HRP20040939A2 - Treatment of gastroparesis - Google Patents
Treatment of gastroparesisInfo
- Publication number
- HRP20040939A2 HRP20040939A2 HRP20040939A HRP20040939A2 HR P20040939 A2 HRP20040939 A2 HR P20040939A2 HR P20040939 A HRP20040939 A HR P20040939A HR P20040939 A2 HRP20040939 A2 HR P20040939A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- glp
- val8
- compound
- gastroparesis
- use according
- Prior art date
Links
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 title claims description 65
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 title claims description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 23
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 21
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 claims description 21
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- -1 GLP-1 compound Chemical class 0.000 claims description 13
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 13
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims description 13
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004471 Glycine Chemical group 0.000 claims description 11
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 11
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 10
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 10
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 4
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 claims description 2
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 11
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 76
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 15
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 14
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 9
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 7
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 description 4
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010059186 Early satiety Diseases 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 2
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000004206 stomach function Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanamide Chemical compound OC[C@H](N)C(N)=O MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012666 Diabetic gastropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000006424 Flood reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 1
- 102400000325 Glucagon-like peptide 1(7-36) Human genes 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000118 neural pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000008430 psychophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Ovaj izum se odnosi na upotrebu spojeva glukagonu sličnih peptida (GLP-1) za liječenje gastropareze. Gastropareza, što znači slab želudac, je paraliza gastrointestinalnog (GI) sustava. To je oblik neuropatije koji uzrokuje prekid ili neispravno funkcioniranje autonomnog živčanog sustava a rezultira u odgođenom pražnjenju želuca nakon uzimanja obroka. Želudac ima dva dijela. Gornji dio nazvan proksimalni želudac ili fundus gdje se progutana hrana i tekućina sakupljaju. Donji dio nazvan distalni želudac ili antrum gdje se hrana bućka naprijed nazad sve dok se ne usitni na male dijelove i onda izbaci u duodenum koji je prvi dio tankog crijeva. Pražnjenje čvrste faze je određeno snažnim kružnim kontrakcijama antruma. Kod normalnih osoba, usklađeni val aktivnosti preplavi antrum oko tri puta u minuti nakon unosa čvrstog obroka uzrokujući stezanje želuca. Kod osoba sa gastroparezom, električni val usporava i želudac se kontraktira rijeđe i ponekad sa manje snage uzrokujući zadržavanje hrane u želucu.
Gastropareza može biti prilično iscrpljujuća. Simptomi uključuju mučninu, povraćanje, ranu sitost, abdominalnu nadutost, bol i žarenje u epigastriju kao i anoreksiju. Premda se gastropareza javlja i kod nedijabetičara ona je prilično uobičajena u bolesnika s dijabetesom tip 1 i tip 2. Otprilike 75% dijabetičara iskusilo je neki tip gastrointestinalnog poremećaja, a oko 25 do 35% dijabetičara ima gastroparezu. Nije jasno zašto je prevalencija ove bolesti tako visoka u dijabetičkoj populaciji; međutim, čini se da je važna kontrola glukoze budući da hiperglikemija uzrokuje odgodu pražnjenja želuca i pojačava simptome vezane za bolest.
Trenutno dostupno liječenje nije potpuno uspješno i često je povezano sa neželjenim popratnim učincima. Na primjer, prokinetici i antiemetici mogu biti propisani za liječenje odgođenog pražnjenja želuca. McCallum, R. i dr. Diabetic and nondiabetic gastroparesis: current treatment options, 1 Gastroenterology 1-7 (1998). Intravenozni eritromicin je često liječenje izbora za bolesnike koji nemogu uzimati oralne lijekove zbog žestine bolesti ili drugih problema. Međutim, eritromicin može uzrokovati GI toksičnost, ototoksičnost, pseudomembranozni kolitis, kao i indukciju rezistentnih bakterijskih sojeva. Za bolesnike koji mogu uzimati lijekove oralno, Cisaprid je vjerovatno najdjelotvorniji. Nus pojave Cisaprida uključuju abdominalnu nelagodu i povećani motilitet crijeva. Uz to, postoji važne interakcije lijekova koje mogu uzrokovati srčane aritmije; zato je dostupnost lijeka strogo ograničena u Sjedinjenim Državama. Jasno je da postoji neupitna medicinska potreba glede liječenja ove bolesti.
Kod dijabetičara, ozbiljnost gastropareze i pratećih simptoma može biti ublažena, donekle sa strogim režimom inzulinske terapije što rezultira u poboljšavanju kontrole glukoze u krvi. Međutim, gastropareza i povezano odgođeno pražnjenje želuca povećavaju rizik kako od hipoglikemije tako i od hiperglikemije kod dijabetičara liječenih inzulinom ili oralnim lijekovima. Kad je zbog gastropareze prekinut dolazak hrane u tanko crijevo, povećan je rizik od hipoglikemije. Normalni postprandijalni rast glukoze u krvi je odgođen tako da inzulin primjenjen prije obroka doseže vršnu koncentraciju dok je razina glukoze u krvi još niska. Razina glukoze u krvi vjerovatno će porasti sat kasnije, međutim u tom trenu koncentracija inzulina počinje padati tako da nema više dovoljno inzulina da suzbije hiperglikemiju. Tako, kod dijabetičara sa umjerenom do jakom gastroparezom, uspješna kontrola glukoze u krvi postaje gotovo nemoguća zbog nesposobnosti predviđanja kada će nakon obroka razina glukoze porasti.
Liječenje gastropareze korištenjem GLP-1 spojeva riješava probleme povezane s primjenom supstanci koje su nedjelotvorne i imaju ozbiljne nus pojave. Nadalje, GLP-1 ima inzulinotropnu aktivnost ali ne izaziva hipoglikemiju: tako, GLP-1 ne samo da liječi gastroparezu kod dijabetičara već i prevladava probleme vezane za nedjelotvornu kontrolu glukoze nakon liječenja inzulinom ili oralnim antidijabeticima kod ovih bolesnika.
GLP-1 analozi i derivati su primarno razvijeni za liječenje dijabetesa tip 2. Premda je inzulinotropni učinak GLP-1 dobro dokumentiran, peptid ima dodatne zanimljive fiziološke učinke uključujući izazivanje odgode pražnjena želuca i inhibiranje motiliteta tankog crijeva kod štakora. [Imeryuz, N. i dr. Glucagon-like-peptide-1 inhibits gastric emptying via vagal afferent-mediated central mechanisms, 273 Am. J. Physiol., G920-G927 (1997); Willms, B. i dr. Gastric emptying, glucose responses, and insulin secretion after a liquid test meal: Effects of exogenous glucagons-like peptide-1 (GLP-1)-(7-36) Amide in type 2 (noninsulin dependent) diabetic patients, 81 J. Clin. Endocrinology, 327-332 (1996); Wettergren, A. i dr. The inhibitory effect of glucagons-like peptide-1 (GLP-1)7-36 amide on gastric acid secretion in humans depends on anintact vagal innervation, 40 Gut 597-601 (1997); Tolessa, T. i dr. Inhibitory effect of glucagons-like peptide-1 on small bowel motility, 102 J. Clin. Invest., 764-774 (1998). Nadalje, GLP-1 se koristi za liječenje sindroma iritabilnog kolona (SIK) i funkcionalne dispepsije. Vidi U.S. Patent br. 6,348,447 B1.
SIK i neki oblici funkcionalne dispepsije značajno se razlikuju od gastropareze. Funkcionalna dispepsija je općenito povezana s kroničnim ili ponavljajućim bolovima u trbuhu. SIK nastaje zbog nenormalnih kontrakcija kolona koje mogu utjecati na propulziju stolice i poticati mješanje i apsorpciju vode. Hipermotilitet tankog crijeva također je nađen kao i spazmički grčevi koji su glavni razlog boli. Premda gastrointestinalna motorna funkcija uključuje složene međuodnose između nekoliko ne potpuno razumljivih događaja, čini se da su IBS, a vjerovatno i neki oblici funkcionalne dispepsije, povezani sa problemima u donjem GI traktu dok je gastropareza vezana sa problemima gornjeg GI trakta zbog odgođenog pražnjenja želuca. Uzevši u obzir da je GLP-1 pokazao da stvarno uzrokuje odgodu u pražnjenju želuca i inhibira kontrakcije glatkog mišićja, iznenađuje da peptid može biti korišten za liječenje gastropareze koja je poremećaj, smatra se, uzrokovan smanjenom kontraktilnošću i odgodom pražnjenja želuca. Ovo je jedno posebno uzbudljivo otkriće ako se uzme u obzir da je inzulinotropno djelovanje GLP-1 ovisno o glukozi. Za razliku od primjene inzulina, kod GLP-1 nema opasnosti od hipoglikemije. Tako GLP-1 spojevi koji obuhvaćaju GLP-1 analoge, GLP-1 derivate i agoniste GLP-1 receptora mogu biti korišteni kod dijabetičara da normaliziraju razinu glukoze u krvi kao i za liječenje gastropareze kako kod dijabetičara tako i kod nedijabetičara.
Sadašnji izum uključuje način liječenja gastropareze kod bolesnika koji pate od nje što obuhvaća primjenu djelotvorne količine GLP-1 spoja navedenim bolesnicima ili upotrebu GLP-1 spoja za proizvodnju lijeka za liječenje gastropareze. Bolesnici sa gastroparezom mogu biti nadijabetičari i dijabetičari. GLP-1 spoj može biti primjenjen na svaki način poznat stručnoj osobi. Preferira se primjena GLP-1 spoja subkutanom injekcijom, oralno ili apsorpcijom preko bukalne membrane.
Slika 1: Grafovi prikazuju srednje koncentracije glukoze (+/- SEM) nakon jednokratne primjene placeba (bazna linija), 2.5 mg (Grupa 1), odnosno 3.5 mg (Grupa 2) Val8-GLP-1(7-37)OH bolesnicima sa dijabetesom tip 2.
Slika 2: Grafovi prikazuju srednje koncentracije glukoze (+/- SEM) nakon jednokratne primjene placeba (bazna linija), i 4.5 mg (Grupe 3 i 4) Val8-GLP-1(7-37)OH bolesnicima sa dijabetesom tip 2.
Metode i sastavi korištenih GLP-1 spojeva su djelotvorni u liječenju gastropareze. Gastropareza je povezana sa poremećajem pražnjenja želuca kao posljedica nepravilnosti u stezanju želuca i pilorusa. GLP-1 spojevi djeluju tako da normaliziraju želučanu i/ili pilorusnu kontraktilnost te smanjuju ili uklanjaju odgodu pražnjenja želuca.
U 40% slučajeva gastropareza nema poznati uzrok. Bolest se, međutim, javlja u otprilike 25% do 35% dijabetičara, a jedna je studija otkrila prevalenciju poremećaja od čak 59%: [Soykan, I. i dr., Demography, clinical characteristics, psychological and abuse profile, treatment and long term follow-up of patients with gastroparesis, 11 Dig. Dis. Sci. 2398-2404 (1998); Hiba, R., Is there a difference in the prevalence of gastrointestinal symptoms between type 1 and type 2 diabetics? 4 Gastroenterology A79 (1999)].
Simptomi gastropareze uključuju mučninu, povraćanje, nadutost nakon obroka, bol u epigastriju, anoreksiju i ranu sitost. U težim slučajevima, bolesnici mogu povraćati neprobavljenu hranu pojedenu nekoliko sati ranije a mogu imati pozitivan perkusijski znak bućkanja zajedno sa znakovima gubitka težine, dehidracije i neishranjenosti. Sistemski uzroci gastropareze se proučavaju testiranjem bolesnika na šećernu bolest, hipotireoidizam, manjak kortizola, hiperkalcemiju te trudnoću. Endoskopija s barijem, gornjih GI dijelova, može otkriti ulkus želuca i obstrukciju želučanog otvora. Slabo pražnjenje barija iz želuca može ukazivati na polagano pražnjenje želuca. Međutim, zlatni standard za pravilno dijagnosticiranje gastropareze je scintigrafija želuca. U ovom testu, bolesnik se zamoli da pojede obrok obilježen s 99-M tehnecijevim (Tc) sumpornim koloidom ili drugim radioaktivnim ligandom. Zatim se u području želuca gama kamerom mjeri radioaktivnost. Obrok mora biti čvrst jer pražnjenje tekućeg obroka ne predstavlja stvarno pražnjenje želuca. Rezultati testa se mogu prikazati kao vrijeme pražnjenja 50% obroka ili postotak pražnjenja u određenim vremenskim intervalima. [Thomforde, G.M. i dr., Evaluation of an inexpensive screeninig scintigraphic test of gastric emptying, 36 J. Nucl. Med. 93 (1995)]. Izdisajni test koristi hranu obilježenu s ugljikom-13 (C13) i također se može koristiti za mjerenje pražnjenja želuca. C13 se apsorbira kad stigne u tanko crijevo i njegovo određivanje u izdisaju može pokazivati pražnjenje želuca. [Ghoos, Y.S. i dr., 104 Gastroenterology 1640-1647 (1993)]. Elektrogastrografija (EGG) koja mjeri električnu aktivnost s površinskim (kožnim) elektrodama sličnim onima korištenim za elektrokardiograme može se također koristiti za dijagnosticiranje gastropareze. [Stern, R.N. i dr., EGG: Common issues in validation and methodology, 24 Psychophysiology 55-64 (1987)].
Kod normalne funkcije želuca kad čvrsta hrana dođe u želudac, fundus se opusti kako bi se unjeta hrana smjestila. Stezanje želuca mješa i usitnjava hranu u antrumu. Kontrakcije antruma miješaju i usitnjavaju čestice hrane dok ne budu manje od 3 mm, što traje 30-40 minuta (lag faza). Kontrakcije pilorusa usklađene s antralnim kontrakcijama pomiču čestice u duodenum. Ovaj složeni slijed usklađenih događaja kontroliran je ekstrinzičnom živčanom opskrbom iz mozga i leđne moždine, složenom živčanom mrežom unutar stjenki želuca i crijeva, te djelovanjima lokalno oslobođenih transmitera poput amina i peptida koji mijenjaju podražljivost stanica glatkog mišićja. Poremećaji u bilo kojoj od ovih mreža može dovesti do nenormalnog pražnjenja želuca i gastropareze.
Sposobnost GLP-1 spojeva da liječe gastroparezu iznenađuje zbog opsežne literature koja dokumentira da prirodni GLP-1 primjenjen kod ljudi izaziva odgođeno pražnjenje želuca. [Vidi npr. Willms, B. i dr, Gastric emptying, glucose responses, and insulin secretion after a liquid test meal: effects of exogenous glucagons-like peptide (GLP-1)-(7-36) amide in type 2 (noninsulin dependent) diabetic patients, 81 J. Clin. Endocrinology Metabolism, 327-332 (1996)]. Studije prikazane na slikama 1 i 2 sugeriraju da primjena GLP-1 spoja dijabetičarima tip 2 bez simptomatske gastropareze ne odgađa pražnjenje želuca u usporedbi sa placebom. Vrijeme do vršne koncentracije glukoze nakon uzimanja čvrstog obroka bilo je identično za svaku grupu uključujući i kontrolnu. GLP-1 spojevi mogu ne odgađati pražnjenje želuca već ga i normalizirati, tako da bolesnici više nemaju simptome vezane uz gastroparezu.
Dušični oksid (NO) se smatra neurotransmiterom koji djeluje na funkcioniranje kako želuca tako i pilorusa. Nadalje, studije na životinjama pokazuju da se disregulacija živčane NO sintaze (nNOS), enzima odgovornog za stvaranje NO, javlja kod dijabetičara s gastrointestinalnim problemima. [Watkins, i dr., Insulin restores neuronal nitric oxide synthase expression and function that is lost in diabetic gastropathy, 106 J. Clin. Invest. 373-384 (2000)]. Molekularni mehanizmi uključeni u ekspresiju nNOS nisu razjašnjeni. Međutim, GLP-1 spojevi mogu djelovati u liječenju gastropareze indirektnim reguliranjem ekspresije dušičnog oksida (NO). Nadalje, budući da su neki učinci GLP-1 na GI funkciju izgubljeni kod vagotomiziranih ljudi, GLP-1 djeluje preko živčanih puteva. Ovo može uključivati GLP-1 receptore vezane uz aferentni vagus, mjesta u centralnom živčevlju ili transmisiju u eferentnom vagusu. GLP-1 receptori identificirani su i u GI traktu, uglavnom u želucu i tankom crijevu.
Premda se GLP-1 spojevi mogu koristiti za liječenje gastropareze kod nedijabetičkih bolesnika, oni su posebno pogodni za liječenje gastropareze kod dijabetičara. GLP-1 spojevi mogu regulirati razinu glukoze u krvi povećavanjem sekrecije inzulina i pojačavanjem osjetljivosti na inzulin bez uzrokovanja hipoglikemije. GLP-1 spojevi su, zato puno djelotvorniji u normaliziranju razine glukoze u krvi kod dijabetičara sa gastroparezom jer ne samo da reguliraju pražnjenje želuca kod ovih bolesnika već i bilo koje nepredviđeno odgađanje pražnjenja želuca vezano uz gastroparezu ne izlaže bolesnika povećanom riziku od hipoglikemije jer spojevi ne uzrokuju hipoglikemiju.
GLP-1 spojevi primjereni za upotrebu u ovom izumu uključuju prirodni GLP-1, GLP-1 analoge, GLP-1 derivate, Exendin-4, Exendin-4 analoge, Exendin-4 derivate, i druge agoniste GLP-1 receptora.
GLP-1 analozi obuhvaćeni sadašnjim izumom imaju dovoljno homologije sa GLP-1(7-37)OH ili sa fragmentom GLP-1(7-37)OH tako da ti spojevi imaju sposobnost vezanja na GLP-1 receptor i poticanja puta signalne transdukcije što rezultira ublažavanjem jednog ili više simptoma povezanih s gastroparezom. Da bi se odredilo da li je GLP-1 spoj pogodan za metode obuhvaćene ovim izumom može se koristiti jedan in vitro signalizirajući pokus. Primjer 3 daje tablični ispis brojnih GLP-1 analoga koji imaju in vitro aktivnost koja je mjerena u pokusu koji otkriva signaliziranje GLP-1 receptora. Specifično, ako se GLP-1 spoj uspješno veže na GLP-1 receptor, sekundarni glasnik cAMP se aktivira. Jakost indukcije razine cAMP može se mjeriti uz upotrebu elementa koji odgovara na cAMP što vodi do ekspresije gena izvjestitelja poput luciferaze ili beta laktamaze.
Pokus se može koristiti za mjerenje EC50 potentnosti što predstavlja djelotvornu koncentraciju GLP-1 spoja koja rezultira sa 50% aktivnosti u eksperimentu ispitivanja ovisnosti učinka o pojedinačnoj dozi. Pokus je proveden uz upotrbu HEK-293 Aurora CRE-BLAM stanica koje postojano nose ljudski GLP-1 receptor. Ove HEK-293 stanice imaju postojano ugrađen DNK vektor koji posjeduje element koji odgovara na cAMP (CRE) izazivajući ekspresiju gena β-laktamaze (BLAM). Interakcija GLP-1 agonista sa receptorom inicira signal koji rezultira aktivacijom elementa koji odgovara na cAMP i posljedično ekspresiju β- laktamaze. CCF2/AM, supstrat β- laktamaze, koji emitira fluorescenciju kada ga β-laktamaza rascijepi (Aurora Bioscieces Corp.) može se dodati stanicama koje su izložene specifičnoj količini GLP-1 agonista kako bi se odredila potentnost GLP-1 agonista. Pokus je je dalje opisan u Zlokarnik, i dr., 279 Science 84-88 (1998) (Vidi također Primjer 3).
Poželjno je da GLP-1 spojevi ovog izuma imaju in vitro potentnost ne više od deseterostruko nižu, bolje ne više od peterostruko nižu i još bolje ne više nego trostruko nižu od in vitro potentnosti Val8-GLP-1(7-37)OH. Najpoželjniji, GLP-1 spojevi imaju in vitro potentnost ne manju od in vitro potentnosti Val8-GLP-1(7-37)OH.
Biološki aktivni oblici prirodnog GLP-1 su dva skraćena peptida poznata kao GLP-1(7-37)OH i GLP-1(7-36)amid. Ova dva skraćena GLP-1 peptida, koja se prirodno javljaju, prikazani su u formuli I, SEQ ID NO:1.
[image]
Formula I, SEQ ID NO:1
gdje je:
Xaa na poziciji 37 Gly, ili –NH2.
Kakogod, GLP-1 spojevi imaju aminokiselinski slijed kao SEQ ID NO:1 ili su modificirani tako da se jedna, dvije, tri, četiri ili pet amino kiselina razlikuje od SEQ ID NO:1.
Neki GLP-1 spojevi poznati u struci uključujući, na primjer, GLP-1(7-34) i GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), Gln9-GLP-1(7-37), D-Gln9-GLP-1(7-37), Thr16-Lys18-GLP-1(7-37), i Lys18-GLP-1(7-37). GLP-1 spojevi poput GLP-1(7-34) i GLP-1(7-35) su otkriveni u U.S. Patentu br. 5,118,666. Drugi poznati biološki aktivni GLP-1 analozi su otkriveni u U.S. Patentu br. 5,977,071; U.S. Patentu br. 5,545,618; U.S. Patentu br. 5,705,483; U.S. Patentu br. 5,977,071; U.S. Patentu br. 6,133,235; Adelhorst, i dr., 269 J. Biol. Chem. 6275 (1994); Xiao, Q. i dr., 40 Biochemistry 2860-2869 (2001).
GLP-1 spojevi također uključuju polipeptide kod kojih je jedna ili više amino kiselina dodana na N-kraj i/ili C-kraj GLP-1(7-37)OH, ili njegovih fragmenata ili analoga. Najrađe je dodana jedna do osam amino kiselina na C-kraj GLP-1(7-37)OH. Najbolje je da GLP-1 spojevi ovog tipa imaju do otprilike tridesetdevet amino kiselina. Amino kiseline u “produženim” GLP-1 spojevima su označene istim brojevima kao odgovarajuća amino kiselina u GLP-1(7-37)OH. Za primjer, N-krajnja amino kiselina u GLP-1 spoju dobivenom dodavanjem dvije amino kiseline na N-kraj GLP-1(7-37)OH je na poziciji 5; a C-krajnja amino kiselina u GLP-1 spoju dobivenom dodavanjem jedne amino kiseline na C-kraj GLP-1(7-37)OH je na poziciji 38. Amino kiseline 38-45 jednog produženog GLP-1 spoja su najrađe iste ili konzervativne zamjene amino kiselina na odgovarajućoj poziciji Exendina-3 ili Exendina-4. Aminokiselinski slijedovi Exendina-3 i Exendina-4 su prikazani u formuli II, SEQ ID NO. 2.
SEQ ID NO. 2
[image]
Formula II, SEQ ID NO:2
Gdje je:
Xaa na poziciji 8 Ser ili Gly; i
Xaa na poziciji 9 Asp ili Glu;
Ser na poziciji 45 je Ser ili Ser-NH2.
Exendin-3 ima Ser na poziciji 8 i Asp na poziciji 9. Exendin-4 ima Gly na poziciji 8 i Glu na poziciji 9.
GLP-1 spojevi koji su najpoželjniji obuhvaćaju GLP-1 analoge gdje okosnica takvih analoga ili fragmenata sadrži jednu amino kiselinu različitu od alanina na poziciji 8 (analozi pozicije 8). Poželjne amino kiseline na poziciji 8 su glicin, valin, leucin, izoleucin, serin, treonin, ili metionin, najradije valin ili glicin.
Drugi poželjni GLP-1 spojevi su GLP-1 analozi koji imaju sekvencu GLP-1(7-37)OH osim što je poželjna amino kiselina na poziciji 8 glicin, valin, leucin, izoleucin, serin, treonin, ili metionin, najčešće valin ili glicin, a na poziciji 22 je glutaminska kiselina, lizin, aspartatna kiselina, ili arginin, najradije glutaminska kiselina ili lizin.
Drugi poželjni GLP-1 spojevi su GLP-1 analozi koji imaju sekvencu GLP-1(7-37)OH osim što je poželjna amino kiselina na poziciji 8 glicin, valin, leucin, izoleucin, serin, treonin, ili metionin, najčešće valin ili glicin, a na poziciji 30 je glutaminska kiselina, aspartatna kiselina, serin, ili histidin, najradije glutaminska kiselina.
Drugi poželjni GLP-1 spojevi su GLP-1 analozi koji imaju sekvencu GLP-1(7-37)OH osim što je poželjna amino kiselina na poziciji 8 glicin, valin, leucin, izoleucin, serin, treonin, ili metionin, najčešće valin ili glicin, a na poziciji 37 je histidin, lizin, arginin, treonin, serin, glutaminska kiselina, aspartatna kiselina, triptofan, tirozin, fenilalanin, najradije histidin.
Drugi poželjni GLP-1 spojevi su GLP-1 analozi koji imaju sekvencu GLP-1(7-37)OH osim što je poželjna amino kiselina na poziciji 8 glicin, valin, leucin, izoleucin, serin, treonin, ili metionin, najčešće valin ili glicin, a na poziciji 22 je glutaminska kiselina, lizin, aspartatna kiselina, ili arginin, najčešće glutaminska kiselina ili lizin, a pozicija 27 je alanin, lizin, arginin, triptofan, tirozin, fenilalanin, ili histidin, najradije alanin.
U nomenklaturi korištenoj u ovom dokumentu za opisivanje GLP-1 spojeva, zamjenjene amino kiseline i njihove pozicije su naglašene prije roditeljske strukture. Na primjer Val8-GLP-1(7-37)OH označava GLP-1 spoj u kojem je alanin, koji se normalno nalazi na poziciji 8 u GLP-1(7-37)OH (formula I, SEQ ID NO:1), zamjenjen sa valinom.
Drugi poželjni GLP-1 spojevi uključuju: Val8-GLP-1(7-37)OH, Gly8-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-37)OH, Asp22-GLP-1(7-37)OH, Arg22-GLP-1(7-37)OH, Lys22-GLP-1(7-37)OH, Cys22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Arg22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Cys22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Arg22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Cya22-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Arg22-GLP-1(7-36)NH2, Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Cys22-GLP-1(7-36)NH2, Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Arg22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Cys22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Arg22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Cys22-GLP-1(7-36)NH2, Lys23-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys23-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys23-GLP-1(7-37)OH, His24-GLP-1(7-37)OH, Val8-His24-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His24-GLP-1(7-37)OH, Lys24-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys24-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys24-GLP-1(7-37)OH, Glu30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Asp30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Asp30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Asp30-GLP-1(7-37)OH, Gln30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Gln30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Gln30-GLP-1(7-37)OH, Tyr30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Tyr30-GLP-1(7-37)OH, Ser30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ser30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ser30-GLP-1(7-37)OH, His30-GLP-1(7-37)OH, Val8-His30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His30-GLP-1(7-37)OH, Glu34-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu34-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu34-GLP-1(7-37)OH, Ala34-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ala34-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ala34-GLP-1(7-37)OH, Gly34-GLP-1(7-37)OH, Val8-Gly34-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Gly34-GLP-1(7-37)OH, Ala35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ala35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ala35-GLP-1(7-37)OH, Lys35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys35-GLP-1(7-37)OH, His35-GLP-1(7-37)OH, Val8-His35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His35-GLP-1(7-37)OH, Pro35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Pro35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Pro35-GLP-1(7-37)OH, Glu35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ala27-GLP-1(7-37)OH, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Lys23-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Glu23-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH, Val8-Gly34-Lys35-GLP-1(7-37)OH, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH, i Gly8-His37-GLP-1(7-37)OH.
Poželjniji GLP-1 spojevi su Val8- GLP-1(7-37)OH, Gly8-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-37)OH, Lys22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His37-GLP-1(7-37)OH, Arg34-GLP-1(7-36)NH2, i Arg34-GLP-1(7-37)OH.
Drugi poželjni GLP-1 spojevi ukljčuju: Val8-Tyr12-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr12-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Trp12-GLP-1(7-37)OH, Val8-Leu16-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Leu25-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr12-Tyr16-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trp12-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr12-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr16-Phe19-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trp16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Leu16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ile16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Phe16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trp18-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr18-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Phe18-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ile18-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys18-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trp19-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Phe19-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Phe20-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Leu25-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ile25-GLP-1(7-37)OH, Val8- Glu22- Val25-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ile27-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ile33-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-His37-GLP-1(7-37)OH, Val8-Asp9-Ile11-Tyr16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8 -Tyr16-Trp19-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trp16-Glu22-Val25-Ile33-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trp16-Glu22-Ile33-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Val25-Ile33-GLP-1(7-37)OH, i Val8-Trp16-Glu22-Val25-GLP-1(7-37)OH.
GLP-1 spojevi također uključuju “GLP-1 derivate” koji su definirani kao molekule koje imaju slijed amino kiselina bilo prirodnog GLP-1 ili Exendina-4 ili njihovih analoga, ali dodatno imaju kemijske promjene jedne ili više postraničnih grupa amino kiselina, α-ugljikovog atoma, terminalne amino grupe, ili terminalne karboksilne grupe. Kemijska modifikacija uključuje, ali nije ograničena na, dodavanje kemijskih skupina, stvaranje novih veza kao i uklanjanje kemijskih skupina.
Modifikacije na postraničnim grupama amino kiselina uključuju, bez ograničenja, acilaciju lizinske ε-amino grupe, N-alkilaciju arginina, histidina ili lizina, alkilaciju karboksilnih grupa glutaminske ili aspartatne kiseline, i deaminaciju glutamina ili asparagina.
Modifikacije terminalne amino skupine uključuju, bez ograničenja, dezaminacije, N-niže alkilacije, N-bi-niže alkilacije i N-acil modifikacije. Modifikacije terminalne karboksilne skupine uključuju, bez ograničenja, amidne, niže alkil-amidne, bi-alkil-amidne i niže alkil-esterske modifikacije. Nadalje, jedna ili više postraničnih grupa, ili terminalnih grupa može biti zaštićena zaštitnim grupama poznatim stručnim proteinskim kemičarima. α-ugljik amino kiseline može biti mono- ili bi-metiliran.
Poželjni GLP-1 derivati dobiveni su acilacijom. Korištenjem principa derivatizacije masnih kiselina, produženo je djelovanje GLP-1 olakšanim vezanjem na plazmatski albumin preko veze acidnog ostatka masne kiseline na vezno mjesto za masne kiseline na albuminu u krvi i perifernim tkivima. Poželjni GLP-1 derivati su Arg34-Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-heksadekanoil)))-GLP-1(7-37)OH. GLP-1 derivati i metode pripremanja takovih derivata su prikazani u Knudsen, i dr., 43 J. Med. Chem. 1664-1669 (2000). Dodatno, brojne publicirane aplikacije opisuju derivate GLP-1, GLP-1 analoga, Exendina-4, i Exendin-4 analoga. Vidi U.S. Patent br. 5,512,540; U.S. Patent br. 6,268,343; WO96/29342, WO98/08871, WO99/43341, WO99/43708, WO99/43707, WO99/43706, i WO99/43705.
Najpoželjniji GLP-1 spojevi su oni zaštićeni od razgradnje sa endogenom proteazom dipeptidil-peptidaza IV (DPP-IV). DPP-IV cijepa nakon N-terminalnog histidinskog ostatka prirodno skraćeni GLP-1 i inaktivira molekulu. Prirodni GLP-1 ima poluživot od otprilike 5-10 minuta zbog brze inaktivacije sa DPP-IV. Otpornost pojedinog GLP-1 spoja na DPP-IV je određena inkubiranjem GLP-1 spoja u ljudskoj plazmi. Na primjer, ljudska plazma je inkubirana na 37°C sa 300 pM otopinom GLP-1 spoja do najviše šest sati. Otopine su zatim podvrgnute HPLC-u reverzne faze i RIA prema Deacon, i dr., 80 J. Clin. Endocrinol. Metab. 952-957 (1995). Analozi pozicije 8 su zaštićeni od DPP-IV aktivnosti kao i neki GLP-1 derivati poput aciliranih GLP-1 analoga gdje glomazne acilne grupe priječe vezanje DPP-IV na N-kraj analoga.
GLP-1 spojevi mogu biti proizvedeni raznim metodama poznatim struci kao što je sintetička kemija čvrstih faza, pročišćavanje GLP-1 molekula iz prirodnih izvora, rekombinantna DNK tehnologija, ili kombinacijom ovih metoda. Na primjer, metode za pripremu GLP-1 spojeva su opisane u slijedećim U.S. Patentima: 5,118,666; 5,120,712; 5,512,549; 5,977,071; i 6,191,102.
GLP-1 spojevi ovog izuma mogu biti formulirani kao farmaceutski prihvatljivi sastavi. “Farmaceutski prihvatljivi” znači prikladni za primjenu ljudima. Farmaceutski prihvatljiva formulacija ne sadrži toksične tvari, neželjena onečišćenja ili slično, te ne interferira s aktivnošću aktivnih spojeva u njoj. Farmaceutski prihvatljivi sastavi ovog izuma mogu biti različitih oblika, kao na primjer prašci, granule, tablete, dražeje, kapsule, sirupi, supozitoriji, injekcijske otopine, preparati za ihaliranje, preparati za paranazalnu primjenu, ili preparati za bukalnu primjenu. Ovisno o formi farmaceutski prihvatljivih sastava obuhvaćenih u GLP-1 spoju, takvi sastavi mogu biti primjenjeni različitim putevima kao oralno, paranazalnom primjenom, bukalnom primjenom, inhalacijom ili parenteralno. Parenteralna primjena može uključivati , na primjer, sistemsku primjenu, kao što su intramuskularna, intravenozna, subkutana, ili intraperitonealna injekcija. [Vidi Gutniak i dr., GLP-1 tablet in type 2 diabetes in fasting and postprandial conditions, 20 Diabetes Care 1874-1879 (1997); Gutniak i dr., Potential therapeutic levels of glucagon-like peptide 1 achived in humans by buccal tablet, 19 Diabetes Care 843-848 (1996)].
Farmaceutski prihvatljiv proizvod-lijek može imati GLP-1 spoj kombiniran sa farmaceutski prihvatljivim puferom, gdje je pH pogodan za parenteralnu primjenu i podešen da osigura prihvatljiva svojstva stabilnosti i topljivosti. Također mogu biti dodani farmaceutski prihvatljiva antimikrobna sredstva. Metakrezol i fenol su poželjna farmaceutski prihvatljiva antimikrobna sredstva. Nadalje i jedna ili više farmaceutski prihvatljivih soli mogu biti dodane kako bi se podesila ionska jakost ili toničnost. Jedno ili više punila može biti dodano da dalje podesi izotoničnost formulacije. Glicerol je primjer jednog punila koje služi za podešavanje izotoničnosti.
GLP-1 spojevi mogu biti primjenjivani na osnovi potrebe ili mogu biti primjenjivani dugotrajno (kronično). Na osnovi potrebe odnosi se na kratkotrajnu (akutnu) primjenu ili primjenu na zahtjev. Na primjer, posebno kod nedijabetičkih bolesnika sa gastroparezom, može biti poželjno primjeniti GLP-1 spoj relativno kratkog djelovanja neposredno prije ili poslije obroka da smanji ili ukloni simptome vezane uz gastroparezu. Nadalje, gastropareza i s njom povezani simtomi mogu biti jače izraženi u određeno doba dana ili težina bolesti i prateći simtomi mogu varirati od dana do dana, od tjedna do tjedna ili čak od mjeseca do mjeseca. Zato bolesnik može dobivati GLP-1 spoj prema potrebi, na primjer, samo kad simptomi postanu neugodni.
Za dijabetičke bolesnike sa gastroparezom, može biti poželjno primjenjivati GLP-1 spojeve kronično. “Kronično” se općenito odnosi na redovitu primjenu kroz jedan duži period poželjno ne češće od četiri puta na dan, najpoželjnije ne više od dvo do tri puta dnevno, čak još poželjnije ne više od jednom dnevno. Međutim, kronična primjena kako je korištena u ovom dokumentu može obuhvaćati druge režime kao dodatak dnevnom doziranju. Na primjer, kronična primjena obuhvaća primjenu formulacije sa sporim otpuštanjem koja osigurava zadovoljavajuću terapijsku koncentraciju u krvnoj plazmi na redovitoj osnovi. Takva primjena može uključivati primjenu lijeka jednom tjedno, jednom mjesečno ili čak još rijeđe.
Poželjno je, posebno za kroničnu terapiju, da GLP-1 spojevi budu formulirani tako da imaju produženi profil djelovanja. Na primjer, GLP-1 analozi poput analoga pozicije 8 su rezistentni na DPP-IV cijepanje i imaju produženi profil djelovanja. Nadalje, acilirani GLP-1 derivati imaju produženi profil djelovanja zbog njihovog svojstva vezanja na albumin. GLP-1 analozi mogu biti kompleksirani sa cinkom/ili protaminom i formulirani kao suspenzija da se osigura produženi profil djelovanja. Na primjer, vidi WO99/30731 gdje su opisani uvjeti kristalizacije GLP-1 spoja.
“Djelotvorna količina” GLP-1 spoja je količina koja rezultira željenim učinkom bez uzrokovanja neprihvatljivih nus pojava kada je primjenjena osobi. Željeni učinci mogu uključivati ublažavanje simptoma povezanih sa gastroparezom. Detaljnije, željeni učinak je normaliziranje pražnjenja želuca tako da je gastropareza eliminirana. Za dugotrajnu primjenu, da bi se postigla učinkovitost a istovremeno minimalizirale nus pojave, plazmatska razina GLP-1 spoja nesmije značajno kolebati (fluktuirati) tijekom liječenja, a nakon što je jednom dostignuto stanje dinamičke ravnoteže. Razina ne koleba značajno ako se održava unutar raspona opisanog ovdje nakon što je tijekom liječenja dostignuto stanje dinamičke ravnoteže. Najpoželjnije plazmatske koncentracije GLP-1 spoja, potentnosti slične ili unutar dvostruke potentnosti Val8-GLP-1(7-37)OH, je održavanje između otprilike 30-200 pM, bolje između 60-150 pM tijekom liječenja nakon što je dostignuto stanje dinamičke ravnoteže.
Optimalni rasponi plazmatskih razina odgovarajućih za Val8-GLP-1(7-37)OH i GLP-1 spojeve slične potentnosti mogu također biti primjenjeni za druge GLP-1 spojeve uključujući Exendin-3 i Exendin-4 koji imaju različite potentnosti. GLP-1 spojevi slične potentnosti uključuju spojeve koji su unutar dvostruke aktivnosti Val8-GLP-1(7-37)OH mjerene testom potentnosti in vitro opisanom u Primjeru 3.
Exendin-4 ima potentnost koja je otprilike 5-puta viša od Val8-GLP-1(7-37)OH; tako da će optimalna plazmatska razina Exendina-4 biti otprilike 5-puta niža od odgovarajuće razine Val8-GLP-1(7-37)OH i spojeva slične potentnosti. To će odgovarati plazmatskoj razini u rasponu između oko 6 pM do oko 40 pM, poželjno između otprilike 12 pM do otprilike 30 pM. Drugi primjer GLP-1 spoja sa povećanom potentnošću je Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH čija je potentnost otprilike 3-puta viša od Val8-GLP-1(7-37)OH. Tako da će optimalna plazmatska razina za ovaj spoj biti otprilike 3-puta niža od razine određene za Val8-GLP-1(7-37)OH.
Izum također obuhvaća proizvodni produkt za ljudsku farmaceutsku upotrebu uključujući ambalažu; dozirni oblik sadržava količinu GLP-1 spoja kao što je GLP-1 analog ili derivat i uputstvo za upotrebu koje osigurava da primjena dozirne forme rezultira popuštanjem simptoma povezanih sa gastroparezom ili učinkovito liječenje gastropareze.
“Ambalaža” znači svaka posuda i poklopac prikladan za čuvanje, transport, izdavanje, i/ili rukovanje farmaceutskog proizvoda.
“Pakiranje” znači potrošaću pristupačno sredstvo koje omogućuje uobičajenu primjenu i/ili pomoćna sredstva koja pomažu u dostavi, edukaciji i/ili primjeni. Pakiranje može poboljšati primjenu GLP-1 spoja bolesniku, smanjiti ili poboljšati vrijeme trajanja edukacije i instruiranja bolesnika, osigurati platformu za poboljšane zdravstveno-ekonomske studije, i/ili smanjiti opseg posla distribucijskog kanala. Također, pakiranje može uključivati, ali ne biti ograničeno na papirnato pakiranje, pakiranje koje se može stisnuti, prozirno površinsko upakiravanje, kupone probne upotrebe, edukacijski materijal, pomoćne zalihe, i/ili sredstva dostave.
“Uputstvo za upotrebu” znači informaciju koja prati proizvod te osigurava opis kako primjeniti proizvod, zajedno sa podacima o sigurnosti i djelotvornosti potrebnim da dozvole liječniku, farmaceutu i bolesniku da donesu informiranu odluku glede upotrebe lijeka, i/ili obrazovna informacija bolesnika. Uputstvo se obično smatra kao “ etiketa” farmaceutskog proizvoda.
Tako, ovaj izum obuhvaća proizvodne produkte za ljudsku farmaceutsku upotrebu uključujući uputstvo za upotrebu i pakovanje za koje navedeno uputstvo opisuje režim liječenja što uključuje propisivanje dozirnog oblika za liječenje gastropareze. Učinkovito liječenje gastropareze obuhvaća olakšavanje ili uklanjanje jednog ili više simptoma vezanih uz gastroparezu ili uklanjanje svih popratnih simptoma gastropareze. Djelotvorno liječenje gastropareze također obuhvaća normaliziranje funkcije želuca što može uključivati pražnjenje želuca nakon obroka.
Ambalaža korištena u ovom produktu proizvodnje je uobičajena u farmaceutskoj struci. Općenito, ambalaža je bočica ili spremnik, obično načinjen od stakla, i zajedno sa čepom, poklopcem, zatvaračem, kapaljkom, opnom i/ili brtvom ili nekim drugim proizvodom prikladnim za korištenje bolesniku ili farmaceutu. Alternativno, ambalaža je dio kompleta koji se sastoji od spremnika koji sadrži suhi prašak i šprice napunjene sa prikladnim razrjeđivačem. Druge opcije uključuju ambalažu koja se sastoji od spremnika sa dvostrukim komorama sa poveznicom koja drži tekućinu za razrjeđivanje i suhi prašak razdvojene jedne od drugih dok nije poželjno sjedinjenje. U trenutku sjedinjenja, spremnik sa dvostrukim komorama dozvoljava tekućini za razrjeđivanje da uđe u suhi prašak. Poželjno je da je pakovanje takove veličine da smjesti 0.1 do 100 mL, 0.5 do 25 mL, i bolje 5 do 10 mL, još bolje 1.5 do 3 mL. Alternativno, pakovanje je blister, kapsula ili blister-disk. Druge opcije za ambalažu uključuju transdermalni flaster, sprave za implantiranje, mikrosferne nosače i druge sisteme za depo opskrbu.
Uputstvo može obskrbiti liječnika s izborom nekoliko doza koje daju određene plazmatske razine GLP-1 spoja. Poželjni rasponi su opisani u njemu. Umetak bi trebao obskrbiti liječnika sa pojedinačnim dozama koje daju plazmatke razine GLP-1 spoja unutar ranije u tekstu opisanih raspona.
Uputstvo za upotrebu osigurava opis kako primjeniti farmaceutski proizvod, zajedno sa podacima o sigurnosti i djelotvornosti potrebnim da omoguće liječniku, farmaceutu i bolesniku da donesu informiranu odluku glede upotrebe lijeka. Uputstvo se obično smatra etiketom farmaceutskog proizvoda.
Uputstvo može osigurati neku ili sve sljedeće indikacije ili opise sa etikete: a) koristiti kod bolesnika sa gastroparezom; b) koristiti kod dijabetičkih bolesnika sa gastroparezom; c) poboljšana kontrola glikemije kod dijabetičkih bolesnika sa gastroparezom; i d) nema simptomatske hipoglikemije kod doze djelotvorne u uklanjanju ili smanjivanju jačine jednog ili više simptoma povezanih sa gastroparezom.
Primjer 1
Klinički pokus na dijabetičarima tip 2:
Četri skupine, sa po osam bolesnika sa dijabetesom tip 2 u svakoj skupini, su tretirane sa dugodjelujućom formulacijom Val8-GLP-1(7-37)OH. Prve tri skupine dobile su jednom dnevno po 2.5 ili 3.5 odnosno 4.5 mg subkutanom injekcijom kroz 6 dana. Četvrta skupina dobila je jednom dnevno 4.5 mg subkutanom injekcijom kroz 21 dan. Na dan prije pokusa svaki je bolesnik dobio injekciju fiziološke otopine kao placebo. Glukoza u krvi je praćena kroz 13 sati. Svi obroci za vrijeme dana ispitivanja bili su strogo standardizirani. Bolesnici nisu boravili u bolnici osim iznimno 6., odnosno 21. dan ispitivanja radi 24 satnog ispitivanja. Nakon injiciranja 1. dana, svakodnevno su im kroz 4 sata uzimani uzorci krvi za određivanje plazmatskih razina glukoze i Val8-GLP-1(7-37)OH. Bolesnici su dozirani svakog jutra. Šestog dana doziranja (i također 21. dana za skupinu 4), uzorci su sakupljani do 26 sati nakon posljednje doze za određivanje razina glukoze i Val8-GLP-1(7-37)OH u plazmi. Razine glukoze su prikazane na Slikama 1 i 2.
Primjer 2
Određivanje razina Val8-GLP-1(7-37)OH u plazmi:
Zbog prisutnosti endogenih koncentracija prirodnih GLP-1 peptida i produkata razgradnje sa DPP-IV poput GLP-1(9-37)OH, koncentracije intaktnog Val8-GLP-1(7-37)OH su mjerene upotrebom ELISA testa u kojem je samo potpuno-dug ne-degradirani Val8-GLP-1(7-37)OH bio specifično prepoznat. Imunoreaktivan Val8-GLP-1(7-37)OH je hvatan iz plazme N-terminalnim anti-Val8-GLP-1(7-37)OH specifičnim protutjelima imobiliziranim na mikrotitarskoj pločici. Ta protutjela su visoko specifična za N-kraj Val8-GLP-1(7-37)OH. Antitjela specifična za C-kraj GLP-1 konjugirana s alkalnom fosfatazom su dodana da stvore “sendvič”. Određivanje je dovršeno korištenjem pNPP, kolorimetrijskog supstrata za alkalnu fosfatazu. Količina nastale boje je direktno proporcionalna koncentraciji imunoreaktivnog Val8-GLP-1(7-37)OH prisutnog u uzorku. Kvantifikacija Val8-GLP-1(7-37)OH u ljudskoj plazmi može se interpolirati iz standardne krivulje uz korištenje Val8-GLP-1(7-37)OH kao referentnog standarda. Podaci su analizirani računalnim programom uz korištenje pristranog 4-parametarskog logističkog algoritma. Koncentracije imunoreaktivnog Val8-GLP-1(7-37)OH u pokusnim uzorcima bili su određeni uz korištenje standardne krivulje.
Primjer 3
In vitro test potentnosti:
HEK-293 Aurora CRE-BLAM stanice sa eksprimiranim ljudskim GLP-1 receptorom su nasađene na tamnu ploču sa 96 jamica prozirnih dna, 20,000 do 40,000 stanica/jamica/100 μL. Dan nakon nasađivanja, medij je zamjenjen medijem koji nije sadržavao plazmu. Treći dan nakon nasađivanja, u svaku je jamicu dodano 20 μL medija koji ne sadrži plazmu sa različitim koncentracijama GLP-1 agonista da bi se dobila krivulja ovisnosti učinka o dozi. Općenito, za dobivanje krivulje ovisnosti učinka o dozi korišteno je četrnaest razrjeđenja koja su sadržavala od 3 nM do 30 nM koncentracije GLP-1 spoja. Ove su krivulje služile za određivanje EC50 vrijednosti. Nakon 5 sati inkubacije sa GLP-1 spojem, dodano je po 20 μL supstrata β-laktamaze (CCF2-AM - Aurora Biosciences - kod proizvoda 100012) i inkubacija nastavljena još jedan sat kada je određena fluorescencija na citofluorimetru.
Tablica 1
[image] [image]
Claims (15)
1. Upotreba GLP-1 spoja u djelotvornoj količini, naznačena time, da se ta količina koristi za pripremu lijeka za liječenje bolesnika koji boluju od gastropareze.
2. Upotreba prema zahtjevu 1, naznačena time, da bolesnik također boluje od dijabetesa.
3. Upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da bolesnik boluju od dijabetesa tip 2.
4. Upotreba prema zahtjevima 1 do 3, naznačena time, što je GLP-1 spoj izabran iz skupine sastavljene od GLP-1(7-36)amida, GLP-1(7-37), GLP-1 analoga i GLP-1 derivata.
5. Upotreba prema zahtjevima 1 do 3, naznačena time, što je GLP-1 spoj izabran iz skupine sastavljene od: Exendina-4, Exendin-4 analoga i Exendin-4 derivata.
6. Upotreba prema zahtjevima 1 do 3, naznačena time, što je GLP-1 spoj agonist GLP-1 receptora.
7. Upotreba prema zahtjevima 1 do 3, naznačena time, što je GLP-1 spoj DPP-IV rezistentni analog.
8. Upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, što je GLP-1 spoj GLP-1 analog ili derivat koji ima glutaminsku kiselinu na poziciji 22.
9. Upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, što je GLP-1 spoj GLP-1 analog koji ima valin ili glicin na poziciji 8.
10. Upotreba prema zahtjevima 1 do 3, naznačena time, što je GLP-1 spoj derivat GLP-1.
11. Upotreba prema zahtjevu 10, naznačena time, što je GLP-1 derivat acilirani GLP-1 analog.
12. Upotreba prema zahtjevu 11, naznačena time, što je GLP-1 derivat Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-heksadekanoil)))-GLP-1(7-37).
13. Upotreba prema zahtjevima 1 do 12, naznačena time, što je GLP-1 spoj primjenjen subkutanom injekcijom.
14. Upotreba prema zahtjevima 1 do 12, naznačena time, što je GLP-1 spoj primjenjen oralno.
15. Upotreba prema zahtjevima 1 do 12, naznačena time, što je GLP-1 spoj primjenjen bukalnom primjenom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37165002P | 2002-04-10 | 2002-04-10 | |
| PCT/US2003/008457 WO2003087139A2 (en) | 2002-04-10 | 2003-03-27 | Treatment of gastroparesis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040939A2 true HRP20040939A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=29250714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20040939 HRP20040939A2 (en) | 2002-04-10 | 2004-10-07 | Treatment of gastroparesis |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050164925A1 (hr) |
| EP (1) | EP1496924A4 (hr) |
| JP (1) | JP2005530732A (hr) |
| KR (1) | KR20040098063A (hr) |
| CN (1) | CN1735423A (hr) |
| AU (1) | AU2003220403A1 (hr) |
| BR (1) | BR0308904A (hr) |
| CA (1) | CA2480858A1 (hr) |
| EA (1) | EA200401345A1 (hr) |
| EC (1) | ECSP045345A (hr) |
| HR (1) | HRP20040939A2 (hr) |
| IL (1) | IL164266A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA04009929A (hr) |
| NO (1) | NO20044815L (hr) |
| NZ (1) | NZ535684A (hr) |
| PL (1) | PL373658A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003087139A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200408111B (hr) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8666495B2 (en) | 1999-03-05 | 2014-03-04 | Metacure Limited | Gastrointestinal methods and apparatus for use in treating disorders and controlling blood sugar |
| US9101765B2 (en) | 1999-03-05 | 2015-08-11 | Metacure Limited | Non-immediate effects of therapy |
| US8792985B2 (en) | 2003-07-21 | 2014-07-29 | Metacure Limited | Gastrointestinal methods and apparatus for use in treating disorders and controlling blood sugar |
| EP1667724A2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-06-14 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
| CA2539253A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
| EP1793891B1 (en) | 2004-08-18 | 2011-11-09 | Metacure Limited | Monitoring, analysis, and regulation of eating habits |
| WO2006087712A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Metacure N.V. | Charger with data transfer capabilities |
| US9821158B2 (en) | 2005-02-17 | 2017-11-21 | Metacure Limited | Non-immediate effects of therapy |
| KR20070120112A (ko) | 2005-03-18 | 2007-12-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 연장형 ｇｌｐ-1 화합물 |
| TWI362392B (en) | 2005-03-18 | 2012-04-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
| US8463404B2 (en) | 2005-03-24 | 2013-06-11 | Metacure Limited | Electrode assemblies, tools, and methods for gastric wall implantation |
| ATE533403T1 (de) * | 2005-03-24 | 2011-12-15 | Metacure Ltd | Drahtlose leitungen für magen-darm-trakt- anwendungen |
| WO2006129321A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Metacure N.V. | Gi lead implantation |
| US8442841B2 (en) * | 2005-10-20 | 2013-05-14 | Matacure N.V. | Patient selection method for assisting weight loss |
| US8295932B2 (en) | 2005-12-05 | 2012-10-23 | Metacure Limited | Ingestible capsule for appetite regulation |
| AU2012203915B9 (en) * | 2006-04-20 | 2014-10-09 | Amgen Inc. | GLP-1 compounds |
| CA2648936C (en) * | 2006-04-20 | 2013-07-09 | Amgen Inc. | Glp-1 compounds |
| EP2150308B1 (en) * | 2007-05-09 | 2018-08-08 | MetaCure Limited | Analysis and regulation of food intake |
| US8423130B2 (en) * | 2008-05-09 | 2013-04-16 | Metacure Limited | Optimization of thresholds for eating detection |
| KR20110039348A (ko) | 2008-08-06 | 2011-04-15 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 연장된 생체내 효능을 가지는 콘쥬게이트된 단백질 |
| KR20110122100A (ko) | 2009-01-22 | 2011-11-09 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 안정한 성장 호르몬 화합물 |
| EP2461831B1 (en) | 2009-08-06 | 2018-11-21 | Novo Nordisk Health Care AG | Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy |
| US8642548B2 (en) * | 2009-08-07 | 2014-02-04 | Mannkind Corporation | Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
| CN102834109B (zh) | 2010-01-22 | 2016-01-20 | 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 | 稳定的生长激素化合物 |
| JP5980689B2 (ja) | 2010-01-22 | 2016-08-31 | ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー | 安定な成長ホルモン化合物 |
| US8934975B2 (en) | 2010-02-01 | 2015-01-13 | Metacure Limited | Gastrointestinal electrical therapy |
| KR20130093470A (ko) | 2010-04-30 | 2013-08-22 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | 생리활성 물질 등의 생체 내 안정성 향상을 위한 펩티드 및 생체 내 안정성이 향상된 생리활성 물질 |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| AU2013366691A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Sanofi | Exendin-4 derivatives |
| JP6464145B2 (ja) | 2013-04-05 | 2019-02-06 | ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー | 成長ホルモン化合物製剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6268343B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| CA2283834A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | James Arthur Hoffmann | Glucagon-like peptide-1 analogs |
| IL142707A0 (en) * | 2000-04-27 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Methods of treating obesity using a neurotensin receptor ligand |
-
2003
- 2003-03-27 MX MXPA04009929A patent/MXPA04009929A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 AU AU2003220403A patent/AU2003220403A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 NZ NZ535684A patent/NZ535684A/xx unknown
- 2003-03-27 EA EA200401345A patent/EA200401345A1/ru unknown
- 2003-03-27 BR BR0308904-5A patent/BR0308904A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 US US10/508,762 patent/US20050164925A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 EP EP03716707A patent/EP1496924A4/en not_active Withdrawn
- 2003-03-27 IL IL16426603A patent/IL164266A0/xx unknown
- 2003-03-27 WO PCT/US2003/008457 patent/WO2003087139A2/en not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 CN CNA038080079A patent/CN1735423A/zh active Pending
- 2003-03-27 PL PL03373658A patent/PL373658A1/xx unknown
- 2003-03-27 JP JP2003584094A patent/JP2005530732A/ja active Pending
- 2003-03-27 CA CA002480858A patent/CA2480858A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 KR KR10-2004-7016025A patent/KR20040098063A/ko not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-07 HR HRP20040939 patent/HRP20040939A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-07 ZA ZA200408111A patent/ZA200408111B/xx unknown
- 2004-10-08 EC EC2004005345A patent/ECSP045345A/es unknown
- 2004-11-05 NO NO20044815A patent/NO20044815L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005530732A (ja) | 2005-10-13 |
| EP1496924A2 (en) | 2005-01-19 |
| IL164266A0 (en) | 2005-12-18 |
| EP1496924A4 (en) | 2007-05-30 |
| KR20040098063A (ko) | 2004-11-18 |
| CA2480858A1 (en) | 2003-10-23 |
| EA200401345A1 (ru) | 2005-08-25 |
| BR0308904A (pt) | 2005-05-03 |
| NO20044815L (no) | 2005-01-07 |
| CN1735423A (zh) | 2006-02-15 |
| US20050164925A1 (en) | 2005-07-28 |
| WO2003087139A3 (en) | 2004-01-08 |
| WO2003087139A2 (en) | 2003-10-23 |
| PL373658A1 (en) | 2005-09-05 |
| ECSP045345A (es) | 2006-04-19 |
| AU2003220403A1 (en) | 2003-10-27 |
| ZA200408111B (en) | 2005-10-07 |
| MXPA04009929A (es) | 2006-03-10 |
| NZ535684A (en) | 2006-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20040939A2 (en) | Treatment of gastroparesis | |
| CN1501809B (zh) | 应用胰高血糖素样促胰岛肽的长期治疗方案 | |
| JP5792925B2 (ja) | 過剰体重を防止または治療するためのオキシンソモジュリン | |
| US7825091B2 (en) | Modification of feeding behaviour | |
| KR101383493B1 (ko) | 정신의학적 질환 및 장애를 치료하기 위한 아밀린 및아밀린 효능제 | |
| Feinglos et al. | Effects of liraglutide (NN2211), a long‐acting GLP‐1 analogue, on glycaemic control and bodyweight in subjects with type 2 diabetes | |
| Nyholm et al. | Irregular gastrointestinal drug absorption in Parkinson's disease | |
| US5175145A (en) | Treatment of diabetes mellitus with amylin agonists | |
| AU2002239384A1 (en) | Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides | |
| KR20080106950A (ko) | 정신의학적 질환 및 장애를 치료하기 위한 아밀린 및 아밀린 효능제 | |
| EP1889618A1 (en) | Combined drug for treating diabetes | |
| BR112020013733A2 (pt) | composições e métodos para tratar doenças metabólicas | |
| Yaw Adu-Sarkodie | Clinical management of diabetes mellitus in the older adult patient | |
| Tschöp et al. | Seeking satiety: From signals to solutions | |
| US20090156494A1 (en) | Compositions and methods comprising gastrin compounds | |
| AU2003262552A1 (en) | Use of human growth hormone in multiple system atrophy | |
| AU2004243541A1 (en) | Compositions comprising gastrin compounds and their use in diabetes | |
| Näslund et al. | Drug targets modulating the gut-appetite-metabolism axis | |
| Solomon | Effect of somatostatin on exocrine pancreas | |
| Tan | Regulation of metabolism and food intake by enteropancreatic hormones | |
| Gladson | DRUG TREATMENT FOR OSTEOPOROSIS | |
| Bajaj | Incretin Hormones-Pathophysiological Basis of Therapeutic Intervention | |
| Min et al. | Dual and Triple-Action Peptides | |
| AU2007200732A1 (en) | Chronic Treatment Regimen Using Glucagon-Like Insulinotropic Peptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20060314 Year of fee payment: 4 |
|
| OBST | Application withdrawn |