GR20180100514A - Φαρμακευτικοι συνδυασμοι και κιτ για την προληψη ή την θεραπεια του πονου και αλλων επιπλοκων της ορθοπαιδικης ή αγγειακης χειρουργικης και του πολλαπλου τραυματος - Google Patents
Φαρμακευτικοι συνδυασμοι και κιτ για την προληψη ή την θεραπεια του πονου και αλλων επιπλοκων της ορθοπαιδικης ή αγγειακης χειρουργικης και του πολλαπλου τραυματος Download PDFInfo
- Publication number
- GR20180100514A GR20180100514A GR20180100514A GR20180100514A GR20180100514A GR 20180100514 A GR20180100514 A GR 20180100514A GR 20180100514 A GR20180100514 A GR 20180100514A GR 20180100514 A GR20180100514 A GR 20180100514A GR 20180100514 A GR20180100514 A GR 20180100514A
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- surgery
- use according
- complications
- glutathione
- pain
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229940075525 iron chelating agent Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 206010010121 compartment syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 51
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 16
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 claims description 13
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 claims description 12
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 9
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical group CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001489 deferasirox Drugs 0.000 claims description 5
- FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N(N\C(N\1)=C\2C(C=CC=C/2)=O)C/1=C\1C(=O)C=CC=C/1 FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N 0.000 claims description 5
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 4
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 2
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 claims description 2
- 208000011316 hemodynamic instability Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002967 posterior cruciate ligament Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims 1
- 206010061599 Lower limb fracture Diseases 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims 1
- 210000001264 anterior cruciate ligament Anatomy 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 11
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 8
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000020858 L1 syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 201000002961 MASA syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 25
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 18
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 13
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 13
- -1 superoxide free radical Chemical class 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 7
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 6
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 4
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- RITKHVBHSGLULN-WHFBIAKZSA-N L-gamma-glutamyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RITKHVBHSGLULN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 108010068906 gamma-glutamylcysteine Proteins 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940025452 ferriprox Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000011541 total hip replacement Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010010305 Confusional state Diseases 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 208000024659 Hemostatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010056328 Hepatic ischaemia Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010058046 Post procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 206010057765 Procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000006993 Weiss annulation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 229940124645 emergency medicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002692 epidural anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- YREQHYQNNWYQCJ-UHFFFAOYSA-N etofenprox Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(C)(C)COCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YREQHYQNNWYQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011883 total knee arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει φαρμακευτικούς συνδυασμούς και κιτ που περιλαμβάνουν έναν χηλικό παράγοντα δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου και γλουταθειόνη ή ένα ή περισσότερα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης για χρήση στην πρόληψη ή θεραπεία του πόνου, του οιδήματος και άλλων επιπλοκών που οφείλονται σε υποξία ιστού λόγω βλάβης ισχαιμίας/επαναιμάτωσης. Συγκεκριμένα, παρέχει φαρμακευτικούς συνδυασμούς και κιτ που περιλαμβάνουν έναν χηλικό παράγοντα δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου και γλουταθειόνη ή ένα ή περισσότερα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης για χρήση στην πρόληψη ή θεραπεία του πόνου, του οιδήματος και άλλων επιπλοκών της ορθοπαιδικής ή αγγειακής χειρουργικής, του συνδρόμου διαμερίσματος, του συνδρόμου καταπλάκωσης ή του πολλαπλού τραύματος.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΚΑΙ KIT ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ Ή ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΠΟΝΟΥ ΚΑΙ ΑΛΛΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΗΣ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΗΣ Ή ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥ ΤΡΑΥΜΑΤΟΣ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με φαρμακευτικούς συνδυασμούς και κιτ που περιλαμβάνουν έναν χηλικό παράγοντα δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου και γλουταθειόνη ή ένα ή περισσότερα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης, για χρήση στην πρόληψη ή θεραπεία του πόνου, του οιδήματος ή άλλων μετεγχειρητικών επιπλοκών της ορθοπαιδικής ή αγγειακής χειρουργικής ή για χρήση στην πρόληψη ή θεραπεία του συνδρόμου διαμερίσματος, του συνδρόμου καταπλάκωσης, του πολλαπλού τραύματος και /ή των επιπλοκών τους, που περιλαμβάνουν τον πόνο και το οίδημα.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΕΩΣ
Η βλάβη λόγω ισχαιμίας/επαναιμάτωσης (ischemia/reperfusion injury, IRI) είναι μία σοβαρή και μερικές φορές θανατηφόρα επιπλοκή. Ειδικά στην ορθοπαιδική χειρουργική όπου απαιτείται η δημιουργία ενός αναίμακτου χειρουργικού πεδίου συνήθως μέσω της εφαρμογής ίσχαιμης περίδεσης (tourniquet), η στέρηση του ιστού από το αίμα (ισχαιμία) και το οξυγόνο (υποξία) που ακολουθείται από απελευθέρωση της ροής του αίματος (επαναιμάτωση) οδηγεί συχνά σε ισχυρό πόνο, οίδημα, απώλεια της μυϊκής βιωσιμότητας και απόπτωση, που επηρεάζουν σημαντικά την έκβαση των χειρουργικών επεμβάσεων. Επιπλέον, η IRI είναι γνωστό ότι προκαλεί τοπική και συστημική φλεγμονώδη απόκριση που οδηγεί σε βλάβες απομακρυσμένων ιστών και οργάνων (κυρίως πνευμόνων και νεφρών), φαινόμενο που είναι γνωστό στην κλινική πρακτική.
Ιδιαιτέρως η επιμονή του πόνου μετά από χειρουργικές επεμβάσεις είναι ένας χώρος όπου εστιάζεται το ερευνητικό ενδιαφέρον, καθώς η πρόληψή του εξακολουθεί να αποτελεί πρόκληση για τους θεράποντες ιατρούς και το νοσηλευτικό προσωπικό. Παρά την εισαγωγή νέων φαρμάκων και νέων τεχνικών στην μετεγχειρητική αντιμετώπιση, ο πόνος μετά από μείζονα χειρουργική επέμβαση όπως η ολική αρθροπλαστική του γόνατος παραμένει ένα ανεπίλυτο ζήτημα (Grosu I et al., Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, Τόμος 22 (8), σελ.1744-1758). Ο οξύς πόνος που προέρχεται από την υποξία και τη βλάβη των ιστών προκαλείται από τη διέγερση ή την ευαισθητοποίηση των αλγαισθητικών (nociceptive) νευρικών ινών λόγω καταστροφής του ιστού ή λόγω πίεσης. Επιπλέον, ο σχηματισμός οιδήματος, που χαρακτηρίζεται από υπερβολική συσσώρευση εξωκυττάριου υγρού μετά από τραυματισμό, αυξάνει επίσης την ευαισθητοποίηση των νευρικών ινών και τον πόνο.
Παρόμοια κατάσταση παρατηρείται σε ασθενείς που παρουσιάζουν σύνδρομο διαμερίσματος. Το σύνδρομο διαμερίσματος είναι μια καταστροφική επιπλοκή της επαναγγείωσης ισχαιμικών άκρων, η οποία περιλαμβάνει πόνο και οίδημα του ιστού και οδηγεί σε νέκρωση λόγω μειωμένης διάχυσης του οξυγόνου στους ιστούς. Το σύνδρομο διαμερίσματος μπορεί επίσης να εμφανιστεί μετά από σοβαρό τραυματισμό, όπως έπειτα από αυτοκινητιστικό ατύχημα με ή χωρίς κατάγματα οστών, που οδηγεί σε στέρηση του αίματος μέσω αρτηριακής ρήξης ή απόφραξης. Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, ο κύκλος του οιδήματος και της ισχαιμίας οδηγεί σε καταστροφή του μυός, παροδική ή μόνιμη αναστολή λειτουργίας των νεύρων και μόνιμη απώλεια λειτουργίας στο άκρο.
Ομοίως, η οξεία απόφραξη αρτηριακών αιμοφόρων αγγείων από ανεύρυσμα, θρόμβους ή εμβολή προκαλεί σοβαρές τοπικές και συστημικές συνέπειες, ειδικά σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καθυστερημένη επαναγγείωση (delayed revascularization). Επιπλέον, ορισμένες μείζονες αγγειακές χειρουργικές επεμβάσεις, όπως η μακράς διάρκειας χειρουργική επέμβαση για την επιδιόρθωση κοιλιακού αορτικού ανευρύσματος, απαιτούν τη εφαρμογή αορτικού αποκλεισμού (aortic clamping) αορτικής σύσφιξης, η οποία, μαζί με την επακόλουθη άρση του αποκλεισμού, οδηγεί σε βλάβες ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Οι σημαντικότερες επιπλοκές της βλάβης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε αυτές τις επεμβάσεις είναι η παραπληγία, η νεφρική ανεπάρκεια (αν η σύσφιξη είναι υπερνεφρική), η ηπατική ισχαιμία και οι αιμοστατικές διαταραχές, η εντερικη απόφραξη και άλλες.
Η ισχαιμία και η ιστική υποξία που την ακολουθεί, συναντάται ίσως συχνότερα στην Επείγουσα Ιατρική, όπως σε ασθενείς με πολλαπλά τραύματα. Η γρήγορη διάγνωση είναι απαραίτητη σε αυτές τις περιπτώσεις, διότι απαιτείται έγκαιρη αγωγή για την αποκατάσταση της ροής του αίματος στον προσβεβλημένο ιστό.
Μέχρι τώρα, δεν υπάρχουν διαθέσιμοι φαρμακευτικοί παράγοντες στην κλινική πρακτική για τη πρόληψη ή θεραπεία του πόνου, του οιδήματος ή των άλλων τοπικών και συστημικών επιπλοκών της ισχαιμίας/επαναιμάτωσης. Από τα παραπάνω γίνεται προφανές ότι αποκτά μεγάλη σημασία η προληπτική αγωγή που μειώνει τον κίνδυνο και τη συχνότητα εμφάνισης μετεγχειρητικών επιπλοκών, ειδικά μετά από ορθοπαιδική ή αγγειακή χειρουργική.
Οι εφευρέτες βρήκαν απροσδόκητα ότι ο συνδυασμός χηλικών παραγόντων δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου με μια συγκεκριμένη ομάδα αντιοξειδωτικών είναι αποτελεσματικός στην πρόληψη και την θεραπεία της βλάβης από ισχαιμία/επαναιμάτωση σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ορθοπαιδική ή αγγειακή χειρουργική επέμβαση, καθώς και σε ασθενείς που πάσχουν από σύνδρομο διαμερίσματος, σύνδρομο καταπλάκωσης ή πολλαπλό τραύμα.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η εφεύρεση που περιγράφεται εδώ αντιμετωπίζει την ανάγκη παροχής αποτελεσματικών μέσων πρόληψης και θεραπείας του πόνου, του οιδήματος και/ή άλλων μετεγχειρητικών επιπλοκών σε ασθενείς που υποβάλλονται ή θα υποβληθούν σε ορθοπαιδική ή αγγειακή χειρουργική επέμβαση. Έτσι παρέχει φαρμακευτικούς συνδυασμούς και κιτ που περιλαμβάνουν έναν χηλικό παράγοντα δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου και γλουταθειόνη (GSH, το τριπεπτίδιο που σχηματίζεται από τα αμινοξέα γλυκίνη, κυστεΐνη και γλουταμίνη) ή ένα ή περισσότερα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης για την πρόληψη ή τη θεραπεία των εν λόγω επιπλοκών. Κατάλληλα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης περιλαμβάνουν, χωρίς περιορισμό, την Ν-ακετυλκυστεΐνη, την γ-γλουταμυλ-κυστεϊνη, την κυστεΐνη ή μίγματα των αμινοξέων γλυκίνης, κυστεΐνης και γλουταμινικού. Η εφεύρεση παρέχει επίσης συνδυασμούς και κιτ για χρήση στην αποτελεσματική πρόληψη ή θεραπεία του συνδρόμου διαμερίσματος, του συνδρόμου καταπλάκωσης, του πολλαπλού τραύματος ή/και των επιπλοκών τους.
Οι συνδυασμοί ενός χηλικού παράγοντα δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου με την γλουταθειόνη ή με ένα ή περισσότερα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης σύμφωνα με την εφεύρεση, οδηγούν σε μειωμένη ιστική βλάβη και ταχύτερη επούλωση των χειρουργικών τραυμάτων, καθώς και σε πολύ καλύτερη διαχείριση του μετεγχειρητικού πόνου σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν τον προτεινόμενο συνδυασμό ή έλαβαν τον έναν από τους δύο παράγοντες μόνο. Επίσης, οδηγούν σε ταχύτερο χρόνο αποκατάστασης του ασθενούς και λιγότερες ημέρες νοσηλείας.
Άλλες πτυχές και περαιτέρω πεδία εφαρμογής της παρούσας εφεύρεσης θα καταστούν προφανή από την λεπτομερή περιγραφή που ακολουθεί.
ΣΥΝΤΟΜΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΕΙΚΟΝΩΝ
Η παρούσα εφεύρεση θα περιγράφει τώρα με αναφορά σε ορισμένες ενσωματώσεις της οι οποίες απεικονίζονται στις συνημμένες εικόνες. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι συνημμένες εικόνες αποτελούν προτιμώμενες ενσωματώσεις της εφεύρεσης, επομένως δεν θα πρέπει να θεωρηθούν ότι περιορίζουν το πεδίο της εφεύρεσης.
Η Εικ. 1 είναι μια οπτική παράσταση της έκτασης του οιδήματος σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αρθροπλαστική γόνατος. Οι εικόνες Α και Β λήφθησαν μία ημέρα μετά την επέμβαση, ενώ οι Γ και Δ λήφθησαν πέντε ημέρες μετά την επέμβαση. Τα Α και Γ προέρχονταν από ασθενείς που δεν είχαν λάβει τον προτεινόμενο συνδυασμό φαρμάκων, ενώ τα Β και Δ ήταν από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό ferriprox και Ν-ακετυλ-κυστεΐνη πριν και μετά από τη χειρουργική επέμβαση.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Ο όρος "φαρμακευτικός συνδυασμός" όπως χρησιμοποιείται στο παρόν αναφέρεται σε ένα προϊόν που προκύπτει από την ανάμιξη ή συνδυασμό περισσότερων του ενός δραστικών συστατικών και περιλαμβάνει σταθερούς και μη σταθερούς συνδυασμούς των δραστικών συστατικών. Ο όρος "σταθερός συνδυασμός" (fixed combination) σημαίνει ότι τα δραστικά συστατικά χορηγούνται ταυτόχρονα σε έναν ασθενή με τη μορφή μίας οντότητας ή δοσολογίας. Ο όρος "κιτ" (ή μη σταθερός συνδυασμός) σημαίνει ότι τα δύο δραστικά συστατικά χορηγούνται στον ασθενή ως ξεχωριστές οντότητες είτε ταυτόχρονα είτε διαδοχικά χωρίς συγκεκριμένους χρονικούς περιορισμούς.
Οι εφευρέτες βρήκαν απροσδόκητα ότι οι φαρμακευτικοί συνδυασμοί που περιλαμβάνουν έναν χηλικό παράγοντα δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου και ένα μέλος μίας συγκεκριμένης ομάδας αντιοξειδωτικών (που εκπροσωπείται από τη γλουταθειόνη και τις πρόδρομες ενώσεις αυτής όπως η Ν-ακετυλοκυστε<'>ίνη) είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί στην πρόληψη ή θεραπεία μετεγχειρητικών επιπλοκών των ορθοπεδικών ή αγγειακών χειρουργικών επεμβάσεων, καθώς επίσης είναι ιδιαιτέρως αποτελεσματικοί στην πρόληψη ή θεραπεία του συνδρόμου διαμερίσματος, του συνδρόμου καταπλάκωσης, του πολλαπλού τραύματος ή/και των επιπλοκών τους. Χωρίς πρόθεση δέσμευσης από τη θεωρία, προτείνεται ότι ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην εμφάνιση του πόνου, του οιδήματος και των άλλων επιπλοκών, συνδρόμων ή ασθενειών που προλαμβάνονται ή αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση είναι το οξειδωτικό στρες που προκαλείται έπειτα από ιστική υποξία λόγω ισχαιμίας ή/και επαναιμάτωσης. Το οξειδωτικό στρες είναι ουσιαστικά η ταχεία αύξηση του ενδοκυτταρικού περιεχομένου των εξαιρετικά αντιδραστικών μορφών οξυγόνου (ROS), οι οποίες περιλαμβάνουν την ελεύθερη ρίζα υπεροξειδίου, την ελεύθερη ρίζα υδροξυλίου και το υττεροξείδιο του υδρογόνου, σε ποσότητες επιβλαβείς για το κύτταρο. Εάν αποκατασταθεί η ροή του αίματος (επαναιμάτωση), όπως συμβαίνει π.χ. μετά από αρθροπλαστική που πραγματοποιείται υπό εφαρμογή περίδεσης (tourniquet), η ποσότητα των ROS αυξάνεται περαιτέρω. Υψηλές ποσότητες ROS προκαλούν κυτταρική τοξικότητα, κυρίως λόγω άμεσης καρβοξυλίωσης των πρωτεϊνών, υπεροξείδωσης των λιπιδίων και βλάβης του DNA, αλλά μπορούν επίσης να πυροδοτήσουν την ενδογενή οδό του αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου.
Ο ελεύθερος σίδηρος θεωρείται ότι είναι ένας σημαντικός καταλύτης για τον σχηματισμό αντιδραστικών μορφών οξυγόνου. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι οι ρίζες υπεροξειδίου μπορούν να προκαλέσουν την απελευθέρωση σιδήρου από την φερριτίνη του αίματος και από άλλα πρωτεϊνικά μόρια. Ο συνδυασμός σιδήρου (Fe<3+>/Fe<2+>), ελεύθερης ρίζας σουπεροξειδίου και υπεροξειδίου του υδρογόνου μπορεί να παράγει ελεύθερες ρίζες υδροξυλίου μέσω των αντιδράσεων Fenton και Haber-Weiss. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω ενδοκυτταρική βλάβη, όπως για παράδειγμα την εξαρτώμενη από το σίδηρο υπεροξείδωση των λιπιδίων.
Η γλουταθειόνη από την άλλη πλευρά, είναι ειδικό υπόστρωμα για την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης, ενός ενζύμου που χρησιμοποιεί το Η2Ο2 και τα υδροϋπεροξείδια των λιπιδίων (LOOH) ως δεύτερο υπόστρωμα και τα μετατρέπει (εξουδετερώνει) σε νερό και αλκοόλες λιπών (LOH), αντίστοιχα. Εάν δεν εξουδετερωθούν, τα LOOH και Η2Ο2 (που παράγονται από την ελεύθερη ρίζα υπεροξειδίου, το βασικό συστατικό των αντιδραστικών μορφών οξυγόνου και από άλλες πηγές) μπορούν αμφότερα να αντιδράσουν με τον ελεύθερο Fe<2+>(που παράγεται από τον ελεύθερο Fe<3+>μετά την αναγωγή του με την ελεύθερη ρίζα σουπεροξειδίου) για να δημιουργηθεί η ελεύθερη ρίζα υδροξυλίου (μέσω της αντίδρασης Fenton), η οποία είναι η πιο τοξική μορφή του αντιδραστικών μορφών οξυγόνου. Συνεπώς, οι εφευρέτες υποθέτουν ότι η συνεργιστική δράση που παρατηρείται με το συνδυασμό χηλικών παραγόντων δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου (Fe<3+>) και γλουταθειόνης (ή προδρόμων γλουταθειόνης όπως η Ν-ακετυλοκυστεΐνη) μπορεί τουλάχιστον εν μέρει να εξηγηθεί από την ανασταλτική τους δράση πάνω σε διαφορετικά μονοπάτια δημιουργίας των αντιδραστικών μορφών οξυγόνου.
Επομένως, η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα φαρμακευτικό συνδυασμό χηλικού παράγοντα δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου και γλουταθειόνης ή ενός ή περισσότερων προδρόμων μορίων της γλουταθειόνης για χρήση στην πρόληψη ή θεραπεία των μετεγχειρητικών επιπλοκών σε έναν ασθενή που υποβάλλεται ή θα υποβληθεί σε ορθοπαιδική ή αγγειακή χειρουργική επέμβαση. Οι μετεγχειρητικές επιπλοκές είναι πιο συχνές μετά από μείζονες και μακροχρόνιες επεμβάσεις παρά μετά από γρήγορες και απλές επεμβάσεις. Σε μια εφαρμογή της πρώτης ενσωμάτωσης της παρούσας εφεύρεσης η διάρκεια της ορθοπαιδικής ή αγγειακής χειρουργικής επέμβασης μπορεί να είναι τουλάχιστον 60, 90, 120, 150, 180 ή 240 λεπτά.
Οι μετεγχειρητικές επιπλοκές της ορθοπαιδικής χειρουργικής που προλαμβάνονται ή θεραπεύονται σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση είναι πολύ γνωστές στην τεχνική και περιλαμβάνουν τον πόνο, το οίδημα, την δυσκαμψία των άκρων, την λοίμωξη χειρουργικής θέσης, την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, την πνευμονική εμβολή, το σύνδρομο διαμερίσματος, την παροδική ή μόνιμη αναστολή λειτουργίας περιφερικού νεύρου, ή συνδυασμό αυτών.
Οι μετεγχειρητικές επιπλοκές της αγγειακής χειρουργικής που προλαμβάνονται ή θεραπεύονται σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση είναι πολύ γνωστές στην τεχνική και, ανάλογα με το σημείο της επέμβασης, μπορεί να περιλαμβάνουν τον πόνο, το οίδημα, την δυσκαμψία των άκρων, τη λοίμωξη χειρουργικής θέσης, την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, την αναπνευστική ανεπάρκεια, τη νεφρική ανεπάρκεια, τη παραπληγία, ή συνδυασμό αυτών.
Τα μέσα και οι μέθοδοι για τη διάγνωση μιας μετεγχειρητικής επιπλοκής είναι γνωστοί στους ειδικούς της τεχνικής. Η παρακολούθηση των κλινικών σημείων και των εργαστηριακών εξετάσεων χρησιμοποιείται συστηματικά για την παροχή πληροφοριών τόσο για τις τοπικές όσο και για τις συστημικές επιπλοκές μιας χειρουργικής επέμβασης. Επιπλέον, η βλάβη σε έναν ιστό ή όργανο μπορεί, για παράδειγμα, να αποδειχθεί με τη μέτρηση γνωστών κλινικών δεικτών που δηλώνουν την δυσλειτουργία ή βλάβη του ιστού ή οργάνου που εξετάζεται, σε δείγματα που λαμβάνονται από τον ασθενή.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης τον φαρμακευτικό συνδυασμό χηλικού παράγοντα δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου και γλουταθειόνης ή ενός ή περισσότερων προδρόμων μορίων της γλουταθειόνης για χρήση στην πρόληψη ή θεραπεία του συνδρόμου διαμερίσματος, του συνδρόμου καταπλάκωσης και /ή των επιπλοκών τους όπως η μυϊκή βλάβη (ραβδομυόλυση) και το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, τα οποία συχνά συνυπάρχουν στο πολλαπλό τραύμα, καθώς και για χρήση στην θεραπεία του πολλαπλού τραύματος και /ή των επιπλοκών του.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, οι μετεγχειρητικές επιπλοκές σε έναν ασθενή που υποβάλλεται ή θα υποβληθεί σε ορθοπαιδική ή αγγειακή επέμβαση περιλαμβάνουν τον μετεγχειρητικό πόνο, το μετεγχειρητικό οίδημα, την μετεγχειρητική δυσκαμψία του άκρου, την παραπληγία, ή συνδυασμό αυτών.
Σε μία άλλη προτιμώμενη ενσωμάτωση, η ορθοπαιδική χειρουργική περιλαμβάνει περιορισμό στην ροή αίματος σε διάφορους ιστούς (κατά κύριο λόγο στον μυϊκό ιστό) και/ή όργανα κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης, η οποία συνήθως επιτυγχάνεται με τη χρήση περίδεσης (tourniquet).
Η ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση μπορεί να περιλαμβάνει την χειρουργική ανακατασκευή ή αντικατάσταση μιας άρθρωσης, όπου η εν λόγω άρθρωση επιλέγεται κατά προτίμηση από την ομάδα της άρθρωσης του γόνατος, του ισχίου, της επιγονατιδομηριαίας άρθρωσης, του αστραγάλου, του αγκώνα και του καρπού. Προτιμότερα, η άρθρωση είναι το ισχίο ή το γόνατο. Η χειρουργική ανακατασκευή ή αντικατάσταση μιας άρθρωσης μπορεί να περιλαμβάνει την πλήρη αντικατάσταση ισχίου (ή ολική αρθροπλαστική ισχίου), την ολική αντικατάσταση γόνατος (ή ολική αρθροπλαστική γόνατος), την μερική αντικατάσταση γόνατος, την επαναληπτική αντικατάσταση ισχίου, την επαναληπτική αντικατάσταση γόνατος και την ανακατασκευή πρόσθιου ή οπίσθιου χιαστού συνδέσμου, ανάμεσα σε άλλα. Η ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση μπορεί επίσης να περιλαμβάνει εγχείρηση για ακρωτηριασμό ή χειρουργική επέμβαση για κατάγματα γύρω από το γόνατο, ή κατάγματα κνήμης, μηρού ή ποδιού.
Στη αγγειακή χειρουργική μπορεί να εμφανιστεί υποξία ιστού μετά από μείζον αγγειακό τραύμα, καθυστερημένη επαναγγείωση, καθυστερημένη αποκατάσταση αορτικού ανευρύσματος και καθυστερημένη περιφερική εμβολεκτομή. Το μείζον αγγειακό τραύμα μπορεί να είναι αποτέλεσμα τραυματισμού που σχετίζεται με το πεδίο της μάχης για παράδειγμα, ή μπορεί να συμβεί μετά από ενδοεγχειρητικό τραυματισμό μεγάλου αγγείου. Όπως συμβαίνει και με το ανεύρυσμα και τον εμβολισμό, η σοβαρή βλάβη του αγγείου οδηγεί σε υποαιμάτωση του ιστού, η οποία αν αφεθεί χωρίς θεραπεία για μεγάλες περιόδους οδηγεί σε σοβαρή ιστική υποξία. Η αγγειακή χειρουργική μπορεί να περιλαμβάνει τον αορτικό αποκλεισμό, όπως στην αποκατάσταση κοιλιακού ανευρύσματος της αορτής, ο οποίος οδηγεί σε επιπλοκές όπως βλάβες εσωτερικών οργάνων και παραπληγία.
Το πολλαπλό τραύμα και/ή οι επιπλοκές του μπορεί να περιλαμβάνουν τον πόνο, το οίδημα και/ή την αιμοδυναμική αστάθεια. Το τελευταίο είναι αποτέλεσμα σημαντικής απώλειας αίματος και, εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, οδηγεί γρήγορα σε μειωμένη αιμάτωση του ιστού, κυτταρική υποξία, βλάβη οργάνων και θάνατο.
Η μετεγχειρητική η μετατραυματική αντιμετώπιση των ασθενών συνήθως περιλαμβάνει αναλγητικά όπως η τραμαδόλη, τα οπιοειδή και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα καθώς και τα ηρεμιστικά. Αυτά τα φάρμακα είναι γνωστό ότι προκαλούν παραλήρημα (οξεία συγχυτική κατάσταση) και ανησυχία, μεταξύ των άλλων σοβαρών παρενεργειών, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς και σε άλλους πληθυσμούς ασθενών όπως εκείνοι με νοητική βλάβη ή με σοβαρή ασθένεια. Οι φαρμακευτικοί συνδυασμοί της παρούσας εφεύρεσης παρέχουν μια πολύ ασφαλέστερη φαρμακολογική επιλογή για τη διαχείριση των ασθενών αυτών, δεδομένου ότι δεν δημιουργούν συνήθεια ή εξάρτηση και, πιο σημαντικά, ότι μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόληψη των μετεγχειρητικών ή μετατραυματικών επιλοκών. Επιπροσθέτως, οι παρόντες φαρμακευτικοί συνδυασμοί ελαττώνουν αποτελεσματικά το χρόνο που απαιτείται για την ανάκαμψη μετά από χειρουργική επέμβαση ή τραυματισμό όπως φαίνεται στα παραδείγματα που αναφέρονται παρακάτω, συμβάλλοντας έτσι στην συντομότερη συνολική διάρκεια της θεραπείας.
Ένας αριθμός χηλικών παραγόντων οι οποίοι εμφανίζουν υψηλή συγγένεια δέσμευσης του ελεύθερου σιδήρου είναι γνωστοί στην τεχνική, όπως η δεφεροξαμίνη (δεφεριοξαμίνη ή δεσφερριοξαμίνη, deferoxamine), δεφεριπρόνη (deferiprone), δεφερασιρόξη (deferasirox) ή τα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα αυτών. Άλλοι κατάλληλοι χηλικοί παράγοντες δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου περιλαμβάνουν επίσης τα παράγωγα της δεφεροξαμίνης, της δεφεριπρόνης ή της δεφερασιρόξης, όπως αυτά που περιγράφονται για την δεφεροξαμίνη στον Ihnat et al. (J. Pharm Sci., Τόμος 91, σελ. 1733-1741, 2002), Pedchenko et al. (J. Neuroimmunol. Τόμος 84, σελ. 188-197, 1998), για την δεφεριπρόνη στον Maher et al. (Neurochem Res. Vol 40 (3), σελ. 609-20, 2015) και για την δεφερασιρόξη στον Salehi et al. (Eur J Pharmacol. Τόμος 781, σελ. 209-217, 2016). Άλλοι κατάλληλοι χηλικοί παράγοντες δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου περιλαμβάνουν για παράδειγμα εκείνους που περιγράφονται από τον Chaston et al (Am J Hematol, Τόμος 73, σελ. 200-210, 2003). Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, ο χηλικός παράγοντας δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου της παρούσας εφεύρεσης είναι η δεφεροξαμίνη, η δεφεριπρόνη ή η δεφερασιρόξη, κατά μέγιστη προτίμηση η δεφεριπρόνη.
Κατάλληλα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης περιλαμβάνουν, χωρίς να περιορίζονται, στην Ν-ακετυλ-κυστέίνη, τη γ-γλουταμυλ κυστεϊνη, την κυστεΐνη ή μίγματα γλυκίνης, κυστεΐνης και γλουταμινικού. Η Ν-ακετυλ-κυστέίνη είναι το λιγότερο επιρεπές στην οξείδωση ανάλογο και πρόδρομος της κυστεΐνης, η οποία είναι ο κύριος πρόδρομος και το δραστικό αμινοξύ της GSH. Η γάμμα-γλουταμυλοκυστείνη και η κυστείνη μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως δευτερεύοντες πρόδρομοι της γλουταθειόνης. Ο φαρμακευτικός συνδυασμός μπορεί να περιλαμβάνει γλουταθειόνη ή ένα ή περισσότερα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης, ανάλογα με το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα και τον αποδέκτη για τον οποίο προορίζεται.
Σε μία ενσωμάτωση της εφεύρεσης, τα χρησιμοποιούμενα δραστικά συστατικά, δηλαδή ο χηλικός παράγοντας δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου και η γλουταθειόνη ή το ένα ή περισσότερα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης, μορφοποιούνται ως μία σύνθεση, δηλαδή ως ένας συνδυασμός σταθερής δόσης (fixed dose combination). Ο φαρμακευτικός συνδυασμός της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος, ή μέσω οποιουδήποτε άλλου τρόπου χορήγησης, για παράδειγμα, ενδοφλέβια, ενδομυϊκά, υποδόρια, ενδοπεριτοναϊκά, παρεντερικά, διαδερμικά, ενδοκολπικά, ενδορινικά, μέσω του βλεννογόνου, υπογλώσσια, τοπικά, από το ορθό ή με υποδόρια χορήγηση. Σύμφωνα με μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, ο φαρμακευτικός συνδυασμός χορηγείται από του στόματος, ενδομυϊκά, ενδοφλέβια ή υποδόρια, κατά προτίμηση από του στόματος. Για χορήγηση από του στόματος, οι φαρμακευτικές συνθέσεις μπορούν να παρέχονται με τη μορφή δισκίων, επικαλυμμένων δισκίων, κόκκων, καψουλών σκληρής και μαλακής ζελατίνης, διαλυμάτων, σιροπιών, γαλακτωμάτων, εναιωρημάτων ή μιγμάτων αερολύματος. Για τις στερεές δοσολογικές μορφές, ο συνδυασμός σταθερής δόσης μπορεί να μορφοποιείται ως σκεύασμα άμεσης απελευθέρωσης (immediate release), καθυστερημένης απελευθέρωσης (delayed release), εκτεταμένης απελευθέρωσης (extended release) ή ως σκεύασμα όπου το ένα δραστικό συστατικό είναι μορφοποιημένο για άμεση απελευθέρωση και το άλλο δραστικό συστατικό είναι μορφοποιημένο για εκτεταμένη απελευθέρωση (όπως δισκίο δύο στρωμάτων), για παράδειγμα.
Σε μία ακόμη ενσωμάτωση της εφεύρεσης, ο χηλικός παράγοντας δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου και η γλουταθειόνη ή το ένα ή περισσότερα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης για χρήση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μορφοποιούνται ως χωριστές συνθέσεις, με τη μορφή ενός φαρμακευτικού κιτ που περιλαμβάνει ένα πρώτο δοχείο με τον χηλικό παράγοντα δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου σε έναν κατάλληλο φορέα και ένα δεύτερο δοχείο με την γλουταθειόνη ή το ένα ή περισσότερα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης σε κατάλληλο φορέα. Κατάλληλα δοχεία περιλαμβάνουν φιάλες, φακελίσκους, blisters, φιαλίδια, σύριγγες και άλλους περιέκτες γνωστούς στην τεχνική. Το κιτ μπορεί επίσης να περιέχει επιπρόσθετους φαρμακευτικά δραστικούς ή ανενεργούς παράγοντες ή ενώσεις ή άλλα στοιχεία που είναι γνωστά στην τεχνική, όπως ενημερωτικό φυλλάδιο, αραιωτικά διαλύματα, ρυθμιστικά διαλύματα, κενές σύριγγες, γάζες, απολυμαντικό διάλυμα κλπ. Τα περιεχόμενα του πρώτου δοχείου και τα περιεχόμενα του δεύτερου δοχείου μπορεί να χορηγηθούν ταυτόχρονα ή διαδοχικά.
Οι ξεχωριστές συνθέσεις του φαρμακευτικού κιτ (δηλαδή ο χηλικός παράγοντας δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου σε κατάλληλο φορέα και η γλουταθειόνη ή το ένα ή περισσότερα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης σε κατάλληλο φορέα) μπορούν έκαστη ανεξαρτήτως της άλλης να χορηγείται από του στόματος, ενδοφλέβια, ενδομυϊκά, υποδορίως, ενδοπεριτοναϊκά, παρεντερικά, διαδερμικά, ενδοκολπικά, ενδορινικά, μέσω του βλεννογόνου, υπογλώσσια, τοπικά, μέσω του ορθού ή υποδόρια. Σύμφωνα με μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, οι ξεχωριστές συνθέσεις μπορούν έκαστη ανεξαρτήτως της άλλης να χορηγηθεί από του στόματος, ενδομυϊκά, ενδοφλέβια ή υποδόρια, κατά προτίμηση από του στόματος. Για την από του στόματος χορήγηση, οι ξεχωριστές συνθέσεις μπορούν έκαστη ανεξαρτήτως της άλλης να παρέχονται με τη μορφή δισκίων, επικαλυμμένων δισκίων, κόκκων, καψουλών σκληρής και μαλακής ζελατίνης, διαλυμάτων, σιροπιών, γαλακτωμάτων, εναιωρημάτων ή μιγμάτων αερολύματος. Οι στερεές δοσολογικές μορφές μπορούν να μορφοποιούνται για άμεση απελευθέρωση, καθυστερημένη απελευθέρωση ή παρατεταμένη απελευθέρωση του δραστικού συστατικού, για παράδειγμα.
Τα σκευάσματα για χορήγηση από του στόματος σε στερεή ή υγρή μορφή μπορούν να παρασκευαστούν σύμφωνα με οποιαδήποτε μέθοδο γνωστή στην παρασκευή φαρμακευτικών συνθέσεων και τέτοιες συνθέσεις μπορεί να περιέχουν έναν ή περισσότερους παράγοντες που επιλέγονται από την ομάδα που περιλαμβάνει συντηρητικά, παράγοντες διαβροχής ή γαλακτωματοποίησης, παράγοντες ρύθμισης του pH, σταθεροποιητές, απορρυπαντικά, αντιοξειδωτικά, φορείς, παράγοντες γεύσης, φωσφολιπίδια, πληρωτικά, αποσαθρωτικά, συνδετικά, λιπαντικά, παράγοντες διαβροχής, σταθεροποιητές, γλυκαντικά, χρωστικές ουσίες, πυκνωτικά μέσα, διαλύτες, διαλυτοποιητές, παράγοντες δημιουργίας δισκίων παρατεταμένης απελευθέρωσης, άλατα για μεταβολή της οσμωτικής πίεσης, παράγοντες επικάλυψης και άλλους παράγοντες. Τα δισκία μπορεί να είναι μη επικαλυμμένα ή μπορούν να επικαλυφθούν με γνωστές τεχνικές. Σε μερικές περιπτώσεις, επικαλύψεις που καθυστερούν την αποσύνθεση και την απορρόφηση στο γαστρεντερικό σωλήνα μπορούν να παρασκευαστούν με γνωστές τεχνικές και έτσι να παράσχουν παρατεταμένη δράση για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Για παράδειγμα, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένα υλικό όπως είναι τα μονογλυκερίδια ή τα διγλυκερίδια στεατικού οξέος.
Κατάλληλα έκδοχα για την παραγωγή διαλυμάτων, για παράδειγμα ενέσιμων διαλυμάτων, γαλακτωμάτων ή σιροπιών είναι, για παράδειγμα, το νερό, ο φυσιολογικός ορός, οι αλκοόλες, η γλυκερόλη, οι πολυόλες, η σακχαρόζη, το ιμβερτοσάκχαρο, η γλυκόζη, τα φυτικά έλαια και άλλα. Κατάλληλα έκδοχα για μικροκάψουλες ή εμφυτεύματα είναι, για παράδειγμα, τα συμπολυμερή γλυκολικού οξέος και γαλακτικού οξέος.
Καθώς οι κλινικές επιπλοκές της ορθοπαιδικής, αγγειακής ή τραυματικής χειρουργικής είναι γενικά ιατρογενείς και συνεπώς προβλέψιμες, είναι επιθυμητό να ξεκινά η θεραπεία με τους προτεινόμενους στην παρούσα φαρμακευτικούς συνδυασμούς, χρήσιμους για τη βελτίωση της ισχαιμίας και/ή της βλάβης επαναιμάτωσης, πριν από τη χειρουργική επέμβαση, σε μία ή περισσότερες δόσεις. Αυτό επιτρέπει την πλήρη ανάπτυξη της δράσης του φαρμάκου πριν από την εμφάνιση των μετα-χειρουργικών επιπλοκών και επίσης αποφεύγει το πρόβλημα της διείσδυσης του φαρμάκου μέσα από την αγγειακή απόφραξη ή σε πλήρως ισχαιμικά όργανα. Σε μία ενσωμάτωση της εφεύρεσης, ο φαρμακευτικός συνδυασμός χορηγείται την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης (πριν από την έναρξη της χειρουργικής επέμβασης) και σε μηδέν, 1, 2, 3, 4 ή 5 διαδοχικές ημέρες μετά τη ημέρα της χειρουργικής επέμβασης και προαιρετικά μπορούν επίσης να χορηγηθούν σε μηδέν ή 1 ημερήσια δόση πριν από την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης. Οι ξεχωριστές συνθέσεις του φαρμακευτικού κιτ μπορεί να χορηγηθούν ως μία δόση την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης (πριν από την έναρξη της χειρουργικής επέμβασης) και το καθένα μπορεί επίσης ανεξάρτητα να χορηγηθεί σε μηδέν, 1, 2, 3, 4 ή 5 ημερήσιες δόσεις στις επόμενες ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση και προαιρετικά σε μηδέν ή μία ημερήσια δόση στις ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Γ ια παράδειγμα, η μία σύνθεση μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης και η άλλη σύνθεση μπορεί να χορηγηθεί ως μία ημερήσια δόση την ημέρα της εγχείρησης και σε μηδέν, 1, 2, 3, 4 ή 5 ημερήσιες δόσεις σε διαδοχικές ημέρες μετά τη ημέρα της χειρουργικής επέμβασης.
Για τα σύνδρομα, τους τραυματισμούς ή τις ασθένειες που προκαλούνται από ατυχήματα, σπανίως είναι δυνατόν να προβλεφθεί η εμφάνισή τους. Σε αυτές τις περιπτώσεις ο φαρμακευτικός συνδυασμός ή το φαρμακευτικό κιτ χορηγείται το συντομότερο δυνατόν μετά τον τραυματισμό, κατά προτίμηση αμέσως μετά τον τραυματισμό, όπως στο πεδίο ή στο ασθενοφόρο, σε μία ή περισσότερες δόσεις. Για παράδειγμα, ο φαρμακευτικός συνδυασμός μπορεί να χορηγηθεί αμέσως μετά τον τραυματισμό και μπορεί επίσης να χορηγηθεί σε μηδέν, 1, 2, 3, 4 ή 5 ημερήσιες δόσεις τις επόμενες ημέρες μετά τον τραυματισμό. Οι ξεχωριστές συνθέσεις του φαρμακευτικού κιτ μπορεί να χορηγηθούν αμέσως μετά τον τραυματισμό και μπορεί εκάστη ανεξαρτήτως της άλλης να χορηγηθεί σε μηδέν, 1 , 2, 3, 4 ή 5 ημερήσιες δόσεις σε διαδοχικές ημέρες μετά την ημέρα του τραυματισμού. Για παράδειγμα, η μία σύνθεση μπορεί να χορηγηθεί ως μία εφάπαξ δόση την ημέρα του τραυματισμού και η άλλη σύνθεση μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση την ημέρα του τραυματισμού και σε μηδέν, 1, 2, 3, 4 ή 5 ημερήσιες δόσεις στις επόμενες ημέρες μετά τον τραυματισμό.
Για χρήση σε ανθρώπους, το δοσολογικό σχήμα και /ή ο τρόπος χορήγησης μπορεί να προσδιοριστεί πειραματικά σε έναν προηγούμενο πληθυσμό ασθενών που πάσχει από την ίδια επιπλοκή, σύνδρομο, ασθένεια ή τραυματισμό (π.χ. σε έναν πληθυσμό που περιλαμβάνει άτομα που χρειάζονται θεραπεία, όπως ασθενείς που υποβάλλονται στις χειρουργικές επεμβάσεις που περιγράφονται εδώ), όπως για παράδειγμα σε κλινικές δοκιμές. Ο ειδικός στην τεχνική μπορεί εύκολα να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα μίας φαρμακευτικής σύνθεσης για τη θεραπεία των επιπλοκών, των συνδρόμων, ασθενειών ή τραυματισμών της παρούσας, μετρώντας βιοχημικούς δείκτες (για παράδειγμα δείκτες οξειδωτικού στρες όπως τα υδροϋπεροξείδια των λιπιδίων (LOOH), τα καρβονύλια των πρωτεϊνών, οι ελεύθερες ρίζες σουπεροξειδίου και υδροξυλίου) ή κλινικούς δείκτες (για παράδειγμα, τον πόνο σε κατάσταση ηρεμίας, τον πόνο σε κίνηση, τον βαθμό κάμψεως μιας άρθρωσης ή το οίδημα μεταξύ άλλων), στον ασθενή πριν και μετά την αγωγή, χρησιμοποιώντας πρότυπες δοκιμασίες για την μετρούμενη παράμετρο ή παραμέτρους. Χρησιμοποιώντας οποιοδήποτε κατάλληλο μέτρο αποτελεσματικότητας, περιλαμβανομένων εκείνων που περιγράφονται στο παράδειγμα 2 ή άλλων, κάποιος με πείρα στην τεχνική μπορεί να προσδιορίσει εάν η αποτελεσματικότητα των φαρμακευτικών συνθέσεων της παρούσης είναι μεγαλύτερη όταν χορηγούνται ως πολλαπλές δόσεις ή ως μία δόση. Για παράδειγμα, η αποτελεσματικότητα των φαρμακευτικών συνθέσεων όταν χορηγούνται σε πολλαπλές ημερήσιες δόσεις μπορεί να συγκριθεί με την αποτελεσματικότητά τους όταν χορηγούνται σε μία ημερήσια δόση μέσω της ιδίας οδού χορήγησης. Μία στατιστικώς σημαντική μείωση ή αύξηση σε μία μετρούμενη παράμετρο στον ασθενή ή σε έναν πληθυσμό ασθενών υποδεικνύει την βέλτιστη δοσολογία που ενισχύει την αποτελεσματικότητα των συνθέσεων στην πρόληψη ή θεραπεία των επιπλοκών, των συνδρόμων, των νόσων ή των τραυματισμών της παρούσας εφεύρεσης.
Για κτηνιατρική χρήση σε μη ανθρώπινα θηλαστικά, οι φαρμακευτικοί συνδυασμοί ή τα κιτ της εφεύρεσης χορηγούνται κατάλληλα μορφοποιημένα σύμφωνα με την συνήθη κτηνιατρική πρακτική. Ο κτηνίατρος θα καθορίσει το δοσολογικό σχήμα και την οδό χορήγησης που θα είναι η καταλληλότερη για το συγκεκριμένο ζώο.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επίδραση των φαρμακευτικών συνδυασμών της παρούσας εφεύρεσης στην πρόληψη και/ή θεραπεία των επιπλοκών, των συνδρόμων, των ασθενειών ή τραυματισμών που περιγράφονται εδώ.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1
Αποτελεσματικότητα των προτεινόμενων φαρμακευτικών συνδυασμών στη μείωση των μετεγχειρητικών επιπλοκών κατά τη διάρκεια ορθοπαιδικής χειρουργικής επέμβασης
Διεξήχθη μια κλινική μελέτη που περιελάμβανε μια ομάδα 13 ασθενών με πρωτογενείς εκφυλιστικές ασθένειες του γόνατος που είχαν προγραμματιστεί να υποβληθούν σε πλήρη αντικατάσταση γόνατος και μια ομάδα 13 υγιών εθελοντών με αντίστοιχη ηλικία και φύλο. Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη έδωσαν συναίνεση κατόπιν ενημέρωσης. Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή βιοηθικής δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Πατρών.
Η Ν-ακετυλ-κυστεΐνη (Trebon) χορηγήθηκε από του στόματος ως εφάπαξ δόση των 600 mg την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης και μετέπειτα μία φορά ημερησίως για τέσσερις διαδοχικές ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, δηλαδή συνολικά σε πέντε δόσεις περι-εγχειρητικά. Η δεφεριπρόνη (Ferriprox) χορηγήθηκε από του στόματος (είτε ως διάλυμα είτε ως δισκία) ως εφάπαξ δόση 30 mg ανά κιλό σωματικού βάρους την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης, δύο ώρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση.
Ο μετεγχειρητικός πόνος αξιολογήθηκε την πρώτη και την πέμπτη ημέρα μετά τη χειρουργική επέμβαση χρησιμοποιώντας μια οπτική αναλογική κλίμακα 0-100 mm (κλίμακα VAS), που ορίζεται ως εξής: χωρίς πόνο (0-4 mm), ήπιο πόνο (5-44 mm), μέτριο πόνο (45 - 74 mm) και σοβαρό πόνο (75 - 100 mm). Δεν υπάρχουν φυσιολογικές τιμές (Hawker G et al, Arthritis Care & Research, τόμος 63, αρ. S11, Νοέμβριος 2011, σελ. S240-S252). Ο Πίνακας 1 δείχνει τη μέση ένταση πόνου με βάση την κλίμακα VAS και το μέσο ποσοστό επί τοις εκατό βελτίωσης στον πόνο σε κατάσταση ηρεμίας και στον πόνο σε κίνηση, την πρώτη και πέμπτη μετεγχειρητική ημέα για ασθενείς που έλαβαν την συμβατική φαρμακευτική αγωγή για τον πόνο (η οποία μπορεί να περιλαμβάνει οπιοειδή, παρακεταμόλη, μη στεροειδή αντιφλεγμονωδη φάρμακα ή/και άλλα) μετά τη χειρουργική επέμβαση (στήλη "συμβατική αγωγή") και για εκείνους που έλαβαν τον προτεινόμενο φαρμακευτικό συνδυασμό δεφεριπρόνη συν Ν-ακετυλ-κυστεΐνη (στήλη "προτεινόμενος συνδυασμός") πριν από τη χειρουργική επέμβαση.
Πίνακας 1 - Μετεγχειρητικά κλινικά αποτελέσματα για την αξιολόγηση του πόνου σε κατάσταση ηρεμίας και του πόνου σε κίνηση
Ο Πίνακας 2 δείχνει το ποσοστό των ασθενών με μικρή (0°-30°), μέτρια (31°-60°) ή μεγάλη (61°-90°) κάμψη γόνατος και την μέση εκατοστιαία βελτίωση την πρώτη και πέμπτη μετεγχειρητική ημέρα σε ασθενείς που έλαβαν το συμβατικό φάρμακο για τον πόνο (στήλη "Συμβατική αγωγή") και για εκείνους που έλαβαν τον προτεινόμενο φαρμακευτικό συνδυασμό δεφεριπρόνης συν Ν-ακετυλ-κυστέίνη (στήλη "προτεινόμενος συνδυασμός") πριν από τη χειρουργική επέμβαση.
Πίνακας 2 - Μετεγχειρητικά κλινικά αποτελέσματα αξιολόγησης της μετεγχειρητικής κάμψης στο γόνατο
Η έκταση του οιδήματος γύρω από την περιοχή του γόνατος εκτιμήθηκε με οπτική παρατήρηση την πρώτη και την πέμπτη ημέρα μετά τη χειρουργική επέμβαση. Το Σχήμα 1 (Α έως Δ) περιέχει αντιπροσωπευτικές φωτογραφίες της περιοχής του γόνατος που λήφθησαν μετεγχειρητικά την πρώτη ημέρα (Α και Β) και την πέμπτη ημέρα (Γ και Δ). Τα Α και Γ προέρχονταν από ασθενείς που έλαβαν το συμβατικό φάρμακο για τον πόνο ενώ το Β και το Δ ήταν από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμό δεφεριπρόνης και Ν-ακετυλ-κυστεΐνης πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Όπως μπορεί να φανεί, η έκταση του οιδήματος γύρω από τη χειρουργική τομή είναι σημαντικά μειωμένη τόσο την πρώτη όσο και την πέμπτη μετεγχειρητική ημέρα στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τον προτεινόμενο συνδυασμό.
Η αρθροπλαστική πραγματοποιήθηκε ως εξής. Μετά την αναισθητοποίηση του ασθενούς με επισκληρίδιο αναισθησία, δημιουργήθηκε ένα αναίμακτο χειρουργικό πεδίο με την εφαρμογή ίσχαιμης περίδεσης (tourniquet) στο μέσο του μηρού.
Τα συμπεράσματα από την κλινική μελέτη ήταν ότι ασθενείς που έλαβαν δεφεριπρόνη και Ν-ακετυλοκυστεΐνη πριν από τη χειρουργική επέμβαση, επέτυχαν α) ανώδυνη και ταχύτερη κινητοποίηση, β) μεγαλύτερη εμβέλεια κίνησης, γ) ταχύτερη μετεγχειρητική προσαρμογή, δ) καλύτερη διαχείριση του μετεγχειρητικού πόνου και ε) ταχύτερη αποκατάσταση ιστών και επούλωση χειρουργικών πληγών.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2
Αποτελεσματικότητα των προτεινόμενων φαρμακευτικών συνδυασμών στη μείωση του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από ισχαιμία και επαναιμάτωση κατά τη διάρκεια μιας οοθοπεδικης χειρουργικης επέμβασης
Τα επίπεδα οξειδωτικού στρες κατά τη διάρκεια της αρθροπλαστικής επέμβασης που περιγράφεται λεπτομερώς στο Παράδειγμα 1 αξιολογήθηκαν με μέτρηση των επιπέδων των υδροϋπεροξειδίων των λιπιδίων (LOOH). Η μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε για τη μέτρηση των LOOH ήταν όπως περιγράφεται στο Grintzalis Κ et al. ( Free Radical Biology Medicine, Τόμος 59: σελ. 27-35, 2013). Ο Πίνακας 3 δείχνει τα αποτελέσματα που ελήφθησαν στο στάδιο 1 της χειρουργικής επέμβασης (OS-1, ένα χρονικό σημείο πριν από την εφαρμογή περίδεσης (tourniquet), που ελήφθη ως σημείο αναφοράς), στο στάδιο 2 (OS-2, 30 λεπτά μετά την εφαρμογή της περίδεσης) και στο στάδιο 3 (OS-3, 5 λεπτά μετά την απενεργοποίηση της περίδεσης). Εξετάστηκαν τρεις παράμετροι: α) η επί τοις εκατό αύξηση των επιπέδων LOOH στα στάδια OS-2 και OS-3, β) η ποσοστιαία μείωση στις απόλυτες τιμές των LOOH μεταξύ των ομάδων που έλαβαν τη πόνο και εκείνων που έλαβαν θεραπεία ακετυλοκυστεΐνης και γ) η σωρευτική μείωσ επέμβασης) στις τιμές LOOH μεταξύ των ίδι
Πίνακας 3 - Τα αποτελέσματα του οξ χειρουργικής επέμβασης
συμβατική φαρμακευτική αγωγή για τον με τον συνδυασμό δεφεριπρόνης και Ν-η (δηλαδή από την αρχή της χειρουργικής ι ων ομάδων όπως παραπάνω.
ειδωτικού στρες κατά τη διάρκεια της
Τα συμπεράσματα από την ανάλυση (υδροϋπεροξείδια των λιπιδίων) είναι ότι ο συν Ν-ακετυλ κυστεΐνη) μειώνει το οξειδω στάδιο OS-2 (ένα χρονικό σημείο που αντισ 2.0 φορές ή 200% στο στάδιο OS-3 (χρ επαναιμάτωση) Και τα δύο είναι στάδια ό προκαλέσει λύση των ερυθρών αιμοσφ οξειδωτικά τοξικού ελεύθερου σιδήρου.
του δείκτη οξειδωτικού στρες LOOH φαρμακευτικός συνδυασμός (δεφεριπρόνη τικό στρες κατά 3.7 φορές ή 370% στο τοιχεί στην έναρξη της ισχαιμίας) και κατά ονικό σημείο που αντιστοιχεί στην ιστική που η εμπλοκή της περίδεσης μπορεί να αιρίων και επακόλουθη απελευθέρωση
Claims (11)
1. Ο φαρμακευτικός συνδυασμός ενός χηλικού παράγοντα δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου και γλουταθειόνης ή ενός ή περισσότερων πρόδρομων μορίων της γλουταθειόνης, για χρήση στην πρόληψη ή θεραπεία μιας ή περισσοτέρων μετεγχειρητικών επιπλοκών σε έναν ασθενή που υποβάλλεται ή θα υποβληθεί σε ορθοπαιδική ή αγγειακή χειρουργική επέμβαση, ή για χρήση στην πρόληψη ή θεραπεία του συνδρόμου διαμερίσματος, του συνδρόμου καταπλάκωσης, του πολλαπλού τραύματος ή/και των επιπλοκών του.
2. Ο φαρμακευτικός συνδυασμός για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 1 , όπου η μία ή περισσότερες μετεγχειρητικές επιπλοκές σε ένα ασθενή που υποβάλλεται ή θα υποβληθεί σε ορθοπαιδική ή αγγειακή χειρουργική επέμβαση περιλαμβάνουν τον μετεγχειρητικό πόνο, το μετεγχειρητικό οίδημα και/ή τη μετεγχειρητική δυσκαμψία άκρου.
3. Ο φαρμακευτικός συνδυασμός για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 1 ή 2, όπου η ορθοπαιδική ή αγγειακή χειρουργική επέμβαση περιλαμβάνει περιορισμό της ιστικής αιμάτωσης κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης.
4. Ο φαρμακευτικός συνδυασμός για χρήση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου η ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση περιλαμβάνει την χειρουργική ανακατασκευή ή αντικατάσταση μιας άρθρωσης, όπου η άρθρωση έχει κατά προτίμηση επιλεγεί από την ομάδα του ισχίου ή του γόνατος, την ανακατασκευή πρόσθιου ή οπίσθιου χιαστού συνδέσμου, την χειρουργική επέμβαση για ακρωτηριασμό ή μία χειρουργική επέμβαση για κατάγματα γύρω από το γόνατο, ή για κατάγματα κνήμης, μηρού ή ποδιού.
5. Ο φαρμακευτικός συνδυασμός για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 1 ή 2, όπου η αγγειακή χειρουργική επέμβαση επιλέγεται από την ομάδα που περιλαμβάνει το μείζον αγγειακό τραύμα, την καθυστερημένη επαναγγείωση, την καθυστερημένη αποκατάσταση κοιλιακού αορτικού ανευρύσματος και την καθυστερημένη περιφερική εμβολεκτομή.
6. Ο φαρμακευτικός συνδυασμός για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 1 , όπου το εν λόγω πολλαπλό τραύμα και/ή οι επιπλοκές του περιλαμβάνουν τον πόνο, το οίδημα και/ή την αιμοδυναμική αστάθεια.
7. Ο φαρμακευτικός συνδυασμός για χρήση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, για τη θεραπεία ενός ασθενούς που κινδυνεύει από μια ανεπιθύμητη αντίδραση στην αναλγησία.
8. Ο φαρμακευτικός συνδυασμός για χρήση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 7, όπου ο χηλικός παράγοντας δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου επιλέγεται μεταξύ των N'-[5-(Acetyl-hydroxy-amino)pentyl]-N-[5-[3-(5-aminopentylhydroxy-carbamoyl)propanoylamino]pentyl]-N-hydroxy-butane diamide (δεφεροξαμίνη), 3-hydroxy-1,2-dimethyl-4-pyridinone (δεφεριπρόνη) και 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-1 Η-1 ,2,4-triazol-1 -yljbenzoic acid (δεφερασιρόξη).
9. Ο φαρμακευτικός συνδυασμός για χρήση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, όπου ο συνδυασμός είναι μορφοποιημένος ως μία σύνθεση, κατά προτίμηση για στοματική, ενδομυϊκή, ενδοφλέβια ή υποδόρια χορήγηση.
10. Ένα φαρμακευτικό κιτ για χρήση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, το οποίο περιλαμβάνει ένα πρώτο δοχείο με χηλικό παράγοντα δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου σε κατάλληλο φορέα, και ένα δεύτερο δοχείο με γλουταθειόνη ή ένα ή περισσότερα πρόδρομα μόρια της γλουταθειόνης σε κατάλληλο φορέα, όπου τα περιεχόμενα του πρώτου δοχείου και τα περιεχόμενα του δεύτερου δοχείου χορηγούνται ταυτόχρονα ή διαδοχικά.
11. Το φαρμακευτικό κιτ για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 10, όπου τα περιεχόμενα του πρώτου δοχείου και τα περιεχόμενα του δεύτερου δοχείου μορφοποιούνται έκαστο ανεξαρτήτως του άλλου για στοματική, ενδομυϊκή, ενδοφλέβια ή υποδόρια χορήγηση.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GR20180100514A GR20180100514A (el) | 2018-11-07 | 2018-11-07 | Φαρμακευτικοι συνδυασμοι και κιτ για την προληψη ή την θεραπεια του πονου και αλλων επιπλοκων της ορθοπαιδικης ή αγγειακης χειρουργικης και του πολλαπλου τραυματος |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GR20180100514A GR20180100514A (el) | 2018-11-07 | 2018-11-07 | Φαρμακευτικοι συνδυασμοι και κιτ για την προληψη ή την θεραπεια του πονου και αλλων επιπλοκων της ορθοπαιδικης ή αγγειακης χειρουργικης και του πολλαπλου τραυματος |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
GR20180100514A true GR20180100514A (el) | 2020-06-15 |
Family
ID=68296535
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
GR20180100514A GR20180100514A (el) | 2018-11-07 | 2018-11-07 | Φαρμακευτικοι συνδυασμοι και κιτ για την προληψη ή την θεραπεια του πονου και αλλων επιπλοκων της ορθοπαιδικης ή αγγειακης χειρουργικης και του πολλαπλου τραυματος |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
GR (1) | GR20180100514A (el) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2055827C (en) * | 1990-11-20 | 1999-06-15 | Philippe Menasche | Solutions for the perfusion, preservation and reperfusion of organs |
WO2000069427A1 (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Walker, Paul Moore | Composition and method for treating limb ischemia |
US20170333393A1 (en) * | 2014-12-05 | 2017-11-23 | Universidad De Chile | Injectable antioxidant formulation for intravenous use of sodium ascorbate in high dosage, n-acetyl cysteine, and deferoxamine; method of administration and use for preventing injury due to reperfusion; and kit |
-
2018
- 2018-11-07 GR GR20180100514A patent/GR20180100514A/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2055827C (en) * | 1990-11-20 | 1999-06-15 | Philippe Menasche | Solutions for the perfusion, preservation and reperfusion of organs |
WO2000069427A1 (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Walker, Paul Moore | Composition and method for treating limb ischemia |
US20170333393A1 (en) * | 2014-12-05 | 2017-11-23 | Universidad De Chile | Injectable antioxidant formulation for intravenous use of sodium ascorbate in high dosage, n-acetyl cysteine, and deferoxamine; method of administration and use for preventing injury due to reperfusion; and kit |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ORBAN J -C ET AL: "Effects of acetylcysteine and ischaemic preconditioning on muscular function and postoperative pain after orthopaedic surgery using a pneumatic tourniquet", EUROPEAN JOURNAL OF ANAESTHESIOLOGY, vol. 23, no. 12, December 2006 (2006-12-01), pages 1025 - 1030, XP002795479, ISSN: 0265-0215 * |
PHAELANTE AMANDA ET AL: "N-acetylcysteine Plus Deferoxamine Improves Cardiac Function in Wistar Rats After Non-reperfused Acute Myocardial Infarction", JOURNAL OF CARDIOVASCULAR TRANSLATIONAL RESEARCH, SPRINGER US, BOSTON, vol. 8, no. 5, 18 June 2015 (2015-06-18), pages 328 - 337, XP035518484, ISSN: 1937-5387, [retrieved on 20150618], DOI: 10.1007/S12265-015-9633-5 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Huang et al. | Combination of intravenous and topical application of tranexamic acid in primary total knee arthroplasty: a prospective randomized controlled trial | |
Mullaji et al. | Efficacy of periarticular injection of bupivacaine, fentanyl, and methylprednisolone in total knee arthroplasty: a prospective, randomized trial | |
Seah et al. | Single-dose periarticular steroid infiltration for pain management in total knee arthroplasty: a prospective, double-blind, randomised controlled trial | |
Skjelbred et al. | Post-operative pain and inflammatory reaction reduced by injection of a corticosteroid: A controlled trial in bilateral oral surgery | |
Lemay et al. | Tranexamic acid reduces the need for allogenic red blood cell transfusions in patients undergoing total hip replacement | |
Chopra et al. | A randomized, double-blind, placebo-controlled study comparing the efficacy and safety of paracetamol, serratiopeptidase, ibuprofen and betamethasone using the dental impaction pain model | |
Wu et al. | Patellar tension band wiring: a revised technique | |
Pennington et al. | Pulsed, non-thermal, high-frequency electromagnetic energy (DIAPULSE) in the treatment of grade I and grade II ankle sprains | |
Apipan et al. | The effect of different dosage regimens of tranexamic acid on blood loss in bimaxillary osteotomy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study | |
KR19990044182A (ko) | 말초 활성 통각과민 치료용 아편제 | |
Öztaş et al. | The effect of local and systemic application of tranexamic acid on the amount of blood loss and allogeneic blood transfusion after total knee replacement | |
ANESTESIOLOGICA | Postoperative analgesia for elective total knee arthroplasty under subarachnoid anesthesia with opioids: comparison between epidural, femoral block and adductor canal block techniques (with and without perineural adjuvants). A prospective, randomized, clinical trial. | |
Adravanti et al. | A prospective, randomized, comparative study of intravenous alone and combined intravenous and intraarticular administration of tranexamic acid in primary total knee replacement | |
Zhaohui et al. | Topical hemostatic procedures control blood loss in bilateral cemented single-stage total knee arthroplasty | |
Pongcharoen et al. | Does tranexamic acid reduce blood loss and transfusion rates in unicompartmental knee arthroplasty? | |
Wise et al. | Bilateral, exercise-induced thigh compartment syndrome diagnosed as exertional rhabdomyolysis: A case report and review of the literature | |
Darmanis et al. | Fatal intra-operative pulmonary embolism following application of an Esmarch bandage | |
Prakash et al. | Is combined administration of tranexamic acid better than both intravenous and topical regimes for total loss, hidden loss and post-operative swelling? A randomized control trial | |
GR20180100514A (el) | Φαρμακευτικοι συνδυασμοι και κιτ για την προληψη ή την θεραπεια του πονου και αλλων επιπλοκων της ορθοπαιδικης ή αγγειακης χειρουργικης και του πολλαπλου τραυματος | |
Herrmann et al. | Oxaceprol is a well-tolerated therapy for osteoarthritis with efficacy equivalent to diclofenac | |
Cutler Jr | Urgent surgery in the aged | |
Triyudanto et al. | The effects of intra-articular tranexamic acid given intraoperatively and intravenous tranexamic acid given preoperatively on post surgical bleeding and transfusion rate post total knee arthroplasty | |
Choudhary et al. | Tourniquet use in arthroscopic ACL reconstruction: a blinded randomized trial | |
Tumbarello | Acute extremity compartment syndrome | |
Coppens et al. | Adjuvants for balanced anesthesia in ambulatory surgery |