HK1237778B

HK1237778B - Dihydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof

Info

Publication number: HK1237778B
Application number: HK17111857.0A
Authority: HK
Inventors: Masahiro Yokota; Taku Ikenogami; Eiichi Watanabe; Noriyoshi SEKI; Takayuki Sakai; Shingo Fujioka; Makoto Shiozaki; Katsunori SUWA; Yosuke Ogoshi; Masato Noguchi; Katsuya Maeda
Original assignee: Japan Tobacco Inc.
Priority date: 2014-12-12
Filing date: 2015-12-11
Publication date: 2020-10-30

Claims

Composé de formule [I] ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci : dans laquelle
R¹ est
(1) un alkyle en C₄ à C₈,

(2) un alkyle en C₃ à C₈ substitué par un hydroxy,

(3) un alkyle en C₄ à C₈ substitué par un halogène,

(4) un alcényle en C₄ à C₈,

(5) un alcynyle en C₄ à C₈,

(6) un alkyle en C₃ à C₇ substitué par un trifluorométhyle,

(7) un alkyle en C₁ à C₅ substitué par un substituant choisi dans le groupe X^a1,

(8) un alcoxy en C₃ à C₆,

(9) un alcoxy en C₂ à C₇ substitué par un trifluorométhyle,

(10) un alcoxy en C₁ à C₃ substitué par un substituant choisi dans le groupe X^a2,

(11) un cycloalkyle en C₄ à C₆,

(12) un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par un ou deux alkyles en C₁ à C₅ identiques ou différents,

(13) un cycloalcényle en C₅ à C₆ éventuellement substitué par un ou deux alkyles en C₁ à C₄ identiques ou différents,

(14) un spirocycloalkyle en C₆ à C₁₁,

(15) un (alcoxy en C₁ à C₃)carbonyle,

(16) un alkylsulfanyle en C₃ à C₆,

(17) un alkylsulfinyle en C₃ à C₆,

(18) un alkylsulfonyle en C₃ à C₆,

(19) un cycloalkylsulfanyle en C₃ à C₆,

(20) un cycloalkylsulfinyle en C₃ à C₆,

(21) un cycloalkylsulfonyle en C₃ à C₆,

(22) un cyclobutylidèneméthyle,

(23) un cyclopentylidèneméthyle,

(24) un cyclohexylidèneméthyle éventuellement substitué par un ou deux alkyles en C₁ à C₃ identiques ou différents,

(25) un tétrahydropyran-4-ylidèneméthyle,

(26) un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par un ou deux halogènes identiques, ou

(27) un cycloalcényle en C₅ à C₆ substitué par un ou deux halogènes identiques ;

le groupe X^a1 est
(a) un cycloalkyle en C₃ à C₆ éventuellement substitué par un à trois alkyles en C₁ à C₅ identiques ou différents,

(b) un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par un ou deux halogènes identiques ou différents,

(c) un phényle,

(d) un alcoxy en C₂ à C₄,

(e) un triméthylsilyle,

(f) un carboxy, et

(g) un tétrahydropyran-4-yle ;

le groupe X^a2 est
(a) un cycloalkyle en C₃ à C₆,

(b) un phényle, et

(c) un alcoxy en C₁ à C₄ ;

R² est
(1) un halogène,

(2) un alkyle en C₁ à C₆,

(3) un alcoxy en C₁ à C₃ éventuellement substitué par phényle, ou

(4) un trifluorométhyle ;

n est l'entier 0, 1 ou 2, sous réserve que, lorsque n vaut 2, chaque R² puisse être différent l'un de l'autre ; ou

R¹ et R² peuvent être combinés conjointement avec le cycle benzène auquel ils sont rattachés pour former un indanyle, lequel indanyle peut être substitué par un ou deux alkyles en C₁ à C₆ identiques ou différents ;

R³ est
(1) -Y^b-COO-R³⁰,

(2) un alkyle en C₁ à C₆ éventuellement substitué par un hydroxy,

(3) un alkyle en C₁ à C₆ substitué par un alcoxy en C₁ à C₄,

(4) un alkyle en C₁ à C₆ substitué par un alkylsulfonyle en C₁ à C₄,

(5) un cycloalkyle en C₃ à C₆ éventuellement substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis dans le groupe X^b,

(6)

(7)

(8) un phényle,

(9) ou

(10) un alcényle en C₂ à C₃ ;

Y^b est
(a) un alkylène en C₁ à C₆,

(b) un cycloalkylène en C₃ à C₆,

(c) un phénylène,

(d) un pyridinediyle ou

(e)

R³⁰ est (a) un hydrogène ou (b) un alkyle en C₁ à C₄ ;

le groupe X^b est
(a) un halogène,

(b) un alkyle en C₁ à C₆,

(c) un alkyle en C₁ à C₃ substitué par un hydroxy,

(d) un alkyle en C₁ à C₃ substitué par un alcoxy en C₁ à C₃, et

(e) un alcoxy en C₁ à C₃ ;

R⁴ est (1) un hydrogène ou (2) un méthyle ;

R⁵ est
(1) -Y^c-COO-R⁵⁰,

(2) un hydrogène,

(3) un alkyle en C₁ à C₄ éventuellement substitué par un alcoxy en C₁ à C₃,

(4) un alkyle en C₁ à C₄ substitué par un amide,

(5) un alkyle en C₁ à C₃ substitué par un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par deux halogènes identiques ou différents,

(6) un cycloalkyle en C₃ à C₆ éventuellement substitué par un hydroxyalkyle en C₁ à C₄,

(7) un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par un alcoxy en C₁ à C₃,

(8) un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par un (alcoxy en C₁ à C₃)alkyle en C₁ à C₃,

(9) un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par un ou deux halogènes identiques ou différents,

(10) un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par un ou deux alkyles en C₁ à C₃ identiques ou différents,

(11) un tétrahydropyran-4-yle ou

(12) un pyridin-4-yle ;

Y^c est
(a) un alkylène en C₁ à C₆ éventuellement substitué par un hydroxy,

(b) CH₂-CH₂-O-CH₂ ou

(c) (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w ;

m est l'entier 0, 1 ou 2 ;

w est l'entier 0, 1 ou 2 ;

Y^c1 est
(a) un cycloalkylène en C₃ à C₆ éventuellement substitué par un alkyle en C₁ à C₃,

(b) un phénylène,

(c) un phénylène substitué par un halogène,

(d) un phénylène substitué par un alkyle en C₁ à C₃,

(e) un phénylène substitué par un alcoxy en C₁ à C₃,

(f) un phénylène substitué par un trifluorométhyle,

(g) un cycloalkylène en C₅ à C₈ réticulé,

(h)

(i)

(j) un spiro[3.3]heptanediyle,

(k) un pyrrolidinediyle,

(l) un pyrrolidinediyle substitué par un carboxy,

(m) un pyrrolidinediyle substitué par un (alkyle en C₁ à C₃)carbonyle,

(n) un pyrrolidinediyle substitué par un alkylsulfonyle en C₁ à C₃,

(o) un pyridinediyle,

(p) un isoxazolediyle ou

(q) un pyrazolediyle substitué par un alkyle en C₁ à C₃ ;

R⁵⁰ est (a) un hydrogène ou (b) un alkyle en C₁ à C₄ ;

R⁶ est (1) un hydrogène ou (2) un méthyle ; sous réserve que

lorsque R⁵ est -Y^c-COO-R⁵⁰, Y^c est (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w, m et w valent 0, et Y^c1 est (b) un phénylène, (c) un phénylène substitué par un halogène, (d) un phénylène substitué par un alkyle en C₁ à C₃, (e) un phénylène substitué par un alcoxy en C₁ à C₃ ou (f) un phénylène substitué par un trifluorométhyle, alors R⁶ soit méthyle ; et

soit R³ ou R⁵ soit les deux ont "-COO-".
Composé selon la revendication 1, lequel composé de formule [I] est un composé de formule [II], ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci : dans laquelle R³ est
(1) un alkyle en C₁ à C₆ éventuellement substitué par un hydroxy,

(2) un alkyle en C₁ à C₆ substitué par un alcoxy en C₁ à C₄,

(3) un alkyle en C₁ à C₆ substitué par un alkylsulfonyle en C₁ à C₄,

(4) un cycloalkyle en C₃ à C₆ éventuellement substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis dans le groupe X^b,

(5)

(6)

(7) un phényle,

(8) ou

(9) un alcényle en C₂ à C₃ ;
et les autres symboles ont les mêmes significations que celles définies dans la revendication 1.
Composé selon la revendication 1, lequel composé de formule [I] est un composé de formule [III], ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci : dans laquelle R⁵ est
(1) un hydrogène,

(2) un alkyle en C₁ à C₄ éventuellement substitué par un alcoxy en C₁ à C₃,

(3) un alkyle en C₁ à C₄ substitué par un amide,

(4) un alkyle en C₁ à C₃ substitué par un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par deux halogènes identiques ou différents,

(5) un cycloalkyle en C₃ à C₆ éventuellement substitué par un hydroxyalkyle en C₁ à C₄,

(6) un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par un alcoxy en C₁ à C₃,

(7) un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par un (alcoxy en C₁ à C₃)alkyle en C₁ à C₃,

(8) un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par un ou deux halogènes identiques ou différents,

(9) un cycloalkyle en C₃ à C₆ substitué par un ou deux alkyles en C₁ à C₃ identiques ou différents,

(10) un tétrahydropyran-4-yle ou

(11) un pyridin-4-yle ;
et les autres symboles ont les mêmes significations que celles définies dans la revendication 1.
Composé selon la revendication 1, lequel composé de formule [I] est un composé de formule [IV], ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci: dans laquelle chaque symbole a la même signification que celle définie dans la revendication 1.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R⁶ est un méthyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R⁴ est un hydrogène, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel n est l'entier 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel R² est un halogène ou un trifluorométhyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 4 à 7 ou 8, dans lequel Y^c est
(a) un alkylène en C₁ à C₆ ou

(b) (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w ;
m est l'entier 0 ou 1 ; w est l'entier 0 ou 1 ; Y^c1 est
(a) un cycloalkylène en C₃ à C₆ éventuellement substitué par un alkyle en C₁ à C₃,

(b) un phénylène,

(c) un phénylène substitué par un halogène,

(d) un phénylène substitué par un alkyle en C₁ à C₃,

(e) un phénylène substitué par un alcoxy en C₁ à C₃,

(f) un phénylène substitué par un trifluorométhyle,

(g) un cycloalkylène en C₅ à C₈ réticulé,

(h) un pyridinediyle ou

(i) un pyrazolediyle substitué par un alkyle en C₁ à C₃ ; et
R³ est
(1) un alkyle en C₁ à C₆ éventuellement substitué par un hydroxy,

(2) un alkyle en C₁ à C₆ substitué par un alcoxy en C₁ à C₄ ou

(3) un cycloalkyle en C₃ à C₆ éventuellement substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis dans le groupe X^b,
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composé selon la revendication 2, dans lequel R⁵⁰ est un hydrogène, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composé selon la revendication 1, lequel composé de formule [I] est l'un quelconque des composés de formules [IV-B-A] à [IV-B-N], ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci : dans lesquelles
R^3h est un hydrogène ou un méthyle ;

R^3w est un méthyle ou un fluoro ;

n^x est l'entier 0 ou 2 ;

n^w est l'entier 0, 1, 2 ou 3 ;

R³ est un alkyle en C₁ à C₆ éventuellement substitué par un hydroxy,

un alkyle en C₁ à C₆ substitué par un alcoxy en C₁ à C₄ ou

un cycloalkyle en C₃ à C₆ éventuellement substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis dans le groupe X^b ;

R^5B est un hydrogène, un halogène, un alkyle en C₁ à C₃, un alcoxy en C₁ à C₃ ou un trifluorométhyle ;

et les autres symboles ont les mêmes significations que celles définies dans la revendication 1.
Composé selon la revendication 11, lequel composé de formule (I) est un composé de formule [IV-B-A], ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
Composé selon la revendication 12, dans lequel R² est un chloro ou un trifluorométhyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composé selon la revendication 12, dans lequel Y^c est
(a) un alkylène en C₁ à C₆ éventuellement substitué par un hydroxy ou

(b) (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w ;
m est l'entier 0, 1 ou 2 ; w est l'entier 0, 1 ou 2 ; et Y^c1 est
(a) un cycloalkylène en C₃ à C₆ éventuellement substitué par un alkyle en C₁ à C₃,

(b) un phénylène,

(c) un phénylène substitué par un halogène,

(d) un phénylène substitué par un alkyle en C₁ à C₃,

(e) un phénylène substitué par un alcoxy en C₁ à C₃,

(f) un phénylène substitué par un trifluorométhyle,

(g) un cycloalkylène en C₅ à C₈ réticulé,

(h) un pyrrolidinediyle,

(i) un pyrrolidinediyle substitué par un carboxy,

(j) un pyrrolidinediyle substitué par un (alkyle en C₁ à C₃)carbonyle,

(k) un pyrrolidinediyle substitué par un alkylsulfonyle en C₁ à C₃ ou

(l) un pyridinediyle,
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composé selon la revendication 12, dans lequel Y^c est un alkylène en C₁ à C₆, un phénylène, un cycloalkylène en C₅ à C₈ réticulé ou un pyridinediyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composé selon la revendication 1, choisi parmi la formule suivante, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
Composé selon la revendication 1, choisi parmi la formule suivante, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
Composé selon la revendication 1, choisi parmi la formule suivante, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
Composé selon la revendication 1, choisi parmi la formule suivante, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
Composé selon la revendication 1, choisi parmi la formule suivante, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
Composé selon la revendication 1, choisi parmi la formule suivante, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
Composé selon la revendication 1, choisi parmi la formule suivante, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
Composé selon la revendication 1, choisi parmi la formule suivante, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
Composé selon la revendication 1, choisi parmi la formule suivante, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
Composition pharmaceutique comprenant le composé de l'une quelconque des revendications 1 à 24 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Antagoniste de RORy comprenant le composé de l'une quelconque des revendications 1 à 24 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Agent pour une utilisation dans le traitement ou la prévention d'une maladie choisie dans le groupe constitué par une maladie auto-immune, une maladie allergique, une sécheresse oculaire, une fibrose, et une maladie métabolique, comprenant le composé de l'une quelconque des revendications 1 à 24 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Agent pour une utilisation selon la revendication 27, dans lequel la maladie est une maladie auto-immune.
Agent pour une utilisation selon la revendication 28, dans lequel la maladie auto-immune est choisie dans le groupe constitué par la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, une maladie intestinale inflammatoire telle que la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique, la sclérose en plaques, le lupus érythémateux systémique, la spondylarthrite ankylosante, l'uvéite, la polymyalgie rhumatismale, le diabète de type I, et la maladie du greffon contre l'hôte.
Agent pour une utilisation selon la revendication 27, dans lequel la maladie est une maladie métabolique.
Agent pour une utilisation selon la revendication 30, dans lequel la maladie métabolique est un diabète.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 24 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation en tant qu'antagoniste de RORγ.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 24 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation dans le traitement ou la prévention d'une maladie choisie dans le groupe constitué par une maladie auto-immune, une maladie allergique, une sécheresse oculaire, une fibrose, et une maladie métabolique.
Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation selon la revendication 33, dans lequel la maladie est une maladie auto-immune.
Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation selon la revendication 34, dans lequel la maladie auto-immune est choisie dans le groupe constitué par la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, une maladie intestinale inflammatoire telle que la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique, la sclérose en plaques, le lupus érythémateux systémique, la spondylarthrite ankylosante, l'uvéite, la polymyalgie rhumatismale, le diabète de type I, et la maladie du greffon contre l'hôte.
Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation selon la revendication 33, dans lequel la maladie est une maladie métabolique.
Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation selon la revendication 36, dans lequel la maladie métabolique est un diabète.