HK1237778B - Dihydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof - Google Patents

Dihydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof Download PDF

Info

Publication number
HK1237778B
HK1237778B HK17111857.0A HK17111857A HK1237778B HK 1237778 B HK1237778 B HK 1237778B HK 17111857 A HK17111857 A HK 17111857A HK 1237778 B HK1237778 B HK 1237778B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
compound
substituted
alkyl
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HK17111857.0A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1237778A1 (en
Inventor
Masahiro Yokota
Taku Ikenogami
Eiichi Watanabe
Noriyoshi SEKI
Takayuki Sakai
Shingo Fujioka
Makoto Shiozaki
Katsunori SUWA
Yosuke Ogoshi
Masato Noguchi
Katsuya Maeda
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Publication of HK1237778A1 publication Critical patent/HK1237778A1/en
Publication of HK1237778B publication Critical patent/HK1237778B/en

Links

Claims (37)

  1. Eine Verbindung der Formel [I] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon: wobei
    R1
    (1) C4-8-Alkyl,
    (2) C3-8-Alkyl, substituiert mit einem Hydroxy,
    (3) C4-8-Alkyl, substituiert mit einem Halogen,
    (4) C4-8-Alkenyl,
    (5) C4-8-Alkinyl,
    (6) C3-7-Alkyl, substituiert mit einem Trifluormethyl,
    (7) C1-5-Alkyl, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Xa1,
    (8) C3-6-Alkoxy,
    (9) C2-7-Alkoxy, substituiert mit einem Trifluormethyl,
    (10) C1-3-Alkoxy, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Xa2,
    (11) C4-6-Cycloalkyl,
    (12) C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis zwei C1-5-Alkyl,
    (13) C5-6-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis zwei C1-4-Alkyl,
    (14) Spiro-C6-11-cycloalkyl,
    (15) C1-3-Alkoxycarbonyl,
    (16) C3-6-Alkylsulfanyl,
    (17) C3-6-Alkylsufinyl,
    (18) C3-6-Alkylsulfonyl,
    (19) C3-6-Cycloalkylsulfanyl,
    (20) C3-6-Cycloalkylsulfinyl,
    (21) C3-6-Cycloalkylsulfonyl,
    (22) Cyclobutylidenmethyl,
    (23) Cyclopentylidenmethyl,
    (24) Cyclohexylidenmethyl, gegebenenfalls substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis zwei C1-3-Alkyl,
    (25) Tetrahydropyran-4-ylidenmethyl,
    (26) C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit ein bis zwei gleichen Halogenen, oder
    (27) C5-6-Cycloalkenyl, substituiert mit ein bis zwei gleichen Halogenen, ist;
    Gruppe Xa1
    (a) C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis drei C1-5-Alkyl,
    (b) C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis zwei Halogenen,
    (c) Phenyl,
    (d) C2-4-Alkoxy,
    (e) Trimethylsilyl,
    (f) Carboxy und
    (g) Tetrahydropyran-4-yl ist;
    Gruppe Xa2
    (a) C3-6-Cycloalkyl,
    (b) Phenyl und
    (c) C1-4-Alkoxy ist;
    R2
    (1) Halogen,
    (2) C1-6-Alkyl,
    (3) C1-3-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, oder
    (4) Trifluormethyl ist;
    n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn n gleich 2 ist, jedes R2 verschieden voneinander sein kann; oder
    R1 und R2 zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, Indanyl bilden können, wobei das Indanyl mit gleichen oder unterschiedlichen ein bis zwei C1-6-Alkylresten substituiert sein kann;
    R3
    (1) -Yb-COO-R30,
    (2) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Hydroxy,
    (3) C1-6-Alkyl, substituiert mit einem C1-4-Alkoxy,
    (4) C1-6-Alkyl, substituiert mit einem C1-4-Alkylsulfonyl,
    (5) C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis drei Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe Xb,
    (6)
    (7)
    (8) Phenyl,
    (9) oder
    (10) C2-3-Alkenyl ist;
    Yb
    (a) C1-6-Alkylen,
    (b) C3-6-Cycloalkylen,
    (c) Phenylen,
    (d) Pyridindiyl oder
    (e) ist;
    R30 (a) Wasserstoff oder (b) C1-4-Alkyl ist;
    Gruppe Xb
    (a) Halogen,
    (b) C1-6-Alkyl,
    (c) C1-3-Alkyl, substituiert mit einem Hydroxy,
    (d) C1-3-Alkyl, substituiert mit einem C1-3-Alkoxy, und
    (e) C1-3-Alkoxy ist;
    R4 (1) Wasserstoff oder (2) Methyl ist;
    R5
    (1) -Yc-COO-R50,
    (2) Wasserstoff,
    (3) C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem C1-3-Alkoxy,
    (4) C1-4-Alkyl, substituiert mit einem Amid,
    (5) C1-3-Alkyl, substituiert mit einem C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit den gleichen oder verschiedenen zwei Halogenen,
    (6) C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Hydroxy-C1-4-alkyl,
    (7) C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit einem C1-3-Alkoxy,
    (8) C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit einem C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl,
    (9) C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis zwei Halogenen,
    (10) C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis zwei C1-3-Alkyl,
    (11) Tetrahydropyran-4-yl oder
    (12) Pyridin-4-yl ist;
    Yc
    (a) C1-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem Hydroxy,
    (b) CH2-CH2-O-CH2 oder
    (c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w ist;
    m eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist;
    w eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist;
    Yc1
    (a) C3-6-Cycloalkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem C1-3-Alkyl,
    (b) Phenylen,
    (c) Phenylen, substituiert mit einem Halogen,
    (d) Phenylen, substituiert mit einem C1-3-Alkyl,
    (e) Phenylen, substituiert mit einem C1-3-Alkoxy,
    (f) Phenylen, substituiert mit einem Trifluormethyl,
    (g) vernetztes C5-8-Cycloalkylen,
    (h)
    (i)
    (j) Spiro[3.3]heptandiyl,
    (k) Pyrrolidindiyl,
    (l) Pyrrolidindiyl, substituiert mit einem Carboxy,
    (m) Pyrrolidindiyl, substituiert mit einem C1-3-Alkylcarbonyl,
    (n) Pyrrolidindiyl, substituiert mit einem C1-3-Alkylsulfonyl,
    (o) Pyridindiyl,
    (p) Isoxazoldiyl oder
    (q) Pyrazoldiyl, substituiert mit einem C1-3-Alkyl, ist;
    R50 (a) Wasserstoff oder (b) C1-4-Alkyl ist;
    R6(1) Wasserstoff oder (2) Methyl ist;
    mit der Maßgabe, dass
    wenn R5-Yc-COO-R50 ist, Yc(CH2)m-Yc1-(CH2)w ist, m und w gleich 0 sind und Yc1 (b) Phenylen, (c) Phenylen, substituiert mit einem Halogen, (d) Phenylen, substituiert mit einem C1-3-Alkyl, (e) Phenylen, substituiert mit einem C1-3-Alkoxy oder (f) Phenylen, substituiert mit einem Trifluormethyl, ist, dann ist R6 Methyl; und
    entweder R3 oder R5 oder beide davon "-COO-" aufweisen.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel [I] eine Verbindung der Formel [II] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist: wobei R3
    (1) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Hydroxy,
    (2) C1-6-Alkyl, substituiert mit einem C1-4-Alkoxy,
    (3) C1-6-Alkyl, substituiert mit einem C1-4-Alkylsulfonyl,
    (4) C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis drei Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe Xb,
    (5)
    (6)
    (7) Phenyl,
    (8) oder
    (9) C2-3-Alkenyl ist; und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert aufweisen.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel [I] eine Verbindung der Formel [III] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist: wobei R5
    (1) Wasserstoff,
    (2) C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem C1-3-Alkoxy,
    (3) C1-4-Alkyl, substituiert mit einem Amid,
    (4) C1-3-Alkyl, substituiert mit einem C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit den gleichen oder unterschiedlichen zwei Halogenen,
    (5) C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Hydroxy-C1-4-Alkyl,
    (6) C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit einem C1-3-Alkoxy,
    (7) C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit einem C1-3-Alkoxy-C1-3-Alkyl,
    (8) C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis zwei Halogenen,
    (9) C3-6-Cycloalkyl, substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis zwei C1-3-Alkyl,
    (10) Tetrahydropyran-4-yl oder
    (11) Pyridin-4-yl ist; und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert aufweisen.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung nach Formel [I] eine Verbindung der Formel [IV] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist: wobei jedes Symbol die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert aufweist.
  5. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R6 Methyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 Wasserstoff ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 Halogen oder Trifluormethyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  9. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 bis 7 oder 8, wobei Yc
    (a) C1-6-Alkylen oder
    (b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w ist;
    m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist; w eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist; Yc1
    (a) C3-6-Cycloalkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem C1-3-Alkyl,
    (b) Phenylen,
    (c) Phenylen, substituiert mit einem Halogen,
    (d) Phenylen, substituiert mit einem C1-3-Alkyl,
    (e) Phenylen, substituiert mit einem C1-3-Alkoxy,
    (f) Phenylen, substituiert mit einem Trifluormethyl,
    (g) vernetztes C5-8-Cycloalkylen,
    (h) Pyridindiyl oder
    (i) Pyrazoldiyl, substituiert mit einem C1-3-Alkyl, ist; und
    R3
    (1) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Hydroxy,
    (2) C1-6-Alkyl, substituiert mit einem C1-4-Alkoxy, oder
    (3) C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis drei Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe Xb, ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R50 Wasserstoff ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  11. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel [I] eine der Verbindungen der Formeln [IV-B-A] bis [IV-B-N] ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon: wobei
    R3h Wasserstoff oder Methyl ist;
    R3w Methyl oder Fluor ist;
    nx eine ganze Zahl von 0 oder 2 ist;
    nw eine ganze Zahl von 0, 1, 2 oder 3 ist;
    R3 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Hydroxy,
    C1-6-Alkyl, substituiert mit einem C1-4-Alkoxy, oder
    C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit den gleichen oder verschiedenen ein bis drei Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe Xb, ist;
    R5b Wasserstoff, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder Trifluormethyl ist; und
    die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert aufweisen.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel [IV-B-A] ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
  13. Die Verbindung nach Anspruch 12, wobei R2 Chlor oder Trifluormethyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  14. Die Verbindung nach Anspruch 12, wobei Yc
    (a) C1-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem Hydroxy, oder
    (b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w ist;
    m eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist; w eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist; und Yc1
    (a) C3-6-Cycloalkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem C1-3-Alkyl,
    (b) Phenylen,
    (c) Phenylen, substituiert mit einem Halogen,
    (d) Phenylen, substituiert mit einem C1-3-Alkyl,
    (e) Phenylen, substituiert mit einem C1-3-Alkoxy,
    (f) Phenylen, substituiert mit einem Trifluormethyl,
    (g) vernetztes C5-8-Cycloalkylen,
    (h) Pyrrolidindiyl,
    (i) Pyrrolidindiyl, substituiert mit einem Carboxy,
    (j) Pyrrolidindiyl, substituiert mit einem C1-3-Alkylcarbonyl,
    (k) Pyrrolidindiyl, substituiert mit einem C1-3-Alkylsulfonyl, oder
    (l) Pyridindiyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  15. Die Verbindung nach Anspruch 12, wobei Yc C1-6-Alkylen, Phenylen, vernetztes C5-8-Cycloalkylen oder Pyridindiyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  16. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der nachstehenden Formel, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
  17. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der nachstehenden Formel, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
  18. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der nachstehenden Formel, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
  19. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der nachstehenden Formel, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
  20. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der nachstehenden Formel, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
  21. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der nachstehenden Formel, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
  22. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der nachstehenden Formel, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
  23. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der nachstehenden Formel, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
  24. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der nachstehenden Formel, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
  25. Ein Arzneimittel, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  26. Ein RORy-Antagonist, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  27. Ein Mittel zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Autoimmunerkrankung, einer allergischen Erkrankung, einem trockenen Auge, einer Fibrose und einer metabolischen Erkrankung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  28. Das Mittel zur Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Erkrankung eine Autoimmunerkrankung ist.
  29. Das Mittel zur Verwendung nach Anspruch 28, wobei die Autoimmunerkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus rheumatoider Arthritis, Psoriasis, entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, Multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes, Spondylitis ankylosans, Uveitis, Polymyalgia rheumatica, Typ I Diabetes und Graft-versus-Host-Reaktion.
  30. Das Mittel zur Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Erkrankung eine metabolische Erkrankung ist.
  31. Das Mittel zur Verwendung nach Anspruch 30, wobei die metabolische Erkrankung Diabetes ist.
  32. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als RORγ-Antagonist.
  33. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Autoimmunerkrankung, einer allergischen Erkrankung, einem trockenen Auge, einer Fibrose und einer metabolischen Erkrankung.
  34. Die Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 33, wobei die Erkrankung eine Autoimmunerkrankung ist.
  35. Die Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 34, wobei die Autoimmunerkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus rheumatoider Arthritis, Psoriasis, entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes, Spondylitis ankylosans, Uveitis, Polymyalgia rheumatica, Typ I Diabetes und Graft-versus-Host-Reaktion.
  36. Die Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 33, wobei die Erkrankung eine metabolische Erkrankung ist.
  37. Die Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 36, wobei die metabolische Erkrankung Diabetes ist.
HK17111857.0A 2014-12-12 2015-12-11 Dihydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof HK1237778B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014251771 2014-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1237778A1 HK1237778A1 (en) 2018-04-20
HK1237778B true HK1237778B (en) 2020-10-30

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3231793B1 (de) Dihydropyrimidin-2-on-verbindungen und medizinische verwendungen davon
EP3760619B1 (de) Gesättigte ringkondensierte dihydropyrimidinon- oder dihydrotriazinonverbindung und pharmazeutische verwendung davon
EP3760616A1 (de) 4-methyldihydropyrimidinonverbindung und medizinische verwendung davon
HK1237778B (en) Dihydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof
HK1237778A1 (en) Dihydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof
HK40040328A (en) Saturated ring-condensed dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compound, and pharmaceutical use thereof
HK40039956A (en) 4-methyldihydropyrimidinone compound and medicinal use thereof
US20110021625A1 (en) Neuronal cell death inhibitor
JPS60104077A (ja) 新規なγ‐アミノ酪酸アミノ基転移酵素抑制剤およびその製法