HRP930480A2 - Antiviral tetrahydroimidazo (1,4) benzodiazepine-2-thiones - Google Patents

Description

Područje tehnike

Izum je iz područja farmaceutske kemije, bliže organskoj sintezi spojeva koji pokazuje antivirusno djelovanje.

Tehnički problem

Tehnički problem koji je riješen ovim izumom je postupak za dobivanje novih tetrahidroimidazo/1,4/benzodiazepin-2-tiona koji imaju formulu

[image]

i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinski adicione soli i stereokemijski izomerne oblike, u kojoj je

R1 C1-6alkil, C3-6alkenil, C3-6alkinil, C3-6cikloalkil, ili C1-6alkil supstituiran sa aril ili sa C3-6cikloalkil;

R2 vodik ili C1-6alkil;

R2 vodik ili C1-6alkil;

R4 i R5 svaki za sebe nezavisno vodik, C1-6alkil, halogen, cijano, nitro, trifluormetil, hidroksi, C1-6alkiloksi, amino ili mono- ili di(C1-6alkilamino); i aril je fenil, po slobodnom izboru, supstituiran sa od 1 do 3 supstituirana nezavisno odabranih od C1-6alkil, halogena, hidroksi, C1-6alkiloksi, amino, nitro i trifluormetila.

Stanje tehnike

U Eur. J. Med. Chem. 1978, 13, 53-59, opisana su tri tetrahidroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepina. Spojevi iz sadašnjeg izuma razlikuju se od njih po tome, što je imidazo-polovina supstituirana sa tiokso-grupom i što spomenuti spojevi pokazuju antivirusnu aktivnost.

Spojevi formule (I) mogu da postoje i u svom tautomernom obliku. Spomenuti tautomerni oblik, mada nije izričito prikazan u gornjoj formuli, predviđen je da bude uključen u sadržaj ovog izuma.

U prethodnim definicijama termin halo srodno pripada fluoru, kloru bromu i jodu; C1-6alkil određuje normalni i račvasti niz zasićenih ugljikovodičnih radikala, koji imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma, kao što su, na primjer, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, heksil i slično; C3-6alkenil određuje normalni i račvasti niz ugljikovodičnih radikala koji sadrže jednu dvostruku vezu i imaju od 3 do 6 ugljikovih atoma, kao što su, na primjer, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metil-2-propenil, pentenil, heksenil i slično; C3-5alkinil određuje normalni i račvasti niz ugljikovodičnih radikala, koji sadrže trostruku vezu i koji imaju od 3 do 6 ugljikovih atoma, kao što su, na primjer, 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, pentinil, heksinil i slično; C3-6cikloalkil određuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

Zavisno od prirode različitih supstituenata, spojevi formule (I) mogu imati nekoliko asimetričnih ugljikovih atoma. Ako nije drukčije spomenuto ili prikazano, kemijsko ime spoja označava smjesu svih mogućih stereokemijskih izomernih oblika. Spomenute smjese sadrže sve diastereoizomere i enantiomere osnovne molekulske strukture. Apsolutna konfiguracija svakog hiralnog centra može biti prikazan pomoću stereokemisjkih opisnih simbola R i S, ove R i S oznake odgovaraju pravilima, koji su opisani u Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) su očevidno predviđeni da budu obuhvaćeni sadržajem izuma.

Stereokemijski čisti izomerni oblici spojeva formule (I) mogu se dobiti primjenom poznatih laboratorijskih postupaka. Diastereoizomeri mogu biti razdvojeni pomoću fizičkih metoda razdvajanja, kao što je selektivna kristalizacija i kromatografska tehnika, npr., razdioba suprotnog toka, tekuća kromatografija i slično; i enantiomeri se mogu razdvojiti jedan od drugog selektivnom kristalizacijom njihovih diastereoizomernih soli, koje se dobivaju sa optički aktivnim kiselinama. Stereokemijski čisti izomerni oblici mogu se također izvesti iz odgovarajućih stereokemijski čistih izomernih oblika pogodnog polaznog materijala, ako se reakcija odigrava stereospecifično.

Spojevi formule (I) imaju bazne osobine i stoga ona mogu da se pretvore u svoje terapeutski aktivne neotrovne kiselinske adicione soli obrađivanjem sa pogodnim kiselinama, kao što su, na primjer, neorganske kiseline, npr., klorovodična, bromovodična i slične kiseline, sumporna kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina i slične; ili organske kiseline, kao što su, na primjer, octena, propanska, hidroksioctena, 2-hidroksipropanska, 2-oksopropanska, etanska dikiselina, propanska dikiselina, butanska dikiselina, (Z)-2-butanska dikiselina, 2-hidroksibutanska dikiselina, 2-hidroksi-1,2,3-propan-trikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfaminska, 2-hidroksi-benzojeva, 4-amino-2-hidroksibenzojeva i slične kiseline.

Obrnuto, soli se mogu pretvoriti u slobodne baze obrađivanjem sa alkalijom. Termin farmaceutski prihvatljive kiseline adicione soli obuhvaća i solvate koje spojevi formule (I) mogu da grade i spomenuti solvati su predvideni da budu uključeni u okvire ovog izuma. Primjeri takvih solvata su, npr., hidrati, alkoholati i slično.

Specifični spojevi formule (I) su oni spojevi u kojima je R1 grupa C1-6alkil, C3-6alkenil, C3-6alkinil ili C1-6alkil supstituirana sa aril ili sa C3-6cikloalkil; i/ili R4 i R5 su nezavisno svaki za sebe vodik, C1-6alkil, halogen, cijano, nitro, trifluormetil, hidroksi ili C1-6alkiloksi.

Specifičniji su oni specifični spojevi u kojima R1 jest C3-6alkil, C3-6alkenil, ili C1-6alkil supstituiran sa C3-6cikloalkil; i/ili R2 jeste C1-6alkil; i/ili R5 je vodik.

Prva specifična podgrupa obuhvaća one specifičnije spojeve u kojima R1 je C3-6alkil, C3-6alkenil ili (C3-6cikloalkil) metil; i/ili R2 je metil; i/ili R4 je vodik; metil, halogen, cijano, nitro ili trifluormetil; i/ili R3 je vodik.

Druga specifična podgrupa obuhvaća one specifičnije spojeve u kojima je R2 metil; i/ili R3 je vodik; i/ili R4 je hidroksi ili C1-6 alkiloksi.

Naročito zanimljivi spojevi u prvoj specifičnoj podgrupi su oni spojevi u kojima je R1 propil, 2-propenil, 2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil ili ciklopropilmetil; i/ili R4 je vodik, metil ili klor; i/ili ugljikov atom koji nosi R2 ima (S) konfiguraciju.

Najinteresantniji spojevi su 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-propilimidazo-/4.5.1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-tion; (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo/4,5,1-jk//1,4/benzo-diazepin-2(1H)-tion; (+)-(S)-9-klor-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6.(3-metil-2-butenil) imidazo-/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-tion i (+)-(S)6-(ciklopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metilimidazo--/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-tion.

Rješenje tehničkog problema sa primjerima izvođenja

Spojevi formule (I) obično se mogu dobiti kondenzacijom 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina formule (II) sa reagensom formule (III), u kojoj je L uobičajna "odlazeća grupa".

[image]

N,N-dietiletanamin, N-(1-metiletil)-2-propanamin, 4-metil-morfolin i slični amini. Ako je spomenuti reagens formule (III) ugljen-disulfid, reakcija se povoljno može izvoditi u alkanolu, kao što je na primjer, metanol, etanol, propanol i slično, u prisustvu baze, kao što je natrij ili kalij-hidroksid i slično, ili ugljen-disulfid kao rastvarač i u prisustvu podesne baze, kao što je na primjer, alkilmagnezijum-halogenid, npr., etil-magnezijum-bromid, neki alkil litij, npr., butillitij, neki amin, npr., N,N-dietiletanamin, neki karbodiimid, npr., N,N-dicikloheksilkarbodiimid i slični reagensi. Ili, alternativno, posljednja reakcija se može izvoditi i u baznom rastvaraču, kao na primjer, piridinu i sličnom, u prisustvu fosfita, kao što je na primjer difenilfosfit.

Spojevi formule (I) mogu također da se dobiju tionacijom 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2-ona formule IV slijedeći u tehnici poznate reakcije pretvaranja karbonila u tiokarbonil

[image]

Na primjer, intermedijeri formule (IV) mogu reagirati sa halogenovanim reagensom, kao što je, na primjer, fosforil-klorid, fosforni triklorid, fosforni tribromid, tionil-klorid, oksalil-klorid i slični reagensi, po volji na povišenoj temperaturi, naročito na temperaturi refluksa reakcione smjese, i po slobodnom izboru u prisustvu inertnog reakcionog rastvarača i baze, kao što je na primjer, natrij-karbonat, natrij-bikarbonat, kalij-karbonat i slično. Tako dobiveni 2-halo-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin se može pretvoriti u spoja formule (I) reakcijom sa tioureom ili nekim tiosulfatom alkalnog metala, npr., natrij-tiosulfat u podesnom inertnom rastvaraču, kao što je, na primjer, sličnom, u prisustvu fosfita, kao što je na primjer difenilfosfit.

Spojevi formule (I) mogu također da se dobiju tionacijom 4,5,6,7-tetrahidroimidazo/4,5,1-jk//1,4/-benzodiazepin-2-ona formule (IV) slijedeći u tehnici poznate reakcije pretvaranja karbonila u tiokarbonil

[image]

Na primjer, intermedijari formule (IV) mogu reagirati sa halogeniranim reagensom, kao što je, na primjer, fosforilklorid, fosforni triklorid, fosforni tribromid, tionil-klorid, oksalil-klorid i slični reagensi, po volji na povišenoj temperaturi, naročito na temperaturi refluksa reakcione smjese, i po slobodnom izboru u prisustvu inertnog reakcionog otapala i baze, kao što je na primjer, natrijkarbonat, natrij-bikarbonat, kalij-karbonat i slično. Tako dobiveni 2-halo-4,5,6,7-tetrahidroimidazo/4,5,1-jk/ /1,4/benzodiazepin se može dalje pretvoriti u spojeve formule (I) reakcijom sa tioureom ili nekim tiosulfatom alkalnog metala, npr., natrij-tiosulfat u uobičajnom inertnon otapalu, kao što je, na primjer, voda ili alkanol, npr., metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, 1,2-etandiol i slični, po slobodnom izboru na povišenoj temperaturi, naročito na temperaturi refluksa reakcione smjese.

Alternativno, spojeve formule (I) može se dobiti i direktno iz intermedijara formule (IV) tionacijom sa 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens) u nekom uobičajenom inertnom reakcionom otapalu, kao što je, na primjer, neki aromatični ugljikovodik, npr., benzen, metilbenzen, dimetilbenzen, dipolarno aprotično otapalo, npr., heksametilfosforni triamid (HMPA) i slična otapala; ili tionacijom sa fosforpentasulfid.

Spojevi formule (I) mogu se dobiti i alkiliranjem intermedijara formule (V) sa reagensom formule R1-W (VI-a) u kojima W predstavlja uobičajenu reaktivnu "izlazeću" grupu, kao što je, na primjer, halogen, npr., klor, brom ili jod; ili sulfoniloksi-grupa, npr., benzensulfoniloksi, 4-metilbenzensulfoniloksi, metansulfoniloksi i slično.

[image]

Spomenuta reakcija N-alkiliranja može se povoljno izvoditi u inertnom reakcionom otapalu, kao što je, na primjer, neki aromatični ugljikovodik, npr., benzen, metilbenzen, dimetilbenzen i slično; neki niži alkanol, npr., metanol, etanol, 1-butanol i slično; neki keton, npr., 2-propanon, 4-metil-2-pentanon i slično; neki eter, npr., 1,4-dioksan, 1,1- oksibisetan, tetrahidrofuran i sl.; dipolarno aprotičko otapalo, npr., N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, nitrobenzen, dimetil-sulfoksid, 1-metil-2-pirolidon, i sl., ili smjesa takvih otapala. Dodavanje uobičajne baze, kao što je, na primjer, karbonat alkalnog metala ili bikarbonat, npr., natrij-karbonat, natrij-bikarbonat, natrij-hidrid ili neka organska baza, kao što je, na primjer, N,N-dietiletanamin ili N-(1-metiletil)-2-propanamin i slično može se iskoristiti za prihvaćanje kiseline, koja se oslobađa u toku izvođenja reakcije. U nekim slučajevima povoljno je dodavanje neke jodne soli, prioritetno nekog jodida alkalnog metala, npr., kalij-jodid. Nešto povišene temperature i miješanje mogu povećati brzinu reackije.

Spojevi formule (I) u kojoj se R1 razlikuje od C3-6alkenil ili C3-6alkinil, a ugljikov atom rečenog R1 radikala susjedan dušikovom atomu, koji nosi rečeni R1, sadrži bar jedan vodikov atom, spomenuti radikali koji su predstavljeni sa R1-a, a spomenuti spojevi sa formulom (I-a), mogu se dobiti i reduktivnim N-alkiliranjem intermedijara formule (V) sa ketonom ili aldehidom formule R1-b=0 (VI-b). U formuli (VI-b), R1-b predstavlja geminalni bivalentni radikal, koji se izvodi iz R1-a-H u kome su dva geminalna vodikova atoma zamjenjena sa =0.

[image]

Spomenuta reakcija reduktivnog N-alkiliranja može se prikladno izvoditi katalitičkom hidrogeniranjem reaktanata u uobičajenom inertnom reakcionom otapalu prema u tehnici poznatim postupcima katalitičke hidrogenacije. Reakciona smjesa se može mješati i/ili zagrijavati da bi se povećala brzina reakcije. Povoljna otapala su, na primjer, voda; C1-6alkanoli, npr., metanol, etanol, 2-propanol i sl.; eteri, npr., 1,4-dioksan i sl.; halogenirani ugljikovodici, npr., triklormetan i sl.; dipolarna aprorička otapala, npr., N,N-dimetilformamid, dimetil-sulfoksid i sl.; esteri, npr., etil-acetat i sl.; ili smjesa takvih otapala. Termin "u tehnici poznati postupci katalitičke hidrogenacije" znači da se reakcija izvodi u atmosferi vodika i u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je, na primjer, paladij na ugljiku, platina na ugljiku i slično. Da bi se spriječila nepoželjna dalja hidrogenacija izvjesnih funkcionalnih grupa u reaktantima i reakcionim proizvodima korisno može biti da reakcionoj smjesi se doda pogodan katalitički otrov. Alternativno, spomenuta reduktivna N-alkilacija se može izvoditi slijedeći u tehnici poznate postupke redukcije tretiranjem smjese reaktanata uz miješanje, i ako se želi, zagrijavanje smjese reaktanata sa redukcionim sredstvom, kao što je, na primjer, natrij-borohidrid, natrij-cijanoborhidrid, mravlja kiselina ili njena sol, naročito njene amonijeve soli.

Spojevi formule (I) mogu se dobiti i direktnim uvođenjem sumpora u tetrahidroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin formule (VII) sa elementarnim sumporom na povišenoj temperaturi.

[image]

Spomenuta reakcija se može povoljno izvoditi bez otapala na temperaturi iznad 200°C, prvenstveno na temperaturi koja se kreće od 230 do 150°C.

Spojevi formule (I) mogu se dobiti i kombiniranom redukcijom-tiokarbonilacijom nekog 9-nitrobenzodiazepina formule (VIII) u prisustvu nekog sulfida alkalnog metala ili vodiksulfida i ugljik-disulfid.

[image]

Spomenuta reakcija redukcija-tiokabonilacija može se povoljno izvoditi mehaničkim mješanjem reaktanata u inertnom reakcionom otapalu, po volji na povišenoj temperaturi.

Spojevi formule (I) mogu se dobiti ciklizacijom benzimidazol-2-tiona formule (IX) u nekom uobičajenom inertnom reakcionom otapalu, po slobodnom izboru u prisustvu baze i na povišenoj temperaturi.

[image]

U formuli (IX), W predstavlja reaktivnu "odlazeću" grupu, kao što je prethodno definirano. Spomenuta reakcija ciklizacije može pogodno da se provodi mješanjem i, ako se želi, zagrijavanjem polaznog materijala. Povoljna otapala su, na primjer, aromatični ugljikovodici, npr., benzol, metilbenzol, dimetilbenzol i sl., halogenovani ugljikovodici, npr. triklormetan, tetraklormetan, klorbenzol i sl., eteri, npr., tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i sl., dipolarna aprotična otapala, npr., N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, acetonitril, dimetilsulfoksid, piridin i sl. Baze koje se pogodno mogu upotrijebiti u spomenutoj reakciji ciklizacije su, na primjer, karbonati alkalnih i zemnoalkalnih metala, bikarbonati, hidroksidi, oksidi, amidi, hidridi i sl. U nekim slučajevima korisno može biti dodavanje jodne soli reakcionoj smjesi, prvenstveno nekog jodida alkalnog metala, npr. kalijjodid.

U svim prethodnim i u slijedećim postupcima dobivanja, reakcioni proizvod se može izolirati iz reakcione smjese, i ako je potrebno, dalje pročisti prema metodologiji koja je opće poznata u tehnici.

Brojni intermedijari i polazni materijali u prethodnim sintezama su poznati spojevi, koji se mogu dobiti prema u tehnici poznatim metodologijama za dobivanje spomenutih ili sličnih spojeva, a neki intermedijari su novi. Broj takvih metoda za dobivanje biti će niže opisano sa više pojedinosti.

Intermedijari formule (II) mogu obično da se dobiju iz 9-aminobenzodiazepin formule (II-a) slijedeći reakciju N-alkilacije, kao što je opisano gore pri dobivanju spoja formule (I) iz nekog intermedijara formule (V) sa reagensom za alkiliranje (VI-a) ili sa nekim aldehidom ili ketonom formule (VI-b).

[image]

Radi pojednostavljenja slijedećih reakcionih shema, N-alkilirani intermedijari u kojima je Rʹ dedefiniran formulom (I), a N4-nesupstituirani intermedijari (u kojima je Rʹ zamjenjen sa vodikom biti će niže predstavljeni formulama, u kojima je N4 supstituiran sa R1H, spomenuti R1H koji definira R1 je vodik. U intermedijarima (X), XI), XIII), XVI) i (XVII) donje sheme 1, R1H definira i C1-5alkilkarbonil, arilkarbonil, (C3-6cikloalkil)karbonil ili /(aril)- ili C3-6cikloalkil)/C1-5alkilkarbonil. Spomenuti intermedijari mogu se povoljno dobiti slijedeći u tehnici poznate postupke N-aciliranja iz odgovarajućih intermedijara u kojima je R1H vodik i može se reducirati do odgovarajućih N-alkiliranih intermedijara sa metal-hidridnim kompleksima ili hidridima kao što je opisano u reakcionom stupnju A u shemi 1. U svim reakcionim shemama koje slijede, intermedijari u kojima je R1H vodik može se također pretvoriti u intermedijare u kojima R1H je R1 slijedeći gore opisane postupke za N-alkilaciju.

Intermedijari formule (II-H), spomenute intermedijare koje predstavljaju intermedijari formule (II) i (II-a) mogu da se dobiju obično slijedeći reakcione stupnjeve koji su prikazani niže u reakcionoj shemi 1.

Shema 1

[image]

Derivati anilina u gornjoj reakcionoj shemi mogu se povoljno dobiti redukcijom odgovarajućih derivata nitrobenzena slijedeći u tehnici poznate postupke redukcije nitro do amino spojeva (reakcioni stupanj A). Spomenuta redukcija se može povoljno provoditi reakcijom spomenutin nitrobenzena sa redukcionim sredstvima, kao što je, na primjer, kompleks metalnog hidrida, npr., litij-aluminij-hidrid; neki hidrid, npr., diboran, aluminij-nidrid i sl., u inertnom reakcionom otapalu, kao na primjer, 1,1-oksibisetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i sl., po slobodnom izboru u prisustvu otapala, kao što je neki aromatični ugljikovodik, npr., benzol, metilbenzol i sl., i, ako se želi, na povišenoj temperaturi. Alternativno, spomenuta redukcija može se također vršiti reagiranjem spomenutih nitrobenzolskih derivata sa natrij-ditionitom, natrij-sulfidom, natrij-hidrosulfidom, titanij (III)-kloridom i sličnim redukcionim sredstvima u podesnom otapalu, naročito vodi.

Spomenuta nitro-aminska redukcija može se provoditi i slijedeći u tehnici poznate postupke katalitičke hidrobenacije. Na primjer, spomenuta reakcija može da se izvodi mješanjem reaktanata u atmosferi vodika i u prisustvu podesnog katalizatora, kao što je, na primjer, paladij na ugljiku, platina na ugljiku, Raney-nikal i slični katalizatori. Podesna otapala su, na primjer, voda, alkanoli, npr., metanol, etanol i sl., esteri, npr., etil-acetat i sl. U cilju povećanja brzine spomenute reakcije, korisno je povisiti temperaturu i/ili pritisak reakcione smjese. Nepoželjna dalja hidrogenacija izvjesnih funkcionalnih grupa u reaktantima i reakcionim proizvodima može se spriječiti dodavanjem katalitičkog otrova, kao što je, na primjer, tiofen i sl., reakcionoj smjesi.

Derivati nitrobenzena u gornjoj reakcionoj shemi 1 mogu se dobiti iz benzenaminskih derivata, slijedeći u tehnici poznate postupke nitriranja (reakcioni stupanj B). Na primjer, polazni materijali se mogu nitrirati reakcijom sa koncentriranom ili pušećom dušičnom kiselinom u prisustvu koncentrirane sumporne kiseline i po slobodnom izboru, u prisustvu kosolvanta, kao što je, na primjer, halogenirani ugljikovodik, npr., diklormetan, triklormetan, tetraklormetan i slično solventi. Alternativno, spomenuto nitriranje se može u nekim slučajevima izvoditi i dodavanjem nitratne soli polaznog materijala koncentriranoj sumpornoj kiselini.

Derivati benzodiazepina (II-H), (X) i (XI) mogu se dobiti iz odgovarajućih anilinskih derivata (XII), (XIII) i (XIV) slijedeći postupak ciklizacije, kao što je opisano gore pri dobivanju spojeva formule (I) iz intermedijara formule (IX) (Reakcioni stupanj C).

Spomenuti anilinski derivati redom, u kojima W jeste reaktivna "odlazeća" grupa, kao što je prethodno definirano, mogu da dobiju iz odgovarajućih alkanola reakcijom sa reagensima za halogeniranje, kao što je, na primjer, tionil-klorid, fosforil-klorid, fosfor-triklorid i sl.; ili reakcijom sa reagensom za sulfoniliranje, npr., metansulfonil-klorid, 4-metilbenzensulfonil-klorid i sl. (Reakcioni stupanj D). Spomenuti alkanoli se mogu dobiti N-alkiliranjem podesnih supstituiranih benzenovih derivata formule (XVIII), (XX), ili (XXI) sa aminoetanolnim derivatima formule R1HNH-CH(R2)-CH(R3)OH (XIX) slijedeći u tehnici poznate postupke N-alkilacije, kao što je gore opisano (Reakcioni stupanj E).

Intermedijari formule (II-H) mogu se dobiti slijedeći reakcioni stupanj, koji je pokazan dolje u reakcionoj shemi 2. Reakcioni stupnjevi označeni sa A do D su namjenjeni da ukažu unatrag na analogne reakcione stupnje, koji su opisani u prethodnoj reakcionoj shemi.

Na primjer, intermedijari formule (II-H) mogu da se dobiju i iz nekog 9-amino- ili 9-nitrobenzodiazepin-5-ona formule (XXII) ili (XXIII) redukcijom sa nekim kompleksnim metalnim hidridom, npr., litij-aluminij-hidrid ili sl. u pogodnom inertnom reakcionom otapalu, kao na primjer, 1,2-dimetoksietan, 1,1-oksibis(2-metoksietan), 2,5,8,11-tetraoksa dodekan, metoksibenzen i sl. otapala (Reakcioni stupanj F i G).

Radi povećanja brzine spomenute reakcije redukcije, korisno je upotrijebiti višak redukcionog sredstva i spomenutu reakciju provoditi na povišenoj temperaturi reakcione smjese, prvenstveno na temperaturi refluksa reakcione smjese.

Intermedijari formule (XXIII) mogu alternativno da se dobiju iz podesnog supstituiranog nitrobenzena (XXXIV) reakcijom kondenzacije (Reakcioni stupanj H) sa diamino-reagensom R1HNH-CH(R2)-CH(R3)-NH2 formule (XXXV) u prikladnom reakcionom inertnom otapalu, kao što je, na primjer, neki alkanol, npr., metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol i sl.; neki aromatični ugljikovodik, npr., benzen, metilbenzen, dimetilbenzen i sl.; neki halogenirani ugljikovodik, npr., triklormetan, tetraklormetan i sl.; neki eter, npr., tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,1-oksibisbutan, 1,1-oksibis(2-metoksietan) i sl.; neki keton, npr., 2-propanon, 4-metil-2-pentanon i sl.; neki dipolarni aprotično otapalo, npr., N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil-sulfoksid i slično; ili smjesa takvih otapala. Povoljno može biti dodavanje neke baze, kao što je karbonat alkalnog ili zemnoalkalnog metala, npr., natrij-karbonat, natrij-bikarbonat i sl. reakcionoj smjesi. Spomenuta reakcija kondenzacije može se povoljno izvoditi na povišenoj temperaturi, naročito na temperaturi refluksa reakcione smjese.

Shema 2

[image]

F: redukcija amida-do-amina

G: redukcija (nitro-do-amino) i (amid-do-amina)

H: ciklizacija; R1H-NH-CH(R2)-CH(R3)-NH2 (XXXV)

I: reakcija N-acilacija

Amidski derivati (XXVIII), (XXIX) i (XXX) u gornjoj reakcionoj shemi mogu zgodno da se dobiju N-acilovanjem nekog etanolamina formule R1HNH-CH(R2)-CH(R3)-OH (XIX) podesno supstituiranim derivatom 2-aminobenzojeve kiseline formule (XXXI), (XXXII) ili (XXXIII) u kojima L predstavlja hidroksi ili "odlazeću" grupu, kao što je, na primjer, halogen, npr., klor, brom, alkilkarboniloksi, npr., acetil, alkiloksi, npr., metoksi, etoksi i slično, ili imidazolil i slične "odlazeće" grupe. Spomenuta reakcija N-aciliranja (reakcioni stupanj I) može se izvoditi mehaničkim miješanjem reaktanata u inertnom reakcionom otapalu, ako se želi, na povišenoj temperaturi. U ovim slučajevima gdje L predstavlja hidroksi, spomenuta reakcija N-aciliranja može se izvoditi i djelovanjem reaktanata sa reagense, koji su sposobni da grade amide, kao što je, na primjer, N,N-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), po slobodnom izboru u prisustvu katalizatora, kao što je hidroksibenzotriazol (HOBT) ili 4-dimetilaminopiridin (DMAP); 2-klor-1-metil-piridinij-jodid, 1,1-karbonilbis 1H-imidazol, 1,1-sulfonilbis 1H-imidazol i slični reagensi. Podesna otapala su halogenirani ugljikovodici, npr., diklormetan, triklormetan i sl., eteri, npr., tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i slično, dipolarna aprotična otapala, npr., N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, piridin i slično; ili smjese takvih otapala.

Intermedijari formule (II-H) u kojoj R3 je vodik, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom

[image]

mogu se dobiti i iz benzodiazepindiona formule

[image]

slijedeći postupak redukcije, kao što je opisan gore, pri pretvaranju intermedijara (XXII) ili (XXIII) u intermedijer (II-H). Intermedijari formule (XXXVI) mogu se obično dobiti slijedeći reakcioni tok, koji je opisan u shemi 3.

Shema 3

[image]

U svim reakcijama u shemi 3, oni spojevi u kojima je R3 vodik, označavaju se dodavanjem sufiksa - na njihovu numeričku oznaku.

U jednom broju intermedijara koji su prikazani u shemi 3, na primjer u (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XL) i (XLI) moguće je nadalje selektivno reducirati funkcionalne grupe, kao što je nitro-grupa, esterska grupa i/ili alifatična amidska grupa, u prisustvu aromatične amidske grupe (reakcioni stupanj J). Spomenuta selektivna redukcija može se izvesti reakcijom podesnog polaznog materijala sa kompleksnim metalnim hidridom kao što je, na primjer, litij-aluminij-hidrid u inertnom reakcionom otapalu, kao što je, na primjer, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i sl. Alternativno, spomenuta selektivna redukcija se može izvoditi reakcijom podesnog polaznog materijala sa natrij-bis(2-metoksietoksi) aluminijhidridom, ili sa natrij-borhidridom u prisustvu podesne metalne soli, kao što je na primjer, kalcij-klorid, cerij (III)-klorid, aluminij-klorid, cirkonij(IV)-klorid i slične metalne soli, u inertnom reakcionom otapalu, naročito nekom eteru.

Benzodiazepindioni u shemi 3 mogu se dobiti ciklizacijom (reakcioni stupanj K) odgovarajućih acikličnih intermedijara formule (XXXIX), (XL) i (XLI), u kojoj R predstavlja grupu, kao što je C1-6alkil ili aril:

a) zagrijavanjem bez otapala u inertnoj atmosferi, po slobodnom izboru pod sniženim pritiskom;

b) tretiranjem sa bifunkcionalnim katalizatorom, kao što je, na primjer, octena kiselina, 2-hidroksipiridin, pirazol, 1,2,4-triazol i slično, u inertnom reakcionom otapalu, kao što je, na primjer, neki aromatični ugljikovodik, npr., metilbenzen, dimetilbenzen i slično, po slobodnom izboru na povišenoj temperaturi; ili

c) hidroliziranjem estera i potom tretiranjem odgovarajuće karboksilne kiseline (R=H) sa podesnom kiselinom, kao što je, na primjer, halogenvodična, npr., klorovodična kiselina; sumporna kiselina, fosforna kiselina i slične kiseline; ili sa nekim sredstvom za halogeniranje, kao što je, na primjer, tionil-klorid i sl.

Spomenuti intermedijari redom, mogu se dobiti iz pogodne zaštićene aminokiseline formule R1HNH-CH(R2)-COOR (XLV) u kojoj R jeste C1-6alkil ili aril, N-aciliranjem (reakcioni stupanj L) sa pogodno supstituiranim derivatom izatinskim anhidridom ili nekim podesnim derivatom 2-aminobenzojeve kiseline, mehaničkim mješanjem reaktanata na temperaturi refluksa u inertnom reakcionom otapalu, kao što je, na primjer, triklormetan, piridin i slična otapala.

Intermedijari formule (II-H-a) mogu se drugačije dobiti iz nekih benzodiazepin-2-ona slijedeći postupke koji su opisani u shemi 4.

Shema 4

[image]

Intermedijari formule (II-H) u kojoj R3 je C1-6alkil spomenuti radikal predstavljen sa R3-a, a spomenuti intermedijari formulom

[image]

mogu se dobiti redukcijom nekog amina (XXII-b) ili imina (LV), slijedeći postupke redukcije, kao što je gore opisano pri dobijanju (II-H) iz (XXII) ili (XXIII).

[image]

Imin (LV) se može dobiti reduciranjem nitro-derivata (LVI) u prisustvu vodika i pogodnog metalnog katalizatora, kao što je, na primjer, paladij na ugljiku, oksid platine i slični katalizatori. Keton formule (LVI) može se dobiti iz 2-amino-3-nitrobenzojeve kiseline ili njenog funkcionalnog derivata (XXXII) i nekog -aminoketona (LVII) slijedeći u tehnici poznate postupke N-aciliranja.

[image]

Intermedijari formule (IV) u kojoj su R1, R2, R3 kao što je definirano u formuli (I) i

a) R4 i R5 su nezavisno jedan od drugog C1-6alkil, halogen, cijano, nitro, nitro, trifluormetil, hidroksi, C1-6alkiloksi, amino- ili mono- ili di(C1-6alkil)amino, ili

b) R4 je vodik, a R5 cijano, nitro, trifluormetil, hidroksi, C1-6alkiloksi, amino ili mano- ili di(C1-6alkil)amino;

Spomenuti radikali R4 odnosno R5 predstavljeni su radikalima R4-a i R5-a, a spomenuti intermedijari formule (IV-a) su novi.

[image]

Intermedijari formule (IV) mogu se dobiti slijedeći postupke opisane u EP-A-0,336,466, koji su inkorporirani ovom referencom. Na primjer, spomenuti intermedijari formule (IV), oba poznata i nova, mogu se dobiti N-alkiliranjem nekog intermedijara formule (IV-b) slijedeći u tehnici poznate postupke N-alkiliranja, kao što je gore opisano pri pretvaranju intermedijara (V) u spojeve formule (I).

[image]

Intermedijari formule (IV) i (IV-b) mogu se dobiti iz intermedijara formule (II-H) reakcijom sa reagensom formule (LVIII) u kojoj je L neka podesna "odlazeća" grupa.

[image]

Pogodni agensi formule (LVIII) su, na primjer, urea, di(C1-6alkil)karbonat, diklorid karbonske kiseline, triklormetilklorformijat, 1,1-karbonilbis 1H-imidazol, etil-klorformijat i slično. Spomenuta reakcija se povoljno može provoditi slijedeći postupke koji su opisani gore za pretvaranje intermedijara formule (II) u spojeve formule (I).

Intermedijari formule (V), oblici kiselih adicionih soli i stereokemijski izomerni oblici od njih, su novi i mogu se dobiti iz benziliranog spoja formule (I-b) slijedeći u tehnici poznate postupke hidrogenolize.

[image]

U formulama (V) i (I-b), R2, R3, R4 i R5 imaju ranije definirano značenje. Spomenuta reakcija debenzilacije može da se vrši mehaničkim mješanjem spoja formule (I-b) u nekom pogodnom inertnom reakcionom otapalu u prisustvu podesnih metalnih katalizatora i u atmosferi vodika. Podesna otapala su, na primjer, alkanoli, npr. metanol, etanol i slično; karboksilni esteri, npr., etil-acetat; karboksilne kiseline, npr., octena kiselina, propanska kiselina i slično. Kao primjer pogodnih metalnih katalizatora treba spomenuti paladij na ugljiku, platina na ugljiku i slični katalizatori.

Radi sprečavanja dalje hidrogenacije polaznog materijala i/ili reakcionog proizvoda prikladno je dodavanje katalitičkog otrova reakcionoj smjesi, kao što je, na primjer, tiofen.

Intermedijari formule (V) mogu se također dobiti tioniranjem nekog intermedijara formule (IV-b) slijedeći postupke koji su opisani gore za dobijanje spoja formule (I) iz intermedijara formule (IV).

[image]

Alternativno, spomenuti intermedijari (V) mogu se dobiti i iz nekog intermedijara (II-a) slijedeći reakciju kondenzacije sa reagensom formule L-C(=S)-L (III), kao što je gore opisano za dobijanje spoja formule (I) iz intermedijara formule (II).

U svim prethodnim reakcionim shemama kemijsko ime intermedijara označava smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika; smjese brojnih mogućih stereokemijski izomernih oblika kao što su, na primjer, diastereoizomerne smjese, enantiomerne smjese, npr., racemati i obogaćene enantiomerne smjese; i enantiomerno čisti izomerni oblici osnovne molekulske strukture.

Stereokemijski izomerni oblici intermedijara, koji su opisani u prethodnim reakcionim shemama i spojevi formule (I) mogu se dobiti primjenom u tehnici poznatih postupaka. Na primjer, diastereoizomeri mogu se razdvojiti fizičkim metodama razdvajanja, kao što je destilacija, selektivna kristalizacija, kromatografska tehnika, npr. razdioba suprotna toka i tekuća kromatografija i slične tehnike.

Enantiomerno čisti intermedijari se povoljno mogu dobiti iz enantiomerni čistih izomernih oblika podesnog polaznog materijala, ako se potonje reakcije vrše stereospecifično. Naročito interesantni enantiomerno čisti početni materijali korišteni u prethodnim reakcionim shemama su aminokiseline i/ili njihovi supstituirani derivati, koji imaju formulu R1HNH-CHR2-COOR (XLV), i odgovarajući aminoalkoholi i/ili njihovi supstituirani derivati, koji imaju formulu R1HNH-CHR2-CH(R3)OH (XIX).

Alternativno, enantiomerno čisti intermedijari se mogu dobiti razdvajanjem odgovarajućih racemata, na primjer, selektivnom kristalizacijom njihovih diastereomernih soli sa optički aktivnim agensom za razlaganje, kromatografija diastereomernih derivata, kromatografija racemata preko neke hiralne stacionarne faze i slične tehnike.

Spojevi formule (I) i intermedijari formule (IV-a) pokazuju antivirusne, a naročito antiretrovirusne osobine. Sve do nedavno, retrovirusi su se smatrali za patogene agense jedino u brojnim ne-humanim toplokrvnim životinjskim bolestima, za razliku od virusa koji su poznati od nedavno kao uzrok velikog broja bolesti toplokrvnih životinja, a jednako i ljudi.

Međutim, pošto je utvrđeno da je retrovirus, humani imunodeficitarni virus (HIV), poznat i kao LAV, HTLV-III ili ARV, etiološki agens AIDS-a u ljudi, retrovirusne infekcije i liječenje bolesnika koji pate od toga, dobile su najveću pažnju. HIV-virus prvenstveno infieira humane T-4 stanice i razara ih ili mijenja njihovu normalnu funkciju, naročito koordinaciju imuno-sustava. Kao rezultat, inficirani pacijent stalno gubi broj T-4 stanica, koje se štoviše ponašaju nenormalno. Otuda, imunološki sustav obrane je onesposobljen da suzbija infekcije i neoplazme, te HIV inficirani pacijent obično umire od prijemčivih infekcija, kao što je pneumonija ili kancer, prije nego uslijed direktnog ishoda HIV infekcije. Druga stanja koja se udružuju sa HIV infekcijama uključuje trombocitopeniju, Kaposijev sarkom i infekciju centralnog nervnog sistema karakteristična po progresivnom demiolinacijom, čiji je ishod u demenciji i simptomima, kao što je progresivna disartrija, ataksija i disorijentacija. HIV infekcija se nadalje udružuje sa perifernom neuropatijom, progresivnom generaliziranom limfadenopatijom (PGL) i sa AIDS srodnim kompleksom (ARC). Antivirusni, naročito antiretrovirusni i posebno anti-HIV osobine spojeva formule (I) i intermedijara formule (IV-a) navode na misao da bi spomenuti spojevi i intermedijari bila korisna antivirusna kemoterapeutska sredina za profilaksu ili liječenje toplokrvnih životinja, koja pate od virusnih infekcija, prvenstveno za liječenje ljudi inficiranih HIV virusom posebno HIV-1.

Uslijed njihovih antivirusnih, a naročito njihovih antiretrovirusnih osobina, spojevi formule (I) i intermedijeri formule (IV-a), njihove farmaceutski prihvatljive soli i stereokemijski izomerni oblici, korisni su za liječenje toplokrvnih životinja inficiranih sa virusima, naročito retrovirusima ili za profilaksu spomenutih toplokrvnih životinja. Primjeri humanih retrovirusnih infekcija obuhvaćaju HIV, naročito HIV-1 i HTLV-I (humani T-limfotropni virus tip I), koji izaziva leukemiju i limfomu. Kao primjer ne-humanih životinjskih retrovirusnih infekcija treba spomenuti FeLV (mačji virus leukemije) koji izaziva leukemiju i imunodeficitarnost. Stanja koja se daju spriječiti ili liječiti sa spojevima ovog izuma, posebno stanja udružena sa HIV i drugim patogenim retrovirusima, obuhvaćaju AIDS, sa AIDS-om povezani kompleks ARC), progresivna generalizirana limfadenopabija (PGL), kao i kronična CNS oboljenja izazvana retrovirusima, kao što je, na primjer, HIV posredna demencija i multipla skleroza.

S obzirom na njihove antivirusne, naročito antiretrovirusne aktivnosti, predmetni spojevi se mogu staviti u različite farmaceutske oblike u svrhu primjene. Radi dobijanja farmaceutskih preparata iz ovoga izuma, prisno se sjedini jedna efikasna količina specifičnog spoja, u obliku bazne ili kiselinski adicione soli, kao aktivni sastojak, u smjesu farmaceutski prihvatljivim nosačem, nosač koji može poprimiti široku raznolikost formi, što zavisi od oblika prije koji se želi promjeniti. Ovi farmaceutski preparati su poželjno u jediničnoj doznoj formi pogodni, prvenstveno, za oralnu, rektalnu, perkutanu primjenu ili parenteralno ubrizgavanje.

Na primjer, pri pripremanju preparata u oralnoj doznoj formi, može se upotrijebiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija, kao što je, na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tekućih preparata, kao što su suspenzije, sirupi, eleiksiri i otopine: ili kruti nosači kao škrobovi, šećeri, kaolin, sredstva za mazanje, adstrigentna sredstva, dezintregirajuća sredstva i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog svoje lake primjene tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji jedinični oblik oralnog doziranja, kojom prilikom se očito upotrebljavaju čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne preparate, nosač obično sadrži sterilnu vodu, bar najvećim dijelom, mada drugi sastojci, na primjer, mogu biti uključeni, koji potpomažu topljivosti. Otopine za injekcije, na primjer, se mogu pripremiti, u kojima nosač sadrži otopinu soli, otopinu glukoze ili smjesu otopine soli i glukoze. Suspenzije za injekcije, također se mogu pripremiti, u kom slučaju se mogu upotrijebiti pogodni tekući nosači, sredstva za suspendiranje i slično.

U preparatima koji su pogodni za perkutanu primjenu, nosač po volji sadrži neko sredstvo koje pojačava penetraciju i/ili pogodno sredstvo za vlaženje, po volji, kombinirano sa pogodnim aditivima bilo koje prirode u neznatnim količinama, aditivi koji ne izazivaju značajniji štetni efekt na koži. Spomenuti aditivi mogu olakšati primjenu na koži i/ili mogu da potpomognu pripremanje željenih preparata. Ovi preparati se mogu primjenjivati na razne načine, npr. kao transdermalni flaster, kao naljepni mladež, kao neka mast. Kiselinske adicione soli (I) i (IV-a) uslijed njihove bolje topljivosti u vodi u odnosu na odgovarajuće bazne forme, su očigledno pogodnije za pripremanje vodenih preparata.

Naročito je pogodno da se, prethodno spomenuti farmaceutski preparati sastavljaju u jediničnom doznom obliku radi lakšeg davanja i ravnomjernosti doziranja. Jedinični dozni oblik, kao što se koristi u specifikaciji i u zahtjevima upućuje na fizičke diskretne jedinice, koje su pogodne kao jedinične doze, svaka jedinica koja sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka sračunata jc da proizvede željeni terapeutski efekt u asocijaciji sa traženim farmaceutskim nosačem. Primjeri takvih jediničnih doznih oblika su tablete (uključujući narezane ili obložene tablete), kapsule, pilule, praškovi, oblande, otopine i suspenzije za injekciranje, pune čajne žlice, puna jušna žlica i slično i njihovi odvojeni multipli.

Ovaj izum je također u vezi sa metodom za liječenje virusnih bolesti u toplokrvnih životinja, koje pate od spomenutih virusnih bolesti davanjem jedne efikasne antivirusne količine spojeva formule (I) ili jednog intermedijara formule (IV-a), farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli ili njihove stereoizomernog oblika. Stručnjaci za liječenje virusnih bolesti mogu lako odrediti efikasnu antivirusnu količinu iz ishoda testa koji je ovdje dat. Obično se ima u vidu da efikasna količina bude od 0.01 mg/kg do 5 mg/kg tjelesne težine. Povoljno je da se tražena doza daje kao dvije, tri, četiri ili više subdoza dnevno u prikladnim intervalima. Spomenute subdoze mogu se sastavljati kao jedinični dozni oblici, na primjer, da sadrže 1 do 1000 mg, a naročito 5 do 200 mg aktivnog sastojka u jediničnoj doznoj formi.

Primjeri koji slijede namjenjeni su da ilustriraju, i da ne ograničavaju opseg ovog izuma u svim njegovim aspektima. Ako drugačije nije naznačeno, količinski dijelovi su težinski.

Primjer 1

a) Otopini od 11.8 dijelova 1-propanamina u 24.9 dijelova 1,1-oksibisetana koji se mehanički miješa, dodaje se otopina od 18.1 dijelova etil-2-brompropanoata u 24.9 dijelova 1,1-oksibisetana na sobnoj temperaturi tokom 3 minute. Poslije miješanja tokom 72 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smjesa se filtrira i filtrat ispire sa malom količinom 1.1-oksibisetana. Slojevi 1.1- oksibisetana se spoje i upare pod sniženim pritiskom, pri čemu se dobija 15.9 dijelova (100%) etil-N-propilalanina, kao ostatak (interm. 1).

b) Smjesa od 9.90 dijelova 2-amino-3-nitrobenzojeva kiselina i 32.4 dijelova tionil-klorida mehanički se miješa tokom 15 minuta na temperaturi refluksa u atmosferi argona. Poslije 15 minuta, višak tionil-klorida se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući 10.8 dijelova (100%) 2-amino-3-nitrobenzoil-klorida kao ostatak (interm. 2).

c) Otopinu od 8.65 dijelova intermedijara 1 i 5.52 dijelova N,N-dietiletanamina koji se mehanički miješa i hladi (O°C), dodaje se u periodu od 10 minuta suspenzija od 10.63 dijelova intermedijara 2 u 119.7 dijelova diklormetana u atmosferi argona. Poslije 5 minuta, ledeno kupatilo se ukloni i miješanje nastavi još 1 sat. Reakciona smjesa se postupno ekstrahira sa vodom, NaHCO3 otopinom (zas.), limunskom kiselinom 2N i ponovo otopinom (zas.) NaHCO3. Organski sloj se suši, filtrira i upari, dobija se 19.14 dijelova (100%) etil-N-(2-amino-3-nitrobenzoil). N-propilalanin (interm. 3).

d) Otopina od 17.5 dijelova intermedijara 3 u 80 dijelova etanola hidrogenira se na 3.5 105 Pa i na sobnoj temperaturi sa 2.0 dijela paladija na ugljiku 10%. Pošto je utrošena izračunata količina vodika, katalizator se otfiltrira preko diatomejske zemlje i filtrat koncentrira pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje se zagrije pod vakuumom (3.3 103 Pa) na uljanom kupatilu na 100°C tokom 1.5 sati. Poslije hlađenja, ulje se pročišćava kromatografijom u koloni (silika-gel; CH2Cl2/CH3OH 20:1), dobiva se 4.6 dijelova (34.4%) 9-amino-3-metil-4-propil-3H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H,4H)-diona kao ostatak (interm. 4).

e) Suspenziji od 1.28 dijelova litij-aluminij-hidrida u 52 dijelova 1,2-dimetoksietan koja se miješa i hladi (0°C), dodaje se u atmosferi argona 1.39 dijelova intermedijara 4 tokom 5 minuta. Reakciona smjesa se prvo miješa 2 sata na 0°C, a potom 72 sata na temperaturi refluksa. Poslije hlađenja, reakciona smjesa se stiša sa otopinom od 1.3 dijela vode i 3.6 dijelova tetrahidrofurana, 1.3 dijela otopine natrij-hidroksida 15%-tni, i 3.9 dijelova vode. Poslije miješanja tokom 1 sata, sve se filtrira. Ostatak se zagrije pod refluksom tokom 5 minuta u 45 dijelova tetrahidrofurana i potom filtrira. Spojeni filtrati se osuše, filtriraju i upare pod sniženim pritiskom, što daje 1.24 dijelova (100%), 2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-propil-1H-1,4-benzodiazepin-9-amin (interm. 5).

Primjer 2

a) Smjesi od 9.10 dijelova 2-amino-3-nitrobenzojeve kiseline, 6.95 dijelova metil-L- -alanin-monohidroklorid, 13.50 djelova 1-hidroksi-1H-1,2,4-benzotriazol-monohidrata i 178 dijelova tetrahidrofurana koja se mijsša i hladi (-12°C) dodaje se u obrocima 5.05 djelova N-metilmorfolina i, poslije 5 minuta, 10.3 djelova N,N-metantetrailbis(cikloheksanamin)-a u atmosferi argona. Mješanje se nastavlja tokom 5 i po sati na -12°C i tokom 5 sati na sobnoj temperaturi. Poslije hlađenja do 0°C tokom pola sata, reakciona smjesa se filtrira. Filtrat se upari, a ostatak razdvoji između etil-acetata i NaHCO3 (zas.). Etil-acetatni sloj se odvoji, ispere sa NaHCO3 (zas)., suši, filtrira i upari. Ostatak se trirurira sa heksanom, filtrira i suši, što daje 13.08 dijelova (97.9%) (-)-metil-(S)-2-/(2-amino-3-nitrobenzoil)amino/propanoat; tt. 132.9°C interm. 6).

b) Smjesa od 12.58 dijelova intermedijara 6, 3.50 dijelova paladija na ugljiku 10% i 158 dijelova etanola hidrogenira se u Parr-ovom aparatu tokom 4 sata na sobnoj temperaturi i tlaku od 3.1 105 Pa. Katalizator se filtrira preko diatomejske zemlje i filtrat upari. Uljani ostatak se stavi u vakuum (3.3 103 Pa) i zagrijava na 150°C tokom 10 minuta i na 202°C tokom 40 minuta uz mješanje. Poslije hlađenja, zdrobljeni čvrsti komadi se trituriraju sa etanolom. Proizvod se otfiltrira i opere sa hladnim etanolom i 1,1-oksibisetanom, čime se dobiva 5.58 dijelova (57.7%) (+)-(S)-9-amino-3,4-dihidro-3-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-diona (interm. 7).

c) 5.00 dijelova intermedijara 7, na 25°C i u atmosferi argonske struje, dodaje se suspenziji od 5.55 djelova litij-aluminij-hidrida u 154.5 dijelova 1,4-dioksana. Reakciona smjesa se refugira tokom 5 sati. Poslije hlađenja do 10°C, dodaje se suksesivno 5.55 dijelova vode, 9.16 dijelova NaOH 15% i 16.65 dijelova vode. Sve se miješa 2 sata i potom filtrira. Talog se sukcesivno pere sa 178 dijelova toplog tetrahidrofurana i 133 dijelova toplog diklormetana. Spojeni filtrati se suše, filtriraju i upare. Ostatak se sipa u otopinu od 7.36 dijelova N-metilmorfolina u 133 djelova diklormetana. Sve to se doda otopini od 4.82 djelova triklormetil-klorformijata u 160 djelova diklormetana tokom 15 minuta na 0°C i u struji argona. Poslije mješanja tokom 10 minuta na 0°C, reakciona smjesa se zagrije do sobne temperature i koncentrira uparavanjem. 70 dijelova vodene otopine 1,4-dioksana (15%) dodaje se ostatku i smjesa zagrijava na parnom kupatilu u struji dušika tokom 45 minuta, ohladi i ekstrahira sa diklormetanom 2x66.5 dijelova). Vodeni sloj se filtrira i načini baznim sa NH4OH (konc.). Talog se otfiltrira, opere malom količinom hladne vode, suši i triturira dvaput sa 6.24 dijelova 2-propanola, što daje 1.59 dijelova (32.1%) (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo /4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-ona; tt. 206.5°C (interm. 8).

d) Smjesi od 0.64 dijelova intermedijara 8, 0.5 dijelova natrijkarbonata, 0.52 dijelova kalij-jodida i 9.4 dijelova N,N-dimetilformamida koja se miješa, dodaje se 0.56 dijelova 1-brom-3-metil-2-buten na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Poslije mješanja tokom 24 sata, otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se razdvaja između 32 dijela diklormetana i 35 dijelova otopine natrij-klorida. Vodena faza se opet ekstrahira sa 32 dijelova diklormetana. Spojeni organski slojevi se peru sa 35 dijelova otopine natrij-klorida, suši, filtrira i upari u vakuumu. Ostatak se kristalizira iz 6.5 dijelova acetonitrila. Iskristalizirani proizvod se filtrira i suši 16 sati na 81°C u visokom vakuumu, što daje 0.38 dijelova (45%) (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil) imidazo/4,5,1-jk/-/1,4/benzodiazepin-2(1H)-ona; tt. 136,4°C (interm. 9).

e) Suspenzija od 38.16 dijelova intermedijara 9 i 15 dijelova natrij-karbonata u 578 dijelova fosforil-klorida se miješa tokom 2 dana na 60°C u atmosferi dušika. Višak fosforilklorida se odestilira pod vakuumom na 30-50°C. Dobiveni kruti proizvod se ohladi (ledeno kupatilo) i potom otapa u 500 djelova vode. Tokom snažnog miješanja, otopina se načini baznim laganim dodavanjem 1000 ml NaHCO3 (zas.). Proizvod se ekstrahira sa diklormetan (3x355 djelova) i spojeni ekstrakti se peru sa NaHCO3(zas.) i NaCl (zas.), suši, filtrira i upari, čime se dobija 27 djelova (66.5%) (S)-2-klor-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo/4,5,1-jk//1,4/ benzodiazepina (interm. 10).

Primjer 3

a) Otopina od 2.6 dijelova metil-2-brom-3-nitrobenzoata, 1.75 dijelova N-/(2-amino-1-metil)etil/benzenmetanamina i 1.06 dijelova natrij-karbonata u 8 dijelova 1-butanola se mehanički miješa i refugira tokom 30 minuta. Otapalo se upari. Ostatku se doda 20 dijelova vode i proizvod ekstrahira dvaput sa 30 djelova triklormetana. Spojeni ekstrakti se suše, filtriraju i upare. Od uljane slobodne baze, klorvodična sol se priprema na uobičajeni način. Sol se otfiltrira, pere sa 2-propanolom i suši, čime se dobiva 3,4 dijelova (85.5%) metil 3-nitro-2//2-metil-2-/(fenilmetil)aminoetil/amino/benzoat-hidroklorida; tt. 204°C (interm. 11).

b) Smjesa od 3.8 intermedijara 11.15 dijelova natrij-hidroksida 2N i 4 djela 2-propanola miješa se i refugira tokom jednog sata. Ključaloj reakcionoj smjesi se doda otopina od 3 dijela koncentrirane klorovodične kiseline i 5 dijelova vode. Poslije hlađenja, proizvod se filtrira, opere sa vodom i prekristalizira iz 80 dijelova glacijalne octene kiseline, što daje 3 dijela (82%) 3-nitro-2-///2-/(fenilmetil)amino/2-metil/etil/amino/-benzojeva kiseline; tt. 227°C (interm. 12).

c) Smjesa od 189.3 dijela intermedijara 12, i 400 dijelova tionilklorida i 400 dijelova metilbenzena mješa se i refugira tokom 2 sata. Otapalo se odestilira i ostatak se primi u 600 dijelova metilbenzena. Sve se obradi sa otopinom natrij-bikarbonata. Odvojeni organski sloj se suši anhidriranim natrij-karbonatom, filtrira i koncentrira do zapremine od oko 500 dijelova. Poslije stajanja na sobnoj temperaturi, proizvod se djelomično taloži. Odfiltrira se (filtrat se stavi na stranu), uzastopno pere sa 2-propanolom i 1,1-oksibisetanom i suši, što daje prvu frakciju od 123.5 djelova sirovog 2,3,4,5-tetrahidro-metil-9-nitro-4-(fenilmetil)-1H-1,4-benzodiazepin-5-ona. Iz matične otopine, odestilira se otapalo. Ostatak se otopi u 160 dijelova ključalog 2-propanola i kristalizira na sobnoj temperaturi. Istaloženi proizvod se filtrira, opere uzastopno sa 2-propanolom i 1,1-oksibisetanom i suši, što daje drugu manje čistu frakciju od 28 djelova 2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-9-nitro-4-(fenilmetil)-1H-1,4-benzodiazepin-5-ona. Obje sirove frakcije se prekristaliziraju iz etanola, što daje 137 djelova (85%) 2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-8-nitro-4-(fenilmetil)-1H-1,4-benzodiazepin-5-ona; tt. 125°C (interm. 13).

d) Suspenziji od 14 djelova litij-aluminij-hidrida u 40 djelova benzena i 50 djelova tetrahidrofurana, koja se mješa i refugira, doda se otopine od 20.2 dijelova intermedijera 13 u 200 djelova tetrahidrofurana i sve dalje miješa i refugira tokom 2.5 sati. Reakciona smjesa se ohladi u zdrobljenom ledu i rastopi uzastopnim dodavanjem vode, otopine natrij-hidroksida 15% i opet sa vodom. Neorganski materijal se odfiltrira i filtrat upari. Ostatku se doda 40 dijelova metil-benzena i ova otopina upari do suha, što daje 19.8 dijelova (87%) 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-metil-(fenilmetil)-1H-1,4-benzodiazepin-5-ona, kao crveno obojeni uljasti ostatak (interm. 14), koji se koristi za sintezu u sljedećem stupnju bez daljeg pročišćavanja.

e) Smjesa od 19.8 djelova intermedijara 14 i 7.2 djela uree zagrije se do temperature između 210-220°C sve dok ne prestane pjenušanje i razvijanje plinovitog amonijaka (oko 10 minuta). Reakcija se hladi do oko 100°C i kuha sa 120 djelova otopine klorovodične kiseline 1N. Otopina se dekantira od uljanog ostatka, obradi sa aktivnim ugljenom i filtrira. Filter se ohladi, alkalira sa amonij-hidroksidom i proizvod ekstrahira jedanput sa 75 djelova triklormetana i jedanput sa 150 djelova triklormetana. Spojeni ekstrakti se suše i upare. Ostatak se triturira u 24 djelova 2-propanola, ocjedi i prekristalizira iz etanola i potom iz 4-metil-2-pentanona, što daje 2.5 djelova (11%) 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(fenilmetil) imidazo-/4,5,1-jk//1,4/-benzodiazepin-2(2(1H)-ona; tt. 205°C (interm. 15).

f) Smjesa od 8 dijelova intermedijara 15, i jednog dijela paladija na ugljiku 10% u 80 dijelova glacijalne octene kiseline hidrogenizira se na 38°C. Pošto je utrošena izračunata količina vodika, katalizator se ocjedi i octena kiselina odestilira. Ostatak se otopi u 75 dijelova vode i otopina alkalira sa 30 djelova koncentriranog amonij-hidroksida. Proizvod kristalizira na sobnoj temperaturi. Ocjedi se, opere sa vodom i prekristalizira iz 20 djelova 2-propanola, čime se dobiva 3.7 dijelova (66.8) 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo-/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-ona; tt. 190.5°C (interm. 16).

g) Otopini od 1.0 dijela intermedijara 16, i 0.816 dijelova kalij-jodida i 0.782 dijelova natrij-karbonata u 56.4 dijelova N,N-dimetilformamida koja se mehanički mješa, dodaje se u kapima otopina od 0.88 dijelova 1-brom-3-metil-2-buten u 14 dijelova N,N-dimetilformamida. Poslije mješanja tokom 22.5 sati na sobnoj temperaturi, reakciona smjesa se koncentrira u vakuumu na 70°C. Ostatak se razdvaja dvaput između 130 dijelova diklormetana i 100 dijelova smjese vode i zasićene otopine natrij bikarbonata u vodi (50:50 vol.). Spojeni vodeni slojevi se ekstrahiraju sa 78 dijelova diklormetana. Diklormetanski slojevi se spoje i ekstrahiraju sa 100 dijelova zasićene otopine natrijklorida. Ekstrakt se suši, cijedi i koncentrira u vakuumu na 40°C. Ostatak se kristalizira dvaput iz 16 djelova acetonitrila. Sve se ohladi tokom 45 minuta na 0-5°C; kristalni proizvod se cjedi, opere sa 4 djela hladnog acetonitrila (0-5°C) i suši preko noći u vakuumu na 78°C, čime se dobiva 0.805 dijelova (60.3%) (±)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-

butenil)imidazo/4,5,1-jk//1,4/-benzodiazepin-2(1H)-ona; tt. 158.0°C (interm. 17).

h) Suspenzija od 1.0 dijela intermedijara 17 u 8.25 djelova fosforil.klorida zagrije se tokom 15 minuta na 90°C u atmosferi dušika. Reakciona smjesa se upari i ostatak raspodjeli između NaHCO3 (zas.) i diklormetana. Vodeni sloj se reekstrahira sa diklormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa NaHCO3 (zas.) i NaCl (zas.), suši, cijedi i upari, čime se dobiva 1.05 dijelova (98.3%) 2-klor-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo /4,5,1-jk//1,4/ benzodiazepina (interm. 18).

Primjer 4

a) Smjesa od 41.49 dijelova 6-klor-2H-3,1-benzooksazin-2,4(1H)-diona i 31.40 dijelova metil-L- -alanin-monohidroklorida u 108 dijelova piridina refugira se tokom 10 sati u atmosferi argona. Reakciona smjesa se ohladi i miješa na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Talog se ocjedi, ispere sa vodom i triturira u etanolu. Proizvod se ocjedi i ispere u etanolu, što daje 24.77 djelova (52.5%) (S)-7-klor-3,4-dihidro-3-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-diona (interm. 19).

b) 24.55 djelova intermedijera 19 dodaje se u obrocima u 142 djelova dušične kiseline na 0°C i u atmosferi argona. Poslije 3 i pol sata na 0°C, otopina se polako dodaje u 450 dijelova leda uz mješanje. Talog se ocjedi, ispere sa vodom i suši preko noći na sobnoj temperaturi. Dobiva se 27.84 dijelova (93.9%) (S)-7-klor-3,4-dihidro-3-metil-9-nitro-1H-benzodiazepin-2,5-diona (interm. 20).

c) U ohlađenu (0°C) suspenziju od 18.2 dijela leitij-aluminij-hidrida u 261 dijelova 1,2-dimetoksietan dodaje se u obrocima 16.14 dijelova intermedijera 20 u atmosferi dušika. Smjesa se miješa tokom 2 sata na 0°C i tokom 40 sati na temperaturi refluksa. Poslije hlađenja do 0°C, doda se smjesa od 18.2 dijela vode i 48.1 dijela tetrahidrofurana, 21.1 dijelova NaOH 15% i 54.6 dijelova vode. Smjesa se miješa tokom 1 sata na sobnoj temperaturi i onda cijedi. Talog se refugira u tetrahidrofuranu 5 minuta i opet cjedi. Spojeni filtrati se suše, cijede i upare, a ostatak rastopi u 399 djelova diklormetana. Poslije hlađenja i cjeđenja ova otopina se spoji sa 18.2 djela N-metilmorfolina i sve dodaje u kapima smjesi od 11.9 dijelova triklormetil-klorformijata i 665 dijelova diklormetana na 0°C i atmosferi argona. Sve se upari i ostatak pokupi u 150 ml smjese vode i 1,4- dioksana 85:15. Smjesa se zagrije 2 sata na parnom kupatilu u atmosferi dušika. Poslije hlađenja, kruta tvar se cjedi i otopi u 80 dijelova vode. Otopina se alkalinira sa NH4OH i miješa tokom 45 minuta. Proizvod se cjedi i kristalizira uzastopno iz acetonitrila i 2-propanola, dajući 2.28 djelova (16%) (±)-(S)-9-klor-4,5,6,7-tetrahidro-5-metilimidazo-/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-ona; tt. 202.2°C; 20D=+72.6° (c=0.98% u metanolu) (interm. 21).

d) Smjesi od 2.99 dijelova intermedijara 21 i 2.00 dijela natrijkarbonata i 2.08 dijelova kalij-jodida i 37.6 dijelova N,N-dimetilformamida koja se miješa, dodaje se 2.24 dijela 1-brom-3-metil-2-buten u atmosferi argona. Poslije mješanja tokom 4 dana na sobnoj temperaturi, reakciona smjesa se upari i ostatak raspodjeli između vode i diklormetana. Organski sloj se pere sa NaCl (zas.), suši, cjedi i upari. Ostatak kristalizira iz acetonitrila (2x). Proizvod se ocjedi, opere sa hladnim acetonitrilom i suši, dajući 1.74 djelova (45.2%) (+)-(S)-9-klor-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6(3-metil-2-butenil)imidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-ona; tt. 135,6°C (interm. 22).

e) Suspenzija od 2.5 dijelova intermedijara 22 i 0.87 djelova natrij-karbonata u 33 dijela fosforil-klorida mješa se tokom 24 sata na 90°C u atmosferi dušika. Višak fosforilklorida se odestilira u vakuumu. Dobivena kruta tvar se hladi (ledeno kupatilo) i potom pokupi vodom. Uz snažno mješanje, smjesa se alkalinira polaganim dodavanjem NaHCO3 (zas). Proizvod se ekstrahira sa diklormetanom (3x44.3 djela) i spojeni ekstrakti operu sa NaHCO3 (zas.) i NaCl (zas.), suši, cjedi i upari. Dobiva se 2.57 dijelova (97,0%) (S)-2,9-diklor-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepina (interm. 23).

f) Smjesa od 298.42 dijelova intermedijara 20 i 3324 dijelova etanola hidrogenira se na 50°C i normalnom tlaku sa 21.04 dijelova platine na ugljiku 5%. Na kraju hidrogenacije, temperatura se penje do 70°C. Reakciona smjesa se cjedi dok je topla, a katalizator se pere sa ključalim etanolom. Filtrat se mješa preko noći u ledenom kupatilu i potom koncentrira. Ostatak se ohladi na ledu. Talog se ocjedi, opere sa metilbenzenom i suši u vakuumu na 50°C, što daje 187.7 dijelova (74.6%) (S)-9-amino-7-klor-3,4-dihidro-3-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-diona (interm. 24).

g) U ohlađenu (ledeno kupatilo) suspenziju od 29.3 dijelova litij-aluminij-hidrida u 392 dijelova 1,2-dimetoksietan dodaje se u obrocima 30.78 dijelova intermedijara 24 u atmosferi dušika. Smjesa se refugira tokom 22 sata, ohladi od 0-5°C i potom obradi sa smjesom od 36.5 dijelova 1,2-dimetoksietana i 42 dijelova vode. Dalje se dodaje 48.7 dijelova NaOH 15% i 135 dijelova vode. Poslije mješanja tokom 15 minuta, sve se cjedi i talog opere sa 1,2-dimetoksietanom. Spojeni filtrati se upare i ostatak suši, dajući 25.4 dijelova (93.7%) (S)-7-klor-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-1H-1,4-benzodiazepin-9-amina (interm. 25).

h) Zagrijanoj (40°C) otopini od 91 dijelova intermedijara 25 u 500 ml 1,2-dimetoksietana uzastopno se dodaje 1253 dijelova N,N-dimetilformamida, 66,98 dijelova natrij-karbonata i 71.38 dijelova kalij-jodida. Poslije hlađenja do 0-5°C, dodaje se u kapima otopina 271.3 dijelova 1-klor-3-metil-2-butana u 270 dijelova N,N-dimstilformamida u atmosferi dušika. Sve se mješa 13 sati na 0-5°C i potom razdvaja između diklormetana i vode. Vodeni sloj se odvoji i reekstrahira sa diklormetanom. Spojeni diklormetanski slojevi se peru sa vodom (7x), suše, filtriraju i uparavaju. Ostatak se pročišćava kromatografiom u koloni (silikagel; C6H5CH3/i.C3H7OH 98:2). Eluent željene frakcije se upati, dajući 43.64 dijelova (51.8%) (S)-7-klor-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(3-metil-2-butenil)-1H-1,4-benzodiazepin-9-amina

(interm. 26).

Primjer 5

Otopini od 1.24 dijelova intermedijara 5 u 4.5 dijelova etanola i 1.1 dio vode koji se mehanički mješa, doda se 0,36 dijelova kalij-hidroksida. Poslije mješanja tokom 8 minuta na sobnoj temperaturi, doda se 0.5 djelova ugljik-disulfida. Reakciona smjesa se mješa tokom 10 minuta i potom zagrije 1 sat u uljanom kupatilu na 90°C. Poslije hlađenja na sobnoj temperaturu, smjesa se razvodni sa 5.6 dijelova vode i potom se doda 0.47 dijelova octene kiseline. Smjesa se cjedi i filtrat tretira sa koncentriranim amonij-hidroksidom. Sve se ekstrahira dvaput sa 32.5 dijelova diklormetana. Spojeni ekstrakti se suše, cjede i upare pod sniženim tlakom. Ostatak se pročišćava u kromatografskoj koloni (silikagel; CH2Cl2/CH3OH 10:1). Čiste frakcije se sakupe i eluent upari. Ostatak se triturira u acetonitrilu. Proizvod se ocjedi i suši, dajući 0.30 dijelova (20.4%) 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-propilimidazo-/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-tiona; tt. 149-151°C (spoj 1). Slijedeći isti postupak i polazeći iz 2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-alil-1H-1,4-benzodiazepin-9-amina, može se tako dobiti i 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-alilimidazo-/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-tion (spoj 2).

Primjer 6

Otopini od 2.57 dijelova intermedijara 23 u 27.7 dijelova etanola doda se 1.21 dijelova tiouree. Poslije refugiranja tokom 24 sata, reakciona smjesa se uparava i ostatak raspodjeli između NaHCO3 (zas.) i diklormetana. Organski sloj se opere sa NaHCO3 (zas.), vodom i NaCl (zas.), suši, cjedi i upari. Ostatak se dvaput pročišćava kromatografijom u koloni (trenutni; silikagel; CH2Cl2/CH3OH 30:1; HPLC; silikagel; CH3COOC2H5/ heksan 4:6). Eluent željezne frakcije se upari, dajući 0.34 djelova (13.3%) (+)-(S)-9-klor-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo/4,5,1-jk//1,4)benzodiazepin-2(1H)-tiona; tt. 180.3°C; D 20 =+15.95° (c21% u etanolu) (spoj 3).

Na sličan način mogu se dobiti I

(±)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo /4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-tion; tt. 128.0° (rasp.) (spoj 4).

(+)-(S)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo /4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-tion; tt. 174.5°;

D 20=+15.95° (c=1% u etanolu) (spoj 5).

Primjer 7

Smjesa od 43.0 djelova intermedijara 26, i 3152 djelova diklormetana i 30.1 djelova N,N-dietiletanamina mješa se na 0-5°C u atmosferi dušika i zaštićenu od svjetlosti. Otopina od 16.3 djelova tiofozgena u 299 djelova diklormetana dodaje se u kapima na 0-5°C. Sve se mješa tokom 1 sata na 0-5°C i potom koncentrira do oko 1000 ml. Ostatak se pere sa vodom (2x), suši, cjedi i upari. Ostatak se pročišćava kromatografijom u koloni (silikagel; C6H5CH3/CH3COOOC2H5 88:12). Eluent željene frakcije se upari, što daje 19.5 djelova (+)-(S)-9-klor-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-tiona; tt. 186.3°C; D 20=+11.79° (konc.= 1% u CH3OH) (spoj 3).

Svi spojevi koji su nabrojani u tabeli I mogu se dobiti slijedeći postupak iz primjera koji označen u koloni pod br. pr.

[image]

Primjer 8

Za vrednovanje anti-HIV-agensa in vitro koristi se jedan brz, osjetljiv i automatiziran analitički postupak. Jedna HIV-1 transformirana T4-stanična loza, MT-4, koja se ranije pokazala (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 34, 445-451, 1985) da je jako osjetljiva i prijemčiva na HIV infekcije, služi kao ciljni stanični soj. Inhibicija HIV-induciranog citopatskog efekta koristi se kao krajnja točka. Vitalnost HIV, kao lažno inficiranih stanica određuje se spektrofotometrijski via in-situ redukcijom 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolij-bromida (MTT). 50% citotoksična doza (CD50u g/ml) definira se kao koncentracija spojeva koja smanjuje apsorpciju lažno-inficiranog kontrolnog uzorka za 50!. Postotna centna zaštita koja se postiže spoj u HIV-inficiranim stanicama izračunava se sljedećom formulom:

(ODT)HIV - (ODC)HIV

_______________________ izraženo u %

(ODC)LAŽNI-(ODC)HIV

pri čemu je (ODT)HIV optička gustoća mjerena sa jednom datom koncentracijom test-spojeva u HIV-inficiranim stanicama; (ODC)HIV optička gustoća mjerena za kontrolu netretiranih lažno-inficiranih stanica; sve vrjednosti optičke gustoće određene su na 540 nm. Doza kojom se postiže: 50% zaštita prema donjoj formuli definira se kao 50% efikasna doza (ED50 u μg/ml). Odnos CD50 prema ED50 definira se kao selektivni indeks (SI).

Tabela 2: 50% citotoksična (CD50), 50% efektivna doza (ED50) i selektivni indeks (SI)

[image] Primjer 9: Oralne kapi

500 dijelova aktivnog ingredijenta (A.I.) rastopi se u 0.5 l 2-hidroksipropanske kiseline i 1.5 l polietilen-glikola na60-80°C. Poslije hlađenja do 30-40°C doda se 35 l polietilen-glikola i smjesa dobro mješa. Potom se dodaje otopina od 1750 dijelova natrij-saharina u 2.5 l pročišćene vode i uz mješanje doda 2.5 l aromata kakao i polietilen-glikol q.s. do zapremine od 50 l, pri čemu se dobiva oralna otopina kapi koji sadrži 10 mg/ml A.I. Dobivena otopina se puni u podesne posude.

Primjer 10: Oralne otopine

9 dijelova metil-4-hidroksibenzoata i 1 dio propil-4-hidroksibenzoata otopi se u 4 l ključale pročišćene vode. U 3 l ove otopine otopi se prvo 10 djelova 2,3-dihidroksibutan dikiseline i zatim 20 djelova A.I. Posljednja otopina se spoji sa zaostalim dijelom prethodne otopine i 12 l 1,2,3-propantriola i 3 l sorbitolne 70%-tne otopine se tome doda. 40 dijelova natrijsaharina se otopi u 0.5 l vode i doda 2 ml maline i 2 ml esencije ogrozda. Potonja otopina se spoji sa prethodnom, dodaje vode q.s. do zapremnine od 20 l, što daje oralnu otopinu koja sadrži 5 mg aktivnog ingredijenta po čajnoj žličici (5 ml). Dobivena otopina se puni u podesne posude.

Primjer 11: Kapsule

20 dijelova A.I., 6 dijelova natrij-lauril-sulfata, 56 dijelova škroba, 56 dijelova laktoze, 0,8 dijelova koloidnog silicij-dioksida, i 1.2 dijela magnezij-stearata se zajedno snažno mehanički miješaju. Dobivena smjesa se potom puni u 1000 podesno očvrslih želatinskih kapsula, u kojoj svaka sadrži 20 mg aktivnog ingredijenta.

Primjer 12: Slojem prevučene tablete

Dobivanje tabletne tvari

Smjesa od 100 dijelova A.I., 570 dijelova laktoze i 200 dijelova škroba se dobro izmješa i potom ovlaži sa otopinom od 5 dijelova natrij-dodecil-sulfata i 10 dijelova polivinilpirolidona (Kollidon-K 90R) u oko 200 ml vode. Vlažna praškasta smjesa se prosije, suši i ponovo prosije. Zatim se doda 100 dijelova mikrokristalne celuloze (AvicelR) i 15 dijelova hidrogeniranog biljnog ulja (SterotexR). Sve se dobro izmješa i komprimira u tablete, pri čemu se dobiva 10.000 tableta, svaka sadrži 10 mg aktivnog ingredijenta.

Prevlačenje

Otopini od 10 dijelova metil-celuloze (Methocel 60 HGR) u 75 ml denaturiranog etanola doda se otopina od 5 dijelova etil-celuloze (Ethocel 22 cpsR) u 150 ml diklormetana. Potom se doda 75 ml diklormetana i 2.5 ml 1,2,3-propantriola. 10 djelova polietilenglikola se istopi i rastopi u 75 ml diklormetana. Potonja otopina se doda prethodnom i potom doda 2.5 dijelova magnezij-oktadekanoata, 5 dijelova polivinilpirolidona i 30 ml koncentrirane bojene suspenzije (Opaspray K.1-2109R) i sve homogenizira. Tabletne tvari se prevlače sa tako dobivenom smjesom u jednom aparatu za prevlačenje.

Primjer 13: Injekciona otopina

1.8 dijelova metil-4-hidroksibenzoata i 0.2 dijela propil-4-hidroksibenzoata rastope se u oko 0.5 l ključale vode za injekcije. Poslije hlađenja do oko 50°C dodaje se uz mješanje 4 dijela mlječne kiseline, 0.05 djela propilen-glikola i 4 dijela A.I. Otopina se ohladi do sobne temperature i dopuni sa vodom za injekcije q.s. ad 1 l, dajući otopinu koja sadrži 4 mg/ml A.I. Otopina se sterilizira filtracijom (U.S.P. XVII p.811) i puni u sterilne posude.

Primjer 14: Supozitorije

3 dijela A.I. otopi se u otopini od 3 dijela 2,3-dihidroksibutan dikiselina u 25 ml polietilen-glikola 400. 12 dijelova površinski aktivnog agensa (SPANR) i triglicerida (WITEPSOL 555R) q.s. ad 300 dijelova otope se zajedno. Potonja smjesa se dobro izmješa sa prethodnom otopinom. Tako dobivena smjesa se lije u kalupe na temperaturi od 37-38° pri čemu se dobiva 100 supozitorija, od kojih svaka sadrži 30 mg/ml A.I.

Primjer 15: Injekciona otopina

50 dijelova A.I. i 12 dijelova benzilalkohola dobro se izmješaju i doda sezamovo ulje q.s. ad 1 l, pri čemu se dobije otopina koja sadrži 60 mg/ml A.I. Otopina se sterilizira i puni u sterilne posude.

Claims (11)

1. Spoj formule [image] njegova farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska sol ili njegov sterekemijski izomerni oblik, naznačen time, da R1 predstavlja C1-6-alkil, C3-6-alkenil, C3-6-alkinil, C3-6-cikloalkil, ili C1-6-alkil supstituiran s arilom ili sa C3-6-cikloalkilom; R2 je vodik ili C1-6-alkil; R3 je vodik ili C1-6-alkil; svaki od R4 i R5 neovisno predstavlja vodik ili C1-6-alkil, halogen, cijano, nitro, trifluormetil, hidroksi, C1-6-alkiloksi, amino ili mono- ili di(C1-6-alkil)amino; i aril je fenil prema potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-6-alkil, halogen, hidroksi, C1-6-alkiloksi, amino, nitro i trifluormetil.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 predstavlja C1-6alkil, C3-6-alkenil, C3-6-alkinil ili C1-6-alkil supstituiran s arilom ili sa C3-6-cikloalkilom; svaki od R4 i R5 neovisno predstavlja vodik, C1-6-alkil, halogen, cijano, nitro, trifluormetil, hidroksi ili C1-6-alkiloksi.

3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R1 predstavlja C3-6-alkil, C3-6-alkenil ili C1-6-alkil supstituiran sa C3-6-cikloalkilom; R2 je C1-6-alkil; R5 je vodik.

4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da R1 predstavlja C3-6-alkil, C3-6-alkenil ili (C3-6-cikloalkil)-metil; R2 je metil; R3 je vodik; R4 je vodik, metil, halogen, cijano, nitro ili trifluormetil.

5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da R1 predstavlja propil, 2-propenil, 2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil ili ciklopropilmetil; R4 je vodik, metil ili klor.

6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-propilimidazo[4,5,1-jk]-[1,4]benzodiazepin-2(1H)tion; (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)tion; (+)-(S)-9-klor-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)tion; njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i njihovi stereokemijski izomerni oblici.

7. Spoj formule [image] njegova farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska sol ili njegov sterekemijski izomerni oblik, naznačen time, da su R2, R3, R4 i R5 definirani kao u zahtjevu 1.

8. Spoj formule [image] njegova farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska sol ili njegov sterekemijski izomerni oblik, naznačen time, da su R1, R2 i R3 definirani kao u zahtjevu 1; i (a) svaki od R4-a i R5-a neovisno predstavlja C1-6-alkil, halogen, cijano, nitro, trifluormetil, hidroksi, C1-6-alkiloksi, amino ili mono- ili di(C1-6alkil)amino, ili (b) R4-a je vodik, a R5-a je cijano, nitro, trifluor-metil, hidroksi, C1-6alkiloksi, amino ili mono- ili di(C1-6-alkil)amino.

9. Farmaceutski sastav, naznačen time, da kao aktivan sastojak sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 6 i zahtjevu 8.

10. Metoda za pripravlajnje farmaceutskog sastava prema zahtjevu 10, naznačena time, da se terapeutski učinkovitu količinu spoja definiranog u bilo kojem zahtjevu od 1 do 6 i zahtjevu 8 temeljito pomiješa s farmaceutskim nosačem.

11. Postupak za proizvodnju spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 6, naznačen time, da se vrši (a) kondenzacija 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina formule [image] u kojoj su R1, R2, R3, R4 i R5 definirani kao u formuli (I), s reagentom formule L-C(=S)-L (III), u kojoj L predstavlja otpusnu skupinu, u reakcijski inertnom otapalu; (b) tionacija 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2-ona formule [image] u kojoj su R1, R2, R3, R4 i R5 definirani kao u formuli (I), i) reakcijom sa sredstvom za halogeniranje i pretvorbom tako dobivenog 2-halo-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk]-[1,4]benzodiazepina s tioureom ili s tiosulfatom alkalijskog metala u reakcijski inertnom otapalu; ili ii) tionacijom s 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidom ili fosfornim pentasulfidom u inertnom otapalu; c) N-alkiliranje intermedijata formule [image] u kojoj su R2, R3, R4 i R5 definirani kao u formuli (I), s reagentom formule R1-W (VI-a), u kojoj W predstavlja reaktivnu otpusnu skupinu, a R1 je definiran kao u formuli (I), u reakcijski inertnom otapalu; d) N-alkiliranje intermedijata formule [image] u kojoj su R2, R3, R4 i R5 definirani kao u formuli (I), s ketonom ili aldehidom formule R1-b=O (VI-b), u kojoj R1-b predstavlja geminalni dvovalentni radikal izveden od R1-a-H, pri čemu R1-a predstavlja C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil ili C1-6-alkil supstituiran s arilom ili sa C3-6-cikloalkilom, i pri čemu su dva geminalna vodikova atoma zamijenjena s =O, u reakcijski inertnom otapalu, čime se dobije spoj formule [image] e) tiacija tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzo-diazepina formule [image] u kojoj su R2, R3, R4 i R5 definirani kao u formuli (I), s elementarnim sumporom pri povišenoj temperaturi; f) redukcija i tiokarbonilacija 9-nitrobenzodiazepina formule [image] u kojoj su R2, R3, R4 i R5 definirani kao u formuli (I), u prisutnosti sulfida alkalijskog metala ili vodikovog sulfida, i ugljičnog disulfida; g) ciklizacija benzimidazol-2-tiona formule [image] u kojoj su R1, R2, R3, R4 i R5 definirani kao u formuli (I), a W predstavlja reaktivnu otpusnu skupinu, u reakcijski inertnom otapalu, i po želji, pretvorba spojeva formule (I) u terapeutski aktivan oblik netoksične kiselinske adicijske soli obradom s kiselinom; ili obratno, pretvorba kisele soli u slobodnu bazu s lužinom; i/ili pripravljanje njegovih stereokemijski izomernih oblika.