HRP20100460A2 - Formulacija na temelju u vodi netopljivog izvora ortho-silicijeve kiseline te asparaginske kiseline kao učinkovitog inhibitora njezine polimerizacije - Google Patents

Abstract

Formulacija na bazi silicija visoke bioraspoloživosti koja se sastoji od: (i) jednog ili više u vodi netopljivih izvora silicijeve kiseline poput zeolita, amorfnog silicijeva dioksida, magnezijeva silikata ili kalcijeva silikata; u količini od 1-50% m/m, najbolje od 10-40% m/m; (ii) asparaginske kiseline (1); u količini od 0,01-10% m/m, najbolje od 0,1-5% m/m; (iii) jedne ili više pomoćnih supstancija s kojom čine oblik koji omogućuje željenu primjenu predmetne formulacije: oralna suspenzija, tablete, kapsule, tekući puder (suspenzija za topikalnu primjenu), pasta, šampon, koncentrat za suspenziju i močivi prašak; te od jedne ili više dodatnih farmaceutskih, kozmetičkih ili agrokemijskih aktivnih supstancija koje potpomažu osnovna biološka djelovanja silicijeve kiseline; u količini do ukupno 100% m/m. Njezinom primjenom učinkovito se postižu sva poznata pozitivna terapijska djelovanja silicijeve kiseline: stimulacija imunološkog sustava; tretman alergija; pomoćno sredstvo u terapiji infektivnih bolesti; jačanje strukture i elastičnosti arterijskih, venskih i kapilarnih stijenki, te smanjenje njihove permeabilnosti; stimulacija funkcioniranja zglobova i ligamenata; stimulacija osteoblasta i mineralizacije kostiju; prevencija osteoporoze; smanjivanje resorpcije aluminija iz probavnog trakta te time preventivno na pojavu neurodegenerativnih bolesti poput Alzheimerove ili Parkinsonove bolesti; poboljšavanje strukture vezivnog tkiva i građevnih proteina mekanih organa poput jetre, pluća i mozga; protuupalno u terapiji akutnih i kroničnih upalnih bolesti; tretman različitih dermatoza poput iritacija kože, ekcema, seboroičnog dermatitisa, neurodermitisa, psorijaze; tretman dekubitusa, rana i opeklina; stimulacija biosinteze kolagena i elastina; usporavanje starenja kože; smanjivanje bora; stimulacija rasta kose; stimulacija rasta noktiju. Kod biljaka primjena formulacije povećava prinose, otpornost na stresne uvjete poput suše ili tuče, te otpornost na gljivične bolesti.

Description

Područje izuma

Predmetni izum odnosi se na formulaciju silicija (Si) visoke bioraspoloživosti koja se koristi u medicini, kozmetici, veterini i poljoprivredi.

Bit izuma

Predmetni izum rješava tehnički problem dobivanja poboljšanog farmaceutskog, kozmetičkog, veterinarskog ili agrokemijskog proizvoda koji se koristi kao izvor silicija visoke bioraspoloživosti.

Formulacija proizvoda sastoji se od:

(i) jednog ili više u vodi netopljivih izvora silicijeve kiseline poput zeolita, amorfnog silicijeva dioksida, magnezijeva silikata ili kalcijeva silikata; u količini od 1-50% m/m, najbolje od 10-40% m/m;

(ii) asparaginske kiseline (1);

[image]

u količini od 0,01-10% m/m, najbolje od 0,1-5% m/m;

(iii) jedne ili više pomoćnih supstancija s kojom čine oblik koji omogućuje željenu primjenu predmetne formulacije: oralna suspenzija, tablete, kapsule, tekući puder (suspenzija za topikalnu primjenu), pasta, šampon, koncentrat za suspenziju i močivi prašak;

te od jedne ili više dodatnih farmaceutskih, kozmetičkih ili agrokemijskih aktivnih supstancija koje potpomažu osnovna biološka djelovanja silicijeve kiseline; u količini do ukupno 100% m/m.

Primjenom formulacije postižu se sva poznata pozitivna terapijska djelovanja silicija na ljudski, životinjski ili biljni organizam.

Prethodno stanje tehnike

Silicij (Si) je važan biogeni mikroelement koji ima niz važnih uloga u ljudskom i životinjskom organizmu:

(i) pomaže resorpciji kalcija i sudjeluje u njegovom prometu; stimulira osteoblaste; stimulira mineralizaciju kostiju; u traumatološkim slučajevima utječe na ubrzanje zacjeljivanja kostiju; pomaže u prevenciji osteoporoze [E. M. Carlisle: A requirement for silicon for bone growth in culture, Fed. Proc. 37 (1978) 1123; E. M. Carlisle: A relation between silicon and calcium in bone formation, Fed. Proc. 29 (1970) 265; E. M. Carlisle: Silicon: a requirement in bone formation independent of vitamin D, Calcif. Tissue Int. 33 (1981) 27; D. M. Reffitt, N. Ogston, R. Jugdaohsingh: Orthosilicic acid stimulates collagen type I synthesis and osteoblast-like cells in vitro, Bone 32 (2003) 127; S. Spripanyakorn, R. Jungdaohsingh, R. P. H. Thompson, J. J. Powell: Dietary silicon and bone health, Nutr. Bull. 30 (2005) 222];

(ii) sudjeluje u strukturi vezivnog tkiva i formiranju funkcionalne tercijarne strukture građevnih proteina mekanih organa poput jetre, pluća, i mozga; sudjeluje u strukturi arterijske, venske i kapilarne stijenke, povećava elastičnost i čvrstoću krvnih žila, smanjuje njihovu permeabilnost [E. M. Carlisle, D. L. Garvey: The effect of silicon on formation of extra-cellular matrix components by chondrocytes in culture, Fed. Proc. 41 (1982) 461; E. M. Carlisle, C. Suchil: Silicon and ascorbate interaction in cartilage formation in culture, Fed. Proc. 42 (1983) 398];

(iii) djeluje kao umrežavajuće sredstvo za glukozaminoglikane i mukopolisaharide u zglobovima, ligamentima i sinovijalnoj tekućini [K. Schwartz: A bound form of silicon in glycosaminoglycans and polyuronides, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 70 (1973) 1608; A. Lassus: Colloidal silicic acid for the treatment of psoriatic skin lesions, arthropathy and onychopathy. A pilot study. J. Int. Med. Res. 25 (1997) 206];

(iv) stimulira imunološki sustav [A. Schiano, F. Eisinger, P. Detolle: Silicium, tissu osseux et immunité, Revue du Rhumatisme 46 (1979) 483];

(v) pokazuje antiinflamatorni učinak; npr. povoljno djeluje kod raznih upalnih poremećaja kože kao što je psorijaza, seboroični dermatitis, neurodermitis, iritacije kože, ubrzava zacjeljivanje rana, ublažava dekubitus i druge poremećaje i bolesti kože [A. Lassus: Colloidal silicic acid for oral and topical treatment of aged skin, fragile hair and brittle nails in females, J. Int. Med. Res. 21 (1993) 209; A. Lassus: Colloidal silicic acid for the treatment of psoriatic skin lesions, arthropathy and onychopathy. A pilot study. J. Int. Med. Res. 25 (1997) 206];

(vi) u oligomernom obliku silicijeva kiselina smanjuje resorpciju aluminija (Al3+) iz probavnog trakta te, uz antioksidativno djelovanje, preventivno utjeće na pojavu neurodegenerativnih bolesti poput Alzheimerove bolesti [J. D. Birchall, J. S. Chappell: The chemistry of aluminium and silicon in relation to Alzheimer's disease, Clin. Chem. 34 (1980) 265; R. Jugdaohsingh: Soluble silica and aluminium bioavailability, PhD Thesis (1999) University of London; R. Jugdaohsingh, S. H. Anderson, K. L. Tucker: Dietary silicon intake and absorption, Am. J. Clin. Nutr. 75 (2002) 887; R. Jugdaohsingh, D. M. Reffitt, C. Oldham: Oligomeric but not monomeric silica prevents aluminium absorption in human, Am. J. Clin. Nutr. 71 (2000) 944; D. M. Reffitt, R. Jugdaohsingh, R. P. H. Thompson: Silicic acid: its gastrointestinal uptake and urinary excretion in man and effects on aluminium excretion, J. Inorg. Biochem. 76 (1999) 141];

(vii) stimulira biosintezu građevnih proteina kože: kolagena i elastina [C. D. Seaborn, F. H. Nielsen: Silicon deprivation decreases colagen formation in wounds and bone, and ornithine transaminase enzyme activity in liver, Biol. Trace Element Res. 89 (2002) 251; M. R. Calomme, D. A. V. Berghe: Supplementation of calves with stabilised orthosilicic acid effect on the Si, Ca, Mg and P concentration in serum and the collagen concentration in skin and cartilage, Biol. Trace Element Res. 56 (1997) 153]; te

(viii) stimulira rast kose i noktiju [A. Lassus: Colloidal silicic acid for oral and topical treatment of aged skin, fragile hair and brittle nails in females, J. Int. Med. Res. 21 (1993) 209].

Kod biljaka silicij pokazuje slijedeće učinke [H. A. Currie, C. C. Perry: Silica in Plants: Biological, Biochemical and Chemical Studies, Ann. Botany (2007) 1]:

(i) stimulira proces fotosinteze i povećava iskoristivost hranjiva što dovodi do povećanih prinosa;

(ii) poboljšava gospodarenje vodom čime povećana otpornost na stresne uvjete poput suše; te

(iii) povećava otpornost na napade insekata i gljivičnih bolesti.

Biološki dostupni oblik silicija je ortho-silicijeva kiselina (H4SiO4). Međutim, u literaturi je opisano da prevelike doze silicijeve kiseline mogu uzrokovati oštećenja jetre i bubrega koji je najznačajniji organ kroz koji se izlučuje silicij [J. W. Dobbie, M. J. Smith: Silicate nephrotoxicity in the experimental animal: the missing factor in analgesic nephropathy, Scotish Med. J. 27 (1982) 10].

Prosječnom stručnjaku područja poznato je da silicijeva kiselina u svom monomernom, ortho-obliku (H4SiO4) nije stabilna već pri višim koncentracijama podliježe polimerizaciji uz nastanak dimera (H6Si2O7), trimera (H8Si3O10), linearnih nerazgranatih oligomera (S1) koji su još uvijek topljivi u vodi. Lančasti polimeri silicijeve kiseline (S1) podliježu daljnjoj polimerizaciji pri čemu nastaju trodimenzijski, razgranati polimeri (S2) koji nisu znatnije topljivi u vodi već stvaraju opalescentni gel. Proces polimerizacije teće dalje uz nastanak hidratiziranog silicijeva dioksida (silika gela; SiO2•xH2O). Tijek polimerizacije silicijeve kiseline prikazan je na Shemi 1.

[image]

Shema 1.

Pored monomerne ortho-silicijeve kiseline (H4SiO4), biološki su dostupni i njezini niži oligomeri topljivi u vodi, jer djelomičnom hidrolizom oslobađaju polaznu H4SiO4 (oligomerizacija je reverzibilna). Odnosno, pri određenim uvjetima koncentracije, uspostavlja se ravnoteža između ortho-silicijeve kiseline i njezinih nižih oligomera.

Razgranati polimeri silicijeve kiseline nisu biološki raspoloživi [H. Yokoi, S. Enomoto: Effect of degree of polymerization of silicic acid on the gastrointestinal absorption of silicate in rats, Chem. Pharm. Bull. 27 (1979) 1733; K. Van Dyck, R. Van Cauwenbergh, H. Robberecht: Bioavailability of silicon from food and food supplements, Fresenius J. Anal. Chem. 363 (1999) 541].

Korištenjem prirodne što je moguće manje rafinirane hrane (npr. žitarice u obliku cijelog zrna) obično se unose dostatne količine silicija u organizam. Međutim, kod primjene jako prerađene i nezdrave hrane često se događaju stanja deficijencije silicija. Takva stanja, uz eventualne druge faktore, često mogu biti uzrokom pojave neke od navedenih bolesti ili poremećaja u kojima silicij igra važnu ulogu.

Iz tog je razloga od velike važnosti razvoj stabiliziranog oblika silicijeve kiseline u kojemu je spriječena njezina polimerizacija te time bioraspoloživost. Takvi se proizvodi mogu koristiti kao učinkoviti dodaci hrani ili kao terapijska sredstva kod navedenih bolesti ili poremećaja. Za primjenu u farmaceutici i kozmetici, u obzir dolaze samo farmakološki prihvatljivi oblici silicijeve kiseline.

Za primjenu u poljoprivredi također u obzir dolaze svi netoksični oblici silicijeve kiseline visoke bioraspoloživosti.

Najpoznatiji proizvod koji se koristi kao dodatak prehrani za dodavanje silicija je „BioSil“ koji se temelji na kolin kloridom stabiliziranoj ortho-silicijevoj kiselini [S. R. Bronder, U.S. 5,922,360 (1999); V. Berghe, D. A. Richard, E.P. 1 371 289 A1 (2002), nositelj je Bio Pharma Sciences B.V., Belgija].

Nadalje u patentnoj se literaturi navode i drugi stabilizatori koji spriječavaju (inhibiraju) polimerizaciju ortho-silicijeve kiseline kao što su humektanti poput polietilenglikola, polisorbata, biljnih guma, supstituirane celuloze, propilenglikola, pektina, etoksiliranih derivata viših masnih kiselina, acetiliranog ili hidroksipropil-derivatiziranog škroba, škrobova fosfata, uree, sorbitola, maltitola, vitamina [W. A. Kros, U.S. 2006/0178268 A1], prolin, serin, lizin, arginin, glicin, njihove smjese, polipeptidi ili proteinski hidrolizati [V. Berghe, D. A. Richard, WO 2004/016551 A1 (Bio Pharma Sciences B.V.)].

Osim kolin kloridom stabilizirane silicijeve kiseline, na tržištu se mogu naći i različiti dodaci prehrani koje sadrže silicij u obliku amorfnog ili koloidnog silicijeva dioksida (SiO2). Takve proizvode karakterizira vrlo niska bioraspoloživost [R. Jugdaohsingh: Silicon and bone health, J. Nutr. Health Aging 11 (2007) 99].

Donekle učinkoviti (bioraspoloživi) izvori silicijeve kiseline su također i različite biljne droge poput ekstrakata poljske preslice (Equisetum arvense), koprive (Urtica dioica) i nekih drugih biljaka. Međutim, poznato je da udio topljive (i time bioraspoložive) silicijeve kiseline kod tih ljekovitih biljaka obično ne prelazi 1/10 od ukupne količine. Sva preostala silicijeva kiselina je netopljiva i kao takva nije biološki raspoloživa [D. Kuštrak: Farmakognozija i fitofarmacija, Golden marketing-Tehnička knjiga, Zagreb (2005)].

Autori ove inovacije ranije su opisali mikronizirani zeolit klinoptilolit kao učinkoviti izvor silicija visoke bioraspoloživosti na osnovi nalaza da u kontaktu s (neutralnom) vodom oslobađa određene količine ortho-silicijeve kiseline [I. Cepanec, A. Lelas: Formulation based on micronized clinoptilolite as therapeutic agent providing highly bioavailable silicon, PCT/HR2008/000030].

U poljoprivredi su preparati na bazi silicija kao pomoćnih sredstava za povećanje otpornosti biljaka na stres (kod suše ili tuče) i na gljivične bolesti tek nedavno našli primjenu. Najpoznatiji su proizvodi sa sadržajem ekstrakta poljske preslice (Equisetum arvense) ili samljevenog kvarcnog pijeska (silicijev dioksid; SiO2) u organskom, te otopina kalijeva silikata (30% K2SiO3) u konvencionalnom uzgoju (najčešće u vinogradarstvu; npr. „Sil-Matrix“). Ti se preparati obično primjenjuju folijarno.

Predmetnim izumom je tehnički problem dobivanja poboljšanog proizvoda koji pokazuje učinke bioraspoloživog silicija na temelju učinkovite stabilizacije ortho-silicijeve kiseline (H4SiO4) koja se ravnotežno oslobađa pri kontaktu u vodi netopljivog izvora silicijeve kiseline (poput amorfnog silicijeva dioksida, zeolita ili magnezijeva i kalcijeva silikata) s vodom ili kloridnom kiselinom (HCl) želučanog soka, riješen na nov i znatno povoljniji način kao što će biti demonstrirano u detaljnom opisu izuma.

Detaljni opis izuma

Predmetni izum predstavlja poboljšanu farmaceutsku, kozmetičku ili agrokemijsku formulaciju koja je učinkoviti izvor silicija visoke bioraspoloživosti.

Formulacija se sastoji od:

(i) jednog ili više u vodi netopljivih izvora silicijeve kiseline poput zeolita, amorfnog silicijeva dioksida, magnezijeva silikata ili kalcijeva silikata; u količini od 1-50% m/m, najbolje od 10-40% m/m;

(ii) asparaginske kiseline (1);

[image]

u količini od 0,01-10% m/m, najbolje od 0,1-5% m/m;

(iii) jedne ili više pomoćnih supstancija s kojom čine oblik koji omogućuje željenu primjenu predmetne formulacije: oralna suspenzija, tablete, kapsule, tekući puder (suspenzija za topikalnu primjenu), pasta, šampon, koncentrat za suspenziju i močivi prašak;

te od jedne ili više dodatnih farmaceutskih, kozmetičkih ili agrokemijskih aktivnih supstancija koje potpomažu osnovna biološka djelovanja silicijeve kiseline; u količini do ukupno 100% m/m.

Kao u vodi netopljivi izvor silicijeve kiseline može se koristiti:

(i) farmaceutski prihvatljive vrste zeolita kao što su sintetski zeolit A [Na2O•Al2O3•2SiO2•4.5H2O] ili prirodni zeolit klinoptilolit [Ca/Mg/(K/Na)2Al2Si7O18•xH2O] pri čemu je kation u strukturi zeolita izabran iz grupe koju čine kalcij (Ca2+), magnezij (Mg2+), kalij (K+) ili natrij (Na+);

(ii) amorfni bezvodni ili hidratizirani silicijev dioksid (SiO2);

(iii) kalcijevi silikati [xCaO•ySiO2•zH2O; y=1, x= 1-3, z= 1-2; npr. CaSiO3•H2O]; te

(iv) nevlaknaste forme magnezijeva silikata [MgO•SiO2; 2MgO•SiO2; 2MgO•3SiO2]; ili njihove smjese.

Spomenuti spojevi u kontaktu s vodom ili kiselinom želučanog soka (HCl) oslobađaju veću ili manju količinu ortho-silicijeve kiseline (H4SiO4) [Y. Mauras, J. C. Renier, A. Tricard, P. Allain: Demonstration of the gastrointestinal absorption of silicon from an alumino-silicate compound, Therapie 38 (1983) 175; E. A. Cefali, J. C. Nolan, W. R. McConnell: Pharmacokinetic study of Zeolite A, sodium aluminosilicate, magnesium silicate and aluminium hydroxide in dogs, Pharm. Res. 12 (1995) 270].

U slučaju kontakta s (neutralnom) vodom dolazi do ravnotežne disocijacije silikatnog skeleta uz oslobađanje malih količina H4SiO4 pri čemu se postiže koncentracija koja je određena konstantom produkta topljivosti (Ks) za dati spoj. Obzirom na visoku biološku aktivnost ortho-silicijeve kiseline, i takove male količine iste mogu sasvim učinkovito poslužiti za zadovoljavanje hranidbenih potreba čovjeka, životinje ili biljaka za silicijem. Jedini je preduvjet da u sustavu, uz spomenuti kruti izvor silicija, bude prisutan i određeni stabilizator ortho-silicijeve kiseline. Njegov je zadatak da spriječi (inhibira) njezinu polimerizaciju do biološki nedostupnih polimera i na kraju do gotovo neiskoristivog hidratiziranog silicijeva dioksida (SiO2•xH2O). Dakle ukoliko se ortho-silicijeva kiselina (H4SiO4) ne stabilizira odmah kod nastanka (in situ), nastupa proces njezine polimerizacije uz gubitak biološke dostupnosti. U slučaju prisustva nekog pogodnog stabilizatora H4SiO4 (odnosno inhibitora njezine polimerizacije), dobiva se kompleks silicijeve kiseline visoke bioraspoloživosti. Kao primjer, reakcija kloridne kiseline (HCl) želučanog soka s kalcijevim silikatom (CaSiO3) prikazana je na Shemi 2.

[image]

Shema 2

Potpuno neočekivano, pronađeno je da L-(+)-asparaginska kiselina (1) učinkovito djeluje kao stabilizator ortho-silicijeve kiseline (H4SiO4). Učinak je pronađen i ispitan na modelnom kompleksu natrijeva silikata (Na2SiO3) i asparaginske kiseline u molarnom omjeru 1:0,5 (kompleks dinatrijev asparaginat-H4SiO4; 2).

Kemijski čisti natrijev silikat pripravljen je bazno-kataliziranom hidrolizom tetraetil orthosilikata [Si(OC2H5)4; TEOS] s natrijevim hidroksidom (NaOH). Reakcija hidrolize i nastanak kompleksa 2 s asparaginskom kiselinom prikazan je na Shemi 3.

[image]

Shema 3

Ispitivanje stabilizacijskog učinka asparaginske kiseline provedeno je u uvjetima za koje je poznato da dovode do brze polimerizacije ortho-silicijeve kiseline (H4SiO4), a to je pH vrijednost bliska neutralnoj. Pri navedenim uvjetima, npr. između pH= 6-7 nastupa relativno brza polimerizacija H4SiO4 uz nastanak njezinih polimera što je popračeno stvaranjem opalescentnog gela. U koncentriranijim sustavima promjena iz faze otopine (koja je u početku bistra a zatim opalescentna) do faze (opalescentnog) gela je relativno brza tako da se može koristiti u analitičke svrhe za određivanje brzine geliranja (polimerizacije) H4SiO4.

Miješanjem jednakog volumena otopine kompleksa 2 i fosfatnog pufera (pH= 4,5), pripravljena je testna otopina kojoj je praćeno vrijeme koje je potrebno da se iz polazne bistre otopine pretvori u opalescentni gel. To vrijeme nazvano je vrijeme geliranja ili polimerizacije (tG). Duže vrijeme geliranja (tG) znači sporiju polimerizaciju što ukazuje na stabilniji kompleks.

Uz kompleks 2 iz predmetnog izuma, kao kontrolne probe, na isti su način ispitane i otopina natrijeva silikata (Na2SiO3) kao standarda, te otopine kompleksa s kolin kloridom [(CH3)3N+(CH2CH2OH) Cl-] i serinom koji se u stanju tehnike navode kao stabilizatori H4SiO4 [S. R. Bronder: Stabilized orthosilicic acid comprising preparation and biological preparation, WO95/21124 (1994)].

Također je ispitan i kompleks s L-(+)-glutaminskom kiselinom (3) koja je viši analog asparaginske kiseline, te L-(+)-histidin. Rezultati su prikazani u Tablici 1.

Tablica 1. Inhibicijski učinak L-(+)-asparaginske kiseline na polimerizaciju ortho-silicijeve kiseline (H4SiO4) pri pH= 6,5.a

[image]

a Test otopina pripravljena je miješanjem 2 mL uzorka i 2 mL 1.5M fosfatnog pufera pH= 4,5. Konačna pH vrijednost svih otopina nakon miješanja odgovarajućeg uzorka i pufera bila je 6,5.

b Vrijeme od trenutka miješanja uzorka i fosfatnog pufera (bistra otopina) do trenutka nastanka opalescentnog gela, izraženo u minutama.

c „Relativna stabilnost“ izražena kao brojčani parametar, koeficijent koji opisuje stabilnost ortho-silicijeve kiseline u datom uzorku u odnosu na standard [otopina natrijeva silikata (Na2SiO3)]. Pokazuje stabilizacijski ili destabilizacijski učinak na ortho-silicijevu kiselinu, odnosno na njezinu polimerizaciju (geliranje).

d Pripravljena miješanjem 1,2 mL TEOS (1,12 g; 0,0054 mol) u otopini 0,44 g (0,011 mol; 2,05 ekv.) NaOH u 6 mL destilirane vode tijekom 6 h, uz naknadno razrjeđivanje s još 7,4 mL destilirane vode [ukupno 15,00 g; sadrži 150 mg (1% m/m) Si].

e Uzorci su pripravljeni dodatkom 0,0054 mola kolin klorida (0,75 g), L-serina (0,57 g) odnosno L-histidina (0,84 g) u hidroliziranu otopinu natrijeva silikata (6 mL destilirana voda + 0,44 g NaOH + 1,2 mL TEOS), uz naknadno razrjeđivanje destiliranom vodom do ukupno 15,00 g [150 mg (1% m/m) Si].

f Uzorci su pripravljeni dodatkom 0,0027 mola asparaginske (0,36 g) odnosno glutaminske (0,40 g) kiseline u hidroliziranu otopinu natrijeva silikata (6 mL destilirana voda + 0,44 g NaOH + 1,2 mL TEOS), uz naknadno razrjeđivanje destiliranom vodom do ukupno 15,00 g [sadrži 150 mg (1% m/m) Si]. Asparaginska i glutaminska kiselina su dibazične kiseline tako da je korišteno 0,5 molarnih ekvivalenata – analogno pokusima 2 i 3.

Iz dobivenih rezultata zaključeno je da kolin klorid koji je u literaturi deklariran kao „stabilizator“ ortho-silicijeve kiseline zapravo djeluje kao katalizator njezine polimerizacije u fiziološkim uvjetima gdje je pH vrijednost oko 7 (pokus 2). Preciznije, kolin klorid se očito može smatrati kao „stabilizator“ silicijeve kiseline u formulaciji gdje je vrlo nizak pH, niži od pH= 3, pri čemu on stabilizira ortho-silicijevu kiselinu od procesa polimerizacije. Dakle on je u stvari „stabilizator“ u tehnološkom smislu koji pomaže stabilizaciji gotovog proizvoda na bazi H4SiO4 u smislu dugoročnog čuvanja proizvoda.

Nadalje aminokiselina serin, za koju se također navodi da stabilizira ortho-silicijevu kiselinu, doista pokazuje blagi stabilizacijski učinak, međutim, učinak je zanemariv jer je zabilježeno vrijeme geliranja svega 10% duže od istog za standard (pokus 3).

L-(+)-Asparaginska kiselina i njezin viši analog L-(+)-glutaminska kiselina pokazale su se kao vrlo učinkoviti stabilizatori ortho-silicijeve kiseline. Pri tome se L-(+)-glutaminska kiselina, s oko 71% povećanim vremenom geliranja (pokus 5), pokazala kao manje učinkoviti stabilizator od L-(+)-asparaginske kiseline gdje je zabilježeno tG bilo čak 86% duže od standarda (pokus 4).

Time je nesumnjivo dokazana činjenica da ortho-silicijeva kiselina (H4SiO4) stvara relativno stabilne komplekse s dikarboksilnim amino-kiselinama poput asparaginske kiseline što dovodi do znatno sporije ravnotežne disocijacije uz oslobađanje slobodne H4SiO4 koja zatim pri pH vrijednosti bliskoj neutralnoj (pH= 6,5) podliježe polimerizaciji (geliranju) uz nastanak silika gela. Stabilniji kompleks znači duže vrijeme geliranja.

Zanimljiv je rezultat s aminokiselinom L-histidinom za koji je potvrđeno da ne djeluje kao stabilizator već kao katalizator polimerizacije ortho-silicijeve kiseline. Vrijeme geliranja u tom slučaju bilo je kraće nego u slučaju standarda (pokus 6). Katalitičko djelovanje imidazolskog prstena (jaki nukeofil i baza) histidina na polimerizaciju ortho-silicijeve kiseline u prirodnim procesima (bio)silicifikacije poznato je u literaturi [M.-K. Liang, S. V. Patwardhan, E. N. Danilovtseva, V. V. Annenkov, C. C. Perry: Imidazole catalyzed silica synthesis: Progress toward understanding the role of histidine in (bio)silicification, J. Mater. Res. 24 (2009) 1700].

Na osnovi dobivenih rezultata, asparaginska kiselina odabrana je kao najučinkovitija za pripravu formulacije predmetnog izuma. Kako kiralnost nema utjecaja na spomenuto njezino svojstvo, u formulaciji predmetnog izuma može se koristiti i racemična DL-(±)-asparaginska kiselina ili njezin neprirodni D-(-)-enantiomer.

Dakle ključna osnova predmetne inovacije je korištenje kombinacije:

(i) asparaginske kiseline (1); za koju je predmetnim izumom dokazano da neočekivano učinkovito stabilizira ortho-silicijevu kiselinu (H4SiO4) od polimerizacije; te

(ii) farmaceutski prihvatljivog, u vodi netopljivog izvora silicijeve kiseline poput zeolita, amorfnog bezvodnog ili hidratiziranog silicijeva dioksida, kalcijeva silikata ili nevlaknastih formi magnezijeva silikata; za koje je poznato da oslobađaju ortho-silicijevu kiselinu u kontaktu s vodom ili kloridnom kiselinom (HCl) želučanog soka;

čime su neočekivano postignuti ključni preduvjeti za biološki učinak silicija kao mikroelementa iz izvora koji su inače u vodi netopljivi:

(i) njegova dostupnost u obliku ortho-silicijeve kiseline (H4SiO4); te

(ii) njezina istovremena (in situ) stabilizacija.

Kod ljudi i životinja predmetna se formulacija koristi u svim medicinskim, kozmetičkim i veterinarskim indikacijama za koje je poznato da silicij (Si) pozitivno djeluje:

(i) pomaže resorpciji kalcija; sudjeluje u njegovom prometu, stimulira osteoblaste, stimulira mineralizaciju kostiju, ubrzava zacjeljivanje kostiju; u prevenciji osteoporoze;

(ii) sudjeluje u strukturi arterijske, venske i kapilarne stijenke, povećava elastičnost i čvrstoću krvnih žila, smanjuje njihovu permeabilnost; također sudjeluje u strukturi vezivnog tkiva i formiranju funkcionalne tercijarne strukture građevnih proteina mekanih organa poput jetre, pluća, i mozga;

(iii) stimulira imunološki sustav; time povećava prirodnu sposobnost organizma za borbu s mikroorganizmima kod infektivnih bolesti, te u svim ostalim poremećajima i bolestima koje nastupaju u stanjima oslabljenog imuniteta kao što su različite alergijske bolesti;

(iv) protuupalni učinak; terapija različitih akutnih i kroničnih upalnih bolesti, npr. povoljno djeluje kod raznih poremećaja kože kao što je psorijaza, seboroični dermatitis, neurodermitis, ekcemi, iritacije kože, opekline, zacjeljivanje rana, ublažava dekubitus, kod prhuti vlasišta, i drugih poremećaja i bolesti kože; povoljno djeluje i kod drugih upalnih bolesti kao što je reumatoidni artritis („reuma“);

(v) djeluje kao umrežavajuće sredstvo za glukozaminoglikane i mukopolisaharide te tako potpomaže funkcioniranje zglobova, ligamenata i nastanak sinovijalne tekućine;

(vi) smanjuje resorpciju aluminija (Al3+) iz probavnog trakta te, uz antioksidativno djelovanje, preventivno utjeće na pojavu neurodegenerativnih bolesti poput Alzheimerove ili Parkinsonove bolesti;

(vii) stimulira biosintezu građevnih proteina kože: kolagena i elastina; za tretman bora i prevenciju njihova nastanka; time pomaže u smislu usporavanje starenja kože;

(viii) stimulira rast kose i noktiju; koristi se za tretman kose i noktiju pri čemu isti postaju čvršći a kosa i sjajnija.

Prosječnom stručnjaku područja poznato je da analogne biološke učinke silicij pokazuje i kod životinja, te time formulacija predmetnog izuma nalazi primjenu i u veterini u svim navedenim indikacijama.

Kod biljaka, prihrana silicijem omogućava:

(i) povećanje prinosa (zbog stimulacije fotosinteze uslijed bolje iskoristivosti hraniva koja se dodaju putem osnovne gnojidbe);

(ii) otpornost na stresne uvjete (npr. tijekom suše ili nakon tuče); te

(iii) otpornost na gljivične bolesti.

Sastav formulacije prema izumu

Formulacija predmetnog izuma sastoji se od:

(i) jednog ili više u vodi netopljivih izvora silicijeve kiseline poput zeolita, amorfnog silicijeva dioksida, magnezijeva silikata ili kalcijeva silikata; u količini od 1-50% m/m, najbolje od 10-40% m/m;

(ii) asparaginske kiseline (1);

[image]

u količini od 0,01-10% m/m, najbolje od 0,1-5% m/m;

(iii) jedne ili više pomoćnih supstancija s kojom čine oblik koji omogućuje željenu primjenu predmetne formulacije: oralna suspenzija, tablete, kapsule, tekući puder (suspenzija za topikalnu primjenu), pasta, šampon, koncentrat za suspenziju i močivi prašak;

te od jedne ili više dodatnih farmaceutskih, kozmetičkih ili agrokemijskih aktivnih supstancija koje potpomažu osnovna biološka djelovanja silicijeve kiseline; u količini do ukupno 100% m/m.

Kao u vodi netopljivi izvori silicijeve kiseline mogu se koristiti:

(i) farmaceutski prihvatljive vrste zeolita kao što su sintetski zeolit A [Na2O•Al2O3•2SiO2•4.5H2O] ili prirodni zeolit klinoptilolit [Ca/Mg/(K/Na)2Al2Si7O18•xH2O] pri čemu je kation u strukturi zeolita izabran iz grupe koju čine kalcij (Ca2+), magnezij (Mg2+), kalij (K+) ili natrij (Na+);

(ii) amorfni bezvodni ili hidratizirani silicijev dioksid (SiO2);

(iii) kalcijevi silikati [CaO•SiO2; 3CaO•2SiO2; 2CaO•SiO2; 3CaO•SiO2; i njihovi hidrati]; te

(iv) nevlaknaste forme magnezijeva silikata [MgO•SiO2; 2MgO•SiO2; 2MgO•3SiO2]; ili njihove smjese.

Zbog veće učinkovitosti, spomenuti u vodi netopljivi izvori silicijeve kiseline koriste se u mikroniziranoj formi, s prosjećnim veličinama čestica manjim od 10 μm, najbolje ispod 3 μm.

Formulacija predmetnog izuma namjenjena medicinskoj, kozmetičkoj i veterinarskoj primjeni je u slijedećim doznim oblicima:

(i) oralna suspenzija;

(ii) tablete;

(iii) kapsule;

(iv) tekući puder (suspenzija za topikalnu primjenu);

(v) pasta;

(vi) šampon;

dok se u poljoprivredi primjenjuje u obliku:

(vii) koncentrata za suspenziju; i

(viii) močivog praška;

Za njihovu pripravu koriste se različite pomoćne supstancije koje su prosječnom stručnjaku područja poznate kao: diluenti, punila, veziva, dezintegratori, lubrikanti, emolijensi, emulgatori, tenzidi, humektanti, uguščivaći, konzervansi, antioksidansi, stabilizatori, i druge pomoćne supstancije poput boja, mirisa, sredstva za kontrolu pH, i dr.

Kod tekućeg oblika oralne suspenzije, diluent je izabran iz grupe koju čine pročišćena voda, glicerol, 1,2-propilenglikol, tekući polietilenglikoli (npr. PEG 400), tekući poligliceroli, sorbitol, etanol, biljna ulja poput suncokretovog, sojinog ili bademovog ulja, ili smjese navedenih tvari.

Kod tekućih oblika tekućeg pudera ili koncentrata za suspenziju (SC), uz navedene diluente mogu se koristiti i: 1,3-propilenglikol; heksilenglikol; 1,3-butandiol; tekući polipropilenglikoli; izopropanol; butanol; izosorbid dimetileter; metilni i etilni eteri mono-, di- i trietilenglikola; etil laktat; trietilheksanoin; mineralno ulje; dimetilsulfoksid; ili smjese navedenih tvari.

Kod krutih oralnih oblika poput tableta i kapsula, kao punila mogu se koristiti mikrokristalinična celuloza, laktoza monohidrat, kalcijev hidrogenfosfat, kalcijev sulfat dihidrat, kristalizirani sorbitol, škrob, modificirani škrobovi, inulin, i dr.

Kao punila za tekući puder ili močivi prašak mogu se koristiti: talk, kaolin, bentonit, montmorilonit, kalcijev karbonat, bazični magnezijev karbonat, aluminijev hidroksid, ili smjese navedenih tvari.

Kao veziva u krutim oralnim oblicima mogu se koristiti želatina, laktoza monohidrat, sorbitol, saharoza, ksilitol, maltitol, škrob, modificirani škrobovi, celuloza, metilceluloza, 2-hidroksietil celuloza, 2-hidroksipropilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, polietilenglikoli, polivinilpirolidon, karageenani, ili smjese navedenih tvari.

Kao dezintegratori u krutim oralnim oblicima mogu se koristiti škrob, celuloza, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, 2-hidroksietilceluloza, 2-hidroksipropilceluloza, polivinilpirolidon, kopolimeri polivinil pirolidona, natrijev škrobni glikolat, ili smjese navedenih tvari.

Kao lubrikanti mogu se koristiti metalni sapuni poput magnezijeva stearata, kalcijeva stearata, cinkova stearata; stearinska kiselina; talk; silicijev dioksid; ili smjese navedenih tvari.

Emolijensi kao osnovni sastojci topikalnog oblika paste izabrani su iz grupe koju čine: parafin; vazelin; mineralno ulje; ozokerit; žuti ili bijeli pčelinji vosak; sintetski esteri viših masnih kiselina poput izopropil miristata, izopropil palmitata, trimetilolpropan tristearata, gliceril trikaprilata; sintetski voskovi poput lauril laurata; tekući prirodni voskovi poput jojobina ulja; različita biljna ulja ili masti kao što su sojino ulje, bademovo ulje, suncokretovo ulje, riblje ulje, maslinovo ulje, ulje pšeničnih klica, ulje kukuruznih klica, avokadovo ulje, palmino ulje, kokosovo ulje; viši masni alkoholi kao što je cetanol, stearol, oleil alkohol; ili smjese navedenih masnih tvari.

Kao emulgatori u pastama koje su emulzije ili drugim tekućim pripravcima poput tekućeg pudera ili šampona mogu se koristiti: natrijev laurilsulfat; natrijev lauriletilenglikolsulfat; natrijev laurildietilenglikolsulfat; etoksilati masnih alkohola kao što su to npr. polioksietilen(2) laurileter, polioksietilen(10) laurileter, polioksietilen(23) laurileter i drugi, gdje brojevi 2,10 i 23 označavaju prosjećan broj etilenglikolskih jedinica vezanih na viši masni alkohol; etoksilati viših masnih kiselina kao što je to npr. polioksietilen(2) laurat, polioksietilen(10) stearat, polioksietilen(23) oleat, gdje brojevi 2,10 i 23 označavaju prosjećan broj etilenglikolskih jedinica vezanih na višu masnu kiselinu; zatim esteri sorbitana kao što je polioksietilen sorbitan monolaurat; lanolin; etoksilati lanolina; glicerol monostearat; etoksilati pčelinjeg voska; ili smjese navedenih tvari.

Kao tenzidi u predmetnoj formulaciji u obliku šampona mogu se koristiti: natrijev laurilsulfat; natrijev lauriletilenglikolsulfat; natrijev laurildietilenglikolsulfat; amonijev laurilsulfat; amonijev lauriletilenglikolsulfat; amonijev laurildietilenglikolsulfat; natrijev kokoamfopropionat; dinatrijev kokoamfodiacetat; dinatrijev kokoamfodipropionat; polioksietilen(10) laurileter, polioksietilen(23) laurileter, polioksietilen(10) stearileter, polioksietilen(23) stearileter, polioksietilen(10) oleileter, polioksietilen(23) oleileter, drugi etoksilati viših masnih alkohola kojima je H.L.B. faktor ≥ 10; polioksietilen(10) laurat, polioksietilen(23) laurat, polioksietilen(10) stearat, polioksietilen(23) stearat, polioksietilen(10) oleat, polioksietilen(23) oleat, ili drugi etoksilati viših masnih kiselina kojima je H.L.B. faktor ≥ 10; zatim esteri sorbitana kao što je polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan monostearat, polioksietilen sorbitan monooleat; mono ili dietanolamidi viših masnih kiselina ili njihovih smjesa kao što je kokoamidopropil betain; glikozidi viših masnih alkohola kao što je kokoglukozid; natrijev ili kalcijev di(2-etilheksil)sulfosukcinat; dinatrijev 2-etilheksilsulfosukcinat; kationski tenzidi poput cetiltrimetilamonijeva bromida, didecildimetilamonijeva klorida, benzalkonijeva klorida, cetilbenzildimetilamonijeva klorida, cetilpiridinijeva klorida; metalne soli viših masnih kiselina kao što su natrijeva ili kalijeva sol laurinske, miristinske, palmitinske, stearinske, oleinske, ricinolne kiseline; ili smjese navedenih tvari.

Oblici formulacije predmetnog izuma za korištenje u agronomiji: koncentrat za suspenziju i močivi prašak, uz tenzide (s H.L.B.>12), sadrže i manje količine okvašivača, površinski aktivnih tvari s nešto nižom H.L.B. vrijedošću u rasponu od 8-10. Primjer takvih tvari su natrijev 1,4-bis-(2-etilheksil)-sulfosukcinat ili kalcijev di[1,4-bis-(2-etilheksil)-sulfosukcinat] (natrijev ili kalcijev dokusat).

Humektanti su izabrani iz grupe koju čine: glicerol, 1,2-propilenglikol, 1,3-propilenglikol, heksilenglikol, 1,3-butandiol, polietilenglikoli, polipropilenglikoli, poligliceroli, sorbitol, d-pantenol, natrijev hijaluronat, ili smjese navedenih tvari.

U formulaciji predmetnog izuma u obliku paste, za ugušćivanje se mogu koristiti pomoćne tvari izabrane iz grupe koju čine: poliakrilna kiselina ili njezine soli s natrijevim, kalijevim, amonijevim hidroksidom, ili trietanolaminom; metilceluloza; natrijeva karboksimetilceluloza; 2-hidroksietilceluloza; 2-hidroksi propilceluloza; škrob; modificirani škrobovi; poligliceroli, polietilenglikoli; želatina; pektin; agar agar; karageenani; arapska guma; alginska kiselina ili natrijev alginat; ili njihove smjese.

Kao konzervansi za očuvanje mikrobiološke čistoće formulacije predmetnog izuma, u svim slučajevima gdje je sadržaj vodene faze relativno visok, koriste se metil 4-hidroksibenzoat, propil 4-hidroksibenzoat, sorbinska kiselina, benzojeva kiselina, ili smjese navedenih tvari.

Kod topikalnih oblika tekućeg pudera, paste i šampona, uz navedene konzervanse koriste se i: etil 4-hidroksibenzoat, butil 4-hidroksibenzoat, triclosan, soli klorheksidina, diimidazolidinil urea, 2-brom-2-nitropropan-1,3-diol, 4-klor-m-krezol, timol, eugenol, ekstrakti biljaka sa znatnijim sadržajem timola, eugenola poput timijana (Thymus vulgaris), klinčića (Syzygium aromaticum), lavande (Lavandula officinalis), borovice (Juniperus communis), ili smjese navedenih tvari.

Kao antioksidansi u formulaciji predmetnog izuma može se koristiti jedan ili više spojeva izabranih iz grupe koju čine: 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT), terc-butilhidroksianisol (BHA), tokoferol, tokoferil acetat, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, u standardnim koncentracijama kao što je to uobičajeno u struci.

Kao stabilizatori u formulaciji predmetnog izuma mogu se koristiti spojevi poput dinatrijeva etilendiamino tetraacetata (Na2EDTA·2H2O). Posljednji djeluju kao ligandi za prijelazne metale, koji, prevodeći ih u komplekse, dugoročno stabiliziraju formulaciju na mogući metalom-katalizirani raspad organskih sastojaka formulacije.

U formulaciji iz predmetnog izuma mogu se koristiti dodatne farmaceutske, kozmetičke, veterinarske ili agrokemijske aktivne supstancije koje mogu pomoći ili pojačati primarno biološko djelovanje silicijeve kiseline (H4SiO4) na ljudski, životinjski ili biljni organizam, a prosječnom stručnjaku područja poznate su kao:

(i) antiinflamatorici i/ili antiflogistici;

(ii) imunostimulansi;

(iii) antiokidansi;

ili u agronomiji kao:

(iv) fungicidi.

Primjena tih dodatnih aktivnih supstancija u formulaciji predmetnog izuma je opcionalna.

Antiinflamatorik i/ili antiflogistik izabran je iz grupe koju čine: paracetamol; metamizol natrij; acetilsalicilna kiselina i njezine soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; salicilna kiselina ili njezine soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; salsalat; metil salicilat; etil salicilat; benzil salicilat; 2-hidroksietil salicilat; salicilamid; fenilbutazon natrij ili druge soli fenilbutazona s farmaceutski prihvatljivim bazama; propifenazon; oksifenbutazon; mofebutazon; bumadizon kalcij; klofezon; fenazon; etenzamid; etofenamat; suksibuzon; azapropazon; prokvazon; tolmetin natrij; ketoprofen ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; ibuprofen ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; naproksen; flurbiprofen; pirprofen; mefenaminska kiselina; flufenaminska kiselina; tiaprofenska kiselina; diklofenak natrij ili druge soli diklofenaka s farmaceutski prihvatljivim bazama; indometacin; piroksikam; meloksikam; oksaceprol; kodein i njegove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama; kofein; papaverin i njegove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama; orto-karbamoilfeniloksioctena kiselina i njezine soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; ekstrakt gospine trave (Hypericum perforatum), azulen ili ekstrakt kamilice (Matricaria recutita); ekstrakt cvijeta nevena (Calendula officinalis); ekstrakt arnike (Arnica montana); ekstrakt kore vrbe (Salix alba); kapsaicin ili ekstrakt paprike (Capsici Fruct.); ekstrakt vidca (Euphrasia officinalis); ekstrakt zečjeg trna (Ononis spinosa); mentol; eterično ulje ili ekstrakt mente (Menta piperita); eukaliptol, eterično ulje ili ekstrakt eukaliptusa (Eucalyptus globulus); eterično ulje ili ekstrakt ružmarina (Rosmarinus officinalis); eterično ulje ili ekstrakt lavande (Lavandula officinalis); pročišćeno terpentinsko ulje; kamfor; pinen; bornil acetat; terpineol; terpenil acetat; eugenol; eterično ulje limuna (Citrus limonum); eterično ulje naranče (Citrus aurantium); eterično ulje borovice (Juniperus communis); eterično ulje klinčića (Syzygium aromaticum); ekstrakt zelenog čaja (Camellia sinensis); ekstrakt rooibosa (Aspalathus linearis); ekstrakt koprive (Urtica dioica); ekstrakt divljeg kestena (Hippocastani sem.); ekstrakt divizme (Verbascum phlomoides); ekstrakt božikovine (Ilex aquifolium); ekstrakt borača (Borago officinalis); ekstrakt čička (Arctium lappa); ekstrakt trputca (Plantago lanceolata); ekstrakt agave (Agave americana); ekstrakt crvotočine (Lycopodium clavatum); metil nikotinat; benzil nikotinat; drugi esteri nikotinske kiseline; glukozamin sulfat; L-histidin; kondroitin sulfat; hijaluronidaza; heparin natrij; kumarin; kolin i njegove soli; sumpor; ekstrakti sa značajnim sadržajem silicijeve kiseline (H4SiO4) kao što su zelen poljske preslice (Equisetum arvense), plućnjak (Pulmonaria officinalis), zelen oputine (Polygonum aviculare), podanak puzave pirike (Agropyron repens), turica (Agrimonia eupatoria), zob (Avena sativa), korijen maslačka (Taraxaci radix); protuupalni kortikosteroidi poput kortizona, hidrokortizona, deksametazona, betametazona, alklometazona, fluprednidena, prednizona, prednizolona, triamcinolona, metilprednizolona, parametazona, klobetazola, diflorazona, fluocinolona, klokortolona, flumetazona, halometazona, fluokortolona, diflukortolona, mono- ili diesteri navedenih sintetskih steroida na 17- i/ili 21-položaju, ili 16,17-acetonidni derivati poput hidrokortizon acetata, hidrokortizon-17-butirata, betametazon-17-valerata, betametazon 17,21-dipropionata, alklometazon-17,21-dipropionata, flupredniden-21-acetata, triamcinolon-16α,17α-acetonida, klobetazol-17-propionata; zatim γ-linolenska kiselina ili biljna ulja s dominantnim sadržajem linolenske kiseline kao što je riblje, laneno ili sojino ulje; ili smjese navedenih tvari.

Imunostimulans je izabran iz grupe koju čine: acemanan ili ekstrakti aloje vere (Aloe barbadensis); ekstrakt echinacee (Echinacea angustifolia); ekstrakt ginsenga (Panax ginseng, Panax quinquefolium); amipriloza ili njezine soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama; bucilamin ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; soli dietilditiokarbaminske kiseline s farmaceutski prihvatljivim bazama; inozin pranobex; interleukin-2; lentinan ili ekstrakti gljive Shiitake (Lentinus edodes); levamizol ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama; romurtid; platonin; prokodazol ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; pidotimod ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; imikvimod ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama; timomodulin ili ekstrakti štitnjače bogati na timomodulinu; timopentin ili ekstrakti bogati na timopentinu; ubenimex ili obogaćeni ekstrakti sa sadržajem ubenimexa iz Streptomyces olivoreticuli; ili smjese navedenih tvari.

Antioksidans je izabran iz grupe koju čine: α-lipoična kiselina u svim optičkim formama; resveratrol; superoksid dismutaza (SOD); ekstrakt zelenog čaja (Camellia sinensis); ekstrakt rooibosa (Aspalathus linearis); ekstrakt koprive (Urtica dioica); silimarin; ekstrakt ploda sikavice (Silybum marianum); askorbinska kiselina; soli, esteri i drugi derivati askorbinske kiseline; tokoferol; tokoferil acetat i drugi esteri tokoferola; niacinamid; rutin; kvercetin; biljni ekstrakti sa znatnijim sadržajem rutina ili kvercetina; cijanidin ili ekstrakt borovnice (Vaccinium myrtillus); hesperedin; diosmin; ekstrakt naranče (Citrus aurantium); likopen; ekstrakti sa znatnijim sadržajem likopena; resveratrol; tetrahidrokurkumin; ružmarinska kiselina; ekstrakt ružmarina (Rosmarinus officinalis); hipericin; ekstrakt gospine trave (Hypericum perforatum); elaginska kiselina; klorogenska kiselina; oleuropein; ekstrakt lista masline (Olea europea); ekstrakt sjemenki grožđa; piknogenol; karnozin; glutation; ekstrakti biljnih droga sa znatnijim sadržajem silicijeve kiseline kao što su zelen poljske preslice (Equisetum arvense), plućnjak (Pulmonaria officinalis), zelen oputine (Polygonum aviculare), podanak puzave pirike (Agropyron repens), turica (Agrimonia eupatoria), zob (Avena sativa), korijen maslačka (Taraxaci radix); ili kompatibilne smjese navedenih tvari.

Uz navedene, u formulaciji predmetnog izuma za topikalnu ili oralnu primjenu mogu se koristiti i druge aktivne supstancije čiji su blagotvorni ili zaštitni učinci na osjetljivu kožu, vlasište, nokte ili druge organe u organizmu čovjeka ili životinja, poznati prosječnom stručnjaku područja: npr. vitamini ili provitamini poput retinol palmitat, β-karotena, d-pantenola, kalcijev pantotenata, folne kiseline, riboflavina, piridoksina ili njegovi derivati; zatim proteinski hidrolizati; ekstrakti algi; klorofil; različiti biljni ekstrakti poput kičice (Erythraea centaurum), divizme (Verbascum phlomoides), božikovine (Ilex aquifolium), lista bršljana (Hedera helix); nadalje urea, koenzim Q10; te α- i β-hidroksi-kiseline poput glikolne, mlječne, jabučne, limunske, vinske i salicilne kiseline; cinkov pirition, cinkov oksid, UVA/UVB filteri poput oktil 4-metoksicinamata ili titanova dioksida, ili kompatibilne smjese navedenih tvari.

U poljoprivredi gdje formulacija predmetnog izuma nalazi primjenu u tretmanu biljaka prvenstveno radi povećanja otpornosti na stresne uvjete (uslijed tuče ili suše) te od gljivičnih bolesti, kao aktivna supstancija koja može potpomognuti osnovne biološke učinke silicija odabrana je iz grupe koju čine fungicidi: propikonazol, mikonazol, flukonazol, ketokonazol, drugi srodni derivati imidazola i njihove soli, undecilenska kiselina i njezine soli, kalcijev propionat, cinkov propionat, pirition, cinkov pirition, bakrov(II) pirition, tiofanat metil, iprodion, triflumizol, fenarimol, triadimefon, miklobutanil, mefenoksam, piperalin, flutolanil, azoksistrobin, kresozim metil, trifloksistrobin, fludioxonil, etridiazol, dimetomorf, fenheksamid, klortalonil, cineb, mankozeb, ciram, fosetil aluminij, fosfitna kiselina, bakrov(II) sulfat (CuSO4·5H2O), bakrov(II) hidroksid [Cu(OH)2], bakrov(I) oksid (Cu2O), bazični bakrov klorid ili sulfat, i druge soli bakra, zatim ekstrakt češnjaka (Allium sativum), timol, eterično ulje timijana (Thymus vulgaris), metil salicilat ili eterično ulje zimzelena (Gaultheria vrste), eterično ulje ružmarina (Rosmarinus officinalis), eterično ulje lavande (Lavandula officinalis), neemovo ulje (Melia azadirachta), terpineol, eterično ulje čajevca (Melaluca alternifolia), natrijev bikarbonat (NaHCO3), kalijev bikarbonat (KHCO3), natrijev hidrogenfosfat (Na2HPO4), kalijev hidrogenfosfat (K2HPO4), amonijev hidrogenfosfat [(NH4)2HPO4], kalcijev polisulfid (CaSx; x= 3-5), sumpor, natrijev ili kalijev silikat (M2SiO3; M= Na,K), vodikov peroksid (H2O2), kalcijev peroksid (CaO2), magnezijev peroksid (MgO2), cinkov peroksid (ZnO2), ili kompatibilne smjese navedenih tvari.

Prosječnom stručnjaku područja je jasno da je u slučaju primjene kombinacije pojedinih relativno reaktivnih farmaceutskih, kozmetičkih ili agrokemijskih aktivnih supstancija ili biljnih ekstrakata ključna njihova međusobna kemijska kompatibilnost, te kompatibilnost s pomoćnim tvarima koje služe za proizvodnju konačnog doznog oblika formulacije.

Priprava formulacije predmetnog izuma

Formulacija predmetnog izuma može biti u obliku:

(i) oralne suspenzije, tableta, kapsula, tekućeg pudera (suspenzije za topikalnu primjenu), paste ili šampona; za primjenu u medicini, kozmetici ili veterini; te

(ii) koncentrata za suspenziju ili močivog praška za primjenu u poljoprivredi.

Formulacija se pripravlja uobičajenim postupcima koji su poznati prosječnom stručnjaku područja farmaceutske, kozmetičke ili kemijske tehnologije.

Tablete se pripremaju vlažnom granulacijom smjese L-asparaginske kiseline (1) i krutog izvora silicijeve kiseline (zeoliti, amorfni SiO2, magnezijev ili kalcijev silikat) uz dodatak pomoćnih tvari iz skupine punila, veziva, dezintegranta, lubrikanta, i drugih. Tako pripravljen granulat podvrgava se procesu tabletiranja.

Kapsule se proizvode kapsuliranjem granulata ili homogenizirane suhe smjese L-asparaginske kiseline (1) i krutog izvora silicijeve kiseline prema predmetnom izumu, te jedne ili više pomoćnih supstancija, u želatinske ili vegetabilne kapsule.

Formulacija predmetnog izuma u obliku oralne suspenzije pripravlja se homogenizacijom L-asparaginske kiseline (1) i krutog izvora silicijeve kiseline prema predmetnom izumu, u farmaceutski prihvatljivom diluentu poput glicerola, 1,2-propilenglikola, pročišćene vode ili njihovih smjesa. Suspenzija može sadržavati i druge pomoćne tvari poput mirisa, koringensa okusa (arome), emulgatora, i drugih.

Tekući puder (suspenzija za topikalnu primjenu) proizvodi se na sličan način kao i oralna suspenzija samo što se aktivne supstancije prema izumu dodaju u prethodno pripravljeni osnovni losion koji može biti:

(i) otopina na bazi vode ili ulja; ili

(ii) tekuća emulzija tipa ulje-u-vodi (O-W) ili voda-u-ulju (W-O).

Pasta se proizvodi homogenizacijom L-asparaginske kiseline (1) i krutog izvora silicijeve kiseline prema predmetnom izumu, u nosaču koji može biti mast, emulzija/krema (bilo O-W ili W-O emulzija) ili gel na vodenoj bazi.

Šampon se proizvodi homogenizacijom aktivnih sastojaka prema izumu u prethodno pripremljenoj viskoznoj otopini jednog ili više anionskih i neionogenih, ili jednog ili više kationskih i neionogenih tenzida, uz naknadni dodatak drugih funkcionalnih sastojaka poput uguščivaća, boja, mirisa.

Koncentrat za suspenziju za primjenu u poljoprivredi proizvodi se homogenizacijom L-asparaginske kiseline (1) i krutog izvora silicijeve kiseline prema predmetnom izumu, u pogodnom diluentu poput:

(i) mineralnog ili biljnog (suncokretovog, repičinog) ulja; ili

(ii) pročišćene vode, glicerola, 1,2-propilenglikola ili njihovih smjesa;

uz dodatak okvašivača i/ili tenzida poput polioksietilen sorbitan monostearata. Formulacija može sadržavati i druge pomoćne tvari poput konzervansa, uguščivaća, i dr.

Močivi prašak pripravlja se suhom homogenizacijom aktivnih supstancija prema izumu s inertnim punilom (npr. kalcijev karbonat ili kaolin), uz dodatak manjih količina krutog lubrikanta (npr. talk), okvašivača (npr. kalcijev dioktil sulfosukcinat; kalcijev dokusat), tenzida (polisorbat 60), te sredstva protiv prašenja (npr. mineralno ulje).

Alternativno, formulacija u obliku močivog praška može se uz dodatak pogodnih veziva granulirati u oblik močivih granula.

Primjeri izvođenja izuma

Opće napomene

Termin sobna temperatura odnosi se na temperaturni interval: 20-25 oC. Svi postotni (%) udjeli sastojaka izrađeni su kao maseni (m/m).

Primjer 1

Priprava standardne otopine čistog natrijeva silikata te kompleksa natrijeva silikata s kolin kloridom i odabranim aminokiselinama

Priprava standardne otopine natrijeva silikata koncentracije 1% m/m silicija (Si): Otopini natrijeva hidroksida (NaOH; 0,44 g; 0,011 mol; 2,05 mol. ekv.) u destiliranoj vodi (6 mL) dodan je tetraetil orthosilikat (TEOS; 1,2 mL; 1,12 g; 0,0054 mol). Reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi tijekom 6 h. Nakon toga dodana je destilirana voda (7,5 mL) do ukupne mase reakcijske smjese od 15,00 g. Sadržaj silicija u tako pripravljenoj standardnoj otopini je 150 mg (1% m/m).

Priprava kompleksa natrijevih soli aminokiselina i ortho-silicijeve kiseline koncentracije 1% m/m silicija (Si). Opći postupak: Otopini natrijeva hidroksida (NaOH; 0,44 g; 0,011 mol; 2,05 mol. ekv.) u destiliranoj vodi (6 mL) dodan je tetraetil orthosilikat (TEOS; 1,2 mL; 1,12 g; 0,0054 mol). Reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi tijekom 6 h. Nakon toga reakcijskoj smjesi koja sadrži natrijev silikat u količini koja je ekvivalentna 150 mg (0,0054 mol) silicija (Si), dodano je po 0,0054 mol odgovarajuće aminokiseline odnosno kolin klorid kao „standardni stabilizator“ ortho-silicijeve kiseline:

(i) 0,75 g (0,0054 mol) kolin klorida;

(ii) 0,57 g (0,0054 mol) L-serina;

(iii) 0,36 g (0,0027 mol; 0,0054 mol COOH skupina) L-asparaginske kiseline;

(iv) 0,40 g (0,0027 mol; 0,0054 mol COOH skupina) L-glutaminske kiseline; te

(v) 0,84 g (0,0054 mol) L-histidina.

Svaka je otopina zatim miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, a zatim je u svaku dodano destilirane vode do ukupne mase od 15,00 g. Sadržaj silicija u svakoj otopini kompleksa iznosi 150 mg (1% m/m). pH otopina iznosio je 12,0-12,5.

Primjer 2

Ispitivanje utjecaja kompleksa natrijeva silikata s kolin kloridom i odabranim aminokiselinama na stabilnost ortho-silicijeve kiseline (H4SiO4) u otopini. Utjecaj L-(+)-asparaginske kiseline na stabilnost H4SiO4 u otopini.

Određivanje vremena geliranja (polimerizacije) ortho-silicijeve kiseline u prisustvu različitih aminokiselina. Opći postupak: U epruveti je pomiješano 2 mL 1,5M fosfatnog pufera pH= 4,5 i 2 mL otopine uzorka ili standarda. pH vrijednosti svih otopina iznosile su 6,5. Tako pripremljenim smjesama određivano je vrijeme od trenutka miješanja s fosfatnim puferom (t0; sve otopine u trenutuku pripreme su bistre) do nastanka opalescentnog (nepokretnog) gela. Taj vremenski period označen je kao „vrijeme geliranja (polimerizacije)“, tG, i izražen u minutama. Dobiveni rezultati za tG iskazani su u odnosu na otopinu natrijeva silikata kao standard. Rezultati su prikazani u Tablici 1.

Priprava 1,5M fosfatnog pufera pH= 4,5 za potrebe ispitivanja: Natrijev dihidrogenfosfat (NaH2PO4; 18,00 g; 0,15 mol) kvantitativno je prenesen u odmjernu tikvicu od 100 mL i otopljen miješanjem pri sobnoj temperaturi u 80-85 mL destilirane vode. Dobivena otopina dopunjena je do oznake od 100 mL destiliranom vodom.

Primjer 3

Priprava formulacije predmetnog izuma u obliku oralne suspenzije s 30% mikroniziranog zeolita klinoptilolita, 0,3% L-(+)-asparaginske kiseline i 3% DL-α-lipoične kiseline

Sastav (100 g oralne suspenzije): (a) Mikronizirani zeolit klinoptilolit (30,00 g; 30% m/m), (b) L-(+)-asparaginska kiselina (0,30 g; 0,3% m/m), (c) DL-α-lipoična kiselina (3,00 g; 3,0% m/m), (d) 1,2-propilenglikol (64,93 g; 64,93% m/m), (e) polioksietilen sorbitan monostearat (0,70 g; 0,7% m/m), (f) DL-α-tokoferil acetat (0,07 g; 0,07% m/m), (g) trans-anetol (1,00 g; 1,0% m/m).

Postupak: U (d) uz intenzivno je miješanje dodan (c), a miješanje je nastavljeno tijekom 15 minuta uz nastanak limun žute bistre otopine. Tada su dodani redom (e), (f) i (g) te homogenizirani miješanjem pri sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta. U dobivenu mutnu žutu otopinu u porcijama je dodan (a) tijekom 5 minuta, zatim (b), te miješano pri sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Dobivena je tamnozelena viskozna suspenzija dobre stabilnosti prema precipitaciji. Miris je ugodan, po komoraču.

Primjer 4

Priprava formulacije predmetnog izuma u obliku tableta s 20% kalcijeva silikata i 5% L-(+)-asparaginske kiseline

Sastav (1000 g tabletne smjese): (a) kalcijev silikat (CaSiO3; 200,00 g; 20% m/m), (b) L-(+)-asparaginska kiselina (50,00 g; 5,0% m/m), (c) mikrokristalinična celuloza (500,00 g; 50% m/m), (d) laktoza monohidrat (196,00 g; 19,6% m/m), (e) polivinilpirolidon (20,00 g; 2,0% m/m), (f) natrijev škrobni glikolat (25,00 g; 2,5% m/m), (g) magnezijev stearat (9,00 g; 0,9% m/m).

Postupak: Sastojci (a), (b), (c), (d), (e) i (f) su samljeveni i homogenizirani miješanjem pri sobnoj temperature tijekom 30 minuta. Tada je dodan samljeveni (g), a smjesa homogenizirana u V-blenderu tijekom dodatnih 15 minuta. Tako pripravljena homogena smjesa podvrgnuta je tabletiranju uz nastanak cca 2000 tableta (po 500 mg). Prosjećna masa tablete iznosila je 506 mg.

Svaka tableta sadrži 100 mg kalcijeva silikata i 25 mg L-(+)-asparaginske kiseline.

Primjer 5

Priprava formulacije predmetnog izuma u obliku kapsula s 25% magnezijeva silikata i 2,5% L-(+)-asparaginske kiseline

Sastav (1000 g smjese za kapsuliranje): (a) Magnezijev silikat (magnezijev trisilikat; 2MgO·3SiO2; 250,00 g; 25% m/m), (b) L-(+)-asparaginska kiselina (25,00 g; 2,5% m/m), (c) inulin (715,00 g; 71,5% m/m), (d) talk (10,00 g; 1,0% m/m).

Postupak: Sastojci (a), (b), (c) i (d) su samljeveni i homogenizirani su u V-blenderu pri sobnoj temperature tijekom 30 minuta. Dobivena praškasta homogena smjesa punjena je u želatinske kapsule veličine “0” (Lukaps d.d., Ludbreg, Hrvatska) uz pomoć ručne laboratorijske kapsulirke. Dobiveno je cca 2500 kapsula brutto mase 510 mg, te netto mase 410 mg. Svaka kapsula sadrži cca 100 mg magnezijeva silikata te 10 mg L-(+)-asparaginske kiseline.

Primjer 6

Priprava formulacije predmetnog izuma u obliku tekućeg pudera (suspenzije za topikalnu primjenu) s 15% zeolita A i 0,15% L-(+)-asparaginske kiseline

Sastav (100 g tekućeg pudera): (a) Zeolit A (15,00 g; 15% m/m), (b) L-(+)-asparaginska kiselina (0,15 g; 0,15% m/m), (c) bijeli vazelin (8,50 g; 8,5% m/m), (d) glicerol monostearat (4,00 g; 4,0% m/m), (e) cetilni alkohol (2,00 g; 2,0% m/m), (f) cetil palmitat (0,80 g; 0,8% m/m), (g) pčelinji vosak (2,50 g; 2,5% m/m), (h) ceteareth-20 (0,90 g; 0,9% m/m), (i) ceteareth-12 (0,60 g; 0,6% m/m), (j) dimetikon (0,50 g; 0,5% m/m), (k) bademovo ulje (3,00 g; 3,0% m/m), (l) jojobino ulje (1,00 g; 1,0% m/m), (m) tokoferol acetat (0,5 g; 0,5% m/m), (n) retinol palmitat (0,05 g; 0,05% m/m), (o) niacinamid (0,20 g; 0,2% m/m), (p) izopropil miristat (1,20 g; 1,2% m/m), (q) metil 4-hidroksibenzoat (0,20 g; 0,2% m/m), (r) propil 4-hidroksibenzoat (0,10 g; 0,1% m/m), (s) carbopol 934P (0,40 g, 0,4% m/m), (t) natrijev hidroksid (0,60 g 20% vodena otopina; 0,6% m/m), (u) 1,2-propilenglikol (0,50 g, 0,5% m/m), (v) glicerol (2,50 g, 2,5% m/m), (z) eterično ulje lavande:eterično ulje limuna (1,00 g; 2:1, m/m; 1,0% m/m), (x) pročišćena voda (53,80 g; 53,80% m/m).

Postupak: Sastojci uljne faze (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) i (p) uz lagano su grijanje do 55-60 oC rastaljeni, a dobivena talina uz lagano miješanje zagrijana je do 70-75 oC. Talini su zatim dodani redom (o), (q) i (r), a miješanje je nastavljeno pri toj temperaturi tijekom 5 minuta. Tada je uz intenzivno miješanje pri 70-75 oC dokapavana vodena faza tijekom 30 minuta. Vodena faza prethodno je pripremljena otapanjem (s), (u) i (v) u (x). Zatim je emulziji uz intenzivno miješanje dodan (t). Tada su dodane aktivne supstancije (a) i (b). Dobivena suspenzija intenzivno je miješana pri temperaturama od 70 oC do 50 oC tijekom 20-30 minuta. Zatim dalje pri 50 oC tijekom 30 minuta, a tada je polako ohlađena do 40 oC. Dodani su (n) i (z), a miješanje je nastavljeno do sobne temperature tijekom 30 minuta. Produkt je dodatno homogeniziran intenzivnim miješanjem pri sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Dobiven je tekući puder u obliku bijele viskozne suspenzije [u osnovi emulzije tipa ulje u vodi (O-W)] ugodnog osvježavajućeg mirisa na lavandu.

Primjer 7

Priprava formulacije predmetnog izuma u obliku paste s 20% mikroniziranog zeolita klinoptilolita i 1% L-(+)-asparaginske kiseline

Sastav (100 g paste): (a) Mikronizirani zeolit klinoptilolit (20,00 g; 20% m/m), (b) L-(+)-asparaginska kiselina (1,00 g; 1,0% m/m), (c) bijeli vazelin (20,00 g; 20% m/m), (d) gusto mineralno ulje (47,40 g; 47,4% m/m), (e) bademovo ulje (10,00 g; 10% m/m), (f) sorbitan trioleat (1,00 g; 1,0% m/m), (g) d-pantenol (0,50 g; 0,5% m/m), (h) tokoferil acetat (0,10 g; 0,1% m/m).

Postupak: (c) uz lagano miješanje zagrijan do 60 oC, a zatim redom dodani (d), (e), (f), (g) i (h). Smjesa je miješana pri toj temperaturi tijekom 10-15 minuta do nastanka bistre taline u obliku guste uljaste blijedožućkaste tekućine. Zatim su dodani (a) i (b), a miješanje pri 60 oC nastavljeno je tijekom idućih 15 minuta. Dobivena pasta još topla (>50 oC), uz blago miješanje, ulijana je u male spremnike po 25 g. Dobivena je tamnozelena (boja potjeće od zeolita klinoptilolita) polukruta pasta bez mirisa.

Primjer 8

Priprava formulacije predmetnog izuma u obliku šampona s 20% amorfnog silicijeva dioksida, 0,5% L-(+)-asparaginske kiseline i 1% cinkova piritiona

Sastav (100 g šampona): (a) Amorfni silicijev dioksid (20,00 g; 20% m/m), (b) L-(+)-asparaginska kiselina (0,50 g; 0,5% m/m), (c) cinkov pirition (1,00 g; 1,0% m/m), (d) natrijev laurilsulfat (5,00 g; 5,0% m/m), (e) kokoamidopropil betain (2,00 g; 2,0% m/m), (f) kokodietanolamid (1,00 g; 1,0% m/m), (g) polioksietilen(23) laurileter (2,00 g; 2,0% m/m), (h) polisorbat 60 (2,00 g; 2,0% m/m), (i) dinatrijev laurilsulfosukcinat (3,00 g; 3,0% m/m), (j) metilceluloza (0,25 g; 0,25% m/m), (k) glicerol (3.00 g; 3,0% m/m), (l) dinatrijev edetat (0,20 g; 0,2% m/m), (m) limunska kiselina (0,20 g; 0,2% m/m), (n) natrijev benzoat (0,20 g; 0,2% m/m), (o) kalijev sorbat (0,30 g; 0,3% m/m), (p) miris, smjesa eteričnih ulja lavande i limuna (3:1 m/m; 1,00 g; 1,0% m/m), (q) pročišćena voda (58,35 g; 58,35% m/m).

Postupak: Najprije je (j) otopljena u hladnoj (10-15 oC) (q) uz intenzivno miješanje tijekom 30 minuta. Dobivenoj viskoznoj otopini redom su dodani (d), (e), (f), (g), (h) i (i), te otopljeni miješanjem pri 40-45 oC tijekom 30 minuta. Zatim su redom dodani (k), (l), (m), (n), i (o), te otopljeni miješanjem pri 40-45 oC tijekom 10 minuta. Zatim su dodane aktivne supstancije (a), (b), i (c), te homogenizirane miješanjem pri istoj temperaturi tijekom 30 minuta. Tada je dodan miris (p). Dobivena gusta viskozna suspenzija ohlađena je uz miješanje tijekom 30 minuta postupno do sobne temperature. Dobiven je šampon u obliku bijele viskozne fine stabilne suspenzije ugodna mirisa na lavandu.

Primjer 9

Priprava formulacije predmetnog izuma u obliku koncentrata za suspenziju za primjenu u poljoprivredi s 30% mikroniziranog zeolita klinoptilolita i 3% L-(+)-asparaginske kiseline

Sastav (100 g koncentrata za suspenziju): (a) Mikronizirani zeolit klinoptilolit (30,00 g; 30% m/m), (b) L-(+)-asparaginska kiselina (3,00 g; 3,0% m/m), (c) suncokretovo ulje (59,00 g; 59% m/m), (d) polisorbat 80 (7,00 g; 7,0% m/m), (e) bentonit (1,00 g; 1,0% m/m).

Postupak: U (c) je dodan (d) i (e), te homogenizirano miješanjem pri sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta. Zatim su dodani (a) i (b), a smjesa je miješana pri 40-50 oC tijekom 1 h. Dobivena je viskozna tamnozelena suspenzija dobre stabilnosti prema taloženju. U vodi se lijepo suspendira/emulgira uz nastanak blijedozelenkaste razrijeđene suspenzije dobre stabilnosti pri folijarnoj primjeni.

Primjer 10

Priprava formulacije predmetnog izuma u obliku močivog praška za primjenu u poljoprivredi s 25% mikroniziranog zeolita A, 2,5% L-(+)-asparaginske kiseline i 10% sumpora

Sastav (100 g močivog praška): (a) Mikronizirani zeolit A (25,00 g; 25% m/m), (b) L-(+)-asparaginska kiselina (2,50 g; 2,5% m/m), (c) sumpor, mikronizirani (10,00 g; 10% m/m), (d) kaolin (54,50 g; 64,5% m/m), (e) bentonit (6,00 g; 6,0% m/m), (f) natrijev 1,4-bis-(2-etilheksil)-sulfosukcinat (1,00 g; 1,0% m/m), (g) lako mineralno ulje (1,00 g; 1,0% m/m).

Postupak: U homogenizator su dodani sastojci (a)-(f), te miješani u V-blenderu tijekom 30 minuta. Zatim je dodan (g), te miješano pri sobnoj temperaturi tijekom dodatnih 30 minuta. Dobiven je vrlo fini, žutozelenkasti prašak. Prilikom primjene se ne praši. U radnoj koncentraciji od 0,5-2% u vodi stvara relativno stabilnu suspenziju koja je pogodna za primjenu prskanjem uz pomoć klasičnih prskalica bez posebnih poteškoća.

Claims (40)

1. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija, naznačena time, da se sastoji od: (i) jednog ili više u vodi netopljivih izvora silicijeve kiseline poput zeolita, amorfnog silicijeva dioksida, magnezijeva silikata ili kalcijeva silikata; u količini od 1-50% m/m, najbolje od 10-40% m/m; (ii) asparaginske kiseline (1); [image] u količini od 0,01-10% m/m, najbolje od 0,1-5% m/m; (iii) jedne ili više pomoćnih supstancija s kojom čine oblik koji omogućuje željenu primjenu predmetne formulacije: oralna suspenzija, tablete, kapsule, tekući puder (suspenzija za topikalnu primjenu), pasta, šampon, koncentrat za suspenziju i močivi prašak; te od jedne ili više dodatnih farmaceutskih, kozmetičkih ili agrokemijskih aktivnih supstancija koje potpomažu osnovna biološka djelovanja silicijeve kiseline; u količini do ukupno 100% m/m.

2. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevu 1, naznačena time, da je u vodi netopljivi izvor silicijeve kiseline izabran iz grupe koju čine: (i) farmaceutski prihvatljive vrste zeolita kao što su sintetski zeolit A [Na2O•Al2O3•2SiO2•4.5H2O] ili prirodni zeolit klinoptilolit [Ca/Mg/(K/Na)2Al2Si7O18•xH2O] pri čemu je kation u strukturi zeolita izabran iz grupe koju čine kalcij (Ca2+), magnezij (Mg2+), kalij (K+) ili natrij (Na+); (ii) amorfni bezvodni ili hidratizirani silicijev dioksid (SiO2); (iii) kalcijevi silikati [CaO•SiO2; 3CaO•2SiO2; 2CaO•SiO2; 3CaO•SiO2; i njihovi hidrati]; te (iv) nevlaknaste forme magnezijeva silikata [MgO•SiO2; 2MgO•SiO2; 2MgO•3SiO2]; ili njihove smjese.

3. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1 i 2, naznačena time, da je pomoćna tvar jedna ili više supstancija izabranih iz grupa koju čine: diluenti, punila, veziva, dezintegranti, lubrikanti, emolijensi, emulgatori, tenzidi/okvašivači, humektanti, uguščivaći i konzervansi.

4. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-3, naznačena time, da je pomoćna tvar diluent izabran iz grupe koju čine: voda; glicerol; 1,2-propilenglikol; 1,3-propilenglikol; heksilenglikol; 1,3-butandiol; tekući polietilenglikoli; tekući poligliceroli; tekući polipropilenglikoli; etanol; izopropanol; butanol; izosorbid dimetileter; metilni i etilni eteri mono-, di- i tri-etilenglikola; etil laktat; trietilheksanoin; dimetilsulfoksid; sorbitol; mineralno ulje; biljna ulja; ili smjese navedenih tvari.

5. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-4, naznačena time, da je pomoćna tvar punilo izabrano iz grupe koju čine: mikrokristalinična celuloza, laktoza monohidrat, kalcijev hidrogenfosfat, kalcijev sulfat dihidrat, kristalizirani sorbitol, škrob, modificirani škrobovi, inulin, talk, kaolin, bentonit, montmorilonit, kalcijev karbonat, bazični magnezijev karbonat, aluminijev hidroksid, ili smjese navedenih tvari.

6. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-5, naznačena time, da je pomoćna tvar vezivo izabrano iz grupe koju čine: želatina, laktoza monohidrat, sorbitol, saharoza, ksilitol, maltitol, škrob, modificirani škrobovi, celuloza, metilceluloza, 2-hidroksietilceluloza, 2-hidroksipropilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, polietilenglikoli, polivinilpirolidon, karageenani, ili smjese navedenih tvari.

7. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-6, naznačena time, da je pomoćna tvar dezintegrant izabran iz grupe koju čine: škrob, celuloza, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, 2-hidroksietilceluloza, 2-hidroksipropil celuloza, polivinilpirolidon, kopolimeri polivinilpirolidona, natrijev škrobni glikolat, ili smjese navedenih tvari.

8. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-7, naznačena time, da je pomoćna tvar lubrikant izabran iz grupe koju čine: magnezijev stearat, kalcijev stearat, cinkov stearat, stearinska kiselina, talk, silicijev dioksid, ili smjese navedenih tvari.

9. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-8, naznačena time, da je pomoćna tvar emolijens izabran iz grupe koju čine: parafin; vazelin; mineralno ulje; ozokerit; žuti ili bijeli pčelinji vosak; sintetski esteri viših masnih kiselina poput izopropil miristata, izopropil palmitata, trimetilolpropan tristearata, gliceril trikaprilata; sintetski voskovi poput lauril laurata; tekući prirodni voskovi poput jojobina ulja; različita biljna ulja kao što je sojino ulje, bademovo ulje, suncokretovo ulje, riblje ulje, maslinovo ulje, ulje pšeničnih klica, ulje kukuruznih klica, avokadovo ulje, palmino ulje, kokosovo ulje; viši masni alkoholi kao što je cetanol, stearol, oleil alkohol; ili smjese navedenih tvari.

10. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-9, naznačena time, da je pomoćna tvar emulgator izabran iz grupe koju čine: natrijev laurilsulfat; natrijev lauriletilenglikolsulfat; natrijev laurildietilenglikolsulfat; etoksilati masnih alkohola poput polioksietilen(2) lauriletera, polioksietilen(10) lauriletera ili polioksietilen(23) lauriletera gdje brojevi 2,10 i 23 označavaju prosjećan broj etilenglikolskih jedinica vezanih na viši masni alkohol; etoksilati viših masnih kiselina poput polioksietilen(2) laurata, polioksietilen(10) stearata ili polioksietilen(23) oleata, gdje brojevi 2,10 i 23 označavaju prosjećan broj etilenglikolskih jedinica vezanih na višu masnu kiselinu; esteri sorbitana poput polioksietilen sorbitan monolaurata; lanolin; etoksilati lanolina; glicerol monostearat; etoksilati pčelinjeg voska; ili smjese navedenih tvari.

11. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-10, naznačena time, da je pomoćna tvar tenzid/okvašivač izabran iz grupe koju čine: natrijev laurilsulfat; natrijev lauriletilenglikolsulfat; natrijev laurildietilenglikolsulfat; amonijev laurilsulfat; amonijev lauriletilenglikolsulfat; amonijev laurildietilenglikolsulfat; natrijev kokoamfopropionat; dinatrijev kokoamfodiacetat; dinatrijev kokoamfodipropionat; polioksietilen(10) laurileter, polioksietilen(23) laurileter, polioksietilen(10) stearileter, polioksietilen(23) stearileter, polioksietilen(10) oleileter, polioksietilen(23) oleileter, drugi etoksilati viših masnih alkohola kojima je H.L.B. faktor ≥ 10; polioksietilen(10) laurat, polioksietilen(23) laurat, polioksietilen(10) stearat, polioksietilen(23) stearat, polioksietilen(10) oleat, polioksietilen(23) oleat, ili drugi etoksilati viših masnih kiselina kojima je H.L.B. faktor ≥ 10; zatim esteri sorbitana kao što je polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan monostearat, polioksietilen sorbitan monooleat; mono ili dietanolamidi viših masnih kiselina ili njihovih smjesa kao što je kokoamidopropil betain; glikozidi viših masnih alkohola kao što je kokoglukozid; natrijev ili kalcijev di(2-etilheksil)sulfosukcinat; dinatrijev 2-etilheksilsulfosukcinat; kationski tenzidi poput cetiltrimetilamonijeva bromida, didecildimetilamonijeva klorida, benzalkonijeva klorida, cetilbenzildimetilamonijeva klorida, cetilpiridinijeva klorida; metalne soli viših masnih kiselina kao što su natrijeva ili kalijeva sol laurinske, miristinske, palmitinske, stearinske, oleinske, ricinolne kiseline; natrijev 1,4-bis-(2-etilheksil)-sulfosukcinat; kalcijev di[1,4-bis-(2-etilheksil)-sulfosukcinat]; ili smjese navedenih tvari.

12. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-11, naznačena time, da je pomoćna tvar humektant izabran iz grupe koju čine: glicerol, 1,2-propilenglikol, 1,3-propilenglikol, heksilenglikol, 1,3-butandiol, polietilenglikoli, polipropilenglikoli, poligliceroli, sorbitol, d-pantenol, natrijev hijaluronat, ili smjese navedenih tvari.

13. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-12, naznačena time, da je pomoćna tvar uguščivać izabran iz grupe koju čine: poliakrilna kiselina ili njezine natrijeve, kalijeve, amonijeve ili trietanolaminske soli; metilceluloza; natrijeva karboksimetilceluloza; 2-hidroksietilceluloza; 2-hidroksi propilceluloza; škrob; modificirani škrobovi; poligliceroli, polietilenglikoli; želatina; pektin; agar agar; karageenani; arapska guma; alginska kiselina ili natrijev alginat; ili njihove smjese.

14. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-13, naznačena time, da je pomoćna tvar konzervans izabran iz grupe koju čine: metil 4-hidroksibenzoat, etil 4-hidroksibenzoat, propil 4-hidroksibenzoat, butil 4-hidroksibenzoat, sorbinska kiselina, benzojeva kiselina, triclosan, soli klorheksidina poput klorheksidin diacetata, diimidazolidinil urea, 2-brom-2-nitropropan-1,3-diol, 4-klor-m-krezol, timol, eugenol, eterična ulja timijana (Thymus vulgaris), klinčića (Syzygium aromaticum), lavande (Lavandula officinalis), borovice (Juniperus communis), ili smjese navedenih tvari.

15. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-14, naznačena time, da je dodatna farmaceutska, kozmetička ili agrokemijska aktivna supstancija koje potpomaže jedno ili više osnovnih bioloških djelovanja silicijeve kiseline izabrana iz jedne ili više grupa koju čine: (i) antiinflamatorici i/ili antiflogistici; (ii) imunostimulansi; (iii) antiokidansi; te (iv) fungicidi.

16. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-15, naznačena time, da je dodatna farmaceutska, kozmetička ili agrokemijska aktivna supstancija koje potpomaže jedno ili više osnovnih bioloških djelovanja silicijeve kiseline, antiinflamatorik/antiflogistik izabran iz grupe koju čine: paracetamol; metamizol natrij; acetilsalicilna kiselina i njezine soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; salicilna kiselina ili njezine soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; salsalat; metil salicilat; etil salicilat; benzil salicilat; 2-hidroksietil salicilat; salicilamid; fenilbutazon natrij ili druge soli fenilbutazona s farmaceutski prihvatljivim bazama; propifenazon; oksifenbutazon; mofebutazon; bumadizon kalcij; klofezon; fenazon; etenzamid; etofenamat; suksibuzon; azapropazon; prokvazon; tolmetin natrij; ketoprofen ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; ibuprofen ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; naproksen; flurbiprofen; pirprofen; mefenaminska kiselina; flufenaminska kiselina; tiaprofenska kiselina; diklofenak natrij ili druge soli diklofenaka s farmaceutski prihvatljivim bazama; indometacin; piroksikam; meloksikam; oksaceprol; kodein i njegove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama; kofein; papaverin i njegove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama; orto-karbamoilfeniloksioctena kiselina i njezine soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; ekstrakt gospine trave (Hypericum perforatum), azulen ili ekstrakt kamilice (Matricaria recutita); ekstrakt cvijeta nevena (Calendula officinalis); ekstrakt arnike (Arnica montana); ekstrakt kore vrbe (Salix alba); kapsaicin ili ekstrakt paprike (Capsici Fruct.); ekstrakt vidca (Euphrasia officinalis); ekstrakt zečjeg trna (Ononis spinosa); mentol; eterično ulje ili ekstrakt mente (Menta piperita); eukaliptol, eterično ulje ili ekstrakt eukaliptusa (Eucalyptus globulus); eterično ulje ili ekstrakt ružmarina (Rosmarinus officinalis); eterično ulje ili ekstrakt lavande (Lavandula officinalis); pročišćeno terpentinsko ulje; kamfor; pinen; bornil acetat; terpineol; terpenil acetat; eugenol; eterično ulje limuna (Citrus limonum); eterično ulje naranče (Citrus aurantium); eterično ulje borovice (Juniperus communis); eterično ulje klinčića (Syzygium aromaticum); ekstrakt zelenog čaja (Camellia sinensis); ekstrakt rooibosa (Aspalathus linearis); ekstrakt koprive (Urtica dioica); ekstrakt divljeg kestena (Hippocastani sem.); ekstrakt divizme (Verbascum phlomoides); ekstrakt božikovine (Ilex aquifolium); ekstrakt borača (Borago officinalis); ekstrakt čička (Arctium lappa); ekstrakt trputca (Plantago lanceolata); ekstrakt agave (Agave americana); ekstrakt crvotočine (Lycopodium clavatum); metil nikotinat; benzil nikotinat; drugi esteri nikotinske kiseline; glukozamin sulfat; L-histidin; kondroitin sulfat; hijaluronidaza; heparin natrij; kumarin; kolin i njegove soli; sumpor; ekstrakti sa značajnim sadržajem silicijeve kiseline (H4SiO4) kao što su zelen poljske preslice (Equisetum arvense), plućnjak (Pulmonaria officinalis), zelen oputine (Polygonum aviculare), podanak puzave pirike (Agropyron repens), turica (Agrimonia eupatoria), zob (Avena sativa), korijen maslačka (Taraxaci radix); kortizon; hidrokortizon; deksametazon; betametazon; alklometazon; flupredniden; prednizon; prednizolon; triamcinolon; metilprednizolon; parametazon; klobetazol; diflorazon; fluocinolon; klokortolon; flumetazon; halometazon; fluokortolon; diflukortolon; mono- ili diesteri navedenih sintetskih steroida na 17- i/ili 21-položaju, ili 16,17-acetonidni derivat poput hidrokortizon acetata, hidrokortizon-17-butirata, betametazon-17-valerata, betametazon 17,21-dipropionata, alklometazon-17,21-dipropionata, flupredniden-21-acetata, triamcinolon-16α,17α-acetonida, klobetazol-17-propionata; γ-linolenska kiselina ili biljna ulja s dominantnim sadržajem linolenske kiseline kao što je riblje, laneno ili sojino ulje; ili smjese navedenih tvari.

17. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-16, naznačena time, da je dodatna farmaceutska, kozmetička ili agrokemijska aktivna supstancija koje potpomaže jedno ili više osnovnih bioloških djelovanja silicijeve kiseline, imunostimulans izabran iz grupe koju čine: acemanan ili ekstrakti aloje vere (Aloe barbadensis); ekstrakt echinacee (Echinacea angustifolia); ekstrakt ginsenga (Panax ginseng, Panax quinquefolium); amipriloza ili njezine soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama; bucilamin ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; soli dietilditiokarbaminske kiseline s farmaceutski prihvatljivim bazama; inozin pranobex; interleukin-2; lentinan ili ekstrakti gljive Shiitake (Lentinus edodes); levamizol ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama; romurtid; platonin; prokodazol ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; pidotimod ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim bazama; imikvimod ili njegove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama; timomodulin ili ekstrakti štitnjače bogati na timomodulinu; timopentin ili ekstrakti bogati na timopentinu; ubenimex ili obogaćeni ekstrakti sa sadržajem ubenimexa iz Streptomyces olivoreticuli; ili smjese navedenih tvari.

18. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-17, naznačena time, da je dodatna farmaceutska, kozmetička ili agrokemijska aktivna supstancija koje potpomaže jedno ili više osnovnih bioloških djelovanja silicijeve kiseline, antioksidans izabran iz grupe koju čine: α-lipoična kiselina u svim optičkim formama; resveratrol; superoksid dismutaza (SOD); ekstrakt zelenog čaja (Camellia sinensis); ekstrakt rooibosa (Aspalathus linearis); ekstrakt koprive (Urtica dioica); silimarin; ekstrakt ploda sikavice (Silybum marianum); askorbinska kiselina; soli, esteri i drugi derivati askorbinske kiseline; tokoferol; tokoferil acetat i drugi esteri tokoferola; niacinamid; rutin; kvercetin; biljni ekstrakti sa znatnijim sadržajem rutina ili kvercetina; cijanidin ili ekstrakt borovnice (Vaccinium myrtillus); hesperedin; diosmin; ekstrakt naranče (Citrus aurantium); likopen; ekstrakti sa znatnijim sadržajem likopena; resveratrol; tetrahidrokurkumin; ružmarinska kiselina; ekstrakt ružmarina (Rosmarinus officinalis); hipericin; ekstrakt gospine trave (Hypericum perforatum); elaginska kiselina; klorogenska kiselina; oleuropein; ekstrakt lista masline (Olea europea); ekstrakt sjemenki grožđa; piknogenol; karnozin; glutation; ekstrakti biljnih droga sa znatnijim sadržajem silicijeve kiseline kao što su zelen poljske preslice (Equisetum arvense), plućnjak (Pulmonaria officinalis), zelen oputine (Polygonum aviculare), podanak puzave pirike (Agropyron repens), turica (Agrimonia eupatoria), zob (Avena sativa), korijen maslačka (Taraxaci radix); ili smjese navedenih tvari.

19. Formulacija kao izvor biološki dostupnog silicija prema zahtjevima 1-15, naznačena time, da je dodatna farmaceutska, kozmetička ili agrokemijska aktivna supstancija koje potpomaže jedno ili više osnovnih bioloških djelovanja silicijeve kiseline, fungicid izabran iz grupe koju čine: propikonazol, mikonazol, flukonazol, ketokonazol, drugi srodni derivati imidazola i njihove soli, undecilenska kiselina i njezine soli, kalcijev propionat, cinkov propionat, pirition, cinkov pirition, bakrov(II) pirition, tiofanat metil, iprodion, triflumizol, fenarimol, triadimefon, miklobutanil, mefenoksam, piperalin, flutolanil, azoksistrobin, kresozim metil, trifloksistrobin, fludioxonil, etridiazol, dimetomorf, fenheksamid, klortalonil, cineb, mankozeb, ciram, fosetil aluminij, fosfitna kiselina, bakrov(II) sulfat (CuSO4·5H2O), bakrov(II) hidroksid [Cu(OH)2], bakrov(I) oksid (Cu2O), bazični bakrov klorid ili sulfat, i druge soli bakra, zatim ekstrakt češnjaka (Allium sativum), timol, eterično ulje timijana (Thymus vulgaris), metil salicilat ili eterično ulje zimzelena (Gaultheria vrste), eterično ulje ružmarina (Rosmarinus officinalis), eterično ulje lavande (Lavandula officinalis), neemovo ulje (Melia azadirachta), terpineol, eterično ulje čajevca (Melaluca alternifolia), natrijev bikarbonat (NaHCO3), kalijev bikarbonat (KHCO3), natrijev hidrogenfosfat (Na2HPO4), kalijev hidrogenfosfat (K2HPO4), amonijev hidrogenfosfat [(NH4)2HPO4], kalcijev polisulfid (CaSx; x= 3-5), sumpor, natrijev ili kalijev silikat (M2SiO3; M= Na,K), vodikov peroksid (H2O2), kalcijev peroksid (CaO2), magnezijev peroksid (MgO2), cinkov peroksid (ZnO2), ili smjese navedenih tvari.

20. Priprava formulacije prema zahtjevima 1-19, naznačena time, da se asparaginska kiselina i jedan ili više u vodi netopljivih izvora silicijeve kiseline poput zeolita, amorfnog silicijeva dioksida, magnezijeva silikata ili kalcijeva silikata, homogeniziraju miješanjem s: (i) jednom ili više pomoćnih tvari; te (ii) jednom ili više dodatnih farmaceutskih, kozmetičkih ili agrokemijskih aktivnih supstancija koje potpomažu osnovna biološka djelovanja silicijeve kiseline; uz nastanak homogene smjese koja: (a) predstavlja konačni oblik predmetne formulacije: oralna suspenzija, tekući puder (suspenzija za topikalnu primjenu), pasta, šampon, koncentrat za suspenziju i močivi prašak; ili (b) se podvrgava procesu tabletiranja uz nastanak konačnog oblika tableta; ili (c) puni u želatinske ili vegetabilne kapsule uz nastanak konačnog oblika kapsula.

21. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao izvor silicija za ljudski organizam.

22. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za stimulaciju imunološkog sustava.

23. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za tretman alergija.

24. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao pomoćno terapijsko sredstvo kod infektivnih bolesti.

25. Formulacije prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za jačanje strukture i elastičnosti arterijskih, venskih i kapilarnih stijenki, smanjenja njihove permeabilnosti; te za poboljšanje strukture vezivnog tkiva i građevnih proteina mekanih organa poput jetre, pluća i mozga.

26. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za stimulaciju funkcioniranja zglobova i ligamenata.

27. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za stimulaciju osteoblasta i mineralizacije kostiju te prevenciju osteoporoze.

28. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za smanjivanje resorpcije aluminija iz probavnog trakta te time preventivno na pojavu neurodegenerativnih bolesti poput Alzheimerove ili Parkinsonove bolesti.

29. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao protuupalno sredstvo u terapiji akutnih i kroničnih upalnih bolesti.

30. Formulacije prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za tretman dermatoza kao što su: iritacija kože, ekcemi, seboroični dermatitis, neurodermitis i psorijaza.

31. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za tretman prhuti vlasišta.

32. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za tretman dekubitusa.

33. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za tretman opeklina.

34. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za tretman i zarašćivanje rana.

35. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za stimulaciju biosinteze kolagena i elastina te time za tretman bora i prevenciju njihova nastanka.

36. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za usporavanje starenja kože.

37. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za stimulaciju rasta, čvrstoće i sjaja kose.

38. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao terapijsko sredstvo za stimulaciju rasta i povećanje čvrstoće noktiju.

39. Formulacija prema zahtjevima 1-18, naznačena time, da se koristi kao izvor silicija za životinjski organizam.

40. Formulacija prema zahtjevima 1-15,19 naznačena time, da se koristi za prihranu biljaka radi postizanje fizioloških učinaka silicija; te povećanja otpornosti na stres i gljivične bolesti.