HRP20041136A2 - Novel crystal forms of ondansetron, processes fortheir preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them - Google Patents
Novel crystal forms of ondansetron, processes fortheir preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20041136A2 HRP20041136A2 HR20041136A HRP20041136A HRP20041136A2 HR P20041136 A2 HRP20041136 A2 HR P20041136A2 HR 20041136 A HR20041136 A HR 20041136A HR P20041136 A HRP20041136 A HR P20041136A HR P20041136 A2 HRP20041136 A2 HR P20041136A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- ondansetron
- crystalline form
- solution
- degrees
- methanol
- Prior art date
Links
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims description 167
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 title claims description 167
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 10
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 title description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 3
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 3
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- -1 nitrogen-containing compound Chemical class 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010066962 Procedural nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010066963 Procedural vomiting Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- IOLDYYFAUYAFCO-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC1=NC=CN1CC1CC(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 IOLDYYFAUYAFCO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZOHGNMNHFUUYCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(CCl)CC2 ZOHGNMNHFUUYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSGMMRNLRWFVHL-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(CN(C)C)CC2 BSGMMRNLRWFVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJINGKLBNSESD-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-3-(2-methyl-2-phenylhydrazinyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)NC(CC1)=CC(=O)C1CN1C=CN=C1C MVJINGKLBNSESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMAAAVCBEQIZHZ-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-ol Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 QMAAAVCBEQIZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-methylidene-1,2-dihydrocarbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(=C)CC2 AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N carbazol-4-one Chemical group C1=CC=CC2=C3C(=O)C=CC=C3N=C21 KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Reference srodne prijave
Ova prijava poziva se na 35 U.S.C. §1.119(e) v privremenu prijavu Provisional Application Serial No. 60/376,395, predano 30. 4. 2002., i koja je uključena ovdje putem reference.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na (+) 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4h-karbazol-4-on (ondansetron). Određenije, odnosi se na novo otkrivenu kristalnu formu ondansetrona s visokim talištem, na drugu novo otkrivenu kristalnu formu, na postupke za proizvodnju novih formi, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na postupke za liječenje mučnine i povraćanja njihovom primjenom.
Pozadina izuma
(±) 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3- [2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4H-karbazol-4-on koji ima molekulsku strukturu
[image]
i formulu C18H19N3O je selektivni antagonist S-HTg receptora. To je spoj koji sadrži dušik i može postojati u obliku slobodne baze i soli. Slobodna baza je poznata pod generičkim imenom ondansetron. Ondansetron je koristan za smanjivanje mučnine kod pacijenata koji su podvrgnuti kemoterapiji. Grunberg, S. M.; Hesketh, P. J. "Control of ChemotherapY-Induced Emesis" N.Engl.J.Med. 1993,329, 1790-96. Odobrila ga je United States Food and Drug Administration za profilaktičko liječenje mučnine i povraćanja povezanih s nekim vrstama kemoterapije kod raka, radioterapije i postoperativne mučnine i/ili povraćanja. Ondansetron je komercijalno raspoloživ u oralno razgradivim tabletama pod zaštitnim znakom Zofran® ODT.
Predmetni izum odnosi se na fizička svojstva čvrstog stanja ondansetrona. Prema Merck Index 6977 (12th ed., Merck & Co: Whitehouse Station, NJ 1996), ondansetron ima raspon temperature taljenja (m.p.) od 231-232°C.
U.S. Patent No. 4,695,578 iznosi nekoliko preparacija ondansetrona. Uobičajeno označena pridružena prijava U.S. Patent Application Serial No. [atty. ref. No. 2664/55602] također iznosi postupak za preparaciju ondansetrona. '578 patent i prijava [2664/55602] su uključeni putem reference u svojoj potpunosti i, naročito, zbog svog podučavanja kako da se sintetizira ondansetron iz komercijalno raspoloživih i lako dostupnih polaznih supstanci.
U primjeru 4 '578 patenta, 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4H-karbazol-4-on je metiliran na položaju 9-N karbazol-4-on prstenskog sistema dimetilsulfatom u N,N-dimetilformamidu. Ondansetron nastaje kao krutina u reakcijskoj smjesi. Izolirana krutina raspada se na 223-224°C.
U primjeru 7 '578 patenta, ondansetron je napravljen zamjenom dimetilamina iz 3-[(dimetilamino) metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ona s 2-metilimidazolom u vodi (iako mehanizam reakcije ne mora neizostavno biti jednostavna supstitucija). Istaloženi sirovi produkt s talištem 221-221.5°C je prekristaliziran iz metanola da se dobije ondansetron s talištem 231-232°C.
U primjeru 8 '578 patenta ondansetron je priređen adicijom tipa Michael 2-metilimidazola na 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-metilen-4H-karbazol-4-on. Produkt je prekristaliziran iz metanola da se dobije ondansetron koji ima talište od 232-234°C.
U primjeru 18(ii) '578 patenta ondansetron s talištem 228-229°C je priređen supstitucijom 2-metilimidazola na mjesto klorida una 3-(klormetil) -1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-onu nakon čega slijedi kromatografija na koloni.
U primjeru 19 '578 patenta ondansetron s talištem 227-228.5°C je priređen DDQ oksidacijom 2,3,4,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-karbazol maleata nakon čega slijedi kromatografija na koloni.
U primjeru 20 '578 patenta ondansetron s talištem 232-234°C je priređen DDQ oksidacijom 2,3,4,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-1H-karbazol-4-ola nakon čega slijedi kromatografija na koloni.
U patentima U.S. Patents broj 4,983,621, 4,783,478 i 4,835,173 ondansetron je priređen kako je opisano u primjeru 7 '578 patenta da se proizvede sirovi i prekri stalizirani ondansetron s identičnim rasponom tališta.
U patentu U. S. Patent No.4,957,609 ondansetron je priređen intramolekulskim povezivanjem kataliziranim paladijem 3-[2-jodfenil) metilamino]-6-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-2-cikloheksen-1-ona nakon čega slijedi kromatografija na koloni. Produkt se raspada na 215-216°C.
U patentu U.S. Patent No. 4,739,072 ondansetron je priređen reakcijom koja uključuje "Ciklizaciju 6-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-3-(2-metil-2-fenilhidrazino)-2-cikloheksen-1-ona kataliziranu cinkom. Kromatografija na koloni dala je produkt koji se tali na 216-218°C. Prekristalizacija kromatografiranog produkta iz metanola dala je ondansetron koji se tali u rasponu 227.5-228.5°C.
Kao što prethodni sažetak nekih poznatih postupaka za preparaciju ondansetron čini očitim, prijavljena tališta ondansetrona vrlo variraju, od 215°C uz raspad do čak 234°C bez raspada, ovisno o tome kako je ondansetron priređen i izoliran. Čini se da se ondansetron koji je kristaliziran iz metanola u prošlosti talio na užem i više konzistetnom rasponu temperature prema ovim izvještajima (m. p. 227-234°C) nego kromatografirana supstanca koja izgleda da ima tališta raštrkana preko širokog raspona (215-234°C).
Mi smo sada otkrili i karakterizirali novu kristalnu formu ondansetrona s visokim talištem i drugu kristalnu formu koja se tali na temperaturi više tipičnoj za ondansetron koji je proizveden prethodnim postupcima.
Postoji potreba za novim kristalnim formama ondansetrona. Otkriće novih kristalnih formi farmaceutskog spoja pruža mogućnost da se poboljšaju svojstva farmaceutskog proizvoda. Ono povećava repertoar materijala koje formulacijski stručnjak ima na raspolaganju za projektiranje, na primjer, farmaceutske forma doziranja lijeka sa ciljanim profilom otpuštanja ili drugom željenom karakteristikom.
Sažetak izuma
Prvi aspekt predmetnog izuma je usmjeren na kristalnu formu B ondansetrona. Ondansetron forme B ima jedinstveno visoko talište 244±2°C i stabilna je na termički inducirani polimorfni prijelaz između 30°C i 180°C. Forma B se može identificirati rendgenskom kristalografijom praškastog uzorka kao i njenim termičkim svojstvima. Forma B može se prirediti u kontroliranim uvjetima taloženjem iz izvjesnih alkoholnih otapala.
Drugi aspekt predmetnog izuma je usmjeren na kristalnu formu A ondansetrona koja se lako identificira njenim rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka.
Ondansetron forme A također je stabilan prema termički induciranom polimorfnom prijelazu između 30°C i 180°C. Forma A može se prirediti u kontroliranim uvjetima taloženjem iz izabranih organskih otapala i smjesa ovih organskih otapala i vode.
Predmetni izum dalje pruža farmaceutske kompozicije koje obuhvaćaju ondansetron forme A, ondansetron forme B i njihove smjese.
Još dalje, predmetni izum pruža postupke za liječenje i/ili sprečavanje mučnine i povraćanja s ondansetronom forme A I ondansetronom forme B.
Određenije, ondansetron forme A i B su korisne za liječenje i/ili sprečavanje mučnine i povraćanja povezanih s operacijama, emetogenom kemoterapijom za rak i radioterapijom.
Kratak opis crteža
Sl. 1 je terrnogram diferencijalne pregledne kalorimetrije ondansetron forme B.
Sl. 2 je karakteristični rendgenski difraktogram praškastog uzorka ondansetron forme B.
Sl. 3 je termogram diferencijalne pregledne kalorimetrije ondansetron forme A.
Sl. 4 je karakteristični rendgenski difraktogram praškastog uzorka ondansetron forme A.
Detaljan opis izuma
U prvom aspektu, predmetni izum pruža novu termički stabilnu kristalnu formu ondansetrona, označenu forma B. Forma B je karakterizirana je rendgenskom analizom praškastog uzorka ("PXRD") i termičkim postupcima koji uključuju diferencijalnu preglednu kalorimetriju ("DSC") i termogravimetrijsku analizu ("TGA"). PXRD difraktogrami i diferencijalni termogrami dani su kao slik npr. gdje je relevantno, rezultati TGA se razmatraju u pisanom dijelu izvještaja.
U vezi sa sl. 1, diferencijalni termogram ondansetron forme B pokazuje jedinstvenu termičku stabilnost ove kristalne forme. Sl. 1 ima oštru endotermu taljenja s maksimumom na 244°C. Variranje temperature maksimuma endoterme taljenja dobivene iz sličnih uzoraka forme B analiziranih u različitim komercijalnim kalorimetrima primjenom jednake brzine zagrijavanja treba biti znatno manje od ±2°C. Međutim, kapilarno određena tališta tipično se ne mjere ili bilježe s precizno određenim brzinama zagrijavanja. Različite brzine zagrijavanja kombinirane s termičkom inercijom mogu uzrokovati da kapilarno određeno talište odstupa od pravog tališta uzorka. Tako, smatra se da ondansetron koji proizvodi rezultat termičke analize, npr. mjereno talište, maksimum endoterme taljenja, točku infleksije na krivulji apsorpcije topline i slično, za koji je indikativno taljenje na 244±2°C, je u skladu s tim da ima identitet kao forma B. Veličina endoterme taljenja je procijenjena na 140.11 Jg'1, ali preklapanje s drugom endotermom spriječilo je precizno određivanje topline spajanja.
Iznad endoterme taljenja i djelomično se preklapajući preko nje, postoji široka endoterma uzrokovana hlapljenjem ili kemijskom razgradnjom ondansetrona. Na temperaturama ispod endoterme taljenja diferencijalni termogram je ravan. Ova karakteristika je u skladu s odsutnosti polimorfnog prijelaza prije taljenja.
Stoga, forma B izgleda da je stabilna prema termički potaknutim polimorfnim prijelazima od 30°C do 180°C, iako prijelazi koji nisu zapazivo endotermni ili endotermni bi se mogli dogoditi. Termička analiza je provedena u suhoj, inertnoj atmosferi. Stoga, podložnost forme B na prijelaze uzrokovane otapalom, uključujući prijelaze uzrokovane parom u ovom rasponu temperature, također nije spriječena.
Diferencijalna pregledna kalorimetrija provedena je pomoću Toledo 821 STARe sistema. Uzorci od 3-5 mg su analizirani u aluminijskim posudicama s labavo pripasanim poklopcima. Snimanje je provedeno od 30 do 300°C uz brzinu od 10°C min-1 uz pročišćavanje dušikom brzine protoka 40.0 ml min"1. Uzorak koji je proizveo termogram prikazan na sl. 1 težio je 5.05 mg.
PXRD difraktogram (sl. 2) ondansetron forme B je jedinstven. Forma B može se karakterizirati PXRD karakteristikama iznesenima u tablici 1 koje ju razlikuju od forme A.
Tablica 1
Položaj maksimuma (°2θ)*
11.0
11.2
14.9
15.5
15.9
16.5
20.6
21.4
23.1
23.5
24.2
24.7
24.8
25.8
26.9
28.1
*očekivano variranje među instrumentima: +1.0
PXRD difraktogrami snimljeni su na rendgenskom difraktometru za praškasti uzorak Scintag X-ray powder diffractometer model X'TRA opremljen bakrenom anodnom cijevi i detektorom čvrstog stanja. Uzorci su priređeni nježnim i temeljitim usitnjavanjem u ahatnom tarioniku da se smanji preferirana orijentacija. Nije zamijećeno smanjivanje kristaliničnosti uzoraka priređenih usitnjavanjem. Uzorak u prahu je usipan u okruglu šupljinu držača uzoraka i pritisnut staklenom pločicom da nastane glatka površina. Kontinuirana snimanja su provedena od 2 do 40°2θ pri 3ºmin-1. Objavljeni položaji maksimuma smatra se da su precizni do unutar ±0.05°. Stručnjaci u području rendgenske kristalografije će uvidjeti da peak positions određeni na različitim instrumentima mogu varirati do +1°.
Gubitak prilikom sušenja ("LOD") ondansetron forme B nađeno je da je oko 2% što je manje od količine izračunate za hipotetički hemi hidrat (ili C1-C3 alkohol hemi solvat) i smatra se da je odgovara nesolvatiziranom ondansetronu koji je adsorbirao vlagu. LOD je mjeren pomoću TGA primjenom uređaja A Mettler TG50: Težina uzorka: 7-15 mg, brzina zagrijavanja: 10ºCmin-1. Korištene su standardne posudice od aluminijevog oksida.
Ondansetron forme B je priređen u kontroliranim uvjetima. Mogu se opisati samo metode koje su uspješno proizvele formu B. Drugi uvjeti u kojima se ondansetron forme B može proizvesti mogu se naći rutinskim eksperimentiranjem.
Ondansetron forme B može se prirediti kristaliziranjem ondansetrona iz otopine u C1-C3 alkoholu, određenije u metanolu, etanolu, propan-1-olu, propan-2-olu i njihovim smjesama.
Ondansetron se otopi u C1-C3 alkoholu, preferirano u količini dovoljnoj da se napravi otopina koncentracije od oko 50 mM do oko 300 mM, više preferirano otopina od oko 85 mM do oko 150 mM. Ondansetron je ograničeno topljiv u ovima alkoholina pri sobnoj temperaturi. Shodno tome, može biti potrebno da se smjesa zagrije kako bi se potpuno otopio. Preferirano, smjesa se zagrijava uz refluks dok smjesa ne postane bistra otopina, otopina je preferirano bez čvrstog ondansetrona koji bi potencijalno mogao poslužiti kao centar za kristalizaciju i uzrokovati taloženje ondansetrona u kristalnoj formi različitoj od forme B ili kokristalizaciju forme B s drugom formom. Preferirano, forma B dobivena kristalizacijom alkoholne otopine sadrži manje od ili jednako oko 5% drugih kristalnih formi ondansetrona, više preferirano forma B sadrži manje od ili jednako oko 1% drugih kristalnih formi ondansetrona.
Kristalizacija forme B iz otopine može se dogoditi spontano stajanjem pri sobnoj temperaturi. Ako se smjesa zagrijava, hlađenje otopine može uzrokovati prezasićenje što izaziva kristalizaciju forme B. Kristalizacija se također može izazvati unošenjem kristalića ondansetron forme B. Maksimalno dobivanje ondansetron forme B se postiže hlađenjem smjese ispod temperature okoline, kao što je od oko 20°C do oko 0°C. Drugi način za povećanje iskorištenja forme B je uparavanje dijela alkohola nakon što se polazni ondansetron potpuno otopio.
Primjeri koji pokazuju primjene u kombinacije postupaka za optimalno iskorištenje forme B dani su dolje. Treba uočiti da su preferirane koncentracije otopina razrijeđene. To je posljedica slabe topljivosti ondansetrona u nižim alkoholima iz kojih je dobivena forma B. Hlađenje i/ili djelomično uparavanje otapala se preporuča za postizanje maksimalnog izlučivanja tragova otopljenog ondansetrona u otopini nakon djelomične kristalizacije, iako njihova primjena nije ključna za provođenje ovog izuma.
Nakon što je zaključeno da je kristalizacija dovoljno kompletna, kristali se odvoje od alkohola konvencionalnim načinom kao što je filtriranje, dekantiranje, centrifugiranje i slično. Kristali se mogu isprati otapalom, kao što je hladni metanol, i osušiti u sušnim uvjetima kao što je 65°C uz odsisavanje ili vakuum uljne pumpe. Iskorištenja u rasponu 70-90% su tipična, iako mogu biti veća ili manja.
Ondansetron forme B može se dobiti uz dobru polimorfnu čistoću slijedeći preferirane izvedbe prethodnog procesa. Preferirano ondansetron forme B priređen tim procesom sadrži manje ili jednako oko 5% drugih kristalni formi ondansetrona, više preferirano manje ili jednako do oko 1% drugih kristalnih formi ondansetrona. Manje preferirani proces izvedbi ili drugih procesa može dovesti do ondansetron forme B uz manji stupanj čistoće, naročito ako je prisutan začetak drugog polimorfa. Smjese koje sadrže samo 25% ondansetron forme B, ili manje, mogu pokazivati poboljšana svojstva uslijed prisutnosti forme B i, stoga, takve smjese se smatra da su poboljšane njime i da se nalaze unutar dometa predmetnog izuma. Naravno, ondansetron forme B koji se nalazi u smjesi s drugim tvarima, kao što su farmaceutski ekscipijenti, čak kao i komponenta u manjini, se specifično smatra kao materijal zahvaćen ondansetron formom B koji proizvodi rezultat termičke analize sa značajkom tališta na 224±2°C.
U svom drugom aspektu, predmetni izum pruža ondansetron forme A. Forma je karakterizirana putem PXRD, DSC i TGA primjenom identične opreme i preparacija uzoraka koje su korištene za karakterizaciju forme B.
U vezi sa si. 3, diferencijalni termogram forme A ima endotermu taljenja s maksimumom na 230°C. Na temperaturama višim od 230°C nalazi se široka endoterma koja se preklapa s endotermom taljenja koja se pripisuje isparavanju ondansetrona. Kada je forma A zagrijavana u otvorenoj posudi ("open pan")( široka preklapajuća endoterma nije opažena. Međutim, kada je forma B zagrijavana u otvorenoj posudi, njen DSC termogram je bio isti kao termogram opažen kada je forma B zagrijavana u zatvorenoj posudi. DSC termogram forme A napravljen je na istoj opremi i primjenom istog postupka (osim zabilježenih razlika) kao one korištene za formu B. Uzorak koji je proizveo termogram na sl. 3 težio je 4.75 mg.
PXRD difraktogram ondansetron forme A također ga jasno razlikuje od forme B. Položaji karakterističnih maksimuma na PXRD difraktogramu forme A izneseni su u tablici 2.
Tablica 2
Položaj maksimuma (°2θ9)*
11.0
11.2
14.8
15.4
16.4
20.6
21.4
23.2
24.1
24.7
25.4
25.9
26.7
27.8
*očekivano variranje među instrumentima: ±1.0
Počevši s PXRD karakteristikama zajedničkim za formu A i formu B, nalaze se jaki maksimumi na 7.0, 11.0 i 11.2 ± 1.0°2θ i drugi zajednički maksimumi na 14.8, 15.4, 16.5, 20.6, 21.4 i 24.2 ± 1.0°2θ.
Značajne razlike između forme A i forme B nalaze se u području 22 - 28° u difraktogramima. Forma A ima maksimum na 25.4°2θ. Maksimum najbliži 25.4°2θ u difraktogramu forme B je na 25.8°2θ. Dalje, forma A ima samo jedan maksimum u području 22 - 24°, na 23.2°2θ. Forma B ima dva maksimuma u ovom području, na 23.1 i 23.5°2θ. Još dalje, maksimumi na 26.7 i 27.8 °2θ u difraktogramu forme A nemaju analogne maksimume u difraktogramu forme B.
Na kraju, maksimum na 15.9°2θ u difraktogramu forme A nema analogni maksimum u difraktogramu forme E i maksimum na 25.9°2θ u difraktogramu forme B nema analogni maksimum u difraktogramu forme A.
Kao forma B, nađeno je da uzorak forme A ima LOD oko 2%.
Forma A je priređena u kontroliranim uvjetima. Moguće je samo opisati postupke koji su uspješno dali formu A. Drugi uvjeti kojima se proizvodi ondansetron forme A mogu se naći rutinskim eksperimentiranjem.
Forma A može se prirediti kristalizacijom iz niza različitih organskih otapala i smjesa organskih otapala i vode. Prikladna organska otapala uključuju C4 i više mono-, di- i polihidroksilne alkohole; tekuće aromatske spojeve, kao što je benzen i toluen; estere octene kiseline, kao što je etil acetat i butil acetat; i polarna aprotička otapala kao što je N,N-dimetilformamid ("DMF"). Preferirana otapala su 1-butanol, etil acetat, butil acetat, DMF i smjese DMF-voda. Naročito preferirana otapala su 1-butanol i DMF.
Ondansetron se preferirano potpuno otopi u otapalu prije nastojanja da se izolira forma A kao talog. Topljivost ondansetrona u otapalu je faktor koji utječe na relativne količine ondansetrona i otapala koje će se kombinirati. Kako polarnost otapala iz kojih se forma A može kristalizirati ponešto varira, omjer ondansetrona prema otapalu varira značajno ovisno 'o odabiru otapala. Kada se koristi jedno od naročito preferiranih otapala, ondansetron se preferirano dodaje u otapalo u količini dovoljnoj da nastane otopina koncentracije 50 mM do oko 300 mM nakon potpunog otapanja.
Zagrijavanje smjese ondansetrona i otapala je preferirano da se ubrza otapanje i poveća topljivost. Više preferirano, smjesa se zagrijava do temperature refluksa otapala. Kristalizacija forme A može se dogoditi spontano ili se može izazvati, na primjer hlađenjem, uparavanjem ili unošenjem centara za kristalizaciju u otapalo. Zagrijana otopina se može ohladiti do temperature okoline i zagrijana ili otopina na temperaturi okoline se može ohladiti do niske temperature, kao što je od 20°C do 0°C.
Nakon što se smatra da je kristalizacija forme A dovoljno potpuna, kristali se odvajaju od otapala na konvencionalan način kao što je filtriranje, dekantiranje, centrifugiranje i slično. Kristali se mogu isprati odgovarajućom količinom otapala i osušiti konvencionalnim postupcima.
Ondansetron forme A može se dobiti u dobroj polimorfnoj čistoći slijedeći preferirane izvedbe prethodnog procesa. Preferirano ondansetron forme A priređen tim procesom sadrži manje od ili jednako oko 5% drugih kristalnih formi ondansetrona, više preferirano manje od ili jednako oko 1% drugih kristalnih formi .ondansetrona. Manje preferirane izvedbe procesa ili drugi procesi mogu dati ondansetron forme A u manje stupnju čistoće, naročito ako je prisutna začetna čestica drugog polimorfa. Smjese koje sadrže samo 25% ondansetrona forme A, ili manje, mogu pokazivati svojstva uslijed prisutnosti forme A i, stoga, takve smjese se smatra da su poboljšane njime i da su unutar dometa predmetnog izuma. Naravno, ondansetron forme A koji se nalazi u smjesi s drugim tvarima, kao što su farmaceutski ekscipijenti, kao i komponenta u manjini se specifično smatra kao tvar obuhvaćena ondansetron formom A.
Ondansetron forme A i B imaju primjenu kao aktivni sastojak u farmaceutskim kompozicijama i formama doziranja za sprečavanje mučnine i povraćanja povezanih s operacijama, emetogenom kemoterapijom protiv karcinoma i radioterapijom. Ondansetron forme A i B također su korisne za preparaciju soli i solvata ondansetrona, kao što je dihidrat hidrokloridne soli koja se trenutačno daje pacijentima u Sjedinjenim Državama. Sve dok položaji atoma i molekulska konformacija ondansetrona značajno se ne mijenjaju sa stvaranjem soli ili solvatacijom, takve soli i solvati se smatraju da ulaze unutar dometa izuma.
Ondansetron forme A i B mogu se uključiti u farmaceutske proizvode za davanje čovjeku ili drugom sisavcu kojemu treba potiskivati povraćanje. Farmaceutske kompozicije i forme doziranja mogu se formulirati za transdermalno davanje, enteralno davanje ili parenteralno davanje. Najprikladniji put u nekom danom slučaju ovisit će o prirodi i težini stanja koje se liječi i o drugom uvjetima na koje će paziti osoba koja se o bolesniku brine. Farmaceutske kompozicije za enteralno davanje mogu se procesuirati u tablete, praškove, kapsule, supozitorije, sašete, trošeje i lozenge kao i tekuće otopine, suspenzije, sirupe i napitke.
Kao primjer mnogih ekscipijenata poznatih u farmaciji koji se mogu uključiti u enteralnim formama doziranja su razrjeđivači, kao što je mikrokristalna celuloza, laktoza, škrob, kalcij karbonat, šećer, dekstroza, dvobazični kalcij fosfat dihidrat, tribazični kalcij fosfat, kaolin, maltodekstrin i manitol; veziva kao što je akacija, algininska kiselina, karbomer, karboksimetilceluloza natrij, etil celuloza, želatina, guar guma, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropi1 metil celuloza, maltodekstrin, metilceluloza, polimetakrilati, povidon i natrij alginat; sredstva za razgradnju kao što je predželatinizirani škrob, algininska kiselina, karboksimeti 1 celuloza kalcij, kroskarmeloza natrij, krospovidon i natrij škrob glikolat; antioksidanti sredstva za heliranje kao što je alkohol, natrij benzoat, butilirani hidroksi toluen, butilirani hidroksianizol i etilendiamin tetraoctena kiselina; antimikrobna sredstva kao što je metilparaben i propilparaben, puferi kao što je gukonska kiselina, mliječna kiselina, limunska kiselina ili octena kiselina, natrij gukonat, natrij laktat, natrij citrat ili natrij acetat i boje kao što je titan dioksid, željezo oksid žuto ili željezo oksid crveno i zaslađivači i arome kao što je sukroza, aspartam i okus jagode.
Farmaceutske kompozicije koje sadrže ondansetron forme A i B dalje uključuju oralne suspenzije u kojima se ondansetron dispergira u tekućem sredstvu, opciono s modifikatorima viskoznosti, npr. kukuruzni sirup; antimikrobna sredstva, npr. natrij benzoat; puferi, npr. Limunska kiselina i natrij citrat; i sredstva za aromu, npr. aroma jagode.
Takvi farmaceutski proizvodi dalje uključuju suspenzije za injekcije gdje se ondansetron suspendira u vodenom ili uljnom mediju, opciono s antimikrobnim sredstvom, i pakira u kontejner za pojedinačnu dozu ili za više doza.
Naročito preferirana farmaceutska forma doziranja ondansetron forme A i/ili forme B je tableta koja se razgrađuje u ustima. Tablete koje s razgrađuju u ustima mogu se formulirati prema postupcima poznatim u struci primjenom farmaceutskih ekscipijenata koji se dispergiraju ili razgrađuju u slini i ne zadržavaju lijek u čvrstom stanju. Takvi ekscipijenti uključuju želatinu ili manitol, i mogu dalje uključivati antimikrobna sredstva kao što je metilparaben i propilparaben i zaslađivači i arome kao što je, aspartam i okus jagode.
Farmaceutske kompozicije i forme doziranja ovog izuma mogu se davati pacijentu za svrhu sprečavanja mučnine i povraćanja povezanih s kemoterapijom i postoperativnom mučninom ili povraćanjem na način da se daju kompozicije koje sadrže poznati ondansetron. ZA ovu svrhu, ondansetron forme A i/ili forme B se daje preferirano u količini od oko 10 mg do oko 50 mg na dan, više preferirano oko 24 mg na dan.
Kada je tako opisan izum s obzirom na izvjesne preferirane izvedbe, izum će sada dalje biti ilustriran sljedećim neograničavajućim primjerima.
Primjeri
Preparacija ondansetron forme A
Primjer 1:
Ondansetron (2 g) dodan je u N,N-dimetilformamid (80 ml). Smjesa je zagrijana do potpunog otapanja. Nastala bistra otopina ohlađena je do 20°C i stavljena u hladnjak na 2 - 8°C preko noći. Sljedeće jutro su kristali filtrirani i sušeni na 60°C u vakuumu jedan dan da se dobije ondansetron forme A (0.81 g, 41%).
Primjer 2:
Ondansetron (2 g) dodan je u 1-butanol (30 ml).
Smjesa je zagrijana temperature refluksa. Nastala otopina je ohlađena do 20°C i onda stavljena u hladnjak na 2-8°C preko noći. Sljedeće jutro su kristali filtrirani i sušeni na 60°C u vakuumu jedan dan da se dobije ondansetron forme A (1.26 g, 63%).
Preparacija ondansetron forme B
Primjer 3:
Ondansetron (2 g) dodan je u etanol (45 ml). Smjesa je zagrijana do temperature refluksa. Nastala bistra otopina ohlađena je do 20°C i stavljena u hladnjak na 2 - 8°C preko noći. Sljedeće jutro su kristali filtrirani i sušeni na 60°C u vakuumu jedan dan da se dobije ondansetron forme B (1. 76 g, 88 %).
Primjer 4:
Ondansetron (1.5 kg) dodan je u metanol (60 L). Smjesa je zagrijana do temperature refluksa. Bistra vruća otopina je filtriran kroz ugljen (Norit-SX-1). Otprilike četvrtina volumena metanola je oddestilirana. Otopina je onda ohlađena do 0 - 5°C kroz..; 4 sata. Sljedeće jutro su kristali filtrirani i sušeni na 65°C u vakuumu jedan dan da se dobije ondansetron forme B (1.1 kg, 73 %).
Claims (38)
1. Kristalna forma ondansetrona naznačena time da je karakterizirana rezultatom termičke analize za koji je značajno talište na 244 + 2°C.
2. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 1 naznačena time da je rezultat termičke analize termogram diferencijalne pregledne kalorimetrije zabilježen uz brzinu zagrijavanja od 10°C min-1 u zatvorenoj posudi koji pokazuje endotermu taljenja s maksimumom na 244 + 2°C.
3. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 2 naznačena time da endoterma taljenja ima veličinu od 140 ± 10 Joule po gramu.
4. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 1 naznačena time da je dalje karakterizirana rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 25.8, 26.9 i 28.1 ± 1.0 stupnjeva dva theta.
5. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 4 naznačena time da je dalje karakterizirana maksimumima velikog intenziteta u rendgenskom difraktogramu praškastog uzorka na 15.9, 23.1, 23.5, 25.8, 26.9 i 28.1 ± 1.0 stupnjeva dva theta i maksimumima srednjeg intenziteta na 25.8 i 26.9 ± 1.0 stupnjeva dva theta.
6. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 5 naznačena time da je dalje karakterizirana maksimumima u rendgenskom difraktogramu praškastog uzorka na 11.0, 14.9, 15.5, 16.5, 20.6, 21.4, 24.2 ± 1.0 stupnjeva dva theta.
7. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 1 naznačena time da sadrži manje od ili jednako do oko 5% drugih kristalnih formi ondansetrona.
8. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 7 naznačena time da sadrži manje od ili jednako do oko 1% drugih kristalnih formi ondansetrona.
9. Farmaceutska kompozicija ili forma doziranja naznačena time da obuhvaća kristalnu formu ondansetrona prema patentnom zahtjevu 1 i najmanje jedan farmaceutski ekscipijent.
10. Farmaceutska kompozicija ili forma doziranja prema patentnom zahtjevu 9 naznačena time da je tableta koja se razgrađuje u ustima.
11. Postupak za liječenje mučnine i povraćanja kod pacijenta naznačen time da obuhvaća davanje pacijentu kristalne forme ondansetrona prema patentnom zahtjevu 1.
12. Postupak za preparaciju kristalne forme ondansetrona naznačen time da obuhvaća:
a) davanje ondansetrona u alkoholu izabranom iz skupine koja sadrži metanol, etanol, propan-1-ol i propan-2-ol,
b) kristalizacija ondansetrona iz alkohola u uvjetima koji su efikasni za proizvodnju kristalna forme ondansetrona prema patentnom zahtjevu 1, i
c) odvajanje kristalne forme ondansetrona od alkohola.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 12 naznačen time da otapanje daje bistru otopinu.
14. Postupak prema patentnom zahtjevu 13 naznačen time da je koncentracija otopine od oko 50 mM do oko 300 mM.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 14 naznačen time da odvajanje kristalne forme ondansetrona od alkohola obuhvaća filtriranje i sušenje do gubitka prilikom sušenja od oko 2 tež.%.
16. Postupak za preparaciju kristalne forme ondansetrona prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da obuhvaća:
a) miješanje ondansetrona i unaprijed određene količine alkohola izabranog iz skupine koja se sastoji od niza metanol, etanol, propan-1-ol i propan-2-ol
b) stvaranje otopine ondansetrona u alkoholu primjenom topline, gdje se prethodno određena količina alkohola izabere tako da proizvede otopinu koncentracije od oko 85 mM do oko 150 mM,
c) kristalizacija ondansetrona iz otopine hlađenjem alkohola do od oko 0°C do oko 20°C,
d) odvajanje ondansetrona od alkohola, i
e) sušenje.
17. Postupak prema patentnom zahtjevu 16 naznačen time da nastajanje otopine znači alkohol bez vidljivih suspendiranih krutina.
18. Kristalna forma ondansetrona naznačena time da je karakterizirana rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 25.4, 26.7 i 27.8 ± 1.0 stupnjeva dva theta.
19. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 18 naznačena time da je dalje karakterizirana maksimumima velikog intenziteta u rendgenskom difraktogramu praškastog uzorka na 23.2, 25.9 i 27.8 ± 1.0 stupnjeva dva theta i maksimumima srednjeg intenziteta na 25.4 i 26.7 ± 1.0 stupnjeva dva theta.
20. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 18 naznačena time da je dalje karakterizirana maksimumima u rendgenskom difraktogramu praškastog uzorka na 11.0, 14.8, 15.5, 16.4, 20.6, 21.4, 24.24 ± 1.0 stupnjeva dva theta.
21. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 18 naznačena time da sadrži manje od ili jednako do oko 5% drugih kristalnih formi ondansetrona.
22. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 21 naznačena time da sadrži manje od ili jednako do oko 1 % drugih kristalnih formi ondansetrona.
23. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 18 naznačena time da je dalje karakterizirana rezultatom termičke analize za koji je značajno talište na 230 ± 2°C.
24. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 23 naznačena time da je rezultat termičke analize termogram diferencijalne pregledne kalorimetrije zabilježen uz brzinu zagrijavanja od 10°C min-1 u zatvorenoj posudi koji pokazuje endotermu taljenja s maksimumom na 230 + 2°C.
25. Kristalna forma ondansetrona prema patentnom zahtjevu 24 naznačena time da endoterma taljenja ima veličinu 324.26 Joule po gramu.
26. Farmaceutska kompozicija ili forma doziranja naznačena time da obuhvaća kristalnu formu ondansetrona prema patentnom zahtjevu 18 i najmanje jedan farmaceutski ekscipijent.
27. Farmaceutska kompozicija ili forma doziranja prema patentnom zahtjevu 26 naznačena time da je tableta koja se razgrađuje u ustima.
28. Postupak za liječenje mučnine i povraćanja kod pacijenta naznačen time da obuhvaća davanje pacijentu kristalne forme ondansetrona prema patentnom zahtjevu 18.
29. Postupak za preparaciju kristalne forme ondansetrona naznačen time da obuhvaća:
a) otapanje ondansetrona u sistemu otapala izabranom iz skupine koja se sastoji od organskih otapala i smjesa organskih otapala i vode, gdje se organsko otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od mono-, di- i polihidroksilnih alkohola koji sadrže četiri ili više atoma ugljika, tekućih aromatskih spojeva, estera octene kiseline i polarnih aprotičkih otapala,
b) kristalizacija ondansetrona iz alkohola u uvjetima koji su efikasni za proizvodnju kristalna forme ondansetrona prema patentnom zahtjevu 18, i
c) odvajanje kristalne forme ondansetrona od otapala.
30. Postupak prema patentnom zahtjevu 29 naznačen time da se organsko otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od 1-butanola, benzena, toluena, etil acetata, butil acetata i DMF.
31. Postupak prema patentnom zahtjevu 30 naznačen time da se organsko otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od 1-butanola i DMF.
32. Postupak prema patentnom zahtjevu 29 naznačen time da otapanje proizvodi bistru otopinu.
33. Postupak prema patentnom zahtjevu 32 naznačen time da je koncentracija otopine od oko 50 rnM do oko 300 mM.
34. Postupak prema patentnom zahtjevu 29 naznačen time da otapanje uključuje zagrijavanje smjese ondansetrona i otapala.
35. Postupak prema patentnom zahtjevu 29 naznačen time da kristalizacija uključuje hlađenje otopine ondansetrona u tekućem mediju.
36. Krstalni ondansetron priređen postupkom prema patentnom zahtjevu 12 ili 16.
37. Postupak za preparaciju kristalne forme ondansetrona naznačen time da obuhvaća:
a) otapanje ondansetrona u metanolu;
b) zagrijavanje ondansetrona i metanola da nastane otopina koncetracije oko 50 mM do oko 300 mM;
c) kristalizacija ondansetrona iz otopine hlađenjem metanola na oko 0 stupnjeva do oko 5 stupnjeva;
d) odvajanje ondansetrona od metanola; i
e) sušenje ondansetrona.
38. Kristalna forma ondansetrona naznačena time da je priređena postupkom:
a) otapanje ondansetrona u metanolu;
b) zagrijavanje ondansetrona i metanola da nastane otopina konventracije oko 50 mM do oko 300 mM;
c) kristalizacija ondansetrona iz otopine hlađenjem metanola na oko 0 stupnjeva do oko 5 stupnjeva;
d) odvajanje ondansetrona od metanola; i
e) sušenje ondansetrona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37639502P | 2002-04-30 | 2002-04-30 | |
| PCT/US2003/013220 WO2003093260A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-04-29 | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20041136A2 true HRP20041136A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=29401340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20041136A HRP20041136A2 (en) | 2002-04-30 | 2004-11-26 | Novel crystal forms of ondansetron, processes fortheir preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040019093A1 (hr) |
| EP (1) | EP1465887A1 (hr) |
| JP (1) | JP2005529908A (hr) |
| KR (1) | KR20040104677A (hr) |
| CN (1) | CN1665803A (hr) |
| AU (1) | AU2003223763A1 (hr) |
| CA (1) | CA2483532A1 (hr) |
| DE (1) | DE20320528U1 (hr) |
| HR (1) | HRP20041136A2 (hr) |
| IL (1) | IL164905A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA04010845A (hr) |
| NO (1) | NO20045233L (hr) |
| PL (1) | PL373192A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003093260A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200408935B (hr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20031397A3 (cs) * | 2000-10-30 | 2003-11-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nové krystalické a solvatované formy ondansetron hydrochloridu a způsoby jejich přípravy |
| US7098345B2 (en) * | 2002-04-29 | 2006-08-29 | TEVA Gyógyszergyár Zárkörüen Müködö Részvénytársaság | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-YL)methyl]-4H-carbazol-4-one |
| FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
| ES2238001B1 (es) * | 2004-01-21 | 2006-11-01 | Vita Cientifica, S.L. | Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos. |
| US7288660B2 (en) * | 2004-05-07 | 2007-10-30 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing ondansetron hydrochloride dihydrate having a defined particle size |
| TW200800954A (en) * | 2006-03-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel crystal modifications |
| PL2248519T3 (pl) | 2006-10-02 | 2018-04-30 | Apr Applied Pharma Research S.A. | Niemukoadhezyjne postaci dawkowania w postaci filmu |
| EP2377526A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-10-19 | BioAlliance Pharma | Fast dissolving drug delivery systems |
| WO2011117313A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Bioalliance Pharma | Fast dissolving drug delivery systems |
| CR20160222U (es) | 2013-11-15 | 2016-08-26 | Akebia Therapeutics Inc | Formas solidas de acido { [ -(3- clorofenil) -3- hidroxipiridin -2-carbonil] amino} acetico, composiciones, y usos de las mismas |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8518745D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| HU196598B (en) * | 1986-04-25 | 1988-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds |
| GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5344658A (en) * | 1989-06-28 | 1994-09-06 | Glaxo Group Limited | Process and composition using ondansetron |
| CA2112487C (en) * | 1991-06-26 | 2003-04-15 | James W. Young | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
| CA2106642C (en) * | 1992-10-14 | 2005-08-16 | Peter Bod | Carbazolone derivatives and process for preparing the same |
| GB2291005B (en) * | 1994-07-08 | 1998-05-20 | Milwaukee Electric Tool Corp | Bevel angle adjustment mechanism for a compound mitre saw |
| GB9423511D0 (en) * | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
| GB9423588D0 (en) * | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
| JP3533519B2 (ja) * | 2000-03-09 | 2004-05-31 | 株式会社アドバンスト・ディスプレイ | Ｔｆｔ基板、フィルムキャリアおよび液晶表示素子の製法 |
| US20020115707A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-08-22 | Rami Lidor-Hadas | Process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate |
| US7098345B2 (en) * | 2002-04-29 | 2006-08-29 | TEVA Gyógyszergyár Zárkörüen Müködö Részvénytársaság | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-YL)methyl]-4H-carbazol-4-one |
-
2003
- 2003-04-29 EP EP03719967A patent/EP1465887A1/en not_active Withdrawn
- 2003-04-29 JP JP2004501399A patent/JP2005529908A/ja active Pending
- 2003-04-29 PL PL03373192A patent/PL373192A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-29 CA CA002483532A patent/CA2483532A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-29 WO PCT/US2003/013220 patent/WO2003093260A1/en active Application Filing
- 2003-04-29 CN CN038155818A patent/CN1665803A/zh active Pending
- 2003-04-29 US US10/425,210 patent/US20040019093A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-29 AU AU2003223763A patent/AU2003223763A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-29 KR KR10-2004-7017467A patent/KR20040104677A/ko active IP Right Grant
- 2003-04-29 MX MXPA04010845A patent/MXPA04010845A/es unknown
- 2003-04-29 DE DE20320528U patent/DE20320528U1/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-28 IL IL16490504A patent/IL164905A0/xx unknown
- 2004-11-04 ZA ZA200408935A patent/ZA200408935B/en unknown
- 2004-11-26 HR HR20041136A patent/HRP20041136A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-11-29 NO NO20045233A patent/NO20045233L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE20320528U1 (de) | 2004-09-16 |
| WO2003093260A1 (en) | 2003-11-13 |
| AU2003223763A1 (en) | 2003-11-17 |
| ZA200408935B (en) | 2006-07-26 |
| CA2483532A1 (en) | 2003-11-13 |
| KR20040104677A (ko) | 2004-12-10 |
| EP1465887A1 (en) | 2004-10-13 |
| IL164905A0 (en) | 2005-12-18 |
| US20040019093A1 (en) | 2004-01-29 |
| NO20045233L (no) | 2005-01-28 |
| JP2005529908A (ja) | 2005-10-06 |
| PL373192A1 (en) | 2005-08-22 |
| MXPA04010845A (es) | 2005-01-25 |
| CN1665803A (zh) | 2005-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2672549A1 (en) | Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation | |
| KR100818875B1 (ko) | 리스페리돈의 제조 | |
| JP2012508719A (ja) | スニチニブマレートの新たな結晶形 | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| HRP20041136A2 (en) | Novel crystal forms of ondansetron, processes fortheir preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them | |
| HU201322B (en) | Process for producing pharmaceutically applicable p 188 polymorphous modification of buspiron hydrochloride | |
| WO2020244612A1 (zh) | Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途 | |
| US20130060030A1 (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline imatinib base | |
| EP1368322A2 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
| EP1858847A1 (en) | Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| US7655800B2 (en) | Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
| US20050131045A1 (en) | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them | |
| EP2083010A1 (en) | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof | |
| AU2003258109A1 (en) | Novel crystalline forms of gatifloxacin | |
| KR20070088507A (ko) | 카베딜올의 결정질 형태 및 이것의 제조 방법 | |
| KR20070030962A (ko) | 신규의 온단세트론 결정 형태의 제조 방법 | |
| WO2023061437A1 (zh) | 抗肿瘤药物的盐及其晶型 | |
| CN111518092B (zh) | 利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法 | |
| WO2015170340A2 (en) | Novel polymorphs of sitagliptin hydrochloride, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZARTKOERUEN MUKOEDO RESZVENYTAR |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20070410 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |