HK1036617A1 - Naaladase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions - Google Patents

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M. Maclin Keith
Wang Eric
S. Slusher Barbara
S. Lapidus Rena
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Claims (29)

  1. Verbindung der Formel (I) : oder ein pharmazeutisch akzeptables Äquivalent, worin:
    X ein Rest der Formel (II), (III) oder (IV) ist:
    m und n unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind;
    Z SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14 oder S(NR13R14)2R15 ist;
    B N oder CR16 ist;
    A O, S, CR17R18 oder (CR17R18)mS ist;'
    R9 und R13 Wasserstoff sind;
    R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18 und R19 unabhängig Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-9-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-9-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Ar1, Hydroxy, Carboxy, Carbonyl, Amino, Amido, Cyano, Isocyano, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Thio, Thiocarbonyl, Thiocyano, Formanilido, Thioformamido, Sulfhydryl, Halogen, Halogenalkyl, Trifluormethyl oder Oxy sind, worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl unabhängig unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind; und
    Ar1 ein carbocyclischer oder heterocyclischer Rest ist, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist;
    mit der Massgabe, dass:
    (i) wenn X ein Rest der Formel (II) ist, R8 -(CH2)2COOR19 oder -(CH2)2CONHR19 ist, A CH2 ist, und n 0 ist, dann ist Z nicht SR13;
    (ii) wenn X ein Rest der Formel (III) ist, B N ist und R8 -(CH2)2COOH ist, dann ist R11 nicht Wasserstoff;
    (iii) wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A O ist, dann ist n 2, 3 oder 4; wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A S ist, dann ist n 2, 3 oder 4; wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A (CR17R18)mS ist, dann ist n 0, 2, 3 oder 4;
    (iv) wenn X ein Rest der Formel (II) ist, R8 -(CH2)2COOH ist, A O oder (CR17R18) ist und n 0 ist, dann ist Z nicht SO2R13, SOR13 oder SO(NR13)R14;
    (v) wenn X ein Rest der Formel (II) ist, R8 H oder unsubstituiertes Alkyl ist und A CH2 ist, dann ist n nicht 0;
    (vi) wenn X ein Rest der Formel (II) ist, R8 Naphthylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-(1-Phenylethyl), 1-(1-Phenylpropyl) oder Benzyl ist, wobei das Benzyl unsubstituiert oder mit F, Cl, Br oder CH3 substituiert ist, A CH2 ist und Z SH ist, dann ist n nicht 0;
    (vii) wenn X ein Rest der Formel (II) ist, R8 Benzyl ist, A CH2 ist, Z SH ist und n 3 ist, dann sind R10 und R11 nicht beide Wasserstoff;
    (viii) wenn X ein Rest der Formel (II) ist, R8 Benzyl ist, A S oder CH2S ist, Z SH ist und n 2 ist, dann sind R10 und R11 nicht beide Wasserstoff;
    (ix) wenn X ein Rest der Formel (II) ist, R8 H oder Methyl ist, A CR17R18 ist, R17 H ist, R18 H oder Methyl ist und n 0 ist, dann ist Z nicht SO2R13;
    (x) wenn X ein Rest der Formel (II) ist, R8 CH2CO2H ist, A CH2 ist und n 0 ist, dann ist Z nicht SO3H;
    (xi) wenn X ein Rest der Formel (II) ist, R8 Methyl oder Benzyl ist, A CH2 ist und Z SO3H ist, dann ist n nicht 0;
    (xii) wenn X ein Rest der Formel (III) ist, B N ist, R11 H ist und R10 H ist, dann ist R8 nicht H, Methyl, CHOHCH3, CH2CH3CO2H oder β-Indolylmethyl; und
    (xiii) wenn X ein Rest der Formel (III) ist, B N ist, R11 H ist und R10 Ethyl ist, dann ist R8 nicht Methyl, sek-Butyl, CH(CH3)2, CH2CH2CO2H, (CH2)4NH(C=S)S-Et, Benzyl, p-Hydroxybenzyl, CH2CO2H, CH2CONH2, CH2OH, CH2OCOCH3, CHOHCH3 oder β-Indolylmethyl.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin:
    X ein Rest der Formel (II) ist;
    n 0, 1, 2 oder 3 ist;'
    Z SH, SO3H, SO2H, SOH oder S(NHR14)2R15 ist; und
    A O, S oder CR17R18 ist.
  3. Verbindung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Z SH ist.
  4. Verbindung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R8 -(CH2)2COOH ist.
  5. Verbindung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung mit Formel (i) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    2-(2-Sulfanylethyl)pentandisäure;
    3-(2-Sulfanylethyl)-1,3,5-pentantricarbonsäure;
    2-(2-Sulfanylpropyl)pentandisäure;
    2-(2-Sulfanylbutyl)pentandisäure;
    2-(2-Sulfanyl-2-phenylethyl)pentandisäure;
    2-(2-Sulfanylhexyl)pentandisäure;
    2-(2-Sulfanyl-1-methylethyl)pentandisäure;
    2-[1-(Sulfanylmethyl)propyl]pentandisäure;
    2-(3-Sulfanylpentyl)pentandisäure;
    2-(3-Sulfanylpropyl)pentandisäure;
    2-(3-Sulfanyl-2-methylpropyl)pentandisäure;
    2-(3-Sulfanyl-2-phenylpropyl)pentandisäure;
    2-(3-Sulfanylbutyl)pentandisäure;
    2-[3-Sulfanyl-2-(phenylmethyl)propyl]pentandisäure;
    2-[2-(Sulfanylmethyl)butyl]pentandisäure;
    2-[2-(Sulfanylmethyl)pentyl]pentandisäure;
    2-(3-Sulfanyl-4-methylpentyl)pentandisäure;
    und pharmazeutisch akzeptablen Äquivalenten.
  6. Verbindung gemäss Anspruch 5, wobei die Verbindung mit Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    2-(2-Sulfanylethyl)pentandisäure,
    2-(2-Sulfanylpropyl)pentandisäure und
    2-(3-Sulfanylpropyl)pentandisäure.
  7. Verbindung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung mit Formel (I) ein Enantiomer oder eine enantiomerenangereicherte Mischung ist.
  8. Verwendung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I): oder eines pharmazeutisch akzeptablen Äquivalents, worin:
    X ein Rest der Formel (II), (III) oder (IV) ist:
    m und n unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind;
    Z SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14 oder S(NR13R14)2R15 ist;
    B N oder CR16 ist;
    A O, S, CR17R18 oder (CR17R18)mS ist;
    R9 und R13 Wasserstoff sind;
    R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-9-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-9-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Ar1, Hydroxy, Carboxy, Carbonyl, Amino, Amido, Cyano, Isocyano, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Thio, Thiocarbonyl, Thiocyano, Formanilido, Thioformamido, Sulfhydryl, Halogen, Halogenalkyl, Trifluormethyl oder Oxy sind, worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl unabhängig unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind; und
    Ar1 ein carbocyclischer oder heterocyclischer Rest ist, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist;
    mit der Massgabe, dass, wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A O ist, n 2, 3 oder 4 ist; wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A S ist, dann ist n 2, 3 oder 4; und wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A (CR17R18)mS ist, dann ist n 0, 2, 3 oder 4, zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der NAALADase-Enzymaktivität, zur Behandlung von Schmerz, zur Behandlung einer Prostataerkrankung und/oder zur Behandlung von Krebs bei einem Säuger.
  9. Verwendung gemäss Anspruch 8, wobei der Schmerz neuropathischer Schmerz ist.
  10. Verwendung gemäss Anspruch 8, wobei die Prostataerkrankung Prostatakrebs ist.
  11. Verwendung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I): oder eines pharmazeutisch akzeptablen Äquivalents, worin:
    X ein Rest der Formel (II), (III) oder (IV) ist:
    m und n unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind;
    Z SR13; SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14 oder S(NR13R14)2R15 ist;
    B N oder CR16 ist;
    A O, S, CR17R18 oder (CR17R18)mS ist;
    R9 und R13 Wasserstoff sind;
    R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-9-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C3-9-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Ar1, Hydroxy, Carboxy, Carbonyl, Amino, Amido, Cyano, Isocyano, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Thio, Thiocarbonyl, Thiocyano, Formanilido, Thioformamido, Sulfhydryl, Halogen, Halogenalkyl, Trifluormethyl oder Oxy sind, worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl unabhängig unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind; und
    Ar1 ein carbocyclischer oder heterocyclischer Rest ist, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist;
    mit der Massgabe, dass, wenn X ein Rest der Formel (III) ist, B N ist und R8 -(CH2)2COOH ist, R11 nicht Wasserstoff ist; wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A O ist, n 2, 3 oder 4 ist; wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A S ist, n 2, 3 oder 4 ist; und wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A (CR17R18)mS ist, n 0, 2, 3 oder 4 ist, und
    mit der Massgabe, dass, wenn X ein Rest der Formel (II) ist, R8 -(CH2)2COOH ist, A O oder CR17R18 ist und n 0 ist, Z nicht SO2R13, SOR13 oder SO(NR13)R14 ist,
    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Glutamatanomalie bei einem Säuger.
  12. Verwendung gemäss Anspruch 11, wobei die Glutamatanomalie Ischämie ist.
  13. Verwendung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I): oder eines pharmazeutisch akzeptablen Äquivalents, worin:
    X ein Rest der Formel (II), (III) oder (IV) ist:
    m und n unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind;
    Z SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14 oder S(NR13R14)2R15 ist;
    B N oder CR16 ist;
    A O, S, CR17R18 oder (CR17R18)mS ist;
    R9 und R13 Wasserstoff sind;
    R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-9-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-9-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Ar1, Hydroxy, Carboxy, Carbonyl, Amino, Amido, Cyano, Isocyano, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Thio, Thiocarbonyl, Thiocyano, Formanilido, Thioformamido, Sulfhydryl, Halogen, Halogenalkyl, Trifluormethyl oder Oxy sind, worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl unabhängig unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind; und
    Ar1 ein carbocyclischer oder heterocyclischer Rest ist, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist;
    mit der Massgabe, dass, wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A O ist, n 2, 3 oder 4 ist; wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A S ist, n 2, 3 oder 4 ist; und wenn X ein Rest der Formel (II) ist und A (CR17R18)mS ist, n 0, 2, 3 oder 4 ist, und
    mit der Massgabe, dass, wenn X ein Rest der Formel (II) ist, R8 -(CH2)2COOH ist, A O oder CR17R18 ist und n 0 ist, Z nicht SO2R13, SOR13 oder SO(NR13)R14 ist,
    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Glutamatanomalie, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zwangskrankheit, Schlaganfall, demyelinisierender Erkrankung, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit und ALS, und/oder zur Hervorrufung einer neuronalen Aktivität bei einem Säuger.
  14. Verwendung gemäss Anspruch 13, wobei die neuronale Aktivität ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus der Stimulierung geschädigter Neuronen, der Förderung der neuronalen Regeneration, der Vorbeugung der Neurodegeneration und der Behandlung einer neurologischen Erkrankung.
  15. Verwendung gemäss Anspruch 14, wobei die neurologische Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus peripherer Neuropathie, verursacht durch Verletzung oder Krankheit, traumatischer Hirnverletzung, physischem Schaden am Rückenmark, mit Hirnschaden verbundenem Schlaganfall, demyelinisierender Krankheit und neurologischer Erkrankung im Zusammenhang mit Neurodegeneration.
  16. Verwendung gemäss Anspruch 15, wobei die neurologische Erkrankung im Zusammenhang mit Neurodegeneration ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Parkinson-Krankheit und ALS.
  17. Verwendung gemäss Anspruch 13, wobei die Zwangskrankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Drogenabhängigkeit und Essstörung.
  18. Verwendung gemäss Anspruch 17, wobei die Drogenabhängigkeit Alkoholabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit oder Kokainabhängigkeit ist.
  19. Verwendung gemäss mindestens einem der Ansprüche 8 bis 18, wobei in den Formeln Z SH ist und R8 -(CH2)2COOH ist.
  20. Verwendung gemäss mindestens einem der Ansprüche 8 bis 19, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe wie in Anspruch 5 oder 6 definiert.
  21. Verwendung einer effektiven Menge eines NAALADase-Inhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Angiogenese, zur Behandlung von Schmerz, wobei der Schmerz kein chronischer Schmerz ist, und/oder zur Behandlung diabetischer Neuropathie bei einem Säuger.
  22. Verwendung gemäss Anspruch 21, wobei der NAALADase-Inhibitor eine Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert ist.
  23. Verwendung gemäss Anspruch 22, wobei in der Formel Z SH ist und R8 -(CH2)2COOH ist.
  24. Verwendung gemäss Anspruch 22 oder 23, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe wie in Anspruch 5 oder 6 definiert.
  25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die sowohl Schwefel als auch eine Säuregruppe enthält, welches den Schritt der Umsetzung eines Thiolactons mit einem substituierten Ester unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI) umfasst: worin:
    D (CR21R22)n ist;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und
    R20, R21 und R22 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem C1-9-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-9-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Ar1, Hydroxy, Carboxy, Carbonyl, Amino, Amido, Cyano, Isocyano, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Thio, Thiocarbonyl, Thiocyano, Formanilido, Thioformamido, Sulfhydryl, Halogen, Halogenalkyl, Trifluormethyl oder Oxy, wobei das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl unabhängig unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind; und
    Ar1 ein carbocyclischer oder heterocyclischer Rest ist, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist.
  26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die sowohl Schwefel als auch eine Säuregruppe enthält, welches die folgenden Schritte umfasst:
    (i) Umsetzen von Meldrumsäure mit einem schwefelhaltigen Reagens zur Bildung eines schwefelhaltigen Meldrumsäurederivats; und
    (ii) Umsetzen des schwefelhaltigen Meldrumsäurederivats mit einem Ester zur Bildung einer Verbindung der Formel (VII): worin:
    E ein schwefelhaltiger Rest ist; und
    F ein Rest ist, der einen Propionsäureester enthält.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst:
    (i) eine effektive Menge einer Verbindung der Formel (I),' wie in Anspruch 1 definiert; und
    (ii) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 27, wobei in der Formel Z SH ist und R8 -(CH2)2COOH ist.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 27 oder 28, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe wie in Anspruch 5 oder 6 definiert.
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