HK1027112B - Survivin, a protein that inhibits cellular apoptosis, and its modulation - Google Patents

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Dario C. Altieri
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Yale University
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Claims (64)

  1. Molécule d'acide nucléique isolée caractérisée en ce qu'elle code pour une protéine survivine de mammifère qui inhibe l'apoptose cellulaire, la protéine survivine comprenant un seul domaine BIR et un domaine « coiled-coil » βCOOH, et en ce que ladite molécule d'acide nucléique s'hybride au complément d'une molécule d'acide nucléique constitué des nucléotides 2811-2921, 3174-3283, 5108-5225 et 11955-12041 des figures 10A à 10H dans des conditions choisies parmi le groupe constitué de : (1) lavage avec 0,015 M de NaCl, 0,0015 M de citrate de sodium, 0,1 % de NaDodSO4 à 50°C ; (2) hybridation dans du formamide à 50 % (vol/vol) avec 0,1 % de sérum albumine bovin, 0,1 % de Ficoll, 0,1 % de polyvinylpyrrolidone, 50 mM de tampon phosphate de sodium à un pH de 6,5 avec 750 mM de NaCl, 75 mM de citrate de sodium à 42°C ; et (3) hybridation dans du formamide à 50 %, 5X SCC (0,75 M de NaCl, 0,075 M de citrate de sodium), 50 mM de phosphate de sodium (pH 6,8), 0,1 % de pyrophosphate de sodium, 5X de solution de Denhardt, de l'ADN de sperme de saumon soniqué (50 µg/ml), 0,1 % de SDS, et 10 % de sulfate de dextrane à 42°C, avec des lavages à 42°C dans 0,2X SSC et 0,1 % SDS.
  2. Molécule d'acide nucléique isolée selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle code pour la séquence d'acide aminé de la figure 4A.
  3. Molécule d'acide nucléique isolée selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une suite contiguë de nucléotides 2811-2921 directement reliés aux nucléotides 3174-3283 directement reliés aux nucléotides 5108-5225 directement reliés aux nucléotides 11955-12041 des figures 10A à 10H.
  4. Molécule d'acide nucléique isolée selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une suite contiguë de nucléotides 2811-2921 directement reliés aux nucléotides 3174-3283 directement reliés aux nucléotides 5108-5225 directement reliés aux nucléotides 11955-12044 des figures 10A à 10H.
  5. Molécule d'acide nucléique isolée selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est constituée des nucléotides 2811-2921 directement reliés aux nucléotides 3174-3283 directement reliés aux nucléotides 5108-5225 directement reliés aux nucléotides 11955-12041 des figures 10A à 10H.
  6. Molécule d'acide nucléique isolée selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est constituée des nucléotides 2811-2921 directement reliés aux nucléotides 3174-3283 directement reliés aux nucléotides 5108-5225 directement reliés aux nucléotides 11955-12044 des figures 10A à 10H.
  7. Molécule d'acide nucléique isolée selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend le cadre ouvert de lecture de la survivine des figures 10A à 10H.
  8. Molécule d'acide nucléique isolée selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est constituée du cadre ouvert de lecture de la survivine des figures 10A à 10H.
  9. Molécule d'acide nucléique isolée selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'acide nucléique est de l'ADN ou de l'ADN complémentaire (ADNc).
  10. Molécule d'acide nucléique isolée selon la revendication 9, reliée de manière fonctionnelle à au moins un élément de régulation d'expression.
  11. Molécule d'acide nucléique isolée selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, fusionnée en phase à la séquence d'acide nucléique d'un partenaire de fusion.
  12. Vecteur comprenant une molécule d'acide nucléique isolée selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
  13. Cellule hôte transfectée pour contenir un vecteur selon la revendication 12.
  14. Cellule hôte selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle est choisie parmi le groupe constitué de cellules hôtes procaryotiques et de cellules hôtes eucaryotiques.
  15. Procédé de production d'une protéine survivine de mammifère, comprenant la culture d'une cellule hôte selon la revendication 14 dans des conditions dans lesquelles la protéine survivine est exprimée.
  16. Molécule d'acide nucléique isolée selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite molécule d'acide nucléique isolée code pour une protéine survivine humaine.
  17. Polypeptide isolé caractérisé en ce qu'il comprend la séquence d'acide aminé codée par la molécule d'acide nucléique selon la revendication 1 ou la revendication 2.
  18. Polypeptide isolé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il est constitué de la séquence d'acide aminé codée par la molécule d'acide nucléique selon la revendication 1 ou la revendication 2.
  19. Polypeptide isolé selon la revendication 17 ou la revendication 18, caractérisé en ce que ledit polypeptide est un polypeptide de mammifère.
  20. Polypeptide isolé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit polypeptide est un polypeptide humain.
  21. Fragment d'un polypeptide selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il est constitué de la séquence EGWEPDDDPIEEHKKHSSGC, et ses homologues substitués de manière conservative.
  22. Protéine hybride caractérisée en ce qu'elle comprend le polypeptide selon la revendication 17 ou la revendication 18.
  23. Protéine hybride selon la revendication 22, caractérisée en ce que ladite protéine hybride comprend en outre un « RING finger » en position C-terminale d'une protéine IAP.
  24. Polypeptide mutant caractérisé en ce qu'il comprend une séquence d'acide aminé qui diffère de la figure 4A en ce qu'au moins un résidu d'acide aminé sur la figure 4A est substitué avec un autre acide aminé, dans lequel l'au moins un résidu est choisi dans le groupe constitué de Pro26, Leu64, Trp67, Pro73, et Cys89.
  25. Polypeptide mutant selon la revendication 24, caractérisé en ce que l'au moins un résidu est substitué par Ala.
  26. Composition comprenant un polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17 à 25.
  27. Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que ladite composition est une composition pharmaceutique et en ce qu'elle comprend en outre un support.
  28. Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que ladite composition est une composition immunogène.
  29. Anticorps isolé ou fragment d'anticorps, caractérisé en ce que ledit anticorps ou fragment de ce dernier se lie à un polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17 à 20.
  30. Anticorps isolé selon la revendication 29, caractérisé en ce que ledit anticorps est un anticorps polyclonal.
  31. Anticorps isolé selon la revendication 29, caractérisé en ce que ledit anticorps est un anticorps monoclonal.
  32. Anticorps monoclonal selon la revendication 31, caractérisé en ce que ledit anticorps monoclonal est humanisé.
  33. Anticorps isolé selon la revendication 29, caractérisé en ce que ledit anticorps se lie à un polypeptide constitué de la séquence APTLPPAWQPFLKDHRI.
  34. Anticorps isolé qui se lie à la survivine humaine, caractérisé en ce que ledit anticorps est produit en immunisant un animal avec un polypeptide constitué de la séquence APTLPPAWQPFLKDHRI.
  35. Anticorps isolé, caractérisé en ce qu'il est produit en immunisant un animal avec un polypeptide constitué de la séquence APTLPPAWQPFLKDHRI.
  36. Fragment d'un anticorps selon la revendication 29, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué de Fab, Fab' et F(ab')2.
  37. Composition comprenant l'anticorps selon l'une quelconque des revendications 29 et 33 à 35.
  38. Lignée cellulaire d'hybridomes caractérisée en ce qu'elle produit un anticorps selon l'une quelconque des revendications 29 et 33 à 35.
  39. Utilisation d'un polypeptide selon la revendication 17 ou d'un transgène codant un polypeptide selon la revendication 17, le transgène étant efficace pour provoquer l'expression du polypeptide de survivine, pour la fabrication d'un médicament qui inhibe l'apoptose cellulaire.
  40. Utilisation selon la revendication 39, caractérisé en ce que ledit transgène est prévu pour être libéré par l'intermédiaire d'un vecteur viral.
  41. Utilisation selon la revendication 40, caractérisé en ce que ledit vecteur est à réplication défectueuse.
  42. Utilisation selon la revendication 39, caractérisée en ce que ledit transgène est prévu pour être libéré en tant qu'acide nucléique nu.
  43. Utilisation du polypeptide selon la revendication 21 pour la fabrication d'un médicament qui augmente le niveau de l'apoptose cellulaire.
  44. Utilisation selon la revendication 43, caractérisée en ce que ledit médicament réduit la sévérité de l'état pathologique dans lequel le niveau d'apoptose cellulaire est inhibé par la survivine codée par la molécule d'acide nucléique de la revendication 1 présente dans la cellule.
  45. Utilisation selon la revendication 43, caractérisée en ce que ledit médicament est utile dans le traitement du cancer.
  46. Procédé pour vérifier la présence d'une molécule d'acide nucléique selon la revendication 1 ou d'un polypeptide selon la revendication 17 ou la revendication 18, dans un échantillon, comprenant l'étape consistant à déterminer si ledit polypeptide ou ladite molécule d'acide nucléique sont présents dans ledit échantillon.
  47. Procédé selon la revendication 46, caractérisé en ce que ledit échantillon est choisi parmi le groupe constitué d'une biopsie de tissu, de fèces, de sang, d'urine ou de salive.
  48. Procédé selon la revendication 46 caractérisé en ce qu'il comprend en outre les étapes consistant à :
    a) préparer un extrait des cellules dans ledit échantillon, et
    b) examiner les protéines dudit extrait cellulaire afin de déterminer la présence dudit polypeptide.
  49. Procédé selon la revendication 46 caractérisé en ce qu'il comprend en outre les étapes consistant à :
    a) préparer un extrait des cellules dans ledit échantillon, et
    b) examiner l'ARN messager dudit extrait cellulaire afin de déterminer la présence de ladite molécule d'acide nucléique.
  50. Procédé selon la revendication 46, caractérisé en ce que ledit procédé est utilisé afin de déterminer le potentiel de croissance d'une cellule tumorale en corrélant le niveau d'expression dudit polypeptide avec des échantillons de contrôle pour indiquer le potentiel de croissance de la tumeur.
  51. Procédé selon la revendication 46, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant à mettre en contact l'échantillon avec un agent qui se lie audit polypeptide, détectant ainsi la présence de survivine dans un échantillon.
  52. Procédé selon la revendication 46, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant à mettre en contact ledit échantillon avec au moins un acide nucléique qui se lie à la molécule d'acide nucléique selon la revendication 1, détectant ainsi la survivine dans l'échantillon.
  53. Procédé selon la revendication 52, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant à amplifier ladite molécule d'acide nucléique avec au moins une amorce qui se lie spécifiquement à ladite molécule d'acide nucléique selon la revendication 1, détectant ainsi la survivine dans l'échantillon.
  54. Procédé selon la revendication 51, caractérisé en ce que l'agent est un anticorps.
  55. Procédé selon la revendication 54, caractérisé en ce que ledit agent est un anticorps monoclonal.
  56. Kit comprenant une molécule d'acide nucléique de survivine de la revendication 1, afin de détecter la présence de la protéine survivine codée par une molécule d'acide nucléique de la revendication 1.
  57. Kit pour la détection de la présence de la protéine survivine dans un échantillon, comprenant un anticorps selon la revendication 29.
  58. Procédé pour détecter ou surveiller un cancer, caractérisé en ce qu'il comprend : la mise en contact d'un échantillon de fluide biologique d'un sujet avec une molécule d'acide nucléique de survivine selon la revendication 1, afin de déterminer la présence de survivine dans l'échantillon, dans lequel la présence de survivine dans l'échantillon prédit la présence d'un cancer.
  59. Procédé pour détecter ou surveiller un cancer, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en contact d'un échantillon de fluide biologique d'un sujet avec un anticorps selon la revendication 29 ; et le fait de déterminer si ledit anticorps reconnaît et se lie à la survivine codée par la molécule d'acide nucléique de la revendication 1 dans ledit échantillon, la présence de survivine prédisant ainsi la présence d'un cancer.
  60. Procédé selon la revendication 59, caractérisé en ce que la présence de survivine codée par la molécule d'acide nucléique de la revendication 1 prédit une maladie néoplasique en phase terminale.
  61. Procédé pour identifier des agents qui bloquent l'interaction de la survivine avec un partenaire de liaison de la survivine comprenant les étapes consistant à :
    a) incuber le polypeptide d'une quelconque des revendications 17, 18 et 21, et un partenaire de liaison, avec un agent à tester, et
    b) déterminer si ledit agent bloque la liaison de la survivine codée par la molécule d'acide nucléique de la revendication 1 audit partenaire de liaison de la survivine.
  62. Procédé destiné à préserver la croissance des cellules en culture, comprenant la mise en contact de cellules avec une quantité de survivine codée par la molécule d'acide nucléique selon la revendication 1 qui est efficace pour réduire l'apoptose.
  63. Procédé selon l'une quelconque des revendications 51 à 53, caractérisé en ce que ledit échantillon comprend un fluide biologique.
  64. Procédé selon la revendication 63, caractérisé en ce que le fluide biologique est l'urine.
HK00102427.9A 1996-11-20 1997-11-20 Survivin, a protein that inhibits cellular apoptosis, and its modulation HK1027112B (en)

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