HRP980227A2 - Particulate products - Google Patents

Description

Ovaj se izum odnosi na čestičaste proizvode koji se mogu dobiti korištenjem superkritičnih fluida. Preciznije, izum se odnosi na nove kristalne oblike fluikason propionata, koji je S-fluorometil 6α,9α-difluoro-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-17α-propionil oksiandrosta-1,4-dien-17β-karbotiat.

[image]

Fluitikason propionat opisan je i zaštićen u britanskom patentu br. 2088877 (vidjeti njegov primjer 14). Ovaj spoj dokazao je anti-zapaljivu aktivnost, i naročito je koristan za tretman dišnih oboljenja, a posebno astme. Flutikason propionat dobiven je u kristalnom obliku, označen kao oblik 1, sa otapanjem sirovog proizvoda (dobiven, npr. kako je opisano u britanskom patentu br. 2088877) u etil acetatu i zatim ponovnim kristaliziranjem. Također je pokazano da standardne tehnike sprej-sušenja vode daju flutikason propionat isključivo u poznatom obliku 1. Prema ovom izumu može se dobiti flutikason propionat u novom polimorfnom obliku , označenom kao oblik 2. Oblik 2 može se karakterizirati na primjer sa uzorkom njegove difrakcije X-zraka (vidjeti infra).

Čestičasti proizvodi iz ovog izuma dobiveni su sa tehnikom superkritičnog fluida koju smo mi razvili.

Primjena superkritičnih fluida (SCFs) i njihove osobine široko su dokumentirane, vidjeti na primjer, J. W. Tom i P. G. Debendetti: "Particle Formation with Supercritical Fluids - A Review", J. Aerosol. SCi., 22 (5), str. 555-584, (1991.). Ukratko, superkritični fluid može se definirati kao fluid na ili iznad njegovog gornjeg kritičnog tlaka (Pc) i kritične temperature (Tc), istovremeno. Superktirični fluidi bili su od značajnog interesa, zbog njihovih jedinstvenih osobina. Ove karakteristike uključuju:

- Visoku dufuzivnost, malu viskoznost i površinski tlak u usporedbi sa tekućinama.

- Veliku kompresibilnost superkritičnih fluida u usporedbi sa idealnim plinom izaziva velike promjene u gustoći fluida za male promjene u tlaku, koje redom rezultiraju u visoko kontroliranoj snazi solvacije. Gustoće superkritičnih fluida tipično su u opsegu od 0,1-0,9 g/ml pod normalnim radnim uvjetima. Tako je moguća selektivna ekstrakcija sa jednim superkritičnim fluidom.

- Mnogi superkritični fluidi su normalni plinovi pod atmosferskim uvjetima, što eliminira fazu isparavanje/koncentracija potrebnu u konvencionalnoj tekućoj ekstrakciji.

- Većina često korištenih superkritičnih fluida stvara ne-oksidirajuće ili ne-degradirane atmosfere za osjetljive i termolabilne spojeve, zbog njihove inertnosti i korištenja umjerenih temperatura u radnim uvjetima. Ugljični dioksid je obimno korišten kao SCF zbog njegove jeftinoće, ne-toksičnosti, ne-zapaljivosti i niske kritične temperature.

Ove karakteristike vodile su ka razvoju nekih tehnika ekstrakcije i formiranja čestica korištenjem superkritičnih fluida. Posebno su identificirana dva postupka formiranja čestica:

Brza ekspanzija superkritčnog fluisa (RESS) (vidjeti, na primjer, J. W. i P. G. Debendetti: "supra") uključuje otapanje supstance od interesa, u superkritičnom fluidu praćeno sa brzom ekspanzijom rezultirajuće superkritične otopine na atmosferskom tlaku, što rezultira u taloženju čestica otopljene supstance.

Reklistalizacija sa plinom anti-otapalom (GAS) (P. M. Gallagher, i dr.: "Supercritical Fluid Science and Technology", ACS Symp. Ser., 406, str. 134, (1989.)) naročito je korisna u situacijama kada supstanca od interesa nije topljiva, ili ima vrlo malu topljivost u superkritičnom fluidu ili modificiranom superkritičnom fluidu. U ovoj tehnici, otopljena supstanca otapa se u konvencionalnom otapalu. Superkritični fluid, takav kao što je ugljični dioksid, uvodi se u otopinu, što vodi u brzu ekspanziju njegovog volumena. Kao rezultat, snaga otapala drastično se smanjuje tokom kratkog perioda vremena, što uzrokuje taloženje čestica.

Postoji potreba za tehnikama gdje se proizvod može dobiti sa dosljednim i kontroliranim fizičkim kriterijem, uključujući kontrolu veličine čestica i oblik, kvalitetu kristalne faze, kemijsku čistoću, te poboljšane osobine rukovanja i prevođena u fluid.

Nadalje, bilo bi vrlo prikladno da se direktno dobiju čestice veličine mikrona, bez potrebe da se melju proizvodi u ovom opsegu veličine. Takvo mljevenje vodi ka višestrukim problemima, takvim kao što su povećana statička šarža i povećana kohezivnost čestica, isto kao i sniženi prinos proizvoda. To također vodi ka velikom trenju između čestica, što može utjecati na otapanje čestica posle unošenja.

U WO95/01324 opisan je uređaj za formiranje čestičastog proizvoda na kontrolirani način, korištenjem sustava superkritičnog fluida formiranja čestica. Otkriće iz WO95/01324 uključeno je ovdje kao referenca. Uređaj obuhvaća posudu za formiranje čestica, sa sredstvom za kontrolu temperature spomenute posude i sredstvom za kontrolu tlaka spomenute posude, zajedno sa sredstvom za ko-uvođenje superkritičnog fluida u spomenuti nosač i nosač koji sadrži barem jednu supstancu u otopini suspenzije, tako da se disperzija i ekstrakcija nosača dešavaju u suštini istovremeno sa akcijom superkritičnog fluida.

Kako je ovdje korišteno, termin "superkritični fluid" označava fluid na ili iznad njegovog kritičnog tlaka (Pc) i kritične temperature (Tc), istovremeno. U praksi, tlak fluida vjerojatno će biti u opsegu 1,01 Pc - 7,0 Pc, a njegova temperatura u opsegu 1,01 Tc - 4,0 Tc.

Termin "nosač" označava fluid koji otapa čvrsti materijal ili čvrste materijale tako da se formira otopina, ili koji formira suspenziju čvrstog ili čvrstih materijala koji se ne otapaju ili imaju nisku topljivost u fluidu. Nosač može sadržavati jedan ili više fluida.

Kako je korišteno ovdje, termin "superkritična otopina" označava superkritični fluid koji ima izveden i otopljen nosač.

Termin "disperzija" označava formiranje kapi nosača koje sadrže barem jednu supstancu u otopini ili suspenziji.

Termin "čestičasti proizvod" uključuje proizvode u obliku jedne komponente ili više komponenti (npr. bliske smjese jedne komponente u matrici drugog).

Ako je potrebno, uređaj može sadržavati i dodatno sredstvo za sakupljanje čestičastog proizvoda, na primjer sredstvo za zadržavanje proizvoda u posudi za formiranje čestica, takvo kao što je filter, čime se reducira gubitak proizvoda zajedno sa rezultirajućom superkritičnom otopinom. Alternativno sredstvo može koristiti i ciklonski uređaj za izdvajanje.

Gore spomenuti uređaj i njegova primjena prikladni su za proizvodnju suhih čestičastih proizvoda, sa kontroliranom veličinom i oblikom čestica, i mogućnosti kontrole preko radnih uvjeta, posebno tlaka, korištenjem, na primjer regulatora automatiziranog zadnjeg-tlaka, takvog kao što je Model br. 880-81 proizveden od Jasco Inc, . Tako, poboljšana kontrola eliminira fluktuaciju tlaka preko posude za formiranje čestica osigurava uniformniju disperziju nosača (koji sadrži barem jednu supstancu u otopini ili suspenziji) sa superkritičnim fluidom, za distribuciju male veličine kapi tokom procesa formiranja čestica. U formiranju čestica ima vrlo malo ili uopće nema mogućnosti, da se dispergirane kapi ponovo ujedine radi formiranja većih kapi jer se disperzija dešava sa djelovanjem superkritičnog fluida, što se također osigurava preko miješanja sa nosačem i brzim uklanjanjem nosača iz supstance(i) od interesa.

Istovremeno ko-uvođenje nosača koji sadrži barem jednu supstancu u otopini ili suspenziji i superkritični fluid, prema ovdje opisanom postupku, omogućava visok stupanj kontrole parametara takvih kao što je temperatura, tlak i brzina toka, ili obostranu kontrolu nosača fluida i sperkritičnog fluida na točnoj točki kada oni dolaze u kontakt jedan prema drugom.

Daljnje prednosti za formiranja čestica prema ovom izumu, uključuju kontrolu kvalitete kristalne i polimorfne faze, jer će sve čestice pri formiranju imati iste stabilne uvjete temperature i tlaka, isto kao i potencijal poboljšane čistoće. Ova posljednja karakteristika može doprinijeti visokoj selektivnosti superkritičnih fluida pod različitim radnim uvjetima, omogućavajući ekstrakciju jedne ili više nečistoća iz nosača koji sadrži supstancu od interesa.

Sredstvo za ko-uvođenje superkritičnog fluida i nosača u posudu za formiranje čestica, poželjno im omogućava da se uvedu u skladu sa pravcima toka, a poželjnije uzima oblik koaksijalnog otvora, kako je opisano niže. Ovo osigurava da nema kontakta između formiranih čestica i nosača fluida oko područja vrha mlaznice. Takav kontakt mogao bi reducirati kontrolu veličine i oblika finalnog proizvoda. Ekstra kontrola za veličinu kapi, dodatno onoj osiguranoj sa dizajnom otvora, postiže se kontrolom brzine toka superkritičnog fluida i nosača fluida. U isto vrijeme zadržavanje čestica u posudi za formiranje čestica, eliminira potencijal kontakta sa nosačem fluidom, što bi se inače moglo dešavati u depresuriziranju superkritične otopine. Takav kontakt mogao bi utjecati na oblik i veličinu, a potencijalno i na prinos proizvoda.

Tako, u uređaju ovdje opisanom u WO95/01324, sredstvo za ko-uvođenje superkritičnog fluida i nosača (koji sadrži barem jednu supstancu u otopini ili suspenziji) u posudi za formiranje čestica, poželjno sadrži krajnju izlaznu mlaznicu koja je povezana sa unutrašnjošću posude. Mlaznica ima koaksijalne prolaze koji se završavaju susjedno jedan na drugog na izlaznom kraju, gdje barem jedan od prolaza služi za nošenje toka superkritičnog fluida, i barem jedan od prolaza služi za nošenje toka nosača u kome se supstanca otapa ili suspendira.

Poželjno, otvaranje izlaznog kraja (vrh) mlaznice imati će promjer u opsegu od 0,05 do 2 mm, poželjnije između 0,1 i 0,3 mm, a tipično oko 0,2 mm. Oštar kut krajnjeg izlaza zavisiti će od željene brzine fluida uvedenog preko mlaznice. Povećanje kuta može se koristiti, na primjer za povećanje brzine supserkitičnog fluida uvedenog preko mlaznice, čime se povećava veličina fizičkog kontakta između superkritičnog fluida i nosača. Tipično (ali ne i neophodno) oštar kut biti će u opsegu od oko 10 ° do oko 50 °, poželjno između oko 20 ° do oko 40 °, a najpoželjnije oko 30 °. Mlaznica može biti napravljena od bilo kojeg prikladnog materijala, na primjer od nehrđajućeg čelika.

U jednoj realizaciji, mlaznica ima dva koaksijalna prolaza, unutrašnji i vanjski. U drugoj, poželjnoj realizaciji, mlaznica ima tri koaksijalna prolaza, unutrašnji, srednji i vanjski. Ovaj posljednji dizajn omogućava veću raznovrsnost u primjeni uređaja, jer ako je potrebno u posudu za formiranja čestica mogu se uvoditi dva nosača sa superkritičnim fluidom. Poboljšana disperzija i finiji čestice, također se mogu dobiti ako se koristi takva mlaznica za uvođenje toka nosača uglavljenog između unutrašnjeg i vanjskog toka superkritičnog fluida, jer ovo osigurava da su obje strane nosača izložene superkritičnom fluidu. Međutim, treba primijetiti da mlaznica može imati bilo koji prikladan broj koaksijalnih prolaza.

Unutrašnji promjeri koaksijalnih prolaza mogu biti prikladno izabrani za bilo koju određenu primjenu uređaja. Tipično, odnos unutrašnjih promjera vanjskih i unutrašnjih promjera može biti u opsegu od 2 do 5, poželjno između 3 i 5. Tamo gdje je uključen srednji prolaz, odnos vanjskih i srednjih promjera može biti u opsegu od 1 do 3, poželjno između oko 1,4 i 1,8.

Određeni primjeri takvih koaksijalnih mlaznica i njihove tipične dimenzije ilustrirane su na slikama 2A, 2B i 4.

Temperatura posude za formiranje čestica može se održavati (poželjno ± 0,1 C°) pomoću toplinske obloge, ili poželjnije pomoću peći. Tlak posude za formiranje čestica konvencionalno se održava (poželjno ± 2 bara) pomoću regulatora donjeg tlaka. Treba primijetiti da će takav uređaj biti raspoloživ od, na primjer proizvođača opreme ekstrakcije superkritičnog fluida, npr. Jasco Inc., .

Izum osigurava postupak za formiranje čestičastog proizvoda flutikason propionata, koji obuhvaća ko-uvođenje superkritičnog fluida i nosača koji sadrži barem flutikason propionat u otopini ili suspenziji, u posudu za formiranje čestica, gdje su kontrolirani temperatura i tlak, tako da se diesperzija i ekstrakcija nosača dešava u suštini istovremeno sa djelovanjem superkritičnog fluida.

Disperzija i ekstrakcija tipično će se dešavati odmah po uvođenju fluida u posudu za formiranje čestica. Ko-uvođenje superkritičnog fluida i nosača koji sadrži barem flutikason propionat u otopini ili suspenziji, poželjno se vrši korištenjem mlaznice koaksijalnog dizajna.

Prikladna posuda za formiranje čestica korištena ovdje, opisana je u WO95/01324.

Prikladne kemikalije za primjenu kao superkritični fluidi uključuju ugljični dioksid, dušik suboksid, sumpor heksafluorid, ksenon, etilen, klorotrifluoro metan, etan i trifluoro metan. Naročito je poželjan ugljični dioksid.

Superkritični fluid može opcionalno da sadržavati jedan ili više modifikatora (ali nije na njih ograničen), na primjer metanol, etanol, etil acetat, aceton, acetonitril, ili bilo koja njihova smjesa. Kada se koristi modifikator, on ne smije formirati više od 20 %, preciznije 1 % - 10 %, superkritičng fluida.

Termin "modifikator" dobro je poznat stručnjacima. Modifikator (ili ko-otapalo) može se opisati kao kemikalija koja, kada se doda u superkritični fluid, mijenja bitne osobine superkritičnog fluida u ili oko kritične točke.

Gledajući izbor nosača za flutikason propionat, gdje se flutikason propionatom treba obrađivat kao otopina, on treba biti topljiv u izabranom nosaču, a izabrani nosač treba biti topljiv u izabranom superkritičnom fluidu. Izbor prikladne kombinacije superkritičnog fluida, modifikatora (gdje se želi) i nosača za bilo koji željeni proizvod, sposoban je napraviti prosječni stručnjak.

Prikladna otapala mogu biti, na primjer metanol, etanol, etil acetat, aceton, acetonitril, ili bilo koja njihova smjesa.

Kada se vrši postupak iz izuma kontrola parametara, takvih kao što je veličina, oblik i kristalna građa, zavisiti će od korištenih radnih uvjeta. Varijable uključuju brzine toka superkritičnog fluida i/ili nosača koji sadrži supstancu(e), korištenog nosača za otapanje supstance(i), koncentraciju supstance(i) u nosaču, te temperaturu i tlak unutar posude za formiranje čestica.

Treba primijetiti da će precizni uvjeti rada ovog uređaja zavisiti od izbora superkritičnog fluida, te o prisutnosti ili neprisutnosti modifikatora.

Tablica 1 pokazuje kritične tlakove i temperature za neke izabrane fluide:

Tablica 1

[image]

U praksi može biti poželjno da se unutar posude za formiranje čestica održi tlak u suštini veći od Pc (npr. 100-300 bara za ugljični dioksid), dok je temperatura iznad Tc (npr. 35-75 °C za ugljični dioksid).

Brzine toka superkritičnog fluida i/ili nosača mogu se kontrolirati tako da se postigne željena veličina čestica, oblik i/ili forma. Iako će odnos toka zavisiti od željenih karakteristika flutikason propionata, tipično će odnos brzine toka nosača prema brzini toka superkritičnog fluida biti između 0,001 i 0,1, poželjno između 0,01 i 0,07, a najpoželjnije oko 0,03.

Ovdje opisan postupak poželjno dodatno uključuje sakupljanje čestičastog proizvoda praćenjem njegovog formiranja. Također se može uključiti dobivanje formirane superkritične otopine, izdvajanje komponenata otopine, te recikliranje jedne ili više ovih komponenata za buduću primjenu.

Prema poželjnom aspektu ovog izuma, osigurano je dobivanje spoja flutikason propionata sa kojim je lako rukovati, u lako fluidiziranoj kristalnom formi, sa kontroliranom veličinom i oblikom čestica, a opcionalno i sa kontroliranom morfologijom i nivoom aglomeracije.

Izum također osigurava novi kristalni oblik flutikason propionata, označeni kao oblik 2 flutikason propionata, kako je ovdje opisano. Precizni uvjeti pod kojim se formira oblik 2 flutikason propionata mogu se odrediti empirijski. U daljnjem tekstu dato je više primjera postupaka (vidjeti primjer 5) za koje je nađeno da su prikladni u praksi.

Kako je spomenuto gore, kontrola parametara takvih kao što je veličina, oblik i kristalna građa u čestičastom proizvodu, zavisiti će od korištenih radnih uvjeta kada se vrši postupak iz izuma. Pomoću prikladnog podešavanja varijabli postupka, relativne količine oblika 1 i 2 flutikason propionata dobivenog sa ovdje opisanim uređajem mogu se mijenjati od strane stručnjaka. Eksperimentalna područja za svaki polimerni oblik mogu se odrediti empirijski za određeni korišteni uređaj.

Konvencionalno kristalizirani flutikason propionat, čak i posle mikronizacije (mljevenje fuida), postoji u obliku sa vrlo lošim karakteristikama toka. Na primjer on je kohezivno i statički šaržiran, što rezultira u poteškoćama u rukovanju sa supstancom lijeka u procesima farmaceutske formulacije.

U drugom aspektu ovog izuma, osiguran je flutikason propionat u obliku sa dinamičkom gustoćom manjom od 0,2 g/cm3. U poželjnom aspektu ovog izuma, osiguran je flutikason propionat u obliku sa dinamičkom gustoćom mase u opsegu između 0,05 i 0,17 g/cm3, a naročito u opsegu između 0,05 i 0,08 g/cm3.

Dinamička gustoća mase (W) označava karakteristike fluida supstance, a definira se kao:

[image]

gdje P je pakirana gustoća mase (g/cm3), A je gustoća mase zasićene zrakom (g/cm3), i C je kompresibilnost (%); gdje se C računa pomoću jednadžbe:

[image] .

Jasno, broj za W odgovara visokom stupnju fluidnosti.

Kada se usporedi prema konvencionalno kristaliziranom flutikason propionatu, prije i posle mikronizacije, flutikason propionat iz ovog izuma pokazuje značajno manju dinamičku gustoću mase od konvencionalno kristaliziranog flutikason propionata, kako je ilustrirano u tablici 7 (vidjeti primjer 6 niže).

Treba primijetiti da u slučaju inhaliranog farmaceutskog materijala, takvog kao što je flutikason propionat, naročito je poželjno da se dobije supstanca lijeka koja se lako prevodi u fluid, čime se potencijalno poboljšavaju njene ihnalacijske osobine.

Zapaženo je da flutikason propionat iz ovog izuma ima poboljšane karakteristike rukovanja i prevođenja u fluid, u usporedbi sa konvencionalno kristaliziranim flutikason propionatom.

Nadalje, osigurana je mogućnost kristalizacije veličine i oblika čestica flutikason propionata iz ovog izuma, kako je ovdje ilustrirano sa elektronskim mikrografima.

Poželjno, flutikason propionat iz ovog izuma je unutar opsega veličine čestica prikladnom za oblike farmaceutskog doziranja koje se isporučuje sa inhalacijom ili insuflacijom. Prikladan opseg veličine čestica za ovu primjenu je 1 do 10 mikrona, poželjno 1 do 5 mikrona. Čestice općenito imaju uniformnu raspodjelu veličine čestica, kako se mjeri sa koeficijentom od 1 do 100, tipično 1 do 20, npr. 5 do 20.

Raspodjela veličine čestica flutikason propionata prema izumu može se mjeriti sa konvencionalnim tehnikama, na primjer sa difrakcijom lasera, sa "Twin Impinger" analitičkim procesom, ili sa "Cascade Impaction" analitičkim procesom. Kako je korišteno ovdje, referenca na "Twin Impinger" pokus označava "Preparations for Inhalation: Aerodynamics assessment of fine particle using apparatus A" kako je definirano u British Pharmacopoeia 1993., Dodatak 1996., str. A522-527, primijenjeno za formulaciju inhalacije suhog praha. Kako je korišteno ovdje, referenca na "Cascade Impaction" pokus označava "Preparations for Inhalation: Aerodynamics assessment of fine particle using apparatus D" kako je definirano u British Pharmacopoeia 1993., Dodatak 1996., str. 527, primijenjeno na formulaciju inhalatora mjerene doze. Poželjni flutikason propionat prema izumu je srednje veličine čestica između 1 i 10 mikrona, a nađeno je da ima respiratorni dio od 14 masenih % ili više.

Flutikason propionat iz ovog izuma tipično ima malu kohezivnost, na primjer od 0 do 20 %, a poželjno 0 do 10 %, korištenjem postupaka mjerenja baziranih na onima opisanim u R .L. Carr: "Chemical Engineering", str.163-168, (1965.).

Flutikason propionat prema izumu može se koristiti za dobivanje farmaceutskog preparata koji se može pripremiti za primjenu na konvencionalan način, pomoću farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta, opcionalno sa dodatnim medicinskim sredstvima. Poželjni nosači uključuju, na primjer polimere (npr. škrob) i hidroksipropilcelilozu, silicijev dioksid, sorbitol, manitol i laktozu (npr. laktoza monohidrat). Preparati mogu biti u obliku prikladnom za unošenje sa inhalacijom ili insuflacijom, ili za oralno, usno, parenteralno, mjesno (uključujući nosno) ili rektalno unošenje. Poželjno je unošenje sa inhalacijom ili insuflacijom.

U poželjnom farmaceutskom preparatu prema izumu flutikason propionat i nosač su ko-kristalizirani zajedno, korištenjem ovdje opisanog procesa i uređaja, radi formiranja multikomponentnih čestica koje sadrže fluikason propionat i nosač. Takve multikomponentne čestice predstavljaju daljnji aspekt izuma.

U poželjnom aspektu izum osigurava farmaceutski preparat u obliku suhog praha prikladnog za inhalaciju ili insuflaciju, koji sadrži flutikason propionat prema ovom izumu i prikladnu bazu praha, takvu kao što je laktoza ili škrob (prikladno laktoza), kao nosač. Specijalno su poželjni preparati koji sadrže flutikason propionat i laktozu u obliku multikomponentnih čestica. Preparat suhog praha može se predstaviti u obliku jedinice doziranja, na primjer u kapsulama ili patronama (od npr. želatine), ili pakiranjima melema iz kojih se prah može unositi pomoću inhalatora ili insuflatora.

Za unošenje sa inhalacijom flutikason propionat napravljen prema izumu, može se prikladno isporučivati u obliku prezentacije aerosolnog spreja iz pakiranja pod pritiskom, takvih kao što su inhalatori mjerene doze, sa primjenom prikladnog pogonskog sredstva takvog kao što je diklorofluorometan, ili poželjno fluorougljik, ili fluorougljik koji sadrži vodik takav kao što je HFA134a (1,1,1,2-tetrafluoroetan), HFA227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan), ili njihove smjese. Takve prezentacije aerosolnog spreja mogu uključivati surfaktante (npr. oleinska kiselina ili lecitin), ko-otapala (npr. etanol), ili druge ekscipijente, prikladne za korištenje u takvim formulacijama.

Formulacije za unošenje sa inhalacijom ili insuflacijom namijenjene su za unošenje na profilastičkoj osnovi kod ljudi koji pate od alergijskih i/ili upalnih stanja nosa, grla ili pluća, takvih kao što su astma i rinitis, uključujući hunjavicu izazvanu mirisom sjena. Aerosolne formulacije napravljene su tako da svaka izmjerena doza ili "puff" aerosola sadrži od 20 do 1000 mikrograma, poželjno 25 do 150 mikrograma flutikason propionata iz izuma. Unošenje može biti nekoliko puta dnevno, na primjer 2, 3, 4 ili 8 puta, dajući na primjer 1, 2 ili 3 doze svaki put. Ukupna dnevna doza sa aerosolom biti će unutar opsega 100 mikrograma do 10 mg, poželjno 100 mikrograma do 1,5 mg.

Slijedi kratak opis crteža:

- Slika 1 pokazuje shematski dizajn ovdje opisanog uređaja.

- Slika 2A pokazuje poprečni presjek koaksijalne mlaznice za korištenje u ovdje opisanom uređaju.

- Slika 2B pokazuje longitudinalni presjek kraja koaksijalne mlaznice za korištenje u ovdje opisanom uređaju.

- Slike 3A i 3B pokazuju shematske dizajne alternativnih uređaja.

- Slika 4 pokazuje longitudinalni presjek kraja alternativne koaksijalne mlaznice.

- Slike 5 do 7 su fotografije skaniranja elektronske mikroskopije (SEM) flutikason propionata, kako je dobiveno u primjeru 2.

- Slika 8 je fotografija (SEM) flutikason propionata, kako je dobiveno u primjeru 3.

- Slika 9 je uzorak difrakcije X-zraka praha (XRPD) fluikason propionata, kako je dobiveno u primjeru 2.

- Slika 10 je uzorak difrakcije X-zraka praha (XRPD) fluikason propionata, kako je dobiveno u primjeru 3.

- Slika 11 je profil diferencijalne kalorimetrije skaniranja (DSC) flutikason propionata, kako je dobiveno u primjeru 2.

- Slika 12 je profil diferencijalne kalorimetrije skaniranja (DSC) flutikason propionata, kako je dobiveno u primjeru 3.

- Slika 13 je fourierova transformacija infra-crvenog (FTIR) spektra flutikason propionata, kako je dobiveno u primjeru 2.

- Slika 14 je fourierova transformacija infra-crvenog (FTIR) spektra flutikason propionata, kako je dobiveno u primjeru 3.

- Slike 15 do 19 su HPLC kromatogrami za proizvode fluikason propionata, kako je opisano u primjeru 4.

- Slike 20 do 24 su XRPD uzorci za proizvode flutikason propionata, kako je opisano u primjeru 5.

Slijedi detaljni opis poželjne realizacije ovdje opisanog uređaja i postupka, sa referencom na slike 1, 2, 3 i 4. Slike 1 i 3 su pojednostavljeni dijagrami toka uređaja, a slike 2A, 2B i 4 pokazuju mlaznice koje se tu mogu koristiti.

Referiranje na sliku 1, uređaj sadrži posudu 6 za formiranje čestica. Ovo je tipična standardna reakcijska posuda, na primjer tipa raspoloživog od Keystone Scientific Inc., prikladnog kapaciteta za određenu primjenu, u koju se stavlja materijal. Temperatura i tlak posude održavaju se na konstantnom željenom nivou, pomoću peći 7 i regulatora 8 donjeg tlaka, respektivno.

U primjeni, sustav se početno podvrgava tlaku, da se postižu se stabilni uvjeti. Prikladni plin, na primjer ugljični dioksid, vodi se izvora 1 preko vodiča 11 u hladnjak 2, radi osiguranja prelaska u tekuće stanje, i vodi se sa vodičem 12 na pumpu 4. On se odatle vodi sa vodičem 13 u posudu 6 preko mlaznice 20. Otopina ili disperzija čvrstog materijala od interesa, u ovom slučaju flutikason propionat u prikladnom nosaču, na primjer metanolu, vodi se iz izvora 5 sa vodičem 14 u pumpu 3, i vodi se sa vodičem 15 u posudu 6 preko mlaznice 20.

Mlaznica 20 može biti kako je pokazano na slici 2 (A i B), ili slici 4. Ona pokazana na slici 2 sadrži koaksijalne unutrašnje i vanjske cijevi 30 i 40, respektivno. One definiraju unutrašnji prolaz 31 i vanjski prolaz 41. Cijevi 30 i 40 imaju konusne naoštrene završne dijelove 32 i 42, respektivno. Krajevi završnih dijelova 32 i 42 definiraju respektivne otvore 33 i 43, sa otvorom 43 koji je na kratkoj udaljenosti nizvodno od otvora 33. Kako je naznačeno na slici 2B, kut naoštrenog završnog dijela 42 je oko 30 ° u ovom primjeru (nije ograničenje).

Alternativna mlaznica na slici 4 sadrži tri koaksijalne cijevi 50, 60 i 70 koje definiraju unutrašnji prolaz 51, srednji prolaz 61, i vanjski prolaz 71, respektivno. Cijevi 60 i 70 imaju konusne naoštrene završne dijelove 62 i 72, a kut naoštrenog završnog dijela 72 je oko 30 ° u ovom primjeru.

Mlaznica sa slike 4 omogućava da se u posudu 6 u istovemeno uvedu tri fluida, što vodi ka povećanju mogućnosti u primjeni uređaja. Na primjer, moguće je da se doda preko jednog od tri prolaza željeni nosač ili drugi dodatak namijenjen da čini dio, ili da se pomiješa sa finalnim čestičastim proizvodom. Dodatak se zatim dispergira istovremeno sa supstancom od primarnog interesa. Također, neposredno prije disperzije sa superkritičnim fluidom mogu se vršiti reakcije in situ, sa uvođenjem dva ili više reaktanata u dva posebna nosača preko dva prolaza mlaznice, gdje se reakcija dešava na izlazu prolaza ili neposredno prije, ili u disperziji.

Alternativno, mlaznica sa slike 4 može se koristiti za uvođenje toka nosača (prolaz 61) umetnutog između unutrašnjeg i vanjskog toka superkritičnog fluida (prolazi 51 i 71).

Ovo vodi ka poboljšanoj disperziji nosača, i tako većoj kontroli i uniformnosti veličine čestica finalnog proizvoda. To zaista čini mogućim formiranje finijih proizvoda od onih koji se mogu postići korištenjem mlaznice sa dva prolaza.

U pokazanoj mlaznici, unutrašnja cijev 50 ima unutrašnji promjer od 0,25 mm; srednja cijev 60 ima unutrašnji promjer od 0,53 mm; a vanjska cijev 70 ima unutrašnji promjer od 0,8 mm i vanjski promjer od 1,5 mm. Otvor vrha (73) ima unutrašnji promjer od 0,2 mm. Sve su cijevi napravljene od nerđajućeg čelika.

Međutim, mlaznica se može napraviti od bilo kojeg prikladnog materijala, te imati bilo koje prikladne dimenzije. Na primjer, unutrašnji promjeri mogu da budu u opsezima 0,05-0,35 mm (unutrašnji); 0,25-0,65 (srednji); i 0,65-0,95 (vanjski), a poželjno 0,1-0,3 mm (unutrašnji); 0,3-0,6 mm (srednji); i 0,07-0,9 mm (vanjski). Vjerojatno je da otvor vrha ima unutrašnji promjer u opsegu od 0,1-0,3 mm, a poželjno 0,18-0,25 mm.

U uređaju sa slike 1, superkritični fluid vodi se pod tlakom (sa velikom brzinom toka kada se usporedi sa brzinom toka nosača) preko na primjer prolaza 31 mlaznice, od mlaznice pokazane na slici 2, a otopina ili suspenzija čvrstog materijala od interesa u nosaču (dalje označena kao "tekućina") istovremeno se vodi pod tlakom preko vanjskog prolaza 41. Vjeruje se da velika brzina superkritičnog fluida koja nastaje od otvora 33 uzrokuje da se tekućina od kraja vanjskog prolaza 41 razbije u kapi, iz koji se nosač u suštini ekstrahira istovremeno sa superkritičnim fluidom, što rezultira u formiranje čestica čvrstog materijala prethodno držanog u nosaču. Međutim, treba razumjeti da iako se vjeruje da se ovo dešava, mi se ne želimo ograničiti sa ovim teoretskim objašnjenjem, a dešavanje stvarnih fizičkih procesa ne mora biti precizno kako je upravo naznačeno.

Također, iako je opisana konfiguracija u kojoj superkritični fluid prolazi preko unutrašnjeg prolaza 31, a nosač prolazi preko vanjskog prolaza 41, konfiguracija može biti i obrnuta, odnosno sa superkritičnim fluidom u vanjskom prolazu 41 i nosačem u unutrašnjem prolazu 31. Slično u mlaznici sa slike 4, bilo koji od tri prolaza može biti korišten za nošenje bilo kojeg od više željenih fluida, kako je prikladno.

Mlaznica 20 osigurava disperziju nosača koji sadrži čvrsti materijal od interesa, djelovanje vučenja pod tlakom superkritičnog fluida velike brzine, a također i potpuno miješanje dispergiranog nosača sa superkritičnim fluidom koji istovremeno ekstrahira nosač iz dispergirane tekućine, što rezultira neposrednim formiranjem čestica čvrstog materijala od interesa. Zato što se superkritični fluid i nosač uvode koaksijalno, a disperzija se dešava u suštini istovremeno sa ekstrakcijom nosača, moguć je vrlo visok stupanj kontrole uvjeta (npr. tlak, temperatura i brzina toka), što utiče na formiranje čestica, u točno vrijeme kada se to dešava.

Formirane čestice zadržavaju se u posudi za formiranje čestica pomoću sredstva 21 za sakupljanje. Rezultirajuća superkritična otopina vodi se sa vodičem 16 u regulator 8 donjeg tlaka, i zatim se vodi sa vodičem 17 u posudu 9 za izdvajanje, gdje se širi, što izaziva izdvajanjem plina superkritičnog fluida od tekućeg nosača. Plin se može voditi sa vodičem 18 u spremnik 10, te vraćati sa vodičem 19 u hladnjak 3. Nosač se može također sakupiti sa slijedećom primjenom. Sredstvo, koje nije pokazano, može osigurati izravnavanje impulsnog toka fluida i nosača koji se dobiva sa pumpama 3 i 4, tako da se eliminiraju, ili barem reduciraju, sve nepravilnosti u toku.

Kada se dogodi dovoljno formiranje čestica u posudi 6, ono se isplahuje sa čistim i suhim superkritičnim fluidom, tako da se osigura uklanjanje bilo kojeg preostalog nosača. Posuda se zatim može depresurizirati, čime se uklanja čestičasti proizvod.

Alternarivni uređaji pokazani su shematski na slikama 3A i 3B primjenjuju se u kontinuiranom formiranju čestica. Onaj pokazan na slici 3A sadrži dvije posude za formiranje čestica 6a i 6b, svaka tipa pokazanog na slici 1, i gdje svaka sadrži ulaznu mlaznicu 20 i sredstvo 21 sakupljanja čestica (takvo kao filter). Peć 7 opslužuje obje posude.

U uređaju na slici 3A, ventil A kontrolira snabdijevanje superkritičnog fluida i nosača (koji sadrži supstancu od interesa) u posude 6a i 6b, a jednosmjerni ventili E i F kontroliraju otvore iz dvije posude prema regulatoru 8 donjeg tlaka. Ventil D kontrolira snabdijevanje nosač u ventil A. Ventili B i C su igličasti ventili, a elementi 80 i 81 su odvodi.

Uređaj može biti "kontinuirano" operativan kako slijedi. Ventil A prvo se postavlja tako da snabdijeva fluide u posudu 6a, u kojoj se odvija formiranje čestica, kako je opisano u vezi sa slikom 1. Ventil E postavlja se tako da se rezultirajuća superkritična otopina može odvoditi iz posude 6a u regulator 8 donjeg tlaka za slijedeće recikliranje.

Kada se dogodi dovoljno formiranje čestica, ventil D se zatvara da zaustavi tok nosača, dok superkritični fluid nastavlja protjecati kroz posudu 6a radi sušenja (isplahivanja) proizvoda. Ventil A je zatim postavljen tako da snabdijeva fluide u praznu posudu 6b, a ventil D se ponovo otvara, dok se ventil B polako otvara tako da se depresurizira posuda 6a. Jednosmjerni ventil E eliminira bilo koju mogučnost povratka toka natrag iz posude 6b, ili prekid procesa formiranja čestica koji se sada dešava u posudi 6b. Posuda 6a se uklanja radi sakupljanja proizvoda, a zatim se ponovo podešava i ponovo presurizira, da bi bila spremna za ponovnu upotrebu. Superkritična otopina odvodi se iz posude 6b preko ventila F, koji je prikladno podešen.

Kada je formiranje čestica u posudi 6b završeno, ventili se ponovo postavljaju ponovo tako da se formiranje čestica omogući u posudi 6a, dok se posuda 6b isplahuje i prazni. Na ovaj se način formiranje čestica u uređaju može nastaviti bez prekidanja.

Uređaj pokazan na slici 3B sadrži samo jednu posudu 6 za formiranje čestica, koja ne sadrži nikakvo sredstvo za sakupljanje čestica, i dvije posude 25a i 25b za sakupljanje čestica nizvodno od posude 6. Superkritični fluid nosi formirane čestice u posude 25a i 25b za sakupljanje.

Uređaj također sadrži ulaznu mlaznicu 20, dva odvoda 26, regulator 27 donjeg tlaka, peć 7 i ventile A-H. Superkritični fluid i otopina (nosač) vode se u mlaznicu 20 kako je pokazano.

Uređaj se može koristiti kako slijedi. Početno, (ventili C, D, E, i F zatvoreni) sustav je presuriziran i postignuti su stabilni radni uvjeti. Ventili B i H su zatim zatvoreni, što pobuđuje tok superkritičnog fluida samo kroz ventil A. Nosač i supstanca od interesa uvode se u posudu 6, a formirane čestice prenose se sa superkritičnim fluidom preko ventila A u posudu 25a za sakupljanje, koja sadrži uređaj za zadržavane čestica. Uređaj za zadržavane čestica postavlja se na izlazu posude, tako da se osigura maksimalno sakupljanje sadržaja. Superkritična otopina bez čvrstog materijala (superkritični fluid i nosač) teče preko ventila G u regulator 27 donjeg tlaka. U pojavljivanju iz regulatora donjeg tlaka superkritični tlak se širi u otpornoj posudi velikog tlaka (nije pokazana), gdje se nosač izdvaja iz plina i oba se recikliraju.

Kada je posuda 25a za sakupljanje puna, obavlja se prekidanje, zatvaranje ventila A i G, te istovremeno otvaranje ventila B i H. Ovo dozvoljava tok superkritične otopine, koja se pojavila posudi 6, u drugu posudu 25b za sakupljanje Ventili C i G otvaraju se posle prekidanja toka, tako da se osigura visoki tok supekritičnog fluida radi isplahivanja pune posude 25a za sakupljanje, tj. sadržaj superkritične otopine zamjenjuje se sa sadržajem superkritičnog fluida. Procjenjuje se da 1 - 2 ciklusa zamjene sadržaja posude za sakupljanje superkritičnog fluida, osigurava suhi prah. Vrijeme isplahivanja općenito je vrlo kratko, zahvaljujući činjenici da čestice zauzimaju samo dio sadržaja posude za sakupljanje. Posle isplahivanja ventili C i G se zatvaraju, a na punoj posudi 25a za sakupljanje polako se otvara ventil F (igličast ventil). Kako čestičasti proizvod zauzima samo malu količinu sadržaja posude, superkritični fluid lako se dešaržira, prikladnim izdvajanjem unutrašnjeg sadržaja.

Puna posuda 25a za sakupljanje se uklanja, i sakuplja se suhi prah. Posle ponovnog postavljanja i ponovnog presuriziranja preko ventila C, posuda je spremna za ponovnu upotrebu istovremeno kada i druga posuda 25b za sakupljanje, koja je u međuvremenu postala puna sakupljanjem proizvoda iz posude 6.

Prednosti korištenja uređaja sa slike 3B uključuju:

1. Eliminiranje faza depresuriziranja i presuriziranja iz reakcijske posude svaki puta kada je sakupljen proizvod. Ovo može značiti značajnu redukciju u količini fluida koji se dešaržira, naročito kada se koristi posuda velikog volumena za formiranje čestica (uvećanje sadržaja), ili skupi plinovi za čišćenje.

2. Značajna ušteda vremena tokom postupka isplahivanja (sušenja). U procesu masovnog formiranja čestica samo je vrlo volumen reakcijske posude zauzet sa proizvodom, a preostali volumen (gdje se dešava disperzija) zauzima superkritična otopina. Ova smjesa biti će eventualno zamijenjena barem sa istim volumenom superkritičnog fluida u postupku isplahivanja, koji inače može uzeti dosta vremena kod uvećanja sadržaja.

3. Ambijent i radnici manje su izloženi proizvodima za vrijeme faze dobivanja. U nekim slučajevima teško je sakupiti proizvode direktno iz velike reakcijske posude zbog neprikladnosti rukovanja, ili zato što su proizvodi od interesa osjetljivi na svjetlost, kisik ili vlažnost, što može utjecati na njihove karakteristike i na čistoću.

Izum je dalje ilustriran sa slijedećim neograničavajućim primjerima. Primjeri 1 do 9, koji ilustriraju dobivanje flutikason propionata i njegovih fizičkih osobina, vršeni su korištenjem uređaja tipa ilustriranog na slikama 1 i 2, korištenjem 32 ml posude za formiranje čestica i dvopropalznu koaksijalnu mlaznicu koja je imala slijedeće dimenzije:

vanjski promjer unutrašnji promjer

vanjska cijev: 1,58 mm 0,75 mm

unutrašnja cijev: 0,63 mm 0,20 mm

Otvor vrha (43 na slici 2B) bio je 0,32 mm u promjeru, a obje unutrašnja i vanjska cijev napravljene su od nehrđajućeg čelika.

Primjer 1 Raspodjela veličine čestica

Podaci za četiri uzorka flutikason propionata iz ovog izuma, dobiveni korištenjem ovdje opisanih postupaka i uređaja, predstavljeni su u tablici 2 niže. Veličina čestica određena je sa laserskom difrakcijom (Malvern Mastersizer).

Uzorak 1 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (2,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 300 bara, 35 °C, i odnosom veličine toka od 0,014 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Uzorak 2 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (0,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 35 ° i odnosom veličine toka od 0,014 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Uzorak 3 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (0,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 75 °C, i odnosom veličine toka od 0,043 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Uzorak 4 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (2,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 75 °C, i odnosom veličine toka od 0,014 preko 3-komponentne koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Podaci predstavljeni u tablici 2 pokazuju da se veličinom čestica može manipulirati zavisno od uvjeta. Podaci veličine čestica za uzorak 4 pokazuju da se može postići veličina čestica slična onoj za konvencionalno kristalizirani flutikason propionat (mikroniziran). Indeks uniformnosti nije značajno različit od onog za konvencionalno kristalizirani flutikason propionat (mikroniziran).

Tablica 2

[image]

Primjer 2 Podaci oblika čestica

Oblik čestica dobiven je sa mikroskopijom elektronskog skaniranja. Podaci za tri uzorka flutikason propionata iz ovog izuma, dobiveni korištenjem ovdje opisanog postuaka i uređaja, prezentirani su na slikama 5 do 7.

Uzorak 5 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u metanolu (0,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 75 °C, i odnosom veličine toka od 0,043 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica. Oblik čestica opisan je kao igličasti sa visokim odnosom izgleda od 200:1 (slika 5).

Uzorak 6 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (1,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 200 bara, 55 °C, i odnosom veličine toka od 0,029 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica. Oblik čestica opisan je kao sličan pahuljama (slika 6).

Uzorak 7 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (2,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 75 °C, i odnosom veličine toka od 0,014 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica. Oblik čestica opisan je kao ekvant (slika 7).

Primjer 3 Reproduktivnost

Tri različite otopine flutikason propionata u acetonu (1,5 % t/v) ko-uvođene su sa CO2 na 200 bara, 55 °C, i odnosom veličine toka od 0,029, preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica u tri različita dana (uzorci 6, 8, 9). Ispitani su veličina čestica, oblik čestica, polimorfni oblik, i profil nečistoća. Veličina čestica, oblik čestica, polimorfni oblik i profil nečistoća pokazuju da je tehnika reproduktivna kada se koriste neki parametri kristaliziranja.

a) Veličina čestica

Veličina čestica je određena sa laserskom difrakcijom (Malvern Mastersizer).

Podaci su pokazani niže u tablici 3.

Tablica 3

[image]

b) Oblik čestica

Oblik čestica određen je sa mikroskopijom elektronskog skaniranja. Podaci za uzorke 6 i 8 pokazani su na slikama 6 i 8, respektivno.

c) Polimorfni oblik

Polimorfni oblik određen je sa difrakcijom praha X-zraka, kalorimetrijom diferencijalnog skaniranja (DSC) i spektroskopijom infra-crvene fourierove transformacije za uzorke 6 i 8. Podaci su pokazani na slikama 9 do 14.

Slike 9, 11 i 13 odnose se na uzorak 6, dok se slike 10, 12 i 14 odnose na uzorak 8.

d) Profil nečistoće

Profil nečistoće određen je sa HPLC za uzorke 6 i 8. Podaci su pokazani u tablici 4 i slikama 16 i 17 (koje se odnose na uzorke 6 i 8, respektivno).

Primjer 4 Profil nečistoće

Profil nečistoće određen je sa HPLC za uzorke 5, 6, 8, 10, i uspoređen je sa konvencionalno kristaliziranim flutikason propionatom. Podaci su prikazani u tablici 4 i slikama 15 do 19 (koje se odnose na uzorke 5, 6, 8, 10, i konvencionalno kristaliziranim flutikason propionatom, respektivno).

Uzorak 10 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (0,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 35 °C, i odnosom veličine toka od 0,043 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Podaci pokazuju da flutikason propionat dobiven sa ovim izumom ne mijenja profil nečistoće kada se usporedi sa konvencionalno kristaliziranim flutikason propionatom. Međutim, postoji vrlo mala redukcija u ukupnim nečistoćama (5 t/t) za flutikason propionat dobiven sa ovim izumom.

Tablica 4

[image]

(Primjedba: Ograničiti kvatifikaciju = 0,045 % t/t)

Primjer 5 Kristalnost i polimorfizam

Uzorci difrakcije praha X-zraka (XRPD) generirani su korištenjem Siemens D 5000, ili Philips X'pert MPD. Praškovi su skanirani preko opsega kuta 2θ od 1,5 ° do 60 °, ili 0 ° do 35 °, sa korakom od 0,02-0,05 ° na 3-5 sekundi, korištenjem CuKα zračenja. Siemens D5000 mjeri intenzitet kao broj ciklusa u sekundi, a Philips X'pert MPD mjeri intenzitet kao broj ciklusa.

Podaci za uzorke 2, 6 i 11 uspoređivani su sa onim od konvencionalno kristaliziranog flutikason propionata. (vidjeti slike 20, 9, 21 i 22, respektivno).

Dobivanje uzoraka 2 i 6 opisano je gore. Uzorak 11 dobiven je korištenjem otopine flutikason proionata u acetonu (0,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 300 bara, 75 °C, i odnosom veličine toka od 0,014 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Podaci pokazuju da se kristalnost može kontrolirati sa parametrima kristalizacije. Korištenjem tehnike iz ovog patenta, kristalnost flutikason propionata može se značajno poboljšati u odnosu na konvencionalno kristalizirani flutikason propionat.

Kako je spomenuto gore, relativne količine oblika 1 i 2 flutikason propionata dobivenog sa ovdje opisanom uređajem mogu se mijenjati sa prikladnim podešavanjem promjenljivih procesa iz izuma. Ekeperimentalna područja za svaki polimorfni oblik mogu se empirijski odrediti za određeni korišteni uređaj. Korištenjem preparativnog procesa i ovdje opisanog uređaja, nađeno je da su uzorci 1, 2, 5-12 i 14-16 bili oblika 2 flutikason propionata; uzorci 3 i 17 bili su smjesa oblika 1 i 2 flutikason propionata; i uzorak 13 je oblika 1 flutikason propionata.

Dva polimorfna oblika flutikason propionata dobro su karakterizirani sa njihovim XRPD tragovima. Tablica 5 pokazuje ključ 2θ vrhova za identifikaciju dva polimorfna oblika flutikason propionata sa XRPD. Slika 23 pokazuje XRPD tragove preklopljenih oblika 1 i 2 flutikason propionata.

Tablica 5

[image]

Tragovi za flutikason propionat dobiveni prema ovom izumu kvalitativno su različiti od traga za konvencionalno kristalizirani flutikason propionat. Konvencionalno kristalizirani flutikason propionat ("oblik 1") nađeno je da ima monokliničku kristalnu strukturu sa

a = 7,722 Å, b = 14,176 Å, c = 11,290 Å, β = 98,458 °.

Suprotno, XRPD tragovi flutikason propionata dobivenog prema ovom izumu ("oblik 2") analizirani su, i dokazano je da su čisti polimorf sa ortorombnom strukturom koja ima

a = 23,404 Å, b = 14,048 Å, c = 7,695 Å, svi kutovi su 90 °.

Nađeno je da je oblik 2 stabilan prema konverziji u oblik 1, tj. posle 62 tjedna na sobnoj temperaturi i atmosferskoj vlažnosti, nije viđena konverzija. Slika 24 pokazuje stabilnost oblika 2 flutikason propionata sa XRPD.

Sadržaj vode dva kristalna oblika flutikason propionata dobivenih sa ovdje opisanim uređajem također je određen, i uspoređen je sa onim za konvencionalno kristalizirani i mikronizirani flutikason propionat. Rezultati su pokazani u tablici 6.

Tablica 6

[image]

Primjer 6 Gustoća mase

Dinamička gustoća mase za konvencionalno kristalizirani flutikason propionat (mikroniziran i ne-mikroniziran) i flutikason propionata iz ovog izuma pokazane su u tablici 7.

Uzorak 12 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u etil acetatu (0,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 300 bara, 35 °C, i odnosom veličine toka od 0,043 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Uzorak 13 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonitrilu (0,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 75 °C, i odnosom veličine toka od 0,043 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Tablica 7

[image]

Dinamička gustoća mase flutikason propionata iz ovog izuma znatno je manja od one za konvencionalno kristalizirani flutikason propionat (miktoniziran i ne-mikroniziran).

Podaci predstavljeni u tablici 7 pokazuju da se dinamička gustoća mase flutikason propionata iz ovog izuma može kontrolirati korištenjem parametara kristalizacije iz postupka opisanog unutar izuma.

Primjer 7 Statički test šarže

Relativna statička šarža flutikason propionata iz ovog izuma može se kontrolirati sa parametrima kristalizacije. Podaci pokazuju da nema značajne redukcije u relativnoj statici flutikason propionata iz ovog izuma, kada se usporedi sa konvencionalno kristaliziranim flutikason propionatom. Flutikason propionat sakupljen iz posude za formiranje čestica korištenjem opisanog uređaja je suh i lak za rukovanje. Konvencionalno mikronizirani flutikason propionat je kohezivan, težak za rukovanje i statički je šaržiran.

Proveden je jednostavni test da se odredi relativna statička šarža bazirana na količini lijeka preostalog na zidovima bočice posle okretanja predodređene količine lijeka u bočici tokom 2 minute. Veća količina lijeka ostala je u bočici, i veća relativna statička šarža združena je sa supstancom lijeka. Rezultati su prikazani u tablici 8.

Tablica 8

[image]

Uzorak 14 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (2,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 300 bara, 75 °C, i odnosom veličine toka od 0,043 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Uzorak 15 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (3,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 90 bara, 85 °C, i odnosom veličine toka od 0,028 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Uzorak 16 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u etil acetatu (0,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 300 bara, 35 °C, i odnosom veličine toka od 0,043 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Uzorak 17 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (0,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 75 °C, i odnosom veličine toka od 0,043 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Primjer 8 Twin Impinger test

Mala količina lijeka napunjena je u svaki mjehur Rotadisk™ sa četiri mjehura. Sadržaji svakog Rotadisk™ ispražnjeni su preko DiskhalerTM, u Twin Impinger uređaj postavljen na brzinu zračnog toka od 60 litara u minuti. Svaki stupanj Twin Impinger uređaja sadržavao je količinu otapala za otapanje metanola (stupanj 1: 7 ml, i stupanj 2: 30 ml). RotadiskTM i DiskhalerTM isprani su sa metanolom i rezultirajuća otopina je napravljen do 50 ml. Stupanj 1 Twin Impinger-a ispran je sa metanolom i rezultirajuća otopina je napravljen do 50 ml. Stupanj 2 Twin Impinger-a ispran je sa metanolom i rezultirajuća otopina je napravljen do 50 ml. Otopine su ispitivani sa UV spektroskopijom i izračunata je količina lijeka isporučenog u svaki stupanj Twin Impinger uređaja. Rezultati su pokazani u tablici 9. Tablica 10 pokazuje podatke veličine korištenih uzoraka.

Tablica 9

[image]

Tablica 10

[image]

Naslaga stupnja 2 predstavlja masu finih čestica (respiratorna doza) koja dostiže duboko u pluća. Isporučena doza (suma stupnja 1 i stupnja 2) predstavlja ukupnu dozu raspoloživu za inhalaciju i efikasno pražnjenje lijeka iz uređaja.

Flutikason propionat iz ovog izuma ne pokazuje značajno poboljšanje u naslagi stupnja 2. Interesantna karakteristika iz ovog izuma je da superkritični fluid kristaliziranog flutikason propionat sa veličinom čestica većom od konvencionalno kristaliziranog flutikason propionata (mikroniziran), daje ekvivalentnu naslagu (respiratorna doza) u stupnju 2 Twin Impinger-a.

Flutikason propionat iz ovog izuma pokazuje poboljšanu isporučenu dozu koja pokazuje da se lijek prazni dobro iz uređaja i predstavlja količinu lijeka za inhalaciju. To je opet interesantna karakteristika iz ovog izuma da superkritični fluid kristaliziranog flutikason propionata sa veličinom čestica većom od konvencionalno kristaliziranog flutikason propionata (mikroniziranog), daje veću isporučenu dozu.

Ovi podaci pokazuju da flutikason propionat iz ovog izuma ima poboljšanu fluidnost i osobine toka.

Primjer 9 Test sadržaja otapala

Sadržaj otapala flutikason propionata iz ovog izuma ispitivan je sa nuklearnom magnetnom rezonancom (NMR) i uspoređen je sa onim za konvencionalno kristalizirani flutikason propionat. Svaki uzorak testiran je na sadržaj acetona. (konvencionalno kristalizirani flutikason propionat kristaliziran je iz acetona). Nadalje, uzorak 5 je kristaliziran iz metanola, i zato je testiran na metanol. Tablica 11 pokazuje podatke sadržaja otapala za svaki uzorak.

Tablica 11

[image]

Podaci pokazuju da ima nivoa preostalog otapala koji se ne mogu detektirati unutar flutikason propionata iz ovog izuma. Nedostatak preostalog otapala u uzorcima kozistentan je sa GAS (plin anti-otapalo) rekristalizacijom i RESS (brza ekspanzija superkritične otopine).

Prednosti nedostatka preostalog otapala unutar uzorka uključuju: poboljšanu stabilnost zbog nedostatka interakcija otapalo-lijek na temperaturi i vlažnosti skladištenja; reducirane kristalne nesavršenosti i poboljšanju kristalne strukture zbog nedostatka apsorpcije otapala.

Primjeri 10-12 Performanse inhalatora mjerene doze

U slijedećim testovima, proizvedena su dva tipa inhalatora mjerene doze (MDI), gdje su oba sadržala flutikason propionat i HFA134a. Inhalator tipa A bio je od 125 mikrograma, 120 model pokretanja. Inhalator tipa B bio je od 50 mikrograma, 120 model pokretanja.

Inhalatori tipa A dobiveni su sa odmjeravanjem 20 mg lijeka u limenku od aluminija Presspart od 8 ml. Limenka je zatvorena sa krimpiranjem na Valois DF60 ventilu od 63 mikrolitra prije punjenja po tlakom aknistera sa 12 g Propellent HFA134a. Inhalatori tipa B dobiveni su na isti način, ali korištenjem samo 8 mg lijeka. Performansa MDI mjerena je bazirano na naslagi lijeka na limenci, ventilu i pokretaču, i to na dozi isporučenoj preko primjene, te na respiratornoj dozi.

U dobivanju uzoraka za punjenje u gore spomenute MDI korišteni su slijedeći uvjeti kristalizacije:

Uzorak 19 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (2,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 35 °C, i odnosom veličine toka od 0,043 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Uzorak 20 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (2,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 35 °C, i odnosom veličine toka od 0,014 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Uzorak 21 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonu (2,5 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 35 °C, i odnosom veličine toka od 0,033 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Uzorak 22 dobiven je korištenjem otopine flutikason propionata u acetonitrilu (2,0 % t/v) koji je ko-uvođen sa CO2 na 100 bara, 35 °C, i odnosom veličine toka od 0,022 preko koaksijalne mlaznice u posudi za formiranje čestica.

Primjer 10 Naslaga lijeka

Lijek nataložen u limenci, na ventilu i pokretaču mjeren je na početku primjene imhalatora (posle pokretanja 1 & 2) i na kraju primjene inhalatora (posle pokretanja 119 & 120). Posle prikladnog broja pokretanja, unutrašnjost inhalatora isprana je u acetonitrilu da se ukloni bilo koji lijek nataložen na površini. Lijek nađen na pokretaču ispran je u prikladnom kontejneru sa 50 ml acetonitril/vode (50:50 v/v). Inhalator je zatim zamrznut u tekućem dušiku, brzo je uklonjen ventil, a sadržaji suspenzije lijeka ispražnjeni su u kontejner. Pogonski materijal iz suspenzije ostavljen je da ispari, a preostali lijek je otopljen u 50 ml acetonitril/vode (50:50 v/v). Lijek na komponentama ventila ispran je u prikladnom kontejneru sa 50 ml acetonitril/vode (50:50 v/v). Lijek na limenci također je ispran u prikladnom kontejneru sa 50 ml acetonitril/vode (50:50 v/v). Rezultantne otopine ispitivane su sa HPLC.

Tablice 12 i 13 predstavljaju profil naslage lijeka za inhalatore tipa A i B, respektivno.

Flutikason propionat iz ovog izuma pokazuje značajno nižu naslagu lijeka na limenci, ventili i pokretaču od konvencionalno dobivenog flutikason propionata. Kao rezultat manje naslage lijeka, koncentracija lijeka u suspenziji je veća, što vodi ka većim količinama lijeka koji je isporučen iz inhalatora. Ovo je potvrđeno u primjerima 11 (doza kroz primjenu) i 12 (testiranje kaskadnog udara) koji pokazuju veću dozu za isporuku tokom trajanja inhalatora.

Tablica 12

Profil naslage lijeka za inhalator tip A

[image]

Tablica 13

Profil naslage lijeka za inhalator tip B

[image]

Flutikason propionat iz ovog izuma također pokazuje da nema značajnog povećanja u naslazi lijeka na limenci i ventilu tokom trajanja inhalatora. Kao rezultat, doza isporuke je konsistentna tokom trajanja inhalatora kako je pokazno u slijedećem primjeru.

Primjer 11 Doza isporučena kroz primjenu

Doza isporučena preko primjene inhalatora mjerena je sa inhalatorom tipa B. Doze su sakupljene kao parovi pokretanja na početku primjene (pokretanja 1 & 2), sredinom primjene (pokretanja 60 & 61), i na kraju primjene (pokretanje 119 & 120). Doze su sakupljene kako slijedi: dva pokretanja ispaljena su u ljevak za razdvajanje od 500 ml (zatvoren na jednom kraju sa pamučnom krpom), koji ima zračni tok vučen kroz njega od 20 litara u minuti. Ljevak za razdvajanje ispran je sa acetonitrilom u boci za mjerenje volumena od 100 ml koja sadrži 50 ml vode. Rezultirajuća otopina napravljena je do volumena i ispitana sa HPLC.

Tablica 14 pokazuje podatke doze isporučene kroz primjenu za inhalator tipa B, za koji je cilj da doza isporučena po pokretanju bude 44 mikrograma.

Tablica 14

Doza isporučena kroz primjenu za inhalator tip B

[image]

Flutikason propionat iz ovog izuma pokazuje profil doziranja preko trajanja inhalatora koji je konzistentno blizak ciljnoj dozi od 44 mikrograma. Ovaj profil značajno je bolji od onog za konvencionalno kristalizirani flutikason propionat (mikroniziran), i koji pokazuje značajno povećanje u dozi po pokretanju kroz primjenu inhalatora.

Promjenljivost doze u svakoj točki kroz primjenu inhalator za flutikason propionat iz ovog izuma uspoređena je sa onom za konvencionalno kristalizirani flutikason propionat (mikroniziran), i ona pokazuje poboljšanje prema kraju primjene inhalatora.

Isporučena doza za flutikason propionat iz ovog izuma dosljedno je veća od one za konvencionalno kristalizirani flutikason propionat (mikroniziran), zbog manje naslage lijeka na limenci i ventilu, kako je pokazano u primjeru 10.

Primjer 12 Test kaskadnog udara

Testiranje kaskadnog udaranja vršen je na inhlataoru tipa A. Korišteni postupak je u skladu sa "Preparation for Inhalation; Aerodynamic assessment of fine particle using apparatus D" kako je definirano u British Pharmacopoeia 1992., Dodatak 1996., str. A527, primijenjeno na formulaciju mjerene doze inhalatora.

Podaci za kaskadno udaranje prikazani su niže u tablici 15, za masovne inhalatore napravljene korištenjem materijala od u uzorka 19, i uspoređeni su sa inhalatorima napravljenim korištenjem konvencionalno kristaliziranog i mikroniziranog materijala.

Naslaga u stupnjevima 3,4 i 5 predstavlja fine čestice mase koja dospijeva duboko u pluća. Isporučena doza (ex pokretač) predstavlja ukupnu dozu raspoloživu za inhalaciju i efikasno pražnjenje iz uređaja.

Tablica 15

Podaci kaskadnog udaranja za inhalator tip A

[image]

Flutikason propionat iz ovog izuma ne pokazuje značajno poboljšanje u finim česticama mase. Interesantna karakteristika ovog izuma je ta, da superkritični fluid kristaliziranog flutikason propionata sa česticama većim od onih za konvencionalnio kristalizirani flutikason propionat (mikroniziran), daje ekvivalento fine čestice mase u kaskadnom udaraču.

Flutikason propionat iz ovog izuma pokazuje poboljšanu isporučenu dozu koja pokazuje da se lijek prazni dobro iz uređaja i predstavlja veću količinu lijeka za inhalaciju. Ovo je postignuto sa manjom naslagom lijeka na limenku/ventil, što povećava koncentraciju lijeka u suspenziji. Opet, interesantna karakteristika iz ovog izuma je ta da supserkritični fluid kristaliziranog flutikason propioanta sa česticama većim od onih za konvencionalnio kristalizirani flutikason propionat (mikroniziran), daje veću isporučenu dozu. Podaci pokazuju da flutikason propionat iz ovog izuma ima poboljšanu fluidnost i osobine toka.

Claims (29)

1. S-fluorometil 6α,9α-difluoro-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-17α-propionil oksiandrosta-1,4-dien-17β-karbotiat (flutikason propioant), naznačen time što je u kristalnom obliku prikladnom za rukovanje i prikladnom za prevođenje u fluid, sa kontroliranom veličinom i oblikom čestica.

2. S-fluorometil 6α,9α-difluoro-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-17α-propioniloksiandrosta-1,4-dien-17β-karbotiat (flutikason propioant), naznačen time što ima ortorombnu kristalnu strukturu.

3. Flutikason propionat kako je zahtjevano u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačen time što ima dinamičku gustoću mase manju od 0,2 g/cm3.

4. Flutikason propionat kako je zahtjevano u zahtjevu 3, naznačen time što ima dinamičku gustoću mase u opsegu između 0,05 i 0,17 g/cm3.

5. Flutikason propionat kako je zahtjevano u zahtjevu 4, naznačen time što ima dinamičku gustoću mase u opsegu između 0,05 i 0,08 g/cm3.

6. Flutikason propionat kako je zahtjevano u bilo kojem zahtjevu 1 do 5, naznačen time što ima veličinu čestica u opsegu 1 do 10 mikrona.

7. Flutikason propionat kako je zahtjevano u bilo kojem zahtjevu 1 do 6, naznačen time što ima koeficijent uniformnosti od 1 do 20.

8. Flutikason propionat kako je zahtjevano u bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time što ima respiratorni dio od 14 % ili više težine.

9. Flutikason propionat kako je zahtjevano u bilo kojem zahtjevu 1 do 8, naznačen time što ima kohezivnost od 0 do 20 %.

10. Flutikason propionat kako je zahtjevano u zahtjevu 9, naznačen time što ima kohezivnost od 0 do 10 %.

11. Flutikason propionat kako je zahtjevano u bilo kojem zahtjevu 1 do 9, naznačen time što ima čisti polimorfni oblik 2 karakteriziran sa difrakcijom X-zraka praha traga, u suštini kako je pokazano na slici 23.

12. Postupak za dobivanje flutikason propionata kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačen time što koji obuhvaća ko-uvođenje superkritičnog fluida i nosača koji sadrži barem flutikason propionat u otopini ili suspenziji u posudi za formiranje čestica, gdje su kontrolirani temperatura i tlak, tako da se disperzija i ekstrakcija nosača događa u suštini istovremeno sa djelovanjem superkritičnog fluida.

13. Postupak kako je zahtjevano u zahtjevu 12, naznačen time što se ko-ovođenje superkritičnog fluida i nosača koji sadrži barem flutikason propionat u otopini ili suspenziji vrši korištenjem mlaznice koaksijalnog dizajna.

14. Postupak kako je zahtjevano u zahtjevu 12 ili zahtjevu 13, naznačen time što superkritični fluid je ugljični dioksid.

15. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži fluitikason propionat kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 11 zajedno sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

16. Farmaceutski preparat kako je zahtjevano u zahtjevu 15, naznačen time što nosač je silicijev dioksid ili hidroksipropil-celuloza.

17. Farmaceutski preparat kako je zahtjevano u zahtjevu 15, naznačen time što nosač je laktoza.

18. Farmaceutski preparat kako je zahtjevano u zahtjevu 17, naznačen time što je u obliku suhog praha prikladnog za inhalaciju.

19. Farmaceutski preparat kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 15 do 17, naznačen time što je u obliku predstave aerosolnog spreja.

20. Farmaceutski preparat kako je zahtjevano u zahtjevu 19, naznačen time što je predstava aerosolnog spreja inhalator mjerene doze.

21. Farmaceutski preparat kako je zahtjevano u zahtjevu 19 ili zahtjevu 20, naznačen time što predstava aerosolnog spreja sadrži HFA124a kao pogonsku materiju.

22. Farmaceutski preparat kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 15 do 21, naznačen time što sadrži multikomponentne čestice koje sadrže flutikason propionat kao nosač.

23. Postupak za dobivanje flutikason propionata kako je zahtjevano u zahtjevu 22, naznačen time što obuhvaća ko-uvođenje superkritičnog fluida, nosača i nosača koji sadrži barem flutikason propionat u otopini ili suspenziji u posudi za formiranje čestica, gdje su kontrolirani temperatura i tlak, tako da se disperzija i ekstrakcija nosača događa u suštini istovremeno sa djelovanjem superkritičnog fluida, a flutikason i nosač ko-kristaliziraju zajedno.

24. Postupak kako je zahtjevano u zahtjevu 23, naznačen time što se ko-uvođenje superkritičnog fluida, nosača i nosača koji sadrži barem flutikason propionat u otopini ili suspenziji vrši korištenjem mlaznice koaksijalnog dizajna.

25. Flutikason propionat kako je zahtjevano u bilo kojem zahtjevu 1 do 11, naznačen time što se primjenjuje u terapiji.

26. Flutikason propionata kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačen time što se primjenjuje za proizvodnju lijeka za borbu protiv dišnih oboljenja.

27. Primjena kako je zahtjevano u zahtjevu 26, naznačena time što dišno oboljenje je astma.

28. Postupak tretmana ljudskog ili životinjskog tijela koje pati od dišnog oboljenja, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenuto ljudsko ili životinjsko tijelo efikasne količine flutikason propionata, kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 11.

29. Postupak tretmana kako je zahtjevano u zahtjevu 28, naznačen time što dišno oboljenje je astma.