HRP960113A2 - A process of reductive amination - Google Patents
A process of reductive amination Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960113A2 HRP960113A2 HR08/404,776A HRP960113A HRP960113A2 HR P960113 A2 HRP960113 A2 HR P960113A2 HR P960113 A HRP960113 A HR P960113A HR P960113 A2 HRP960113 A2 HR P960113A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- mixture
- compound
- image
- reaction
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 27
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 18
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910017147 Fe(CO)5 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CCO YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 14
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HDXFCPZKMFTOLH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2,3-dihydroinden-1-ol Chemical group C1=CC=C2C(N)(O)CCC2=C1 HDXFCPZKMFTOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UKGCFMYYDATGNN-UHFFFAOYSA-N 6,6a-dihydro-1ah-indeno[1,2-b]oxirene Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2C1O2 UKGCFMYYDATGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 5
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- UKGCFMYYDATGNN-BDAKNGLRSA-N (1as,6ar)-6,6a-dihydro-1ah-indeno[1,2-b]oxirene Chemical compound C12=CC=CC=C2C[C@@H]2[C@H]1O2 UKGCFMYYDATGNN-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 4
- RTESDSDXFLYAKZ-RKDXNWHRSA-N (1r,2r)-2-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](Br)CC2=C1 RTESDSDXFLYAKZ-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 3-picolyl moiety Chemical group 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YKXXBEOXRPZVCC-RKDXNWHRSA-N (1r,2r)-2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diol Chemical class C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](O)CC2=C1 YKXXBEOXRPZVCC-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- YKXXBEOXRPZVCC-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1 YKXXBEOXRPZVCC-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N (1s,2r)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)[C@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxo-2-(2-oxoethylamino)ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1 XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 0.000 description 2
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CC2=C1 KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUUSLJRWTDZCBF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindene-1,1-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)(O)CCC2=C1 QUUSLJRWTDZCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical compound CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHVYLKXUPGTYLX-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.NC1(CCC2=CC=CC=C12)O Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.NC1(CCC2=CC=CC=C12)O RHVYLKXUPGTYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- WUSFIHFUGBEBHO-UHFFFAOYSA-N [CH2-]C(=O)CO Chemical compound [CH2-]C(=O)CO WUSFIHFUGBEBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N alpinetin Chemical compound C1([C@H]2OC=3C=C(O)C=C(C=3C(=O)C2)OC)=CC=CC=C1 QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032988 autosomal dominant 38 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 201000000329 autosomal dominant non-syndromic intellectual disability 38 Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- UCSVJZQSZZAKLD-UHFFFAOYSA-N ethyl azide Chemical compound CCN=[N+]=[N-] UCSVJZQSZZAKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)N DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ZRPMCQJKUJELGP-UHFFFAOYSA-N n,n'-ditert-butyloxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(=O)NC(C)(C)C ZRPMCQJKUJELGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- HLEKYJVHEBHTMR-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O.CCCCC(N)=O HLEKYJVHEBHTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- NASIOHFAYPRIAC-JTQLQIEISA-N tert-butyl (3s)-3-(tert-butylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 NASIOHFAYPRIAC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Područje tehnike
Ova je prijava u svezi s Merckovom broj 18996, U.S.S.N. 08/059038, podnijetom 7. Svibnja 1993.
Ovaj se izum odnosi na nove intermedijere i postupak sinteze spojeva koji inhibiraju proteazu koju kodira virus humane imunodeficijencije (HIV), poglavito na određene polipeptidne analoge, kao što je spoj J u dolje navedenim primjerima. Ovi spojevi imaju svoju namjenu u sprečavanju infekcije HIV-om, u liječenju HIV-om kao i u liječenju sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS). Ovi su spojevi također korisni za inhibiranje renina i drugih proteaza.
Ovdje opisani izum uključuje završni korak nastakanja veze u sintezi spoja J-inhibitora proteaze HIV-a. U ovom se izumu pretposljednji intermedijer 1 prevodi u J uvođenjem 3-pikolil dijela u obliku 3-piridinkarboksaldehida 2 postupkom reduktivne alkilacije.
[image]
Retrovirus nazvan virusom humane imunodeficijencije (HIV) je uzročnik složene bolesti koja dovodi do progresivnog razaranja imunosnog sustava (sindrom stečene imunodeficijencije; AIDS) kao i propadanja središnjeg i perifernog živčanog sustava. Virus je ranije bio poznat kao LAV, HTLV-III ili ARV. Zajedničko obilježje umnožavanja virusa je opsežna posttranslacijska proizvodnja poliproteina prekursora pomoću proteaze kodirane virusom, čime nastaju zreli virusni proteini potrebni za sastavljanje virusa i njegovu funkciju. Inhibicija ovog procesa spriječit će proizvodnju virusa uobičajene infektivnosti. Na primjer, Kohl, N.E. i sur., Proc. Natl.Acad.Sci., 85, 4686 (1988), pokazali su da genetička inaktivacija proteaze kodirane HIV - om ima za posljedicu proizvodnju nezrelih, neinfektivnih virusnih čestica. Ovi rezultati pokazuju da inhibicija HIV proteaze predstavlja uspješan postupak za liječenje AIDS-a i sprečavanje ili liječenje infekcije HIV-om.
Određivanje nukleotidnog slijeda HIV-a pokazuje prisutnost pol gena u jednom otvorenom okviručitanja (engl. Open reading frame) [Ratner, L. i sur., Nature, 313, 277 (1985)]. Homolognost aminokiselinskog slijeda predstavlja dokaz da pol slijed kodira obrnutu transkriptazu, endonukleazu i proteazu HIV-a (Toh, H. i sur., EMBO J., 1267 (1985); Power, M.D. i sur., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. i sur., Nature, 329, 351 (1987)). Završni spojevi, uključujući određene oligopeptidne analoge koji se mogu dobiti iz novih intermedijera i postupcima ovog izuma, su inhibitori proteaze HIV-a, i opisani su u EPO 541168, objavljenom 12 svibnja 1993. Za primjer, pogledaj spoj J tamo.
Prethodno je sinteza spoja J i s njime povezanih spojeva provođena postupkom u 12 koraka. Ovaj je postupak opisan u EPO 541168. Posljednji korak u tom postupku uključivao je izravno alkiliranje pretposljednjeg intermedijera 1 3-pikolil kloridom 3 d a bi se dobio inhibitor proteaze J. Nepovoljnost je ovog načina pristupa klasičan problem prealkilacije amina alkilnim halidima čime nastaju kvatenarne amonijeve soli. U ovom izumu prealkilacija produkta J 3-pikolil kloridom, bromidom ili jodidom ima za posljedicu stvaranje soli 4. Dolazi do smanjenja prinosa. Također postoje teškoće u uklanjanju soli 4, pa su u s vrh ti potpunog uklanjanja potrebna višestruka ispiranja. Potrebito je potpuno uklanjanje soli 4 ispiranjem vodom.
[image]
Reduktivna alkilacija primarnih i sekundarnih amina karbonilnim spojevima je klasična reakcija opsežno dokumentirana u literaturi [March, J. i sur., u "Advanced Organic Chemistry", treće izdanje, J. Wiley and Sons, New York, 1985, str, 798-800]. Reduktivna alkilacija sekundarnih amina korištenjem aldehida i NaCNBH3 [Borch, R.F. i sur., J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897-2904] i NaH(OAc)3 [Abdel-Mdgid, A.F. i sur., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595-5598] opisana je nedavno u literaturi.
Novost u reduktivnoj aminaciji u ovom izumu je izbjegavanje stvaranja nusproizvoda prealkilacije. Također se izbjegava gubitak prinosa.
Početna tvar 3-piridinkarboksaldehid 2 je također poželjniji intermedijer za postupak velikog opsega. Početna tvar ima manju molekularnu težinu od 3-pikolil klorida 3 (hidroklorida), pa je kao takav isplativiji po kilogramu. Stabilniji je i njime se lakše rukuje, a nije karcinogen niti iritans kao 3, a komercijalno gledano jeftiniji je od 3. Neočekivan nalaz bio je mogućnost prevođenja pretposljednjeg intermedijera 1 u produkt J ovim postupkom u visokom prinosu i zadovoljavajuće čistoće, a bez komplikacija zbog drugih osobitosti prisutnih u početnoj tvari 1 ili u proizvodu J. Na primjer, kondenzacija s amino indanolnom krajnjom skupinom nije zamijećena kao popratna reakcija.
Kratak opis izuma
Ovaj izum donosi nove postupke sinteze spoja J pomoću postupka reduktivne aminacije. Dobiveni je spoj koristan inhibitor proteaze HIV-a, renina i ostalih proteaza.
Opsežan opis izuma
Ovaj izum donosi nove postupke dobivanja spoja J čija je struktura
[image]
a sadrži slijedeće korake:
(a) reakciju najmanje 5 minuta u prikladnom otapalu jednog ekvivalenta spoja čija je struktura
[image]
s 3-piridin karboksaldehidom u suvišku, u prisutnosti reducirajućeg sredstva u suvišku, pri rasponu temperature od oko -78°C do oko 90°C;
(b) da bi se dobio spoj J ili njegovi hidrati,
Osim toga, ovaj izum obuhvaća postupak sintetiziranja spoja J čija je struktura
[image]
a sadrži slijedeće korake:
(a) miješanje u prikladnom otapalu jednog ekvivalenta spoja čija je struktura
[image]
s 3-piridin karboksaldehidom u suvišku;
(b) dodavanje reducirajućeg sredstva u suvišku i održavanja dobivene smjese najmanje 5 minuta pri rasponu temperature od oko -78°C i oko 90°C;
(c) čime se dobije spoj J i njegovi hidrati.
U načinu koji se preporučuje, ovaj izum uključuje postupak sintetiziranja spoja J čija je struktura
[image]
a sadrži slijedeće korake:
(a) reakciju u trajanju od najmanje 5 minuta, u otapalu izabranom između izopropil acetata i elilacatata, jednog ekvivalenta spoja čija je struktura
[image]
s između jednog i dva ekvivalenta 3-piridinkarboksaldehida, u prisutnosti reducirajućeg sredstva izabranog između NaBH(OAc)3 i mravlje kiseline, pri rasponu temperature od oko 20°C do oko 60°C;
(b) čime se dobije spoj J ili njegovi hidrati.
U drugoj mogućoj primjeni, ovaj izum obuhvača postupak za sintezu spoja J, čija je struktura
[image]
a sastoji se od slijedećih koraka:
(a) miješanja u otapalu, izabranom između izopropilacetata i etilacetata, jednog ekvivalenta spoja čija je struktura
[image]
s jednim do dva ekvivalenta 3-piridinkarboksaldehida;
(b) dodavanja reducirajućeg sredstva, izabranog između NaBH(OAc)3 i mravlje kiseline, te održavanja nastale smjese najmanje 5 minuta pri rasponu temperatura od oko 20°C do oko 60°C;
(c) čime se dobije spoj J ili njegovi hidrati.
Za postupak su podobna različita otapala: esteri poput etilacetata i izopropilacetata; eteri poput dietiletera, THF, DME; alkoholi poput metanola, etanola, izopropanola i vodenih alkoholnih sustava; formamidi poput DMF; ugljikovodična otapala poput cikloheksana i toluena; 1,2-dikloretan. Preporučena otapala uključuju esterska i alkoholna otapala i 1,2-dikloretan. Osobito su preporučena otapala esteri poput izopropilacetata i elilacetata. Postupak se provodi s različitim reducirajućim sredstvima, kao što su heterogena katalilička hidrogenacijska sredstva ili reducirajuća sredstva poput NaBH4, NaCNBH3, NaBH(OAc)3, Zn/HCl, Fe(CO)5/KOH-EtOH, mravlja kiselina i selenfenol. Preporučena reducirajuća sredstva uključuju NaCNBH3, NaBH(OAc)3 i mravlju kiselinu. Osobito su preporučena redu cirajuća sredstva NaBH(OAc)3 i mravlja kiselina. Reduktivna alkilacija provodi se na temperaturama između -78°C i 90°C, bolje od -40 do 70°C, a još bolje između 20°C i 60°C. Trajanje inkxibacije treba biti najmanje 5 minuta. Uglavnom potpuna reakcija događa se tipično između 1-2 sata, a potpunost se lako mjeri uobičajenim tehnikama.
Postupci i intermedijeri ovog spoja korisni su za pripravu završnih spojeva koji imaju svoju primjenu u inhibiranju proteaze HIV-a, sprečavanju i liječenju infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV), kao i liječenju posljedičnih patoloških stanja kao što je AIDS. Liječenje AIDS-a ili sprečavanje ili liječenje infekcije HIV-om definirano je, ali ne i ograničeno, liječenjem širokog raspona stanja infekcije HIV-om, AIDS-a, ARC-a (kompleksa povezanog s AIDS-om, AIDS related complex), simptomatskih kao i asimptomatskih, te aktualne ili potencijalne izloženosti HIV-u. Na primjer, konačni spojevi koji se mogu pripraviti postupcima i intermedijerima ovog izuma korisni su u liječenju HIV- a nakon moguće izloženosti HIV-u prilikom, na pr., transfuzije krvi, presadbe organa, izmjeno tjelesnih tekućina, ugriza, ubodnih incidenata ili izloženosti bolesnikovoj krvi tijekom operacije.
Konačni proizvodi inhibitori proteaze HIV-a također su korisni za pripravu i izvođenje skrining testova za prisutnost protuvirusnih spojeva. Na primjer, završni spojevi koji se mogu dobiti postupcima i od intermedijera ovog spoja korisni su za izdvajanje enzimskih mutanata, koji su moćno sredstvo probira jačih protuvirusnih spojeva. Nadalje, takvi su spojevi korisni u ustanovljavanju i otkrivanju veznih mjesta drugih protuvirusnih sredstava na prote azil HIV-a, na pr., kompeticijskom inhibicijom. Dakle, završni spojevi dobiveni postupcima i intermedijerima ovog spoja su tržišni proizvodi namjenjeni prodaji u te svrhe.
Konačni proizvod, inhibitor proteaze HIV-a spoj J ima strukturu
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidati.
Spoj J je N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N"-(t-butilkarboksiamido)-piperazinil)-pentanamid;
/1S-/1α/αS*, γR*, δ(R*)/, 2α//-N-2,3-dihdro-2-hidroksi-1H-inden-1-il)-2//(1,1-dimetiletil)amino/karbonil/-γ-hidroksi-α-(fenilmetil)-4-(3-piridinilmetil)-1-piperazinpentanamid; ili
N-(1(S)-2,3-dihidro-2(R)-hidroksi-1H-indenil)-4(S)-hidroksi-2(R)-fenilmetil-5-/4-(3-piridilmetil)-2(S)-(t-butilkarbamoil)-piperazinil/pentanamid.
Spojevi koji su inhibitori proteaze HIV-a koji se dobivaju postupcima i intermedijerima ovog izuma opisani su u EPO 541164. Spojevi sa svojstvima inhibitora proteaze HIV-a mogu se primijenjivati na bolesnike kojima je takvo liječenje potrebno u obliku farmaceutskih spojeva koji sadrže farmaceutski nosač i terapijski učinkovite količine spoja ili njegove farmaceutski prikladne soli. EPO 541164 opisuje prikladne farmaceutske pripravke, načine primjene, oblike soli i doze spojeva.
Spojevi ovog izuma mogu sadržavati asimetrična sredstva i javljaju se kao racemati, racemske smjese i kao samostalni dijastereoizomeri ili enantiomeri sa svim izomernim oblicima uključenim u ovaj izum. Nadalje, kombinacije otapala, supstituenata i/ili promijenjivih varijabli dozvoljeni su samo ako takve kombinacije daju stabilne spojeve.
Slijede opisi reprezentativnih eksperimentalnih postupaka koji koriste novi postupak. Ovi su postupci izloženi kao primjer i ne predstavljaj u ograničenje ostalim postupcima prema ovom izumu.
Primjer 1
Eksperimentalni postupak reduktivne pikolilacije pomoću NaH(Oac)3
[image]
Pretposljednji intermedijer 1 (1.00 g, 1.91 mmol) otopi se u 20 mL suhog 1,2-dikloretana i doda se aldehid 2 (310 mg, 2.89 mmol) i natrijev triacetoksiborohidrid (600 mg, 2.83 mmol). Dobivena smjesa miješa se u a 21°C. Nakon 1,25 h, reakcija je >99% završena. Reakcija se prekida dodavanjem 10 mL zasićenog natrijevog bikarbonata i potom se razdvoje slojevi. Organski sloj se koncentrira i otapalo se zamijeni izopropilacetatom.
Sirova smjesa u 12 mL izopropilacetata ugrije se do 85°C i doda se 300 mL vode da se dobije homogena otopina s nešto prisutne druge faze. Otopina se polako hladi na 5°C i filtrira, a kristali se isperu izopropilacetatom (2 x 2 mL). Dobije se 1.06 g spoja J u obliku monohidrata (88%), kao bijele kristalične čvrste tvari čiji je A % >99.3 prema HPLC analizi.
Primjer 2
Eksperimentalni postupak reduklivne pikolilacije mravljom kiselinom.
[image]
Pretposljednji intermedijer 1 (2.5 g, 4,78 mmol) suspendira se u 10 ml, izopropilacetata na 20°C, doda se aldehid 2 (450 μL, 4.78 mmol) i smjesa se ugrije na 45-50°C da se otopi sva čvrsta tvar. Doda se mravlja kiselina (200 μL, 5.3 mmol) i smjesa se ostavi stajati na 50°C tijekom 2 h, za vrijeme kojih HPLC analiza pokazuje da se početna tvar 1 u cijelosti potrošila. Doda se vodena otopina NaOH (275 μL) da se dobije pH 7.0. Smjesa se ugrije na 60-65°C i ostavi stajati tijekom 16 h, razrijedi s 25 mL izopropilacetata, ispere vodom na 65°C, ohladi na 25°C i filtrira. Dobije se 1.30 g (43%) spoja J u obliku bijele čvrste tvari.
Primjer 3
Prevođenje indenoksida u cis-1-amino-2-indanol
[image]
Jednom mililitru indenoksida (8.33 mmol) otopljenom u 10 mL acetanitrila doda se 0.15 mL vode (8,33 mmol). Smjesa se ohladi na 0-5°C u ledenoj kupki. Koncentrirana sumporna kiselina doda se kap po kap uz održavanje temperature kupke ispod 10°C. Kada se doda sva kiselina dopusti se porast temperature na 20-25°C. Bistra se otopina ostavi stajati tijekom 30 minuta.
Ovoj se smjesi doda 2 mL vode i otopina se grije tijekom 30 minuta. Kada se metiloksazolin u cjelosti prevede u cis-aminoindanol reakcijska se smjesa ohladi na sobnu temperaturu.
Doda se otopina 5N KOH (3 mL, 15 mmol). To iznosi 90 % teorijskog za sumpornu kiselinu. Otopina ostaje kisela na probu lakmusom. Ako pH poraste, doći će do reacilacije 2 i prinos aminoindanola se umanjuje. Bijela čvrsta tvar (K2SO4) se ukloni filtriranjem.
Uz miješanje se doda 15 mL Dowex smole (ovlažene acetonitrilom). Izmiješana smola ostavi se stajati tijekom 15 minuta i uzme se uzorak za LC (dilx 50), Kada nestane LC peak za aminoindanol, smola se prikupi filtriranjem, ispire acetonitrilom i potom melanolom.
Vlažna se smola izloži otopini 50 mL 1N NH3 u metanolu i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 minula. Smola se ponovno prikupi filtriranjem, a metanol/NH3 se spremi. Doda se nova količina 1N NH3/MeOH (20 mL) i smola se ponovno izmiješa. Nakon, uklanjanja smole, otopine aminoindanola u metanolu/NH3 se kombiniraju i koncentriraju da bi se uklonio NH3. Analiza konačne MeOH otopine pokazuje 1.0 g (81 % prinos) cis-1-amino-2-indanola spremnog za izlaganje sredstvu za razdvajanje kao što je vinska kiselina.
Primjer 4
Priprava recemičnog indenoksida
Inden (95%, 122 mL) se otopi u metanolu (812 mL) i acetonitrilu (348 mL) i potom filtrira. Filtrat se razrijedi 0.05 M natrijevim dvobazičnim fosfatom (116 mL), potom se pH podesi na 10.5 pomoću 1 M vodene otopine natrijevog hidroksida. Vodena otopina vodikovog peroksida (35 %, 105 mL) se razrijedi vodom (53 mL) i dodaje se tijekom 3 sata, uz održavanje temperature na 25°C i unutrašnjeg pH na 10.5 pomoću 1 M vodene otopine natrijevog hidroksida (ukupno 120 mL).
Nakon 6 h se doda natrijev metabisulfit (26 mL) uz održavanje pH iznad 8,3 dodavanjem 1 M vodene otopine NaOH (39 mL). Doda se voda (700 mL) i smjesa se ekstrahira metilenkloridom (530 mL i 300 mL). Kombinirani organski ekstrakti koji sadrže indenoksid (117 g) koncentrirani su do volumena od 600 mL.
Primjer 5
Priprava (1S, 2R)-indenoksida
Supstrat, (1S, 2R)-indenoksid pripravlja se prema postupcima opisanim u D.J. O'Donnell i sur., J.Organic Chemistry, 43, 4540, (1978), koja je ovdje uključena kao referenca za te svrhe.
Primjer 6
Priprava cis-1-amino-2-indanola
Indenoksid (117 g) razrijeđen u metilenkloridu do ukupnog volumena od 600 mL razrijedi se acetonitrilom (600 mL) i ohladi na -20°C. Potom se doda metilsulfonska kiselina (114 mL). Smjesa se ugrije na 25°C i ostavi stajati tijekom 2 h. Doda se voda (600 mL) i smjesa se grije na 45°C tijekom 5 h. Organska se faza odijeli, a vodena faza se dalje grije uz refluks tijekom 4 h uz koncentriranje do približno 200 g/L. Otopini se podesi pH na 12.5 pomoću 50%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida i potom se ohlađi na 5°C i filtrira i suši in vacuo čime se dobije cis-1-amino-2-indanol.
Primjer 7
Priprava 1S-amino-2R-indanola
(1S, 2R)-indenoksid (85%) (250 g, 0.185 mol) otopi se u klorbenzenu (300 mL) i heptanima (1200 mL) i otopina se postupno dodaje otopini metansulfonske kiseline (250 mL, 0.375 mol) u acetonitrilu (1250 mL) na temperaturi manjoj od -10°C. Reakcijska se smjesa grije na 22°C tijekom 1,0 h. Voda se doda smjesi i koncentrira destilacijom do postizanja unutrašnje temperature od 100°C. Reakcijska se smjesa grije na 100°C tijekom 2-3 h i potom ohladi na sobnu temperaturu. Doda se klorbenzen (1000 mL), smjesa se miješa i izdvoji se organska faza. Preostaloj vodenoj fazi koja sadrži 1S-amino, 2R-indanol (85%, 165 g, 60%) podesi se pH na 1.2 pomoću 50%-tne vodene otopine natrijevog klorida i proizvod se prikupi filtracijom i suši in vacuo na 40°C čime se dobije 1S-amino, 2R-indanol (85%, 160 g).
Primjer 8
Priprava 1S-amino-2R-indanola
(1S, 2R)-indenoksid (85%ee) (250 g, 0.185 mol) se otopi u klorbenzenu (300 mL) i heptanima (1200 mL) i dobivena se otopina polagano dodaje otopini dimljive sumporne kiseline (21% SO3, 184 mL) u acetoni trilti (1250 mL) na temperaturi manjoj od -10°C. Reakcijska se smjesa ugrije na 22°C i ostavi stajati 1.0 h. Smjesi se doda voda i koncentrira se destilacijom do postizanja unutrašnje temperature od 100°C. Reakcijska se smjesa potom ugrije n a 100°C tijekom 2-3 h i ohladi na sobnu temperaturu. Doda se klorbenzen (1000 mL), smjesa se promiješa, organska se faza izdvoji. Preostala vodena faza koja sadrži 1S-amino, 2R-indanol (85 % ee, 205 g, 74 %) razrijedi se s jednakim volumenom acetonitrila. pH se podesi na 12.5 pomoću 50%-tne vodene natrijevog hidroksida i organska se faza izdvoji. Preostala vodena faza ekstrahira se dodatnim acetonitrilom. Kombinirani acetonitrilski ekstrakti se koncentriraju in vacuo da se dobije 1S-amino, 2R-indanol (85 % ee, 205 g).
Pored ovog načina, preostala vodena faza koja sadrži 1S-amino-2-R-indanol (85 % ee, 205 g, 74%) se razrijedi s jednakim volumenom butanola i pH se podesi na 12.5 pomoću 50 %-tne vodene otopine natrij-hidioksida, te se organska faza izdvoji. Organska se faza ispire klorbenzenom. Doda se L-vinska kiselina i voda se ukloni destilacijom da bi se kristalizirala sol vinske kiseline amino indanola.
Primjer 9
Uporaba benzonitrila
Indenoksid (5 g) se otopi u beazonitrilu (50 mL) na 25°C i doda se sumporna kiselina (98 %, 2.25 mL). Smjesa se razrijedi s 5 M vodenom otopinom natrij-hidroksida (50 mL) i ekstrahira metilen kloridom. Organski se ekstrakti koncentriraju in vacuo čime se dobije 5.03 g oksazolina.
Primjer 10
Otapanje cis-1-amino-2-indanola
cis-1-amino-2-indanol (100 g) se otopi u metanolu (1500 mL) i doda se otopina L-vinske kiseline (110 g) u metanolu (1500 mL). Smjesa se ugrije na 60°C i ohladi na 20°C, filtrira i suši i n vacuo čime se dobije 1S-amino, 2R-indanolska sol L-vinske kiseline kao otopinu u metanolu (88 g).
Primjer 11
Priprava 1S-amino-2R-indanola
1S-amino, 2R-indanolska sol L-vinske kiseline otopljena u metanolu (88 g) otopi se u vodi (180 mL) i ugrije na 55-60°C. Olupina se razbistri filtriranjem, pa se podesi na 12.5 pomoću 50%-tne vodene otopine natrij-hidroksida. Smjesa se ohladi na 0-5oC tijekom 2 h, ostavi stajati na istoj temperaturi tijekom 1 h, patom se filtrira, ispere hladnom vodom i suši in vacuo na 40°C čime se dobije 1S-amino, 2R-indanol (100% ee, 99% čist, 37 g).
Primjer 12
Prevođenje 1,2-indanola u cis-1-amino-2-indanol
[image]
[image]
U 300 mg indandiola otopljenog u 3 mL acetonitrila koji sadrži i 0.04 mL vode doda se na pri temperaturi od 0-10°C kap po kap koncentrirane H2SO4, ukupno 0.22 mL. Nakon toga se ledena kupka ukloni i smjesa se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 30 minuta stajanja, uzme se uzorak bistre otopine za Ic test (dilx 500). Kada se potroši sav glikol, otopina se izloži vodi i grije uz refluks u parnoj kupki da bi se hidrolizirao oksazolin.
Kada Ic analiza pokaže da je hidroliza završena, doda se 1.6 mL 5 N KOH u svrhu neutraliziranja sumporne kiseline. Iz otopino se filtrira kalij-sulfat.
Filtrat se ispita na cis-aminoindanol i dobije se vrijednost njegova sadržaja 196 mg (66% teoretskog, što je također 75% korigiranogza nereagiranu početnu tvar. Otopina se propusti preko 10 mL Dowex 50 x 4 (H+). Frakcije stupaca ispitane su na postojanje proizvoda. Adsorbiran je sav aminoindanol. Nakon ispiranja smole metanolom, proizvod je ispran otopinom 1 M u NH3 (suh). Amonijakalni metanol se koncentrira da se ukloni NH3 i tako dobivena otopina aminoindanola spremna za ponovno otapanje se ispita. (175 mg, ili 59% teoretskog bez korekcije za nereagirani glikol).
Primjer 13
Priprava indanolskih reaktanata
Spojevi (±)-trans-2-bromo-1-indanol pripravljani su prema postupcima S.M.Suter i sur., J. Am. Chem.Soc., 62, 3473 (1940); i D.R.Dalton i sur., J. C. S. Chem. Commun., 591 (1966), Spojevi (+)-trans-2-bromo-1-indanol i cis- i trans-1,2-indandioli pripravljeni s u postupcima M.Imut i sur., J.Org.Chem., 43, 4540 (1978).
Primjer 14
Priprama cis-1-amino-2-indanola iz trans-2-bromo-1-indanola
Trans-2-bromo-1-indanol (10 mg, 46.9 mmol otopljeno u 100 mL acetonitrila koji sadrži 0.8 mL vode) ohladi se na –5oC i doda se koncentrirana sumporna kiselina (5.2 mL). Smjesa se ostavi stajati tijekom 1h, potom se doda 5 M vodene otopine kalij-hidroksida u svrhu podešavanja pH na 11. Reakcijska se smjesa filtrira, čime se uklone sulfatne soli. Vodenom filtratu acetonitrila podesi se pH na manje od 2 pomoću sumporne kiseline i potom se zagrije na 80-100°C, uklanjajući acetonitril destilacijom čime se dobije vodena otopina cis-1-amino-indanola. Otopina se koncentrira do volumena od 20 mL, potom joj se podesi pH na 12.5 pomoću kalij-hidroksida. Proizvod se kristalizira, filtrira i suši in vacuo čime se dobije cis-1-amino-2-indanol (4.25 g).
Primjer 15
Priprava cis-1S-amino-2R-indanola iz cis-(1S, 2R)-indandiola
cis-(1S, 2R)-indandiol (1 g) se otopi u acetonitrilu (10 mL), ohladi na 0°C i potom se doda koncentrirana sumporna kiselina (1.0 mL). Smjesa se ostavi stajati tijekom 40 minuta uz grijanje na 20°C. Doda se voda (0.8 mL) i smjesa se grije uz refluks. Doda se vodena otopina 5 M kalij-hidroksida (1,6 mL) da bi se pH podigao iznad 11 i dobivena se čvrsta tvar (kaiij-sulfat)-ukloni filtriranjem da bi se dobila vodena otopina cis-1S-amino-2R-indanola (0.79 g, 66%-tni prinos).
Primjer 16
Priprava cis-1S-amino-2R-indanola iz trans-1,2-indandiola
trans-1,2-indandiol (1.5 g) se otopi u acetonitrilu (25 mL) ohlađenom na 0oC i doda se koncentrirana sumporna kiselina (1.1 mL). Smjesa se ppostupno zagrije na 20°C i ostavi stajati 3 sata. Doda se voda (2 mL) i smjesa se grije uz refluks. Doda se koncentrirana vodena otopina natrij-hidroksida da se pH podesi na 12. Dobivena čvrsta tvar se ukloni filtriranjem da bi se dobila vodena otopina cis-1-amino-2-indanola (1.02 g, 63%-tni prinos) u acetonitrilu.
Primjer 17
Priprava cis-1-amino-2-indanola iz cis-1.2-indandiola
cis-1,2-indandiol (1.0 g) se otopi u acetonitrilu (20 mL), ohladi na -40°C, i doda se dimeća sumporna kiselina (21 % SO3, 0.8 mL). Smjesa se ostavi stajati 1 sat uz postupno zagrijavanje do 0°C. Doda se voda i smjesa se grije na 80°C tijekom 1 sata čime se dobije vodena otopina cis-1-amino-indanola.
Primjer 18
Priprava amida 3
[image]
[image]
Smjesa koja sadrži (-)-cis-1-aminoindan-2-ol (5, 900 g, 6.02 mol) u 40 L DEM-a i vodenu otopinu natrij-karbonata (760 g, 6.13 mol Na2CO3 • H2O u 6.4 L vode) u reaktoru od 100 L s četiri ulaza, opremljenom s termovežućom sondom, mehaničkim miješalom te adapterom ulaza i dušika kao i uređajem za stvaranje mjehurića dušika, grije se na 46-47°C i ostavi stajati 15 minuta. Reakcijska se smjesa ugrije na 46-47°C i ostavi stajali 15 minuta da bi se postiglo otapanje čvrstih tvari. pH vodene faze bio je 11.5. Tijekom 2 sata se dodaje čisti 3-f enilpropionilklorid 8 na temperaturi između 47°C i 59°C. Unutrašnja temperatura poraste s 47°C na 59°C za vrijeme dodavanja 8; za vrijeme dodavanja kiselog klorida hidroksiamid 6 kristalizira izvan otopine. Nakon završetka dodavanja, reakcijska se smjesa ostavi stajali 0.5 h na 59°C i potom se ugrije na 72°C da bi se omogućilo otapanje čvrstih tvari. Temperatura se poveća na 72°C radi otapanja
hidroksiamida tako da se dobije homogen uzorak za HPLC analizu i da se olakša razdvajanje faza. Odvijanje reakcije praćeno je HPLC analizom: 60:40 acetonitrila/5.0 mM KH2PO4 i K2HPO4.
Približna vremena retencije:
[image]
Nakon završetka dodavanja kiselog klorida i stajanja 0.5 h na 72°C, HPLC analiza reakcijske smjese pokazala je ~0.6 površ. % spoja 5, ~0,2 površ. % estetskog amida - nusproizvoda i 98.7 površ. % hidroksiamida. Hidroksiamid 6 nije učinkovito uklonjen pri izolaciji acetonida 7. Vodena faza je odijeljena, a organska faza isprana dva puta s 4.5 L vode. Isprana organska faza koncentrirana je i osušena atmosferskom azeotropičkom destilacijom. Početni volumen od oko 40 L koncentriran je n a 27 L. Ukupan volumen od 16 L svježe DEM napuni se u destilator i smjesa se koncentrira na temperaturi od 88-89°C do volumena od 40 L. Osušena smjesa DEM i hidroksiamida 6 izloži se 2-metoksipropenu (1.28 L) i, nakon toga, 18,6 g MSA pri temperaturi od 30°C. Dodavanje MSA u odsutnosti 2-metoksipropena ima za posljedicu stvaranje aminskog estera. Ovo se onečišćenje ponovno prevodi u hidroksiamid 6 tijekom temeljne obrade na kraju stvaranja acetonida. Nađeno je da je pH jednog mililitra uzorka razrijeđenog s 1.0 mL, vode 2.8 - 3.0. Dobivena se smjesa ostavi stajati na 39°C do 40°C tijekom 3 sata. Nastajanje acetonida prati se HPLC analizom uz uvjete jednake opisanima ranije u ovom primjeru.
Približna vremena retencije:
[image]
Smjesa se ostavi stajati na 38-40°C dok 6 bude ≤0.4 A%. Tipični HPLC površ. % profil izgleda ovako: 0.4 površ.% hidroksiamida 6, 96.9 površ.% acetonida 7, 0.2 površ.% estetskog amida, 1.1 površ.% metilenketala. Reakcijska se smjesa ohladi na 24°C i reakcija se prekine pomoću 10.8 L- 5%-tne vodene otopine natrij-bikarbonata. Vodena se faza odijeli, a organska ispere dva puta s 10.8 L vode. pH vodenog ispirka bio je 7.6. U slučaju preniskog pH, acetonidna bi se skupina mogla ponovno hidrolizirati u hidroksiamid 6. Isprana organska faza (34.2 L) koncentrira se atmosferskom dstilacijom na 78oC do 80oC do konačnog volumena od 3.5 L. Postignuta je koncentracija acetonida od ~525 g/L da bi se umanjili gubici pri izolaciji.Vruća DEM otopina 7 ostavi se hladiti do 57°C, doda se 0.5 g 7 i dalje se hladi do 0°C i ostavi se stajati tijekom 0.5 h. Na temperaturi između 53°C i 55°C počinje kristalizacija izvan otopine. Proizvod se izolira filtracijom i mokri se kolač ispire hladnom (0°C) DEM (300 mL). Isprani se kolač suši u vakuumu (26" Hg) pri 30°C čime se dobije 1.74 kg acetonida 7 (90%, >99.5 površ.% po HPLC).
Primjer 19
Priprava acetonida 7 iz soli 5 • vinske kiseline
[image]
Smjesa koja sadrži (-)5 • vinsku sol otopljenu u metanolu (100 g, 44.3 g slobodne baze, 297 mmol) u 2.0 L DEM i vodenu otopinu natrij-karbonata (63.8 g, 514 mmol Na2CO3 • H2O u 316 mL vode) u reaktoru od 5.0 L s četiri ulaza, opremljenom s termovežućom sondom, mehaničkim miješalom te adapterom ulaza i dušika kao i uređajem za stvaranje mjehurića dušika, grije se na 50°C.
Zagrijavanje reakcijske smjese do 60°C ne otapa sve čvrste tvari. Čisti 3-fenilpropionilklorid 8 (52.7 g, 312 mmol) doda se tijekom 30 minuta pri temperaturi od 50°C i smjesa se ostavi 15 minuta na 50°C. Odvijanje reakcije prati se HPLC analizom: 60:40 acetonitrila/5.0 mM KH2PO4 i K2HPO4, 1.0 mL/min. Približna vremena retencije:
[image]
Nakon završenog dodavanja kiselog klorida i 15 minuta stajanja pri 50°C, HPLC analiza smjese pokazala je ~0.1 površ.% spoja 5. Nakon toga, smjesa se ugrije na 75°C.
Temperatura se poveća na 75°C u svrhu otapanja hidroksiamida 6 u DEM i olakšavanja razdvajanja faza. Vodena se faza izdvoji, a organska ispire dvaputa vodom (250 mL). Natrij-tertarat se ukloni u vodenoj fazi. Prvi vodeni ispirak imao je pH 8.98. pH dvaju vodenih ispiraka bio je 9.1 odnosno 8.1. Isprana organska faza se koncentrira i suši atmosferskom destilacijom.
Prikupi se približno 1.0 L destilata i 750 mL svježeg DEM se vrati natrag u posudu za destilaciju. Atmosferska se destilacija nastavi do prikupljanja slijedećih 350 mL destilata. Otopina KF bila je 93 mg/L. Osušena DEM otopina ohladi se na 30°C, doda joj se 63 mL, 2-metoksipropena, a nakon toga 0.95 g MSA. Nađen je pH 3.2 uzorka od 1.0 mL razrijeđenog s 1.0 mL vode. Reakcijska se smjesa ostavi stajati na 35-42°C tijekom 2 h. Nastajanje acetonida prati se HPLC analizom uz uvjete jednake opisanima ranije u ovom primjeru.
Približna vremena retencije: ista kao ranije.
Smjesa se ostavi stajati na 38-40°C dok spoj 6 ne postigne vrijednost ≤ 0.7 A%.
Tipični HPLC površ.% profil izgleda ovako: 0.4 površ.% hidroksiamida, 96.9 površ.% acetonida 7, 0.2 površ.% esterskog amida, 1.1 površ.% metilenketala. Reakcijska se smjesa ohladi na 20°C, filtrira da bi se uklonilo zamučenje i reakcija se prekida pomoću 520 mL 5%-tne vodene otopine natrij-bikarbonata. Vodena se faza izdvoji, a organska ispire s 500 mL vode. pH vodenog ispirka iznosi 7.4. Isprana organska faza (~2.0 L) koncentrira se atmosferskom destilacijom na 78-80°C do konačnog volumena od 1.0 L. Koncentracija acetoni da u izolatu održavana je na ~525 g/L sa svrhom umanjivanja gubitaka pri izolaciji. Vruća DEM otopina 7 ostavi se hladiti do 50-52°C, doda se 100 mg proizvoda i dalje se hladi do 5°C i ostavi se stajati tijekom 20 minuta. Na temperaturi oko 50°C počinje kristalizacija izvan otopine. Proizvod se izolira filtracijom i mokri se kolač ispire hladnom (0°C) DEM (2 x 40 mL). Isprani se kolač suši u vakuumu (26" Hg) pri 30oC čime se dobije 83.8 g acetonida 7 (87.9%, >99.5 površ.% po HPLC).
Primjer 20
Priprava acetonida 7 (izopropilacetat kao otapalo)
[image]
Mješavini (-)-cis-1-aminoindan-2-ol 5 (80 g, 535 mmol) u 1,2 L IPAC i 560 mL vode doda se 8 (90.8 g, 539 mmol) uz održavanje pH između 8.0 i 10.5 pomoću 5 N natrij-hidroksida (116 m L, 580 mmol) i temperaturu od 70-72oC.
Odvijanje reakcije prati se HPLC analizom: 60:40 acetonitriia/5.0 mM KH2PO4 i K2HPO4
Približna vremena retencije:
[image]
Po završetku reakcije, vodena se faza odvoji, a organska ispire s vodom (400 mL) pri temperaturi od 72-73°C. pH vodene faze i vodenog ispirka bili su 8.1 odnosno 7.9. Mokra IPAC faza osuši se atmosferskom destilacijom. Ukupno se dod a 3.0 L IPAC da bi se smanjila vrijednost KF na <100 mg/L. Ukupni je volumen ~1.60 L. Dobivenom se hidroksiamidu 6 i IPAC-u doda 2-metoksipropen (119 mL, 1.24 mol) i nakon njega, MSA (1.1 mL, 3.2 mol%) pri 35-38°C u vremenu od 4.5 h. Stvaranje acetonida prati se HPLC analizom uz uvjete jednake ranije opisanima. Smjesa se ostavi stajati na 33-40°C do postizanja vrijednosti 6 ≤ 0.4 površ.%. Potom se učini filtracija da se ukloni precipitat i nitrat se tijekom 15 minuta izloži hladnoj otopini natrij-bikarbonata (950 mL). Vodena se faza izdvoji, a organska ispere vodom (400 mL). Otopina natrij-bikarbonata ohladi se na 0-5oC. Nađe se pH vodene faze 7.5, a vodenog ispirka 7.9. Provede se atmosferska destilacija uz promjenu otapala od IPAC u metilcikloheksan. Početni volumen prije atmosferske destilacije iznosio je 1.65 L. Doda se ukupno 1.5 L metilcikloheksana da bi se postigla potpuna promjena otapala od IPAC u metilcikloheksan. Temperatura reakcije nakon promjene otapala iznosila je 101°C, a ukupan volumen bio je ~900 mL. Smjesa se dalje grije na 65-70°C da se osigura otapanje čvrstih tvari, potom se ohladi na 55°C, prevodi u proizvod i hladi na 0°C. Smjesa se potom ostavi stajati 15 minuta na 0oC i proizvod se izolira filtriranjem i ispiranjem hladnim metilcikloheksanom (200 mL). Isprani se kolač suši u vakuum n (26" Hg) na 30°C čime se dobije 151 g acetonida 7 (87.5%, >99.5 površ.% po HPLC).
[image]
acetonid (7)
(99.1 mas.%) [321.42] 200 g 0.617 mol
alilbromid [120.93] 77.6 g 53.6 mL 0.642 mol
LDS (FMC 9404) 1.32 M u THF 518 mL 0.684, mol
limunska kiselina [192.1] 35.73 g 0.186 mol
suho THF sito 1.43 L
voda 1.05 L
0.3 M H2SO4 1.18 L
6%-tni NaHCO3 1.18 L
IP Ac
Kristalični acetonid 7 (200 g, 0.622 mol, 99.1 mas.%) otopi se u 1.25 L THF osušenog sitom (KF = 11 mg/L) u atmosferi dušika pri 25° C uz mehaničko miješanje. Dobiveni KF otopine n ovoj fazi bio je 40 mg/L. Otopina je podvrgnuta ciklusima vakuum/ispiranje dušikom (tri puta) da bi se u cijelosti uklonio otopljeni kisik.
THF otopini se doda alilbromid. Dobiveni KF iznosi 75 mg/L. Tipična potpuna pretvorba (>99.5%) postigne se pomoću pre-LDS otopine s vrijednošću KF od 200 mg/L uz prisutan 10%-tni višak baza. Potom se otopina hladi na -20°C. Otopini alilbromida/7 doda se THF otopina litijevog heksametildisilazida (LDS, 1.32 M) brzinom koja odžava reakcijsku temperaturu na -20°C. Dodavanje LSD traje traje 30 minuta. Smjesa se ostavi stajati na -15 do -20°C i reakcija se prekida kada pretvorba bude >99%. Analiza reakcije provodi se pomoću HPLC. Približna vremena konverzije: hidroksiacetonid = 5.3 min, etilbenzen = 5.6 min, acetonid 7 = 6.6 min; alilacetonid 8 = 11.8 min; epi-8 = 13.3 min. Nakon 1 sat, pretvorba u reakciji bila je > 99.5 %. Reakcija je prekinuta dodavanjem otopine limunske kiseline (35,7 g, 0,186 mol) u 136 m L THF. Smjesa se potom ostavi na 15°C tijekom 30 minuta poslije dodatka limunske kiseline. Zatim se smjesa koncentrira pod umanjenim tlakom (oko 28'' Hg) do oko 30% početnog volumena uz održavanje temperature u posudi od 11-15°C i prikupljanje 900 mL destilata u posudu hlađenu suhim ledom. Potom se vrši promjena otapala korištenjem ukupno 2.7 L izopropilacetata (IPAc) ne prekidajući destilaciju pod smanjenim tlakom. Promjena otapala se prekida kada ostane manje od 1 mol% THF što se određuje 1H NMR (vidi analitički izvještaj za GC postupak). Maksimum temperature tijekom destilacije ne smije prijeći 35°C. Sirova mješavina u IPAc ispire se destiliranom vodom (1.05 L), 0.3 M sumpornom kiselinom (1.18 L) i 6%-tnom vodenom otopinom natrij-bikarbonata (1.18 L). Volumen organske faze nakon ispiranja bio je 1.86 L.
pH smjese nakon tri ispiranja vodom bio je 6.5, 1.3 odnosno 8.5. HPLC analiza u ovoj točki postupka pokazuje 93-94 %-tni prinos za 8. Omjer poželjnog 8:epi-8 bio je 96:4 prema HPLC (uz jednake uvjete kao prethodno). GC analiza u ovoj točki pokazuje da je nusproizvod heksametildisilazan tijekom obrade u cijelosti uklonjen.
Primjer 22
[image]
[image]
Otopini alilamida 8 u IPAc iz prethodnog koraka doda se otopina 36.6 g natrij-bikarbonata u 1.03 L destilirane vode i dvofazična se smjesa ohladi na 5°C. Doda se čvrsti N-klorsukcinimid (141.2 g, 1.06 mol). Nakon dodavanja NCS nije bilo egzotermni. Ovoj se smjesi doda vodena otopina natrij-jodida (158.6 g, 1.06 mol) uz održavanje reakcijske smjese na temperaturi od 6-11°C. Dodavanje traje 30 minuta, nakon čega smjesa poprimi tamnu boju. Snijesa se potom ugrije na 25°C i ostavi stajati uz snažno miješanje. Odvijanje reakcije prati se uz pomoć HPLC: sistem jednak gore opisanom, približna vremena retencije: jodohidrini 9, epi-9, bis-epi-9 = 8.1 min; alilamid 8 = 11,8 min. Analiza smjese HPLC-om nakon 2.25 h pokazala je da je pretvorba >99.5%. Približan omjer dijastereoizomera 9:epi-9:bis-epi-9 u sirovoj smjesi bio je otprilike 94:2:4 u ovoj točki kada se u sistemu može postići otapanje komponenti. Mješanje se obustavi i slojevi se razdvoje. Organskoj se fazi doda vodena otopina natrij-sulfita (80 g; 0.635 mol u 400 mL) tijekom 10-15 minuta. Za vrijeme dodavanja temperatura smjese poraste na 26 - 29°C. Smjesa se ponovno miješa tijekom 40 minuta na temperaturi od 25°C. Nakon sulfitnog ispiranja, smjesa se obezboji. Slojevi se razdvoje; KF organsko faze u ovoj točki iznosio je 25 g/L. Volumen organske faze bio je 1.97 L. Kvantitativna analiza smjese HPLC-om (sistem jednak ranije opisanom) pokazala je 86%-tni ukupni prinos jodohidrina 9 u ovoj točki (uz korekciju za dijastereoizomere koji se zajedno ispiru).
Primjer 23
[image]
MaOMe 54.02 d = 0.945 25 mas.% u MeOH 172 g
0.796 mol
3%-tna vod. otop. Na2SO4 1.5 L
n-PrOH
Otopina jodohidrina 9 koncentrira se in vacuo (28" Hg) da bi se azeotropski posušila. Prikupi se ukupno 700 mL destilata uz održavanje temperature smjese od 22-28oC. Destilat se zamijeni s 500 mL IPAc (KF=275 mg/L).
Otopina se ohladi na 26oC i tijekom razdoblja od 10 minuta se dodaje 25%-tna olopina NaOMe/' MeOH (168.1 g). Za vrijeme dodavanja natrijevog metoksida temperatura padne na 24°C. Smjesa postaje tamnija i nakratko se oblikuje gumasta kruta tvar koja se uskoro ponovno otopi. Smjesa se ostavi stajati na 25oC tijekom 1 h. Analiza reakcije provedena je HPLC-om (u istim uvjetima kao ranije), te su dobivena slijedeća približna vremena retencije. Epoksid epi-10=6.5 min; epoksid 10, bis-epi-10=7.1 min, jodohidrin 9=8.1 min. HPLC analiza pokazala je 99 %-tnu pretvorbu jodohidrina u epoksid. Nakon dodatnih 40 minuta, doda se 4.1 g otopine natrij-metoksid/metanol. Nakon 20 minuta, HPLC analiza pokazala je 99.5%-tnu pretvorbu Reakcija se prekida dodavanjem 366 mL, vode na 25oC uz kratko (10 min) miješanje nakon čega se razdvoje slojevi. Kasnije je nađeno da produljeno trajanje reakcije i ispiranje vodom uz miješanje/taloženje dovodi do povratne reakcije u jodohidrin pod istim uvjetima u pokusnom uzorku. Problem je osobito naglašen pri ispiranju vodom. Da bi se problem uklonio, reakcija se odvija na 15°C. Nakon postizanja >99 %-tne pretvorbe (1 h nakon dodavanja NaOMe), smjesa se razrijedi IPAc-om (40% volumena smjese) i početno ispere povećanim volumenom vode (732 mL) pri 20oC. Primjena nižih temperatura i koncentriranijih otopina može dovesti do preranog precipitiranja 10 tijekom ispiranja. Vrijeme za miješanje/taloženje svede se na minimum (10 min odnosno 30 min). Na ovaj se način povratna reakcija može ograničiti na ≤1%. Sirove smjese koje sadrže (97:3) epoksida 10/jodohidrina 9 podliježu postupku izdvajanja da bi se dobio epoksidni proizvod. koji sadrži 0.6% jodohidrina. Epoksidni proizvod s takvim sadržajem jodohidrina dobiven je bez teškoća. Organska se faza ispire 3%-tnom vodenom otopinom natrijeva sulfata (2 x 75 mL). Volumen organske faze nakon ispiranja iznosi 1.98 L. pH vrijednosti tri vodena ispirka bile su 10.7, 9.4 i 8.6.
HPLC analiza pokazala je 86%-tni ukupni prinos epoksida 10 u ovoj točki (uz korekciju za 4% bis-epi-10 koji se istodobno ispiru). IPAc otopina epoksida 10 koncentrirana je pri umanjenom tlaku (28" Hg) do volumena od 600 mL uz održavanje temperature od 15-22°C. Promjena otapala u n-PrOH provodi se dodavanjem 750 mL n-PrOH uz vakuumsko koncentriranje do volumena od otprilike 500 mL uz održavanje temperature na <30°C. Pri temperaturama >35°C. tijekom koncentriranja/promijene otapala može nastati n-propileter kao posljedica razgradnje nusproizvoda izvedenog iz epoksida 10. Analiza sastava otopine provedena 1H NMR-om pokazala je ostatak od <1 mol% IPAc-a. Gusta se smjesa potom hladi na -10°C tijekom 1 h i ostavi stajati 45 minuta. Čvrste se tvari filtriraju i ispiru hladnim nPrOH (125 mL). Proizvod se suši u vakuumskoj peci na 25°C čime se dobije 188.5 g epoksida 10 (98.9 A%, 97.6 mas.%, 0.8 mas.% epi-10, 79.3% ukupnog prinosa 7). HPLC normalne faze (za postupak vidjeti podsjetnik za analitička istraživanja) nije pokazala prisutnost bis-epi-10 u izoliranim čvrstim tvarima.
Primjer 24
Priprava pretposljednjeg 1
[image]
[image]
Čvrsti 2(S)-t-butilkarboksamid-4-t-butoksikarbonil-piperazin 11 (159 g, 557 mmol) i epoksid 10 (200 g, 530 mol) dodaju se u dvolitreni balon s tri grla, opremljen mehaničkim miješalom, kondenzatorom refluksa,ovojem za zagrijavanje, reflonom obloženim termovezačem i ulazom za dušik. Doda se metanol (756 mL) i dobivena se smjesa grije na temperaturu refluksa. Nakon 40 minuta, dobije se homogena otopina. Unutrašnja temperatura tijekom refluksa bila je 64-65°C. Odvijanje reakcije praćeno je HPLC analizom: 60:40 acetontrila/10 mM (KH2PO4/K2HPO4). Približna vremena retencije:
[image]
mjesa se održava na refluksu dok epoksid 10 ne bude između 1.2 do 1.5 površ.% prema HPLC analizi. Vezani proizvod u ovoj točki bio je 94-95 površ.%. Metileter 13 bio je prisutan u 1.0-1.5 A% pri pri završetku. Tipično vrijeme za postizanje te pretvorbe bilo je 24-26 sati uz refluks.
[image]
Smjesa se ohladi na –5oC i bezvodni HCl plin (194 g, 5.32 mol, ~10 ekviv.) izravno se upuhuje u obliku mjehurića u metanolsku otopinu u atmosferi dušika uz održavanje temperature između 5-8°C tijekom 2-3 h. Po završetku dodavanja, smjesa se ostavi stajati na između 5-8oC tijekom 2-3 h. Razvijanje plina promatra se u ovoj točki (ugljični dioksid i izobutilen). Napredovanje reakcije prati se HPLC analizom pod istim uvjetima kao gore. Približna vremena retencije:
[image]
[image]
Smjesa se ostavi stajati na 5 do 8oC dok se ne postigne vrijednost Boc intermedijera 14 <0.5 površ.% prema HPLC analizi. U ovoj točk, pretposljednji 1 bio je oko 92-93 A%, 15 je bio <1.0 A% i 16 je bio 0.6 A% prema HPLC analizi. Deblokiranje je bilo potpuno nakon 4 h pri 5°C. Hlađenje i prekidanje reakcije ubrzo nakon završetka reakcije ograničava razgradnju 1 na 15 i 16 u uvjetima hidrolize.
[image]
Smjesa se ohladi na -10°C do -15°C. Potom se smjesa polako doda u posudu od 5 litara opremljenu mehaničkim miješalom koja sadrži hladnu, miješanu otopinu Dl vode (700 mL) i metanola (300 mL) na 0-2°C; pH smjese održava se između 8.5 i 9.0 dodavanjem 23 mas.% vodene otopine NaOH (reakcija je visoko egzotermna)uz održavanje temperature između 10 i 20°C . Konačni pH iznosi 9.0-9.5.
Smjesa se eskstrahira izopropilacetatom (3.0 L). Smjesa se miješa i slojevi se razdvajaju. Vodena se faza ponovno ekstrahira izopropilacetatom (1.0 L ). HPLC test prinosa 1 u izopropilacetatu u ovoj je točki 94%.
Kombinirana organska faza (~5.0 L) koncentrira se pod umanjenim tlakom (24-25'' Hg) do volumena od 1.12L pri temperaturi smjese od 30-40°C. Temperatura posude tijekom izmjene otapala može narasti do 40?C bez negativnog utjecaja na prinos i razgradnju. Ova otopina sirovog l nakon toga se izravno koristi u slijedećem koraku dobivanja spoja J.
Primjer 25
Priprava monohidrata
[image]
[image]
Izopropil acetatna otopina pretposljednjeg (4.96 L; 52.5 g/L, pretposljednjeg) koncentrira se pod umanjenim tlakom do volumena od 1.18 L (260 g, 499 mmol). Temperatura smjese održava se između 35°C i 44° C uz vakuumski tlak od 25” Hg. Sadržaj metanola manji je od 1.0 vol. %.
Dobivena se smjesa izloži vodenoj otopini kalijevog bikarbonata (152 g u 630 mL vode, 1.59 mol, ~3 ekviv.) i gije na 60oC. Potom se, tijekom 4 sata, dodaje vodena otopina pikolilklorida (93.8 g u 94 mL vode; 572 mmol, 1.14 ekviv.). U smjesu se doda monohidrat spoja J nakon punjenja 75% sadržaja pikolilklorida. Temperatura smjese bila je izmeđi 60 I 65oC.
Po završenom dodavanju, smjesa se ostavi stajati 20 sati na temperaturi od 60 - 65°C. Reakcija je dovršena kada je vrijednost pretposljednjeg broja <1.0 površ.% prema HPLC analizi. Vrijednost pikolilklorida bila je između 0.5 i 0.8 površ. %.
Smjesa se potom razrijedi izopropilacetatom (25 L) i vodom (1.34 L) i grije do 78°C. Slojevi se razdvoje i organska se faza ispire vrućom vodom (3 X 1.34 L) na 78°C. Ispiranje vrućom vodom uklanja bis-alkilirani spoj J pa se njegove vrijednosti smanje ispod 0.1 površ. % prema HPLC analizi.
Organska se faza postupno ohladi na 75oC i doda joj se monohidrat spoja J (8.0 g) nakon čega se dalje hladi na 4°C tijekom 2 h. Smjesa se potom filtrira da bi se prikupio proizvod i mokri se kolač ispire hladnim izopropilacetatom (2 x 335 mL). Mokri kolač se suši in vacuo (28” Hg, 22°C) čime se dobije 273 g monohidrata spoja J u 79% izoliranom prinosu iz epoksida.
Primjer 26
Pirazin-2-terc-butilkarboksamid 19
[image]
[image]
Karboksilna kiselina 18 suspendira se u 27 L EtOAc u 120 mL DMF u i od 72 L koja ima 3 grla i mehaničko miješanje u N2, i suspenzija se hladi na 2°C. Doda se oksalilklorid uz održavanje temperature između 5 i 8°C.
Dodavanje je završeno nakon 5 h. Tijekom egzotermne adicije razvijaju se CO i CO2. Nastala HCl većim se dijelom zadržava u otopini. Javlja se i precipitat koji je vjerojatno HCl sol kiselog klorida pirazina. Test nastajanja kiselog klorida provodi se miješanjem bezvodnog uzorka reakcijske smjese s t-butilaminom. Na završetku je ostalo <0.7% kiseline 18.
Ispitivanje završetka stvaranja kiselog klorida je važno zbog toga što nepotpuna reakcija vodi nastajanju bis-terc-butiloksamidnog onečišćenja.
Reakcija se može pratiti pomoću HPLC - 25 cm Dupont Zorbax RXC8 stupac s protokom od 1 mL/min i ispitivanjem pri 250 nm; linijski gradijent od 98% 0.1 %-tne vodene otopine H3PO4 i 2%-tne CH3CN do 50% vodene otopine H3PO4 i 50% CH3CN tijekom 30 minuta. Vremena retencije: kiselina 18 = 10.7 min, amid 19 = 28.1 min.
Reakcijska se smjesa ostavi stajati na 5° C tijekom 1 h. Dobivena se smjesa ohladi na 0°C i doda se terc-butilamin takvom brzinom da se održi unutrašnja temperatura ispod 20°C.
Adicija zahtijeva 6 sati jer je reakcija vrlo agzotermna. Mali dio nastalog terc-butilamonijhidroklorida izlazi iz reakcije u obliku pahuljaste čvrste tvari bijele boje.
Smjesa se ostavi stajati na 18°C dodatnih 30 minuta.
Precipitirane amonijeve soli uklanjaju se filtracijom. Filtrirani kolač se ispire s 12 L EtOAc. Kombinirane organske faze ispiru se s 6 L3%-tnog NaHCO3 i 2 x 2 L zasićene vodene otopine NaCl. Organska se faza izloži djelovanju 200 g Darco G60 ugljena i filtrira kroz Solka Flok I kolač se ispire s 4 L EtOAc.
Izlaganje ugljenu učinkovito uklanja nešto grimizne boje prisutne u proizvodu.
EtOAc otopina spoja 19 koncentrira se pri 10 mbar do 25% ukupnog volumena. Doda se 30 L 1-propanola i destilacija se nastavi do postizanja konačnog volmena od 20 L.
U ovoj je točki EtOAc ispod granice otkrivanja metodom 1H NMR (< 1%). Unutrašnja temperatura pri ovoj promjeni otapala bila je <30oC. 1-propanol/EtOAc otopina 3 stabilna je na refluks pri atmosferskom tlaku nekoliko dana.
Isparavanjem alikvola dobije se žutosmeđa čvrsta tvar s t. t. 87-88°C. 13C NMR (75 MHz, CDCl3, ppm) 161.8, 146.8, 145.0, 143.8, 142.1, 51.0, 28.5.
Primjer 27
rac-2-terc-butil-karboksamid-piprrazin 20
[image]
Tvari
Piperazin-2-terc-butilkarboksamid 19 2.4 kg (13.4 mol) otopljen u 1-prapanolskoj otopini 12 L 20%Pd(OH)2/C 16 mas.% vode 144 g.
Pirazin-2-terc-butilkarboksamid 19/1-propanolska otopina stavi se u autoklav od 5 galona. Doda se katalizator i smjesa se hidrogenizira na 65°C pri 40 psi (3 atm) vodika.
Nakon 24 h, reakcijom se dosegla teoretska količina vodika i GC je iznosio < 1 % 19. Smjesa se ohladi, pročisti uz pomoć N2 i katalizator se ukloni filtracijom kroz Solka Floc. Katalizator se ispire toplim 1-propanolom (2 L).
Nađeno je da se uporabom toplog 1-propanola tijekom ispiranja filtarskog kolača može poboljšati filtracija i umanjiti gubitke proizvoda na filtarskom kolaču.
Reakcija se prati pomoću GC: 3O m Megabore stupac, od 100°C do 360°C uz 10°C/min, drži se 5 min, potom pri 10°C/min do 250°C; vremena retencije: 19 = 7.0 min, 20 = 9.4 min. Reakcija se također može pratiti pomoću TLC uz EtOAc/MeOH (50:50) kao otapalo i Ninhydrin kao sredstvo za razvijanje.
Isparavanje alikvota pokazala je prinos amidacije i hidrogenacije 88 % i koncentraciju 20 od 133 g/L.
Isparavanjem alikvota, dobije se 20 kao čvrsta tvar bijele boje s t.t. 150-151°C; 13C NMR (75 MHz, D2O, ppm) 172.5, 59.8,. 52.0, 48.7, 45.0, 44.8, 28.7.
Primjer 28
sol (S)-2-terc-butil-karboksamid-piperazin bis (S)-kamfunsulfonske kiseline 21
[image]
[image]
Otopina amina 20 u 1-propanolu stavi se u posudu od 100 L spojenu s uređajem za koncentraciju. Otopina se koncentrira pri 10 mbar i temperaturi <25oC do volumena od cca 12 L.
U ovoj se točki reakcije proizvod precipitira iz otopine, ali se ponovno otapa kada se smjesa zagrije na 50oC.
Analiza homogenog alikvota pokazala je koncentraciju 20 od 341 g/L. Koncentracija je ustanovlkjena HPLC-om: 25 Dupont Zorbax RXCS stupac s protokom od 1.5 mL/min i mjenjanjem pri 210 nm, izokratni (98/2) CH3CN/0.1% vodene ot. H2PO4. Vrijeme retencije 20: 2.5 min.
Dodatkom acetonitrila (39 L) i vode (2.4 L) dobije se prozirna, lagano smeđa otopina.
Određivanje sadržaja vode KF titracijom i omjera CH3CN/1-propanol pomoću 1H NMR integracije pokazalo je omjer CH3CN/1-propanol/H2O 26/8/1.6. Koncentracija u otopini bila je 72,2 g/L.
(S)-10-kamforsulfonska kiselina dodavana je tijekom 30 minuta u 4 porcije pri 20°C. Temperatura je narasla do 40°C nakon dodavanja CSA. Nakon nekoliko minuta stvorio se gusti bijeli precipitat. Bijela se smjesa potom zagrijala na 76°C da bi se otopile sve čvrste tvari i tako dobivena lagano smeđa otopina ostavila se hladiti na 21°C tijekom 8 h.
Proizvod se precipitirao na 62°C. Proizvod je filtriran bez stajanja na temperaturi od 21°C i filtarski kolač je ispran s 5 L CH3CN/1-propanol/H2O smjesi otapala u omjeru 26/8/1.6. Sušenjem u vakuumskoj peći na 35°C uz struju dušika dobije se 5.6 kg (39%) 21 kao bijela kristalična čvrsta tvar t.t. 288-290°C (s razgr.) [α]D25 = 18.9° (c = 0.37, H2O). 13C NMR (75 MHz, D2O, ppm) 222.0, 164.0, 59.3, 54.9, 53.3, 49.0, 48.1, 43,6, 43.5., 43.1, 40.6, 40.4, 28.5, 27,2, 25.4, 19.9, 19.8.
Vrijednost ee korištenih tvari bila je 95% prema slijedećem kiralnom HPLC testu: alikvot 21 (33 mg) suspendira se u 4 mL EtOH i 1 mL Et3N. Doda se Boc2O (11 mg) i reakcijska se smjesa ostavi stajati 1 h. Otapalo se u cijelosti ukloni in vacuo, a ostatak se otopi u cca. 1 mL EtOAc i filtrira kroz Pasteurovu pipetu sa SiO2 korištenjem EtOAc kao ispirača. Frakcije isparenog produkta ponovno se otope u heksanima pri cca. 1 mg/mL. Enantiomeri se izdvoje na Daicel Chiracell AS stupcu s heksan/IPA (97:3) sustavom otapala uz brzinu protoka od 1 mL/min i mjerenje pri 228 nm. Vremena retencije: S antipod = 7.4 min, R = 9.7 min.
Primjer 29
(S)-2-terc-butilkarboksamid-4-terc-butoksikarbonil-piperazin 11 iz sol i 21
[image]
[image]
(S)-CSA soli 21 koja se nalazi u boci od 100 L s tri grla i dopunskim lijevkom u dušiku doda se EtOH, a nakon njega trietilamin na temperaturi od 25°C. Čvrsta se tvar otapa neposredno nakon dodavanja EtN3. Boc2O se otopi u EtOAc i doda kroz dopunski lijevak. Otopina Boc2O u EtOAc doda se brzinom koja neće uzrokovati porast temperature iznad 25°C. Za dodavanje je bilo potrebno 3 sata. Reakcijska se smjesa ostavi stajati tijekom 1 h nakon završetka dodavanja Boc2O otopine.
Reakcija se može pratili pomoću HPLC; 25 cm Dupont Zorbax RXCS stupac s brzinom protoka od 1 mL/min mjerenjem pri 228 nm, izokratska (50/50) CH3CN/0.1 M KH2PO4 podešena na pH = 6.8 pomoću NaOH. Vrijeme retencije za 11 = 7.2 min. Provedeno je kiralno ispitivanje uporabom istog sustava kao u prethodnom koraku. Reakcija se također može pratiti TLC-om uz 100% -tni EtOAc kao otapalo. (Rf = 0.7)
Otopina se potom koncentrira do cca.10 L uz unutrašnju temperaturu <20oC u uređaju za koncentraciju pri vakuumu od 10 mbar. Promjena otapala završi se polaganim dodavanjem u 20 L EtOAc i ponovnim koncentriranjem do cca 10 L. Reakcijska se smjesa ispire u ekstraktoru s 60 L EtOAc. Organska se faza ispire sa 16 L 5 %-tne vodene otopine Na2CO3, 2 x 10 L Di vode i 2 x 6 L zasićene vodene otopine natrij-klorida. Prikupljene vode od ispiranja ponovno se ekstrahiraju s 20 L EtOAc i organska se faza ispire s 2 x 3 L vode i 2 x 4 L zasićenog natrij-klorida. Prikupljeni EtOAc ekstrakti koncentriraju se u vakuumu od 10 mbar uz unutrašnju temperaturu <20°C u uređaju za koncentriranje od 100 L do volumena od 8 L. Promjena otapala u cikloheksan provedena je polaganim dodavanjem u cca 20 L cikloheksana i ponovnim koncentriranjem do volumena od 8 L. Smjesi je dodano 5 L cikioheksana i 28O mL, EtOC i smjesa je grijana do refluksa, kada je došlo do prijelaza svih sastojaka u otopinu. Otopina je ohlađena i dodano joj je 10 g klice pri temperaturi od 58°C. Smjesa je ohlađena na 22°C tijekom 4 h i proizvod je izoliran filtracijom nakon 1 sat stajanja na 22°C. Filtarski kolač ispran je s 1.8 L cikloheksana i osušen u vakuumskoj peći na 35oC u struji dušika čime se dobilo 1.87 kg (77%, >99.9 površ.% prema HPLC, R-izomer ispod razine otkrivanja) spoja 11 u obliku lagano žutosmeđeg praška. [α]D25 = 22.0°(c = 0.20, MeOH), t.t. 107°C; 13C NMR (75 MHz, CDCl3, ppm) 170.1, 154.5, 79.8, 58.7, 50.6, 46.6, 43.6, 43.4, 28.6, 28.3.
Dok gore izložena specifikacija obrazlaže načela ovog izuma, s primjerima koji su dani u svrhu iliustracije, razumljivo je da u praksi ovaj izum obuhvaća sve uobičajene inačice, adaptacije I modifikacije koje su pokrivene slijedećim patentnim zahtjevima I njihovim ekvivalentima.
Claims (13)
1. Postupak za sintezu spoja J čija je struktura
[image]
naznačen time što uključuje:
(a) reakcija u trajanju najmanje 5 minuta u prikladnom otapaju jednog ekvivalenta spoja strukture
[image]
s 3-piridin karboksaldehidom u suvišku, u nazočnosti reducirajućeg sredstva u suvišku, pri rasponu temperature od -78°C do 90°C;
(b) u kojom nastane spoj J ili njegovi hidrati.
2. Postupak za sintezti spoja J čija je struktura
[image]
naznačen time, što uključuje:
(a) miješanje u prikladnom otapalu jednog ekvivalenta spoja strukture
[image]
s 3-piridinkarboksaldehidom u suvišku;
(b) dodavanje reducirajućeg sredstva u suvišku, te održavanje dobivene smjese tijekom najmanje 5 minuta na rasponu temperature od -78°C do 90°C;
(c) kojim nastaje spoj J ili njegovi hidrati.
3. Postupak iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, što je prikladno otapalo izabrano između estera, etera, alkohola, formamida, ugijkovodika i 1,2-dikloretana, kao i bilo koje njihove kombinacije.
4. Postupak iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, što je prikladno otapalo izabrano između estera i alkohola ili oba.
5. Postupak iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, što je prikladno otapalo izabrano između izopropilacetata i etilacetata.
6. Postupak iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, što prikladno reducirajuće sredstvo uključuje katalizirajuće hidrogenacijsko sredstvo.
7. Postupak iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, što prikladno reducirajuće sredstvo uključuje reducirajuće sredstvo izabrano između NaBH4, NaCNBH3, NaBH(OAc)3, ZnHCl, Fe(CO)5/KOH-EtOH, mravlje kiseline i selenfenola.
8. Postupak iz zahtjeva 6, naznačen time, što reducirajuće sredstvo uključuje reducirajuće sredstvo izabrano između NaCNBH3, NaBH(Oac)3 i mravlje kiseline.
9. Postupak iz zahtjeva 7, naznačen time, što reducirajuče sredstvo uključuje reducirajuće sredstvo izabrano između NaBH(OAc)3 i mravlje kiseline.
10. Postupak iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time što je raspon temperature u reakciji (a) Zahtjeva 1 ili reakciji (b) zahtjeva 2 između -40°C i 70°C.
11. Postupak iz zahtjeva 9, nanačen time, što je raspon temperature u reakciji (a) Zahtjeva 1 ili reakciji (b) Zahtjeva 2 između 20°C i 60°C.
12. Postupak za sintezu spoja J čija je struktura
[image]
naznačen time, što uključuje:
(a) reakciju u trajanju najmanje 5 minuta, u otapalu izabranom između izopropilacetata I etilacetata, jednog ekvivalenta spoja strukture
[image]
s jednim od dva ekvivalenta 3-piridinkarboksaldehida, u nazočnosti reducirajućeg sredstva izabranog između NaBH(Oac)3 i mravlje kiseline, na rasponu temperature od 20oC do 60oC;
(b) kojom se dobije spoj J ili njegovi hidrati.
13. Postupak za sintezu spoja J čija je struktura
[image]
naznačen time, što uključuje:
(a) miješanje, u otapalu izabranom između izopropilacetata i etilacetata, jednog ekvivalenta spoja strukture
[image]
s jednim do dva ekvivalenta 3-piridinkarboksaldehida;
(b) dodavanje reducirajućeg sredstva, izabranog između NaBH(OAc)3 i mravlje kiseline, te održavanje dobivene smjese tijekom najmanje 5 minuta na rasponu temperature od 20°C do 60°C;
(c) kojim nastaje spoj J ili njegovi hidrati.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/404,776 US5508404A (en) | 1995-03-15 | 1995-03-15 | Reductive amination process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960113A2 true HRP960113A2 (en) | 1997-10-31 |
Family
ID=23600989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR08/404,776A HRP960113A2 (en) | 1995-03-15 | 1996-03-11 | A process of reductive amination |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508404A (hr) |
| EP (1) | EP0815102A1 (hr) |
| CN (1) | CN1183780A (hr) |
| AR (1) | AR001153A1 (hr) |
| AU (1) | AU5175196A (hr) |
| BR (1) | BR9607374A (hr) |
| CZ (1) | CZ291035B6 (hr) |
| EA (1) | EA000635B1 (hr) |
| HR (1) | HRP960113A2 (hr) |
| SK (1) | SK122797A3 (hr) |
| TW (1) | TW349947B (hr) |
| WO (1) | WO1996028440A1 (hr) |
| YU (1) | YU15596A (hr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP980443A2 (en) * | 1997-08-18 | 1999-10-31 | Carl P. Decicco | Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis |
| US7199240B2 (en) * | 2002-12-11 | 2007-04-03 | Merck & Co., Inc. | Reductive alkylation of saturated cyclic amines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB705979A (en) * | 1951-03-22 | 1954-03-24 | Henri Morren | 1.4-aralkyl piperazines and process for the preparation thereof |
| JPS57106681A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| ES2112880T3 (es) * | 1991-11-08 | 1998-04-16 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la proteasa de vih utiles para el tratamiento del sida. |
-
1995
- 1995-03-15 US US08/404,776 patent/US5508404A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-05 AR AR33563996A patent/AR001153A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-06 TW TW085102720A patent/TW349947B/zh active
- 1996-03-11 EA EA199700234A patent/EA000635B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 WO PCT/US1996/002646 patent/WO1996028440A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-03-11 BR BR9607374A patent/BR9607374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-11 CZ CZ19972864A patent/CZ291035B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 CN CN96193740A patent/CN1183780A/zh active Pending
- 1996-03-11 SK SK1227-97A patent/SK122797A3/sk unknown
- 1996-03-11 AU AU51751/96A patent/AU5175196A/en not_active Abandoned
- 1996-03-11 HR HR08/404,776A patent/HRP960113A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-03-11 EP EP96908541A patent/EP0815102A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-15 YU YU15596A patent/YU15596A/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199700234A1 (ru) | 1998-04-30 |
| CZ286497A3 (cs) | 1998-02-18 |
| YU15596A (sh) | 1999-07-28 |
| US5508404A (en) | 1996-04-16 |
| SK122797A3 (en) | 1998-03-04 |
| CN1183780A (zh) | 1998-06-03 |
| WO1996028440A1 (en) | 1996-09-19 |
| EA000635B1 (ru) | 1999-12-29 |
| EP0815102A1 (en) | 1998-01-07 |
| CZ291035B6 (cs) | 2002-12-11 |
| TW349947B (en) | 1999-01-11 |
| BR9607374A (pt) | 1997-12-30 |
| AR001153A1 (es) | 1997-09-24 |
| AU5175196A (en) | 1996-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69311810T2 (de) | N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren | |
| FI112218B (fi) | Menetelmä optisesti puhtaan tai rikastetun piperatsiini-2-tert-butyylikarboksiamidisubstraatin valmistamiseksi | |
| US5420353A (en) | Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide | |
| HRP960113A2 (en) | A process of reductive amination | |
| OA12164A (en) | Protease inhibitors and their pharmaceutical uses. | |
| EP0815101B1 (en) | PROCESS TO MAKE HIV PROTEASE INHIBITOR FROM 2(S)-4-PICOLYL-2-PIPERAZINE-t-BUTYLCARBOXAMIDE | |
| US5612484A (en) | Process for making HIV protease inhibitors | |
| US5449830A (en) | Regiospecific processes to make CIS-1-Amino-2-Alkanol from Diol or Halohydrin | |
| US10683329B2 (en) | Dual-site BACE1 inhibitors | |
| US5723615A (en) | Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide | |
| HRP960369A2 (en) | Process for the preparation of epoxide | |
| US6156895A (en) | Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide | |
| GB2302690A (en) | Process for preparing chiral 1,4-diacyl-(S)-piperazine-2-carboxamides using a diene/chiral bisphosphine/rhodium or iridium hydrogenation catalyst | |
| GB2333775A (en) | Process for preparing 4-alkylcarbonyl-(s)-piperazine-2-alkylcarboxamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |