és 20 ml toluol 0 °C-on hűtött oldatát keverés közben 12,2 ml kb. 1 mólos toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 perc elteltével vízzel óvatosan elegyítjük. Celiten átszűijük és éterrel 40 alaposan utánmossuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, 0,89 g oxálsav és 35 ml víz oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 60 percen át 25 °C-on 45 keverjük. Hidrogénkarbonát-oldattal történő semlegesítés után víz és éter között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.

b) Az ily módon kapott nyers 17a/?-hidroxi- 50 -D-homo-ösztra-5(l0),9(11),16-trién-3-ont 300 ml diklórmetánban oldjuk, 4,2 g 2,3-diklór-5,6-diciánobenzokinont adunk hozzá és a reakcióelegyet 30 percen át argon-atmoszférában keveijük. Éteres hígítás után előbb vizes nátriumhidrogénkarbonát- 55 -oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.

A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (KG 60, Merek, 0,06—0,2 mm, eluálószerként

1—3% metanolt tartalmazó diklórmetánt alkalma- 60 zunk). Diklórmetán-etilacetát-elegyből történő kristályosítás után a kapott 17a/?-hidroxi-D-homo-ösztra-4,9,ll,16-tetraén-3-on 215—217 °C-on olvad, falsl» =-505° (c = 0,102% dioxánban). Kitermelés:

1,6 g. 65

6. példa

34,5 g 17aj8-hidroxi-D-homo-ösztra-5(10),16-dién-3-on és 1000 ml piridin oldatát 0 °C-on 44,6 g piridin-hidrobromid-perbromiddal elegyítjük, a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keveijük. A piridint forgóbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük, vizes sósavval egyszer és vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és a bepárlási maradékot 1 kg kovasavgélen (0,06-0,2 mm) adszorbeáljuk. 1 :1 arányú hexán—etilacetát-eleggyel való eluálással 17aj3-hidroxi-D-homo-ösztra-4,9,16-trién-3-ont izolálunk. Op.: 158—159 °C (diklórmetán— éterelegy), [a]sí»=-310° (c= 0,102% dioxánban). Kitermelés: 21,5 g.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g 3-metoxi-D-homo-ösztra-l ,3,5(10)-trién-l 7a-on, 100 ml diklórmetán és 200 ml metanol forrásban levő oldatát 62 g réz(II)bromid, 40 ml metanol és 30 ml diklórmetán szuszpenziójával elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk.

A kristályos csapadékot Speedex-en leszűrjük, diklórmetánnal mossuk és a szűrletet forgóbepárlóban bepároljuk. A maradékot diklórmetánban felvesszük, vízzel háromszor mossuk és a vizes fázisokat diklórmetánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A nyers 17/3-bróm-3-metoxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10)-trién-17a-on diklórmetán—hexán-elegyből való kristályosítás után 183-184 °C-on olvad, [a]£^s=+32° (c=l,0% kloroformban).

g 17β bróm-3-metoxi -D-homo - ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-on és 400 ml dimetilformamid oldatát 43,5 g lítiumbromiddal és 18,5 g lítiumkarbonáttal elegyítjük és a reakcióelegyet 110°C-os fürdőhőmérsékleten 10 órán át argon-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és diklórmetánnal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer utánmossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljük. A dimetilformamid utolsó nyomait 70 °C-on 0,5 Hgmm nyomáson távolítjuk el. Diklórmetán—aceton-elegyből történő kristályosítás után 161-162 °C-on olvadó 3-metoxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10),16-tetraén-17a-ont kapunk, [a]^⁵ = ± 0° (c = 1,0%, kloroformban).

36,5 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-l.3,5(10),16-tetraén-17a-on és 750 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában 0-5 °C-on részietekben 3,8 g lítiumalumíniumhidridet adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keveijük, majd előbb óvatosan etilacetáttal utána jegesvízzel elegyítjük és Speedexen leszűrjük. A szűrletet etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban szárazra pároljuk. A nyerstermék éfer-hexán-elegyból történő kristályosítása után 100-101 °C-on olvadó 3-metoxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10),16-tetraén-17a/3-olt kapunk, = + 28° (c = 1,0%, kloroformban).

g 3-metoxi-D-homo-ösztra-l ,3,5(10),16-tetraén-17a0-ol, 300 ml vízmentes tetrahidrofurán és 300 ml tercier butanol oldatát 15 perc alatt 750 ml vízmentes folyékony ammóniához csepegtetjük —33 °C-on. A tejszerű szuszpenziós részletekben 5

10,2 g nátriumot adunk. A sötétkék elegyet 2 órán át —33 °C-on keveijük, óvatosan 100 ml metanollal elegyítjük és szobahőmérsékletre való lassú felmelegítéssel az ammóniát eltávolítjuk. A maradékot jegesvízbe öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A 10 szerves fázisokat vízzel kétszer utánmossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban szárazra pároljuk. Éter—hexán-elegyből történő átkristályosítás után 119—120°C-on olvadó

3-metoxi-D-homo-ösztra-2,5(10),16-trién-17a|3-olt ka- 15 púnk, [a]p⁵ = + 90° (c = 1,0% kloroformban).

3 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-2,5(10),16-trién-17a0-ol, 200 ml diklórmetán és 500 ml metanol oldatát 5 g oxálsavnak 50 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 2,5 órán át 20 25 °C-on keverjük. Vizes ammóniumhidroxid-oldattal történő semlegesítés után a metanolt forgóbepárlóban eltávolítjuk és a vizes maradékot diklórmetánnal extraháljuk. Vizes mosás, magnéziumszulfát felett történő szárítás és bepárlás után a nyert 25 maradékot diklórmetán-éter-elégyből kristályosítjuk. A kapott 17a/J-hidroxi-D-homo-ösztra-5(10),16-dién-3-on 151—153 °C-on olvad. [a]589 ⁼+ 152° (c = 0,101% dioxánban).

7. példa

1,80 g 17aj3-acetoxi-18-metil-3-pirrolidino-D-homo-ösztra-3,5(10),9(1 l),16-tetraén és 5,2 g 30%-os 35 vizes piroszőlősav szuszpenzióját 10 percen át 60 °-on argon-atmoszférában keveijük. A lehűtött oldatot 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatban felvesszük és etilacetáttal extraháljuk. Szokásos feldolgozás után sárga olaj alakjában 1,55 g 40 17 a/3-acetoxi-l 8-me til-D-homo-ösztra-5 (10),9(11), 16 -trién-3-ont kapunk, melyet további tisztítás nélkül 55 ml benzolban oldunk és 2,0 g 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinonnak 28 ml benzollal képezett oldatával elegyítünk. 45

A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keveijük, szűrjük, a szűrletet 2 x 50 ml In nátriumhidroxid-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos sárga nyersterméket 70 g 50 kovasavgélen 0—16%-os benzol—etilacetát-eleggyel kromatografáljuk. Világossárga olaj alakjában 17a/3-acetoxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-ont kapunk. Kitermelés: 1,3 g.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthat- 55 juk elő:

2,5 g 17aj3-hidroxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9(10), 16-trién-3-on, 7 ml ecetsavanhidrid és

1,5 ml piridin oldatát argon-atmoszférában 2,5 órán θο át keverjük. A reakcióelegyet kb. 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett ¢5 szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Éter-diizopropiléter-elegyből történő kristályosítás után

140—141 °C-on olvadó 17a/?-acetoxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9(10),16-trién-3-ont kapunk.

1,95 g 17aj3-acetoxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9(10),16-trién-3-on és 5 ml pirrolidin oldatát argon-atmoszférában 10 percen át 100°C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után 20 ml metanollal elegyítjük és —5 °C-on kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szüljük és jéghideg metanollal mossuk. Sárga tűk alakjában 17a0-acetoxi-18-metil-3-pirrolidino-D-homo-ösztra-3,5(10),9(1 l),16-tetraént kapunk. Op.: 131—135 °C.

8. példa

720 mg 17a0-acetoxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-on és 30 ml metanol oldatát

2,2 g káliumkarbonát hozzáadása után szobahőmérsékleten 60 percen át keveijük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A kapott 17a|3-hidroxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-on 226—228 °C-on olvad (diizopropiléter), [ajj-,⁵ = -514,8° (c = 0,500 kloroformban). Kitermelés: 670 mg.

9. példa g 17aa-etinil-3-etiléndioxi-18-metfl-D-homo-5(10),9(11), 16-ösztratrién-17aj3-ol, 50 ml metanol és 5 ml 2 n sósav oldatát argon-atmoszférában 4 órán át 50 °C-on kevegük. A reakcióelegyet lehűlés után 300 ml vízbe öntjük, etilacetáttal extraháljuk és feldolgozzuk. 890 mg 17aa-etinil-17a$-hidroxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9(10),16-trién-3-ont kapunk, op.: 194—196 °C (diizopropiléter-metilénklorid-elegyből), [a]q⁵ =-502,9° (c = 0,505, kloroformban).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 18-metil-D-homo-ösztra-4,9(10),16-trién3,17a-diont 60 ml benzolban és 12 ml etilénglikolban 20 mg p-toluolszulfonsav jelenlétében 7 órán át vízelválasztón melegítünk. A reakcióelegyet lehűlés után kb. 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 g alumíniumoxidon (semleges, III. aktivitású) átszűrjük és 0—10% benzin-etilacetát-eleggyel eluáljuk. 3,05 g világossárga olajat kapunk, [ajjj=— 99,4° (c = 0,515%, benzolban).

136 ml tetrahidrofuránt acetiléngáz 30 percen át történő lassú bevezetésével telítünk. Ezután 0 °C-on 34 ml 15%-os hexános n-butil4ítium-oldatot és 35 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk hozzá és további 45 percen át acetilént vezetünk be.

2,7 g 3-etiléndioxi-18-metil-D-homo-ösztra-5(10),9(1 l),16-trién-17a-on és 108 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük be és a reakcióelegyet 2 órán át jéghűtés közben kevegük. A reakcióele· gyet feldolgozás céljából 40 ml vízzel cseppenként elegyítjük, majd 400 ml vízbe öntjük. Etüacetátos extrakció és az extraktum nátriumszulfát felett történő szárítása és bepárlása után 2,65 g 17aa-etinil-3-etiléndioxi-18-metil-D-homo-ösztra-5(10),9(ll),-16-trién-17aj3-olt kapunk. Op.: 163—165 °C (diizopropiléter-metilénklorid-elegyből történő kristályosítás után).

g 17aa-etinil-3-etiléndioxi-18-metil-D-honK>-ösztra-5(10),9(ll),16-trién-17a/3-olt 50 ml 70%-os ecetsavban szobahőmérsékleten 5 órán át keverünk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 910 mg 17aa-etinil -17 a|3-hidroxi-18-metil-D-homo-ösztra-5(10),9(1 l),16-trién-3-ont kapunk. Op.: 122-124 °C (diizopropiléter-metilénklorid-elegyből).

10. példa

700 mg 17aa-etiml-17a0-hidroxi-18-metil-D-homo-ösztra-5(10),9(ll),16-trién-3-on és 30 ml benzol oldatát 1,1 g 2,3-diklór-5,6-diciánbenzokinon és 15 ml benzol oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 100 ml etilacetátban felvesszük. Az etilacetátos fázist 3 x 50 ml In nátriumhidroxid-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A mara-. dékot 30 g kovasavgélen átszűrjük és 0—60%-os benzin-etilacetát-eleggyel eluáljuk, 620 mg 17aa-etinil-17a|3-hidroxi-l 8-metil-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-ont kapunk, op.: 175—177 °C (diizopropiléter-metilénklorid-elegyből), [α]ο⁵ = —534,6° (c = = 0_l505° kloroformban).

11. példa

1,1 g 17a|3-hidroxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9(10),11,16-tetraén-3-on, 11 ml tetrahidrofurán és 2,2 ml dihidropirán oldatához egy csepp foszforoxikloridot adunk és 24 órán át argon-atmoszférában szobahőmérsékleten keveijük. A réakcióelegyet telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és éténél extraháljuk. Az éteres extraktumokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kb. 100 g alumíniumoxidon (semleges, III, aktivitású) kromatografáljuk és 0—12%-os benzinetilacetát-eieggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában

1.2 g 18-metil-17a0-tetrahidropiraniloxi-D-homo-Ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-ont kapunk, (a]o⁵ =-360,3° (c = 0,535%, dioxánban).

12. példa

1,0 g 3,3-dietoxi-D-homo-ösztra-5(10),9(11),16-trién-17a-on és 20 ml vízmentes benzol oldatát

4.2 ml 1 mólos toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on keveijük, majd jéghideg híg nátriumhidr oxid-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. 1,1 g nyersterméket kapunk, melyet 20 ml metanolban oldunk és 30 percen át 2 ml tömény sósavval ke⁵ zelünk. A reakcióelegyet nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokból 0,95 g nyersterméket izolálunk, melyet etilacetát-metilénklorid-elegyből kristályosítunk. A kapott tiszta 17a/?-hidroxi-D¹⁰ -homo-ösztra-4,9,16-trién-3-on 158-159 °C-on olvad, [α]θ⁵ = —310° (c = 0,l%, dioxánban).

e₃₀5 =21000. Kitermelés: 0,67 g.

¹⁵ 13. példa

1,0 g 17aa-etinil-17a-hidroxi-D-homo-ösztra-4,9,16-trién-3-ont 40 ml toluolban és 10 ml piridinben oldunk, majd 0,5 g 5%-os palládium-szén²⁰ -katalizátor hozzáadása után 1 ekvivalens hidrogén felvételéig rázatjuk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Tiszta 17a/3-hidroxi-17a -vinil-D-homo-ösztra-4,9,16-trién-3-ont kapunk.

²⁵ e_{30 5} = 20500. Kitermelés: 0,8 g.

14. példa

3,0 g 3,3-dietoxi-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-17a-on 100 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal képezett oldatához 2,5 g lítiumacetilid-etiléndiamin-komplexet adunk és az oldaton 1 órán át 35 acetilént vezetünk keresztül. A reakcióelegyet óvatosan vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumból izolált terméket 60 ml metanolban oldjuk, 700 ml oxálsav és 20 ml víz oldatával elegyítjük és 20 percen át szobahőmérsékleten 40 keverjük. Az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után 3,2 g nyersterméket kapunk, melyet 300 g szilikagélen kromatografálunk és 1 :4 arányú etilacetát-hexán45 -eleggyel eluálunk. 1,6 g tiszta 17aa-etinil-17aj3-hidroxi-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-ont kapunk.

Op.: 186-187 °.

15. példa

1,0 g 17a(3-acetoxi-110-hidroxi-D-homo-ösztra-4,9,16-trién-3-ont 15 ml 60%-os vizes hangyasavban oldunk és 15 percen át 100°C-on melegítünk. A 55 reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, nátriumhidroxid dal semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 60 és 2 :1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel eluáljuk.

,0,6g tiszta amorf 17a0-acetoxi-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-ont kapunk, [a = -327° (c = 0,l, dioxán).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

5,0 g 17aP-acetoxi-D-homo-ösztra-5(10),9(ll),16trién-3-on, 50 ml vízmentes etanol és 0,05 ml trietilamin oldatán 4 órán keresztül oxigénáramot buborékoltatunk át. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtjük és a kiváló csapadékot leszűrjük, majd metanollal 5 mossuk, 40 °C-on vákuumban szárítjuk. 4,5 g nyers 17a0-acetoxi-l 10-hidroperoxi-D-homo-ösztra-4,9,16-trién-3-ont kapunk, melyet 30 ml metanolban szuszpendálva 2,5 ml trimetilfoszfittal szobahőmérsékleten 30 percen át keverünk. A reakció-oldatot 10 víz és jég 5 térfogat % perhidrolt tartalmazó elegyébe öntjük, 20 percen át 0°C-on állni hagyjuk, majd metilérikloriddal extraháljuk. Az extraktum bepárlása és a nyerstermék szilikagélen történő kromatografálása után tiszta 17aj3-acetoxi-l 1/3-hidr-15 oxi-D-homo-ösztra-4,9,16-trién-3-ont kapunk.

16. példa

2,0 g 17a/3-hidroxi-D-homo-ösztra-4,9,ll,16-tetraén-3-ont 20 ml piridinben és 5 ml ecetsavanhidridben oldunk és 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2:1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel eluáljuk.

1,9 g amorf tiszta 17a0-acetoxi-D-homo-ösztra-

4,9,11,16-tetraén-3-ont kapunk, [ajjy⁵ = -330° (c = 0,l, dioxán).

17. példa

3,2 g D-homo-ösztra-4,9,ll,16-tetraén-3,17a-dion, 6 ml vízmentes etanol és 30 ml ortohangyasav- 3i etilészter oldatához 0-5°C-on 150 mg p-toluolszulfonsavat adunk és a reakcióelegyet 60 percen át 0-5 °C-on tartjuk. A reakció-oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldatba önlgük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátrium- 4i szulfát felett szárítjuk és. vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml benzolban oldjuk és 0 °C-on 13 ml 1 mólos toluolos diizobutilalumíniumhidrid•oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 60 percen át 0°C-on kevegük, majd jéghideg híg nátriumhidr- 4í oxid-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. A reakcióelegy feldolgozása után 3,4 g nyersterméket kapunk, melyet 60 ml metanolban oldunk és 30 percen át 2 ml tömény sósavval kezelünk. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet nátriumhidrogénkarbonát- 5C oldat és jég elegyébe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumból izolált nyersterméket (3,1 g) metilénklorid & etilacetát elegyéből kristályosítjuk. 1,8 g tiszta 17a0-hidroxi-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-ont kapunk, op.: 215-216 °C. 55

18. példa

300 mg 17a/3-hidroxi-17a-metil-D-homo-ösztra- 60 -4,9,11,16-tetraén-3-ont 30 ml metanolban és 10 ml dioxánban oldunk és 300 mg nátriumbórhidridnek 5 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A .reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten kevegük, majd 3 ml ecetsawal és utána 60 ml vízzel ele- 65 gyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. A nyerstermék 3j3,17a/3-dihidroxi-17aa-metil-D-homo-ösztra-4,9,ll,16-tetraériből (fő-komponens) és 3a,17a0-dihidroxi-17a«-metil-D-homo-ösztra4,9,11,16-tetraénből (melléktermék) áll. A nyerstermék éteres átkristályosítása után 160 mg tiszta 3|3,17a|3-dihidroxi-17aa-metil-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraént kapunk. Op.: 134—135 °C.

19. példa

500 mg 17aj3-hidro?d-18-metil-D-honio-4,9,ll,16· -ösztra-tetraén-3-on és 5 ml piridin oldatához jegeshűtés közben 1,0 ml benzoilkloridot csepegtetünk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevegük. Ezután a reakcióelegyet 50ml In sósavba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot egymás után 1 ml In sósavval és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 560 mg 17a/3-benzoiloxi-18-metil-D-homo-4,9,l 1,16-ösztra-tetraén-3-ont kapunk sárgás olaj alakjában. UV-spektrum: (metanol): λ _maX341 nm (e = 26.100).

20. példa

1,0 g 17a|3-hidroxi-18-metil-D-homo-4^,ll,16-ösztra-tetraén-3-on és 10 ml piridin oldatához jéghűtés közben 0,7 ml propionsavkloridot csepegtetünk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevegük. A reakcióelegy feldolgozása és a nyerstermék kovasavgélen történő leszűrése után 870 mg 18-metil-17a0-propioniloxi-D-homo-4,9,1 l,16-ösztra-tetraén-3-ont kapunk sárgás olaj alakjában. UV (metanol)^ _max336 nm (e = 27200).

21. példa

180 mg káliumhidrid és 5 ml’ vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához jéghűtés közben 850 mg 17a/3-hidroxi-18-metil-D-homo-4,9,ll,16-ösztra-tetraén-3-on 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevegük, majd 540 mg 1-bróm-hexán és 2 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevegük, majd telített ammóniumklorid-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A nyerstermék alumíniumoxidon történő kromatografálása után sárga olaj alakjában 610 mg 17a/3-(n-hexiloxi)-18· -metil-D-homo-4,9,1 l,16-ösztra-tetraén-3-ont kapunk. UV (metanol): X_max338nm (e = 251OO).

22. példa

A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon a 17a0-hidroxi-D-homo-4,9,ll,16-ösztra-tetraén-3-ont 17a/3-benziloxi-D-homo-4,9,l 1,16-ösztra-tetraén-3-onná alakítjuk. Op.: 120—121 °C.

23. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módsze-

reivel alábbi összetételű, orális adagolásra alkalmas tablettákat készítünk:
17a-hidroxi-D-homo-l 9-nor-l 7aa-
-pregna-4,9,11,16-tetraén-
-20-in-3-on	1 mg
Laktóz	60 mg
Kukoricakeményítő	37 mg
Talkum	1,8 mg
Magnéziumsztearát	0,2 mg
Összsúly:	100 mg

Szabadalmi igénypontok:

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű D-homo-szteoridok előállítására (mely képletben a C-gyűrűben levő pontozott vonal adott esetben jelenlevő kötést jelent,

R³ jelentése oxo-csoport vagy (α-H, (3-OH)-csoport,

R¹⁸ jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R^í7aP jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoil-, benzoil-, kis szénatomszámú alkil-, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoport és

R^17aa jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, etinil- vagy vinil-csoport) azzal jellemezve, hogy

a) (I) általános képletű 3-oxo-D-homo-szteoridok előállítása esetén, valamely (II) általános képletű D-homo-szteoridot (mely képletben R¹⁸, R^17a0 és R^17aQ jelentése a fent megadott) valamely savval, bázissal vagy egy p-kinonnal történő kezelésserizomerizálunk, illetve dehidrogénezünk és izomerizálunk, vagy

b) (I) általános képletű 17aa-helyettesített-17a/3hidroxi-D-homo-szteoridok előállítása esetén, valamely (III) általános képletű D-homo-szteoridot (mely képletben R¹⁸, R³ és a C-gyűrűben levő pontozott vonal jelentése a tárgyi körben megadott) az adott esetben jelenlevő 3-oxo-csoport átmeneti megvédése mellett egy R^17a0! csoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel reagáltatunk, vagy

c) (I) általános képletű 3-οχο-Δ4,9,ι 1,16-D-homo-szteoridok előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű D-homo-szteoridot (mely képletben R¹⁸, R^17a“ és R^17a0 jelentése a tárgyi körben megadott) valamely savval kezelünk, vagy

d) (I) általános képletű 3-oxo-Á⁴’⁹’¹⁶-D-homo-szteroidok előállítása esetén, valamely (V) általános képletű D-homo-szteoridot (mely képletben R¹⁸, R^17aa és R^17a0 jelentése a tárgyi körben megadott) szerves bázis jelenlétében piridin-hidrobromid-perbromiddal kezelünk, és/vagy

e) (I) általános képletű észterek vagy kis szénatomszámú alkil-éterek előállítása esetén, valamely (0 általános képletű 17a/3-hidroxi-D-homo-szteoridot egy kis szénatomszámú alkanoil- vagy benzofl.-csoportot tartalmazó acilezőszerrel - előnyösen a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhídriddel - illetve egy kis szénatomszámú alkilhalogeniddel reagáltatunk, vagy

f) (I) általános képletű 17aa-helyettesítetlen-3/?,17a/?-dihidroxi-D-homo-szteoridok előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű D-homo-szteroidot [mely képletben R³ oxocsoport, R¹⁸ és a C-gyűrűben levő pontozott vonal jelentése a tárgyi körben megadott és R^17a jelentése oxo-csoport vagy egy —OR^17a0 és R¹⁷a^a csoport együtt] egy komplex fémhidriddel redukálunk, vagy (I) általános képletű 17aa-h.elyettesítetlen-3-oxo-17a/J-hidroxi-D-homo-szteoridok előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R^17a és R³ oxocsoport, R¹⁸ és a C-gyűrűben levő pontozott vonal jelentése a jelen eljárás-változatban megadott) a 3-oxo-csoport átmeneti megvédése mellett komplex fémhidriddel redukálunk, és/vagy

g) (I) általános képletű 17a/?-hidroxi-D-homo-szteroidok előállítása esetén, valamely (I) általános képletű észtert — előnyösen vizes-alkoholos bázissal - elszappanosítunk, vagy

h) (I) általános képletű 17aa-vinil-D-honio-szteoridok előállítása esetén, valamely (I) általános képletű 17aa-etinil-D-homo-szteoridot egy nemesfém-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. (Elsőbbség: 1976. II. 23.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a), b), c) vagy f) változatának foganatosítási módja R³ helyén oxo-csoportot és a C-gyűrűben kettőskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R^17aO, R^17aP és R¹⁸jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott) azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹⁸, R^17a0! és R^17aP jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) valamely savval, bázissal vagy p-kinonnal történő kezeléssel dehidrogénezünk és izomerizálunk, vagy

b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹⁸ és R³ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) a 3-oxo-csoport átmeneti megvédése mellett egy R^17a“ csoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel reagáltatunk, vagy

c) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹⁸, R^17aa és R^17a0 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) valamely savval kezelünk, vagy

f) valamely (VI) általános képletű 3,17a-dioxo-Δ -D-homo-szteoridot (mely képletben R¹⁸ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott, R³ és R^17a jelentése oxo-csoport) a 3-oxo-csoport átmeneti megvédése mellett komplex fémhidriddel redukálunk. (Elsőbbsége: 1976. II. 23.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a), b), c), d) vagy -f) változatának vagy a 2. igénypont szerinti eljárásnak a foganatosítási módja R^57aa helyén hidrogénatomot vagy metil-csoportot és R^17a0 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkil- vagy benzil-csoportot tar- talmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R , R¹⁸ és a C-gyűrűben levő pontozott vonal jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott) azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (III), (IV), (V) ⁵vagy (VI) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R³, R^17aa, R^17a@, R¹⁸ és a C-gyűrűben levő pontozott vonal jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R^17a jelentése az 1. igénypontban megadott) és a (III) általa- ¹⁰nos képletű vegyületeket metil-csoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel reagáltatjuk. (Elsőbbség:

1976. II. 23.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a), b), c) vagy d) eljárásváltozatának vagy a 2. igénypont ³⁵szerinti eljárásnak a foganatosítási módja R^17aOthelyén etinil-csoportot és R^17a$ helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkil- vagy benzil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely ²⁰képletben R³, R¹⁸ és a C-gyűrűben levő pontozott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott) azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R³, R^17aö, R^17a0, R^{18 25}és a C-gyűrűben levő pontozott vonal jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) és a (III) általános képletű vegyületeket etinil-csoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel hozzuk reakcióba.

(Elsőbbség: 1976. II. 23.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a), e) és g) változatának foganatosítási módja 18-metil-17a/3-tetrahidropiraniloxi-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-on előállítására azzal jellemezve, hogy a 17a0-acetoxi-18 -metil-D-homo-ösztra-5(10),9(l 1),16-trién-3-ont az a) eljárás-változat szerint 17a0-acetoxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-onná alakítjuk, a kapott vegyületet a g) eljárás-változat szerint elszappanosítjuk és a kapott terméket az e) eljárás-változat szerint tetrahidropíraniléterré alakítjuk. (Elsőbbség: 1977. I. 3.)

6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése hormonális hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R³, R¹⁸, R^17aa, RiW és a pontozott vonal jelentése .az 1—4. igénypontok bármelyikében megadott) mint hatóanyagot gyógyászati felhasználásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség:

1976. II. 23.)