HK40112924A

HK40112924A - 用於合成aak1抑制剂的方法和化合物

Info

Publication number: HK40112924A
Application number: HK62024100928.6A
Authority: HK
Inventors: 陈涛; 吴文学; 颜珺; 曾祥禄; 赵芒柱
Original assignee: Lexicon Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2022-03-01
Filing date: 2023-02-24
Publication date: 2025-01-28

Description

用于合成AAK1抑制剂的方法和化合物

技术领域

本申请涉及制备(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺及其盐形式的方法，以及其中有用的合成中间体。

背景技术

衔接子相关激酶1 (AAK1)是丝氨酸/苏氨酸激酶Ark1/Prk1家族的成员。AAK1mRNA以两种剪接形式存在，称为短剪接形式和长剪接形式。长形式占主导地位，并且在脑和心脏中高度表达(Henderson和Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706)。AAK1在突触体制剂中富集，并且与培养细胞中的内吞结构共定位。AAK1调节网格蛋白包被的内吞作用，该过程在突触囊泡循环和受体介导的内吞作用中非常重要。AAK1与AP2复合物相关，后者将受体货物与网格蛋白外壳连接起来。网格蛋白与AAK1结合可刺激AAK1激酶活性(Conner等人, Traffic 2003, 4, 885-890；Jackson等人, J. Cell. Biol. 2003，163，231-236)。AAK1磷酸化AP-2的mu-2亚基，促进mu-2与货物受体上含有酪氨酸的分选基序结合(Ricotta等人, J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795；Conner和Schmid, J. Cell Bio.2002, 156, 921-929)。Mu2磷酸化不是受体摄取所需要的，但磷酸化可增强内化的效率(Motely等人, Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308)。

AAK1已被确定为PC12细胞中Neuregulin-1/ErbB4信号传导的抑制剂。通过RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a (抑制AAK1激酶活性)治疗导致AAK1表达丧失，会导致神经调节蛋白-1诱导的神经突生长增强。这些治疗导致ErbB4表达增加以及ErbB4在质膜内或附近的积累(Kuai等人, Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906)。NRG1和ErbB4是推定的精神分裂症易感基因(Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131)。这两个基因中的SNP与多种精神分裂症内表型相关(Greenwood等人, Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946)。神经调节蛋白1和ErbB4 KO小鼠模型已表现出精神分裂症相关形态变化和行为表型(Jaaro-Peled等人, Schizophrenia Bulletin 2010, 36,301-313；Wen等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216)。此外，AAK1基因内含子的单核苷酸多态性与帕金森病(Parkinson’s disease)的发病年龄有关(Latourelle等人, BMC Med. Genet. 2009, 10, 98)。这些结果表明，抑制AAK1活性可能有助于治疗精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、帕金森病、神经性疼痛、躁郁症和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。

此外，使用Huh-7.5细胞的研究表明AAK1激酶抑制剂在治疗丙型肝炎(HCV)感染方面的潜在用途。使用RNA干扰介导的基因沉默减少AAK1蛋白、用激酶抑制剂舒尼替尼(一种有效的AAK1抑制剂)治疗以及Mu2 (AAK1底物)磷酸化位点突变体的过度表达全部导致HCV病毒体组装减少。此外，相同的治疗被证明会抑制HCV进入，这表明AAK1抑制剂可以破坏病毒生命周期的两个宿主依赖性阶段(Neveu等人, PLoS Pathog. 2012, 8, 1-16；Neveu等人, J. Virol. 2015年2月4日在线发表)。AAK1抑制剂也可用于对抗HIV和HBV (参见，例如，Boge等人, J. Biol. Chem. 1998, 273, 15773-15778)。

文献中已公开了许多AAK1抑制剂，并且有人提出一些可用于治疗神经性疼痛。参见，例如，Hartz, R.A.等人, J. Med. Chem., 2021年8月12日;64(15):11090-11128。然而，要评估任何药物的全部潜力，人体临床试验是必须的。

特定的AAK1抑制剂(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺已经在小的实验室规模中制备。参见，例如，美国专利号9,902,722。不幸的是，实验室环境下可用的合成方法很少适合大规模制造药学上可接受的材料。例如，需要最大限度减少潜在有害反应副产物的产生，并且最好避免使用有毒溶剂和试剂。此外，在克级规模上可行的反应条件在扩大规模时通常效率低下，甚至是危险的。因此，需要可用于制备商业上有用数量的药学上可接受的(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺的合成方法。

发明内容

本申请涉及制备化合物(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：

及其盐的方法。化合物J是衔接子相关激酶1 (AAK1)的抑制剂，并且据信可用于治疗包括疼痛在内的疾病和病症。

在一个实施方案中，本发明涵盖一种制备(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：

的方法，其包括在足以形成化合物J的条件下使化合物H：

与化合物D：

或其盐在碱的存在下接触。

在一个实施方案中，化合物H是通过在足以形成化合物H的条件下使化合物Q：

与氟化剂接触来制备的。(本发明涵盖化合物Q的结晶形式。具体的结晶形式的熔点为约150℃。)

在一个实施方案中，化合物Q是通过在足以形成化合物Q的条件下使化合物P：

与酸接触来制备的。

在一个实施方案中，化合物P是通过在足以形成化合物P的条件下使化合物L：

与化合物N：

接触来制备的。

在一个实施方案中，化合物Q是通过在足以形成化合物Q的条件下使化合物L4：

与酸接触来制备的。

在一个实施方案中，化合物L4是通过在足以形成化合物L4的条件下使化合物L3：

与化合物L1：

在催化剂和碱的存在下接触来制备的。

本发明还涵盖一种制备化合物K：

的方法，其包括在足以形成化合物K的条件下使化合物S：

与磷酸在溶剂中接触。

在一个实施方案中，化合物S是通过在足以形成化合物S的条件下使化合物J：

与盐酸在溶剂中接触来制备的。

本发明还涵盖合成中间体6-溴-2-(二甲氧基甲基)-3-氟吡啶(化合物L1)：

。

本发明还涵盖2-(二甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(化合物L3)：

。

本发明还涵盖2',6-双(二甲氧基甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶(化合物L4)：

及其盐。

本发明还涵盖化合物5-氟-[2,4'-联吡啶]-2',6-二甲醛(化合物Q)：

。

本发明还涵盖(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：

的结晶药学上可接受的盐。

本发明还涵盖一种确定(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：

或其药学上可接受的盐的样品的纯度的方法，其包括测试样品中表1所列的一种或多种化合物的存在。

本发明还涵盖一种包含(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：

或其药学上可接受的盐的组合物，所述组合物包含小于0.01重量%的下表1所列的一种或多种化合物。

附图说明

图1提供了((S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-铵二氢磷酸盐(化合物K)的结晶固体形式I的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图案。光谱是使用带有LYNXEYE检测器(铜Kα辐射)的Bruker X射线衍射仪获得的。

图2提供了化合物K的结晶固体形式的代表性差示扫描量热法(DSC)热分析图。所述热分析图是使用TA Instruments DSC Q2000仪器和在环境条件下填充的密封金坩埚获得的。进行了两次扫描。第一次扫描中熔融完成后，样品以大约-40 K/分钟的速度快速冷却至-50℃，然后记录第二次扫描。两次扫描中，加热速率均为10 K/分钟。

具体实施方式

本发明涉及合成中间体以及用于制备(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：

及其药学上可接受的盐的合成方法，其在数量(例如，大于1kg、5kg或10kg)上足以制造适用于人体临床试验和后续商业化的剂型。本发明的方法最大限度地减少了有害杂质的形成，同时最大限度地提高了合成产率。

本发明的具体方法用于制备((S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-铵二氢磷酸盐(化合物K)：

及其结晶固体形式。此盐的具体结晶形式在本文中被称为形式I，其XRPD光谱与图1中所示的光谱基本上相同，衍射峰在约4.81、5.99、7.44、7.89、11.66、14.85、15.77、19.19、20.86、21.65、23.96、24.48或24.73度2-θ中的一个或多个处。当在本文用于指代XPRD峰时，术语“约”意指±0.2度2-θ。

化合物K的结晶形式I的熔点为约184℃(参见图2)，如通过差示扫描量热法(DSC)(熔融吸热)测定。当提及温度时，术语“基本上”和“约”意指±2℃。

化合物K的结晶形式I是这种盐所发现的最稳定的形式：在40℃和75%相对湿度下储存长达四周后，其形式本身、形态和纯度都没有发生变化。此外，虽然形式I的熔点低于化合物J的盐酸盐(这是它的一种熔点为约247℃的形式)，但磷酸盐并未显示出伴随降解的迹象。相反，观察到形式I熔融，重结晶为另一种亚稳形式，所述亚稳形式的熔点为约172.5℃。形式I的水溶性(25℃时为26.8 mg/mL)进一步有利于其大规模制造和纯化。相比之下，化合物J的盐酸盐在25℃时测量的水性溶解度为2.9 mg/mL。

可用于制备形式I的本发明的一个实施方案如下所示：

在这里，化合物K是通过在足以形成化合物K的条件下使化合物J与磷酸在溶剂中接触来制备的。溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、THF和2-甲基THF及其混合物。具体的溶剂是异丙醇。

在一些实施方案中，使化合物J与磷酸在约0℃至约100℃或约50℃至约60℃的温度下接触。(当提及反应条件时，除非另有说明，否则术语“约”在用于指代温度时可解释为±10℃。)在一些实施方案中，化合物J与磷酸接触约0.5小时至约24小时或约2小时至约16小时。(当提及反应条件时，除非另有说明，否则术语“约”在指代时间时可解释为±5%。例如，“约2小时”与2小时±6分钟相同。)在一些实施方案中，相对于化合物J，使用约0.8至约1.2摩尔当量(例如，约1摩尔当量)的磷酸。(除非另有说明，否则，当提及摩尔当量或浓度时，术语“约”可解释为±5%。)在一些实施方案中，溶剂中化合物J的浓度为约2%至约25%。

在本发明的一个实施方案中，化合物K由化合物S制备，如下所示：

在此方法中，化合物S在足以形成化合物J的条件下用碱中和，使化合物J在足以形成化合物K的条件下与磷酸接触。适用于中和的碱包括NaOH、KOH、Na₂CO₃和K₂CO₃。优选的碱是氢氧化钠。

化合物S与碱的中和通常可以在溶剂诸如水、水/MTBE、水/THF和水/2-MeTHF (优选的溶剂为水/MTBE)中，并且在约0℃至约60℃(例如，约20℃至约40℃)的温度下进行。在一些实施方案中，中和进行约0.5小时至约24小时(例如，约1小时至约2小时)。在一些实施方案中，相对于化合物S，使用约0.8至约5摩尔当量的碱。在一些实施方案中，溶剂中化合物S的浓度为约2%至约25%。

以上所示第二步中化合物J暴露于磷酸通常在溶剂中进行，所述溶剂诸如水、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、THF和2-甲基THF，或其混合物。优选的溶剂是异丙醇。

在一些实施方案中，化合物J暴露于磷酸在约0℃至约100℃(例如，约50℃至约60℃)的温度下进行。在一些实施方案中，化合物J暴露于磷酸进行约0.5小时至约24小时(例如，约7小时至约14小时)。在一些实施方案中，在步骤2中，相对于化合物J，使用约0.8至约1.2摩尔当量的磷酸。在一些实施方案中，溶剂中化合物J的浓度为约2%至约25%。

化合物S可以如下所示制备：

在一个实施方案中，化合物S是通过将化合物J在足以形成化合物S的条件下暴露于溶剂中的盐酸来制备的。在一些实施方案中，溶剂是水、IPA、水/IPA混合物、MeOH、MeOH/水、EtOH、EtOH/水、n-BuOH或n-BuOH/水。优选的溶剂是异丙醇。

将化合物J暴露于盐酸在约0℃至约60℃(例如，约50℃至约60℃)的温度下进行，持续约0.5小时至约24小时(例如，约4小时至约8小时)。相对于化合物J，通常使用约0.8至约1.2摩尔当量的盐酸。在一些实施方案中，溶剂中化合物J的浓度为约2%至约25%。

本发明的一个实施方案涵盖制备如下所示的化合物J的方法：

在这里，化合物J是通过在足以形成化合物D的条件下用碱中和化合物D-苯甲酸盐来制备的，使所述化合物D在足以形成化合物J的条件下与化合物H在碱的存在下接触。化合物D不需要分离。

适用于这些反应的溶剂包括THF、2-甲基THF、1,4-二氧六环、MTBE、DME、二甘醇二甲醚、叔丁醇和叔戊醇。具体的溶剂是THF。两个步骤中使用的碱可以在第一步开始时添加。合适的碱的实例包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂。具体的碱是叔丁醇钾。

在本发明的一些实施方案中，化合物D-苯甲酸盐的中和在约-50℃至约50℃ (例如，约15℃至约25℃)的温度下进行约0.5小时至约24小时(例如，约3小时至约5小时)。在一些实施方案中，使化合物H与化合物D在碱的存在下在约-50℃至约50℃ (例如，约0℃至约25℃)的温度下接触约2小时至约5小时。

相对于化合物H，使用约1.8至约3摩尔当量(例如，约2.5至3摩尔当量)的碱，并且相对于化合物H，使用约1至约1.5摩尔当量(例如，约1.2摩尔当量)的化合物D-苯甲酸盐。

化合物D-苯甲酸盐可以如下所示制备：

其中使化合物B在足以形成化合物D的条件下与还原剂接触，使所述化合物D在足以形成化合物D-苯甲酸盐的条件下与苯甲酸接触。

还原剂的实例包括NaBH₄/BF₃ ^.Et₂O、NaBH₄/I₂、NaBH₄/TMSCl、NaBH₄/H₂SO₄、NaBH₄/MsOH、NaBH₄/TsOH、NaBH₄/HCl、NaBH₄/AlCl₃、CDI/NaBH₄、BH₃ THF复合物、BH₃二甲基硫醚复合物、乙硼烷、LiAlH₄和Li/AlCl₃/t-BuOH。在本发明的一些实施方案中，还原剂是NaBH₄/BF₃ ^.Et₂O。还原剂的量相对于化合物B可以为约0.5至约4摩尔当量(例如，约2摩尔当量)。

化合物B的还原通常在溶剂诸如THF、2-Me-THF、THF、2-甲基THF、1,4-二氧六环、MTBE、DME和二甘醇二甲醚或其混合物中进行。优选的溶剂是THF。在一些实施方案中，溶剂中化合物B的浓度为约2%至约25%。还原可以在约-50℃至约50℃(例如，约0℃至约25℃)的温度下进行约0.5小时至约24小时(例如，约5小时至约8小时)。

根据以上所示方法，使化合物D与苯甲酸在溶剂诸如MTBE、MTBE/庚烷、THF、THF/庚烷、EtOAc、EtOAc/庚烷、IPAc、IPAc/庚烷、EtOH、EtOH/庚烷、IPA、IPA/庚烷、甲苯和乙腈中接触。优选的溶剂是MTBE。在本发明的一些实施方案中，此反应在约0℃至约60℃ (例如，约45℃至约50℃)的温度下进行约1至2小时。在一些实施方案中，相对于化合物D，使用约0.8至约1.5摩尔当量(例如，约1.1摩尔当量)的苯甲酸。在一些实施方案中，溶剂中化合物D的浓度为约2%至约25%。

另一种用于大规模合成化合物J及其药学上可接受的盐的中间体是化合物H，其可以如下所示制备：

在这种方法中，化合物H是通过在足以形成化合物H的条件下使化合物Q与氟化剂接触来制备的。氟化剂的实例包括SF₄、PhSF₃、R₂NSF₃ (DAST、Morph-DAST)、二烷基酰胺基二氟锍鎓四氟硼酸盐([R₂N=SF₂] (XtalFluor-E、XtalFluor-M)BF₄)、Deoxo-Fluor (BAST)、Selectfluor和4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫。优选的氟化剂是DAST。根据所使用的具体剂，相对于化合物Q，使用约1至约5摩尔当量(例如，约3.5)的氟化剂。

优选地使化合物Q与氟化剂在溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、CCl₄和甲苯中接触。优选的溶剂是二氯甲烷。溶剂中化合物Q的浓度可以在约2%至约25%之间变化。反应通常在约-20℃至约60℃(例如，约0℃至约25℃)的温度下发生，持续约1小时至约100小时(例如，约24小时至约30小时)。

化合物Q可以由化合物L4制备，如下所示：

在此方法中，化合物Q是通过在足以形成化合物Q的条件下使化合物L4或其盐(例如，磷酸盐L4-磷酸盐)与酸接触来制备的。合适的酸的实例包括HCl、HBr、HI、H₂SO₄、H₃PO₄、HNO₃、MsOH、TsOH和HBF₄。优选的酸是盐酸。

与酸的反应优选地在溶剂诸如水或DMSO/水(优选的溶剂是水)中并且在约0℃至约100℃(例如，约55℃至约60℃)的温度下进行。此反应通常进行约1小时至约24小时(例如，两小时)。可以改变化合物L4的浓度来优化产率，并且可以为例如约2%至约25%。在本发明的一些实施方案中，相对于化合物L4，使用约1至约10摩尔当量(例如，5摩尔当量)的酸。

具体可用的化合物L4的盐是L4-磷酸盐，其可以如下所示制备：

在这种方法中，使化合物L4在足以制备化合物L4-磷酸盐的条件下与磷酸接触。反应可以在溶剂诸如MeOH、EtOH、IPA、EtOAc、IPAc、MTBE、THF、2-Me-THF、甲苯、庚烷或其混合物中进行。优选的溶剂体系是甲苯/甲醇/庚烷。

反应通常在约0℃至约60℃ (例如，约15℃至约45℃)的温度下进行约1小时至约24小时(例如，约10小时至约12小时)。在本发明的一些实施方案中，相对于化合物L4，使用约1至约2 (例如，约1.6)摩尔当量的磷酸。溶剂中化合物L4的浓度范围可为约2%至约25%。

化合物L4可以使用如下所示方法制备：

在这里，使化合物L2在足以形成化合物L3的条件下与钯催化剂、碱、配体和硼试剂接触，使所述化合物L3在足以形成化合物L4的条件下与化合物L1在催化剂和碱的存在下接触。

化合物L3的制备通常在溶剂诸如THF、2-MeTHF、1,4-二氧六环、DME、MTBE、Et₂O或ACN中进行。在一些实施方案中，溶剂是2-MeTHF。可用于制备化合物L3的钯催化剂的实例包括Pd(OAc)₂、PdCl₂(dppf)、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂和Pd₂(dba)₃。优选的催化剂是Pd₂(dba)₃。用于形成化合物L3的碱包括NaOAc、KOAc、NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、K₂HPO₄和K₃PO₄。优选的碱是KOAc。合适的配体包括PCy₃、SPhos和Xphos。优选的配体是Xphos。反应中可用的硼试剂包括四氢二硼(tetrahydrodiboron)、PinBH和Pin₂B₂。优选的硼试剂是Pin₂B_2。

在本发明的一些实施方案中，使化合物L2与钯催化剂、碱、配体和硼试剂在约0℃至约100℃(例如，约70℃至约80℃)的温度下接触约0.5小时至约48小时(例如，约16小时至约24小时)。在一些实施方案中，相对于化合物L2，使用约0.8至约2 (例如，1)摩尔当量的硼试剂。在一些实施方案中，溶剂中化合物L2浓度为约2%至约25%。

以上所示反应的下一步(其中使化合物L3与化合物L1反应)通常在溶剂诸如水、THF、2-MeTHF、1,4-二氧六环、DME、MTBE、Et₂O及其混合物中进行。优选的溶剂是水/2-MeTHF。化合物L1的浓度范围可为约2%至约25%，但与本文公开的所有反应的条件一样，可以使用本领域技术人员熟知的方法改变这些数字，来最大限度提高产品产率并且最大限度降低成本。

可用于形成化合物L4的碱的实例包括Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、NaOH和KOH。优选的碱是碳酸钠(Na₂CO₃)。根据碱，相对于化合物L2，使用约1至2摩尔当量(例如，2摩尔当量)的碱。此步骤在约20℃至约100℃(例如，约70℃至约80℃)的温度下进行约1小时至约48小时(例如，约16小时至约24小时)。相对于化合物L2，使用约1至约2摩尔当量(例如，1当量)的化合物L1。

合成中间体化合物L2可以如下所示制备：

在此方法中，化合物SM3在足以形成化合物L2的条件下与三甲氧基甲烷在酸的存在下接触。合适的酸的实例包括H₂SO₄、MsOH、TsOH、H₃PO₄、HNO₃、HCl和HBr。优选的酸是盐酸。

以上所示反应通常在溶剂诸如1,4-二氧六环、DME、Et₂O、THF、2-Me-THF、甲苯、DCM、MTBE、ACN、甲醇中进行。优选的溶剂是甲醇。进行此反应的温度范围可为约0℃至约80℃(例如，约60℃至约65℃)，并且其持续时间范围可为约0.5小时至约48小时(例如，约6至约10小时)。

在本发明的一些实施方案中，相对于SM3，使用约0.01至约1摩尔当量(例如，约0.2摩尔当量)的酸，并且相对于SM3，使用约1至约4摩尔当量(例如，约2摩尔当量)的三甲氧基甲烷。溶剂中SM3的浓度范围可为约2%至约30%。

化合物L2也可以如下所示使用与上述那些相似的反应条件(尽管使用更多的三甲氧基甲烷)制备：

合成中间体化合物L1可以如下所示制备：

在此方法中，化合物L1是通过在足以形成缩醛化合物L1的条件下，使化合物SM2与三甲氧基甲烷在酸的存在下接触来制备的。合适的酸的实例包括H₂SO₄、MsOH、TsOH、H₃PO₄、HNO₃、HCl和HBr。优选的酸是盐酸。

此反应优选地在溶剂诸如1,4-二氧六环、DME、Et₂O、THF、2-Me-THF、甲苯、DCM、MTBE、ACN和甲醇中进行。优选的溶剂是甲醇。

在本发明的一些实施方案中，使SM2与三甲氧基甲烷在酸的存在下在约0℃至约80℃(例如，约60℃至约65℃)的温度下接触约0.5小时至约48小时(例如，约3小时至约6小时)。相对于SM2，通常使用约0.01至约1摩尔当量(例如，约0.05摩尔当量)的酸。相对于SM2，通常使用约1至约4摩尔当量(例如，约2摩尔当量)的三甲氧基甲烷。在一些实施方案中，溶剂中SM2的浓度为约2%至约30%。

在本发明的一个实施方案中，化合物J、K和S如方案1所示制备：

方案1

在此方法中，化合物J或其药学上可接受的盐通过以下工艺制备：a)在足以形成化合物L4的条件下，使化合物L3与化合物L1在催化剂和碱的存在下接触；b)在足以形成化合物Q的条件下，使化合物L4或其盐与酸接触；c)在足以形成化合物H的条件下，使化合物Q与氟化剂接触；以及d)在足以形成所述化合物J的条件下，使化合物H与化合物D在碱的存在下接触。

化合物S通过包括使化合物J在溶剂中暴露于盐酸的工艺来制备。

化合物K通过包括以下的工艺来制备：a)在足以形成化合物J的条件下，用碱中和化合物S；以及b)在足以形成化合物K的条件下，使所得化合物J在溶剂中暴露于磷酸。

在本发明的一个具体实施方案中，化合物K通过包括以下的工艺来制备：a)在足以形成化合物L4的条件下，使化合物L3与化合物L1在催化剂和碱的存在下接触；b)在足以形成化合物Q的条件下，使化合物L4与酸接触；c)在足以形成化合物H的条件下，使化合物Q与氟化剂接触；d)在足以形成化合物J的条件下，使化合物H与化合物D在碱的存在下接触；e)在足以形成化合物S的条件下，使化合物J与盐酸在溶剂中接触；f)在足以形成化合物J的条件下，用碱中和化合物S；以及g)在足以形成化合物K的条件下，使所得化合物J在溶剂中暴露于磷酸。

在另一实施方案中，化合物K通过包括以下的工艺来制备：a)在足以形成化合物L4的条件下，使化合物L3与化合物L1在催化剂和碱的存在下接触；b)在足以形成化合物Q的条件下，使L4与酸接触；c)在足以形成化合物H的条件下，使化合物Q与氟化剂接触；d)在足以形成化合物J的条件下，使化合物H与化合物D在碱的存在下接触；e)在足以形成所述化合物K的条件下，使所得化合物J在溶剂中暴露于磷酸。

本发明涵盖确保最终活性药物成分具有适用于向人类患者施用的纯度的方法。为此，合成了包括下表1中所示的那些杂质的潜在杂质，并且通过¹H NMR和质谱进行了表征。

表1

表1中的化合物是在导致本发明方法的实验室规模开发工作的各个阶段观察到的。

本发明包括一种通过测试表1所列的一种或多种化合物的存在来测试化合物J或其药学上可接受的盐的纯度的方法。优选的方法包括使用质谱和/或HPLC测试一种或多种化合物的存在。

5.1 实施例

通过考虑下面提供的实施例可以理解本发明的各种实施方案。在这些实施例中，除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度阐述并且所有份数和百分比均按重量计。试剂可从商业供应商处购买，并且无需进一步纯化即可使用，除非另有说明。(也可按照本领域技术人员已知的标准文献程序来制备试剂。)

除非另有说明，否则反应均在环境温度(或室温)下进行。反应通常通过HPLC进行测定，并且根据起始材料的消耗来判断终止。

化合物结构和纯度通过以下方法中的一种或多种来确认：质子核磁共振(¹H NMR)光谱、¹³C NMR光谱、质谱、红外光谱、熔点、X射线晶体学、LC-MS和/或HPLC。化学位移以距离标准(例如，内部标准，诸如TMS)低场的百万分率(ppm，δ)为单位进行报告。或者，¹H NMR化学位移参考本领域已知的氘代溶剂中残留质子的信号。峰多重性指定如下：s，单峰；d，二重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；dt，双三重峰；q，四重峰；br，加宽；以及m，多重峰。耦合常数以赫兹(Hz)为单位。使用具有APCI或ESI电离的质谱仪获取质谱(MS)数据。

5.1.1 6-溴-2-(二甲氧基甲基)-3-氟吡啶(化合物L1)的合成

将HCl/MeOH溶液(10 mL 3.9 M溶液，0.05当量)装入SM2 (158.5 g，777 mmol，1当量)、MeOH (1585 mL，10V)和三甲氧基甲烷(166 g，15.6 mol，2.0当量)的混合物中。将所得混合物在60-65℃(回流)下陈化直至反应完成(3-6小时)，然后冷却至10-20℃。在50℃以下浓缩至2-3V并且用2-Me-THF (10V)稀释后，用10% K₂CO₃ (3V)淬灭反应。分离有机层并且在50℃以下浓缩至1-2V。将其用2-Me-THF (5V)冲涮，然后用更多的2-Me-THF (5V)稀释，得到化合物L1在 2-Me-THF中的溶液(845.2 g，99%纯度，21.7%测定，94.4%溶液产率)。LC-MS:m/z 250, 252, 220, 218 (M-OMe) ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.38 (dd, J = 3.5,8.6 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 1H), 5.37-5.48 (m, 1H), 3.39 (s, 6H)。

5.1.2 4-氯-2-(二甲氧基甲基)吡啶(化合物L2)的合成

将HCl/MeOH (42.3 mL 3.9 M溶液，0.20当量)装入SM3 (117.3 g，819.5 mmol，1当量)、MeOH (1160 mL，10V)和三甲氧基甲烷(174 g，1.64 mol，2.0当量)的混合物中。将混合物加热至60-65℃(回流)直至反应完成(6-10小时)，然后冷却至10-20℃。在浓缩至3-5V并且用2-Me-THF (10V)稀释后，用10% K₂CO₃ (3V，pH 8-9)淬灭反应。分离有机层并且浓缩至1-2V，用2-Me-THF (5V x 2)冲涮，然后用2-Me-THF (5V)稀释，得到化合物L2在2-Me-THF中的溶液(588.5 g，99.18% HPLC纯度，22.3%测定，85.3%溶液产率)。¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.42-8.57 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.1, 5.3Hz, 1H), 5.28-5.39 (m, 1H), 3.38 (s, 6H)。LC-MS m/z 187, 156 (M-OMe)。

5.1.3 2',6-双(二甲氧基甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶磷酸盐(化合物L4-磷酸盐)的合成

L3的制备：将化合物L2在2-Me-THF (95.5 g，1.00当量，5-6V)、2-Me-THF (10V)、Pin₂B₂ (1.05当量)、KOAc (3.0当量)和Xphos (0.02当量)中的混合物通过用N₂喷射脱气。添加Pd₂(dba)₃(0.01当量)，并且将混合物再次通过用N₂喷射脱气。将反应混合物加热至70-80℃并且搅拌直至L2的硼化完成(16-24小时)以产生L3，其直接用于下一步Suzuki偶联步骤。

经由L3和L1的Suzuki偶联制备L4：冷却至15-25℃后，依次添加化合物L1在2-Me-THF中的溶液(0.96当量，5-6V)、Na₂CO₃(2.0当量固体)和H₂O (5V)。通过用N₂喷射脱气后，将反应混合物在70-80℃下陈化直至Suzuki偶联完成(16-24小时)。冷却至15-25℃后，将反应混合物通过硅藻土垫(0.5X)过滤，并且用2-Me-THF (1-2V)冲洗滤饼。分离滤液中的有机层，浓缩至1-2V，用甲苯(10V)稀释并且用L-半胱氨酸/NaOH (pH>10) (5X，L-半胱氨酸/NaOH/H₂O的比率：1/0.5/9)洗涤两次。然后将有机层用H₂O (5X)洗涤并且浓缩至5V以得到化合物L4游离碱在甲苯中的甲苯溶液。通过在庚烷/MTBE中结晶获得L4游离碱的分析样品。¹HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.66-8.77 (m, 1H), 8.06 (d, J =1.22 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 1.77, 5.20 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 3.55, 8.56 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m,1H), 5.63 (s, 1H), 5.44-5.48 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 6H), 3.43-3.49 (m, 6H);mp 41.8℃ (DSC峰); XRPD 2θ: 6.70, 7.61, 9.67, 13.56, 13.77, 13.99, 15.36,19.36, 20.71, 21.81, 23.10, 26.96, 27.72, 28.02, 29.36, 31.88, 32.04, 39.09。

L4磷酸盐的制备：将85% H₃PO₄ (基于化合物L4游离碱1.6当量)在MeOH (1-2V)中的溶液在2小时内添加到以上L4的甲苯溶液中，得到悬浮液。将悬浮液在45℃以下浓缩至3V，并且在2小时内添加正庚烷(10V)。将混合物在45℃以下浓缩至10V，并且将批次温度调节至15-25℃。搅拌6-8小时后，过滤混合物，并且用正庚烷(1-2V)冲洗滤饼。将湿饼在40℃下在减压下用轻微N₂吹扫干燥，得到190.5 g L4-磷酸盐(93.2%产率)。¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ 8.63-8.72 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 3.6, 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J =1.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.8, 5.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 9.9 Hz, 1H),5.58 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.43 (s, 6H), 3.35 (s, 6H)。LC-MS: [M+H]⁺ 323.2;mp. 124.2℃ (DSC峰); XRPD 2θ: 4.87, 7.35, 9.20, 12.76, 14.66, 15.06, 15.92,16.99, 19.56, 19.81, 20.26, 21.55, 22.12, 23.09, 23.39, 23.73, 25.61, 26.25,27.48, 27.73, 28.26, 29.55, 30.35, 31.10, 31.82, 34.13, 34.68, 36.04, 39.48。

5.1.4 5-氟-[2,4'-联吡啶]-2',6-二甲醛(化合物Q)的合成

将化合物L4-磷酸盐(177 g，111g L4游离碱 = 1.0X)、1N HCl (1110 mL，10V)和甲苯(555 mL，5V)的混合物在15-25℃下搅拌0.5-1.0小时。分离出有机相并且将水层在55-60℃下搅拌2小时。将混合物在55-60℃下在减压(-0.08至-0.085 Mpa)下缓慢(3小时)浓缩以去除产生的MeOH，然后冷却至30-40℃。装入DCM (777V)并且用15% Na₂CO₃ (3.5-4.5X)将混合物的pH调节至5-7。分离各层并且用DCM (2V)萃取水层。将合并的有机层用H₂O (5V)洗涤并且通过Na₂SO₄垫(1X)过滤。用DCM (2V)冲洗滤垫并且将合并的滤液浓缩至8-10V。用2VDCM喷雾洗涤反应器壁，然后在2.0-5.0小时内装入正庚烷(8-10V)。将混合物在正常大气压下在60℃以下浓缩至10-12V(上清液中残留的DCM≤40%)。将悬浮液在30-40℃下陈化1.0-2.0小时，在5-10℃下陈化6-8小时，并且过滤。将滤饼用1:4 DCM/正庚烷(1-2V)洗涤并且在40-50℃下在减压下干燥以得到80.19 g化合物Q (98%产率)。LC-MS: [M+H]⁺ 231; [M+H+H₂O]⁺ 249; ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.27 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.91-9.00(m, 1H), 8.51-8.59 (m, 1H), 8.24-8.31 (m, 1H), 8.17(dd, J = 3.5, 8.7 Hz, 1H),7.77 (t, J = 9.0 Hz, 1H); mp. 150℃ (DSC峰)。

5.1.5 2',6-双(二氟甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶(化合物H)的合成

将化合物Q (30.0 g，1.00X)和Et₃N (0.044X)在无水DCM (KF ≤ 0.02%，20X)中的溶液冷却至0-5℃。在0-10℃下缓慢添加DAST (3.50X)，然后将混合物在20-25℃下陈化直至反应完成(约24小时)。将反应混合物在0-20℃下放入15% K₂CO₃ (28X)中淬灭两小时，并且在20-25℃下陈化0.5小时。分离有机层，冷却至10-20℃并且用1 M HCl (9.9-11.1X)在10-25℃下处理0.5-1小时。静置0.5小时后，将混合物通过硅藻土垫(约0.5X)过滤，随后是少量冲洗DCM (2.0-3.0X)。静置滤液，并且分离有机层，用H₂O (10X)洗涤，并且通过硅胶垫过滤(约1.5X)。用DCM (5.0X – 6.0X，三次)洗涤二氧化硅垫，直到滤液级分中化合物H的纯度降低到<90%。将合并的滤液在30℃以下浓缩至约2-3V，然后与异丙醇在50℃下共蒸馏，直到残留DCM < 5.0% (所用IPA总共为6-7X)，最终体积为3-4V。将蒸馏残留物在55-60℃下陈化0.5小时，冷却至35-40℃，陈化0.5小时。在33-40℃(1-3小时)下缓慢添加水(9.0-10.0X)，并且将混合物搅拌0.5小时。在15-20℃下陈化后，将悬浮液过滤，并且依次用IPA/H₂O (1:4，重量/重量，1X)、H₂O (2X)洗涤滤饼。将湿饼在40-45℃下在减压下干燥直至KF <0.3%并且残留IPA < 0.1% (18-24小时)，得到30.15 g化合物H (82%产率)。熔点(mp) 75℃(DSC峰)。LC-MS: [M+H]⁺ 275.2; ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.71-8.89 (m, 1H),8.22 (s, 1H), 7.91-8.12 (m, 2H), 7.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.82-7.05 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.73 (s, 1H)。

5.1.6 (S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-1-醇苯甲酸盐(化合物D-苯甲酸盐)的合成

在0-10℃下将BF₃.Et₂O (200 g，2.0当量)缓慢添加到NaBH₄ (53 g，2.0当量)在THF (1.0 L)中的混合物中。将反应混合物加热至15℃，然后在< 25℃下在1小时内添加(S)-(α)-甲基亮氨酸(100 g，1.0当量)。将混合物在20-25℃下陈化5-8小时，然后在25-30℃下放入10% NaOH水溶液(750 mL)中缓慢淬灭。将有机层分离，用15% NaCl水溶液(200mL)洗涤，然后用正庚烷(300 mL)稀释。将2N HCl (约300 mL)添加到混合物中，直至pH达到1-2。将有机层分离并且用1 N HCl (300 mL)萃取。将合并的水层用30% NaOH (约500 mL)碱化直至pH >13，然后用MTBE (500 mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄(100-200 g)干燥，过滤，浓缩至约200 mL，然后用MTBE (200-500 mL)冲涮，直至浓缩物中的水分含量<0.5%。然后在45-50℃下将氨基醇D的溶液缓慢(5小时)添加到苯甲酸(93 g，1.1当量)在MTBE (500 mL)中的溶液中。搅拌1小时后，将混合物缓慢(5-8小时)冷却至20-25℃并且陈化5-8小时以得到悬浮液。将悬浮液过滤，滤饼用1/1 MTBE/正庚烷(150 mL)洗涤，并且在40-50℃下在减压下干燥，得到化合物D-苯甲酸盐，产率为92%。mp. 125.4℃(DSC峰); ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d₄) δ 7.88-7.99 (m, 2H), 7.27-7.46 (m, 3H),3.45-3.62 (m, 2H), 1.69-1.87 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H),1.29 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.60 Hz, 6H); XRPD 2θ: 6.67, 6.83, 12.84, 13.37,15.16, 16.95, 17.83, 19.90, 20.32, 21.23, 22.28, 23.70, 24.09, 24.42, 26.24,26.91, 27.49, 30.60, 32.64, 33.98, 34.98, 35.13。

5.1.7 (S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺盐酸盐(化合物S)的合成

将固体t-BuOK (基于化合物H，2.5-3.0当量)在15-20℃下分批装入化合物D-苯甲酸盐(基于化合物H，1.2当量)和THF (10.5-11.6X)的混合物中。将混合物升温至20-25℃，搅拌3-5小时，然后冷却至0-5℃。缓慢(约1小时)添加化合物H (1.00X)在THF (3.6-4.5X)中的溶液，同时保持批料温度低于20℃。将反应混合物在20-25℃下陈化直至反应完成(1-3小时)。添加MTBE (6X)，并且将混合物冷却至10-15℃。缓慢(1-3小时)添加H₂O (9.0-11.0X)，同时保持批料温度低于25℃。分离各层并且用MTBE (2.2X)萃取水层。将合并的有机层在30℃以下在减压下浓缩至2-3V。游离碱化合物J：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.70-8.84 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (br d, J =5.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.17-7.41 (m, 1H), 6.89-7.13 (m, 1H),3.82-3.95 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 1H), 1.55 (br s, 2H), 1.33-1.46 (m, 2H),1.12 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。通过共蒸馏(6.0-6.5X)将溶剂交换为IPA至2-3V后，添加更多IPA (3.8-4.2X)，并且将混合物加热至50-60℃。缓慢(约1小时)添加35%HCl (0.44-0.47X)在IPA (1.3-1.5X)中的溶液，同时保持批料在50-60℃。将所得悬浮液在50-60℃下陈化1.0-2.0小时，在2.0-4.0小时内冷却至20-30℃，在20-30℃下搅拌1.0-2.0小时，然后过滤。滤饼用MTBE (3.5-4.0X)洗涤并且在40-50℃下在减压下干燥16-24小时以得到化合物S。LC-MS m/z 386.1; mp. 246.4℃ (DSC峰), ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.51 (br s, 2H), 8.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.34 (s,1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56-7.87 (m, 1H),6.90-7.23 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 1.72-1.91 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 1H), 1.42(s, 3H), 0.86-1.00 (m, 6H)。

5.1.8 (S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺磷酸盐(化合物K)的合成

将化合物S (9.5 kg，1.0X)、MTBE (76.0 kg，8.0X)、水(50.0 kg，5.3X)的混合物用20% NaOH水溶液(0.95 kg NaOH固体在4.0 kg水中)在35-40℃下处理直至所有固体溶解(2.0-5.0小时)。将反应混合物冷却至20-25℃并且搅拌1.0-2.0小时。分离有机层，用水(46.5 kg，4.9X)洗涤，并且在≤30℃下在减压下浓缩至约25 L (2-3X)。在≤ 50℃下在减压下通过共蒸馏将溶剂交换为IPA (79.0 kg IPA，8.3X)，最终体积为29-38 L (3-4X)，然后用IPA (60 kg)稀释蒸馏残留物并且加热至50-60℃。在2.0-4.0小时内添加H₃PO₄ (2.8kg，0.29X)在IPA (5.0 kg，0.53X)中的溶液。添加更多IPA (22.0 kg，2.3X)并且将批料在50-60℃下搅拌2.0-4.0小时。在2.0-4.0小时内将批料冷却至15-20℃，然后在15-20℃下搅拌1.0-2.0小时。将所得悬浮液过滤，并且依次用IPA (27.0 kg，2.84X)和MTBE (31 kg，3.3X)洗涤滤饼。将湿饼在45-55℃下在减压下干燥17-24小时，得到化合物K。化合物K中化合物J与磷酸之间的盐比率确定为1:1 (分别使用UV和IC检测器的两种单独的HPLC方法)。化合物K的纯度通过HPLC为98.7-99.9面积%。化合物K的结晶性通过XRPD得到确认，并且通过DSC得到进一步支持。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (brd, H),7.47 (t, J_H-C-F = 54 Hz, 1H), 7.04 (t, J_H-C-F = 54 Hz, 1H), 4.03-4.29 (m, 2H),1.72-1.87 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.92(d, J = 6.6, 3H), 0.87 (d, J = 6.6, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 21.62,22.74, 24.61, 24.82, 44.69 54.57, 72.80, 110.53 (t, J_C-F = 237 Hz), 113.84 (t,J_C-F = 238 Hz), 116.68, 122.19, 125.03, 140.07 (t, J_C-F = 22 Hz), 144.13,145.98, 150.52, 152.80 (t, J_C-F = 25 Hz), 153.51. XRPD: 4.80, 5.99, 7.43,7.88, 9.57, 11.58, 14.84, 15.21, 15.75, 17.91, 18.83, 19.17, 20.41, 20.84,21.67, 23.23, 23.95, 24.41, 24.72, 25.27, 26.37, 30.14。

5.1.9 (S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺磷酸盐(化合物K)的合成

在50-60℃下向化合物J (9.14 g)在IPA (100 mL)中的溶液中添加化合物K种子(0.18 g)。在2-4小时内添加85%磷酸(2.87 g，1.05当量)在IPA (7 mL)中的溶液。将悬浮液陈化2-4小时，在2-4小时内冷却至15-20℃并且陈化1-2小时。将悬浮液过滤，并且用IPA(20 mL)洗涤滤饼，随后用MTBE (44 mL)洗涤。将湿饼在45-55℃下在减压下干燥17-24小时，得到11.3 g化合物K，98%产率。

化合物K种子形成：将IPA (1.0 mL)添加到化合物J (50.08 mg，0134 mmol，1.0当量)中，在环境温度下形成澄清溶液，然后添加磷酸(0.156 mL，1M在IPA中，0.156 mmol，1.20当量)。将混合物搅拌6小时以得到悬浮液，然后在60℃下陈化30 min。冷却至室温后，添加庚烷(0.5 mL)，并且将所得混合物搅拌1小时。将所得悬浮液过滤，并且用MTBE (0.5mL)洗涤滤饼，在45-48℃下在减压下干燥过夜，得到化合物K种子(59.28 mg，94.4%产率)。

盐比率、纯度、XRPD、DSC和TGA数据与实施例2中化合物K获得的数据基本相同。

本文引用的每篇参考文献(例如，专利、专利申请和出版物)均以引用的方式整体并入本文。

Claims

1.一种制备(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：

的方法，其包括在足以形成化合物J的条件下使化合物H：

与化合物D：

或其盐在碱的存在下接触。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述碱是醇盐。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述醇盐是叔丁醇钾。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物H是通过在足以形成化合物H的条件下使化合物Q：

与氟化剂接触来制备的。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述氟化剂是DAST。

6.如权利要求4或5所述的方法，其中化合物Q是通过在足以形成化合物Q的条件下使化合物P：

与酸接触来制备的。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述酸为盐酸。

8.如权利要求6或7所述的方法，其中化合物P是通过在足以形成化合物P的条件下使化合物L：

与化合物N：

接触来制备的。

9.如权利要求4或5所述的方法，其中化合物Q是通过在足以形成化合物Q的条件下使化合物L4：

与酸接触来制备的。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述酸为盐酸。

11.如权利要求9或10所述的方法，其中化合物L4是通过在足以形成化合物L4的条件下使化合物L3：

与化合物L1：

在催化剂、配体和碱的存在下接触来制备的。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述催化剂是Pd2(dba)2。

13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述配体是Xphos。

14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述碱是碳酸钠。

15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述化合物D的盐是苯甲酸盐。

16.如权利要求13所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。

17.一种制备化合物K：

的方法，其包括使化合物S (例如，在MTBE中)：

与NaOH水溶液接触来获得化合物J；以及在足以形成化合物K的条件下使化合物J与酸(例如，磷酸或盐酸)在溶剂中接触。

18.如权利要求17所述的方法，其中化合物S是通过在足以形成化合物S的条件下使化合物J：

与盐酸在溶剂中接触来制备的。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。

20.如权利要求18所述的方法，其中化合物J是根据权利要求1至16中任一项制备的。

21.一种化合物，其为6-溴-2-(二甲氧基甲基)-3-氟吡啶(化合物L1)：

。

22.一种化合物，其为2-(二甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(化合物L3)：

。

23.一种化合物，其为2',6-双(二甲氧基甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶(化合物L4)：

或其盐。

24.如权利要求23所述的化合物，其为盐酸盐、磷酸盐或马来酸盐。

25.如权利要求24所述的化合物，其为熔点为约125℃的结晶2',6-双(二甲氧基甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶磷酸盐。

26.如权利要求25所述的化合物，其具有包含在约6.70、7.61、9.67、13.56、13.77、13.99、15.36、19.36、20.71、21.81、23.10、26.96、27.72、28.02、29.36、31.88、32.04、39.09度2θ中的一个或多个处的峰的XRPD光谱。

27.一种化合物，其为5-氟-[2,4'-联吡啶]-2',6-二甲醛(化合物Q)：

。

28.一种如权利要求27所述的化合物的结晶形式，其熔点为约150℃。

29.一种化合物，其为(S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-1-醇苯甲酸盐(化合物D-苯甲酸盐)：

。

30.一种如权利要求29所述的化合物的结晶形式。

31.一种化合物，其为2',6-双(二氟甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶(化合物H)：

。

32.一种如权利要求31所述的化合物的结晶形式。

33.一种(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：

的结晶药学上可接受的盐。

34.如权利要求33所述的结晶药学上可接受的盐，其为盐酸盐。

35.如权利要求34所述的盐酸盐，其熔点为247℃(分解)。

36.如权利要求34所述的盐酸盐，其具有包含在约9.2、11.7、13.9、18.7、22.2、25.0或26.8度2θ中的一个或多个处的峰的XRPD光谱。

37.如权利要求33所述的结晶药学上可接受的盐，其为磷酸盐。

38.如权利要求37所述的磷酸盐，其熔点为约184℃。

39.如权利要求38所述的磷酸盐，其具有包含在约4.81、5.99、7.44、7.89、11.66、14.85、15.77、19.19、20.86、21.65、23.96、24.48或24.73度2-θ中的一个或多个处的峰的XPRD光谱。

40.一种确定(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：

或其药学上可接受的盐的样品的纯度的方法，其包括测试所述样品中表1所列的一种或多种化合物的存在。

41.一种包含(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：

或其药学上可接受的盐的组合物，所述组合物包含小于0.01重量%的表1所列的一种或多种化合物。