GR20160100572A - Συνθεσεις για χορηγηση απο το στομα με ανοσοτροποποιητικη δραση στα φυσικα φονικα κυτταρα - Google Patents
Συνθεσεις για χορηγηση απο το στομα με ανοσοτροποποιητικη δραση στα φυσικα φονικα κυτταραInfo
- Publication number
- GR20160100572A GR20160100572A GR20160100572A GR20160100572A GR20160100572A GR 20160100572 A GR20160100572 A GR 20160100572A GR 20160100572 A GR20160100572 A GR 20160100572A GR 20160100572 A GR20160100572 A GR 20160100572A GR 20160100572 A GR20160100572 A GR 20160100572A
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- composition
- fatty acids
- oral administration
- administration according
- esters
- Prior art date
Links
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 58
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 58
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 58
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 21
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 31
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 31
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 30
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 30
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 18
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 claims description 14
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003313 saccharo lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 3
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 45
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 8
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 15
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 9
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 9
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 9
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 4
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 3
- 238000003744 In vitro fertilisation Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 3
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 3
- 208000034213 recurrent susceptibility to 1 pregnancy loss Diseases 0.000 description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N (Z,Z,Z)-Octadeca-9,12,15-trienoic acid Natural products CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010046607 Urine abnormality Diseases 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000016117 decidualization Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- GFZPJHFJZGRWMQ-UHFFFAOYSA-M diOC18(3) dye Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.O1C2=CC=CC=C2[N+](CCCCCCCCCCCCCCCCCC)=C1C=CC=C1N(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C2=CC=CC=C2O1 GFZPJHFJZGRWMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical group [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010074028 Fat overload syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000286819 Malo Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001819 effect on gene Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007184 endocrine pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940008228 intravenous immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical class CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N myristoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCC)(=O)O YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 230000004719 natural immunity Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCC)(=O)O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 125000005317 sapienic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
- A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Συνθέσεις για χορήγηση από το στόμα, που περιλαμβάνουν ως δραστικά συστατικά ένα συνδυασμό λιπαρών οξέων ή/και εστέρες αυτών, για χρήση σε μέθοδο θεραπείας των επαναλαμβανόμενων αυτόματων αποβολών ήεπανειλημμένων αποτυχιών εμφύτευσης μετά από εξωσωματική γονιμοποίηση, σε υπογόνιμες γυναίκες με αυξημένο τον αριθμό ή/και την τοξικότητα των φυσικών φονικών κυττάρων (ΝΚ). Οι συνθέσεις αυτές χορηγούνται από το στόμα, για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα.
Description
ΣΥΝΘΕΣΕΙΣ ΓΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ ΜΕ ΑΝΟΣΟΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΗ
ΔΡΑΣΗ ΣΤΑ ΦΥΣΙΚΑ ΦΟΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ
Πεδίο της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση, αφορά σε συνθέσεις για χορήγηση από το στόμα, για τη χρήση σε μια μέθοδο θεραπείας των επαναλαμβανόμενων αυτόματων αποβολών (RSA) ή επανειλημμένων αποτυχιών εμφύτευσης (RIF), μετά από εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF), σε υπογόνιμες γυναίκες με αυξημένο αριθμό ή/και τοξικότητα των (ΝΚ) φυσικών φονικών κυττάρων.
Ιστορικό της εφεύρεσης
Τα φυσικά φονικά κύτταρα (ΝΚ) είναι μια συγκεκριμένη ομάδα των μεγάλων κοκκιωδών λεμφοκυττάρων (LGL) που παίζουν σημαντικό ρόλο στην έμφυτη ανοσολογική απόκριση αλλά είναι επίσης σημαντικά στον επηρεασμό των προσαρμοστικών άνοσων αποκρίσεων και στην ανοσολογική ρύθμιση. Σχηματίζουν το 1-2% του λεμφικού ιστού, που βρίσκεται κυρίως στο σπλήνα. Στο περιφερικό αίμα, τα ΝΚ κύτταρα αποτελούν το 5-15% του συνόλου των λεμφοκυττάρων και 70-95% των μεγάλων κοκκιωδών λεμφοκυττάρων(LGL). (Stites DP, Τerr Al, Parslow TG. Basic and clinical immunology. 8th edition, Appleton and Lange, Norwalk, Conn, 1994).
Τα (ΝΚ) κύτταρα εκφράζουν στην επιφάνειά τους μια σειρά δεικτών, τα πιο χαρακτηριστικά των οποίων είναι τα μόρια CD16 και CD56. (Caligiuri Μ. Human natural killer cells. Blood. 2008;112:461-9). Με βάση την σχετική έκφραση του CD16 και CD56, τα κύτταρα ΝΚ μπορούν να υποδιαιρεθούν σε διαφορετικούς υποπληθυσμούς. Οι δύο μεγάλες υποομάδες είναι οι CD56dim CD16bright (χαμηλή έκφραση του CD56, υψηλή έκφραση του CD16), και CD56bright CD16dim / -(υψηλή έκφραση του CD56, χαμηλή ή καθόλου έκφραση TOU CD16) κύτταρα CD56dim CD16bright, οι οποίες αντιπροσωπεύουν τουλάχιστον το 90% του συνόλου των περιφερικών ΝΚ κυττάρων του αίματος και έχουν κυτταροτοξική λειτουργία. Κατά την ενεργοποίηση τους, απελευθερώνουν περφορίνη και granzymes από τους κόκκους τους, ενώ κινούνται προς τις θέσεις φλεγμονής σε απόκριση στις χημειοκίνες που απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια της φλεγμονής από τα ενδοθηλιακά και έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού. (Moretta A, Marcenaro Ε, Parolini S, Feriazzo G, Moretta L. NK cells at the interface between innate and adaptive immunity. Cell Death Differ 2008; 15:226-33).
Τα CD56bright CD16dim / - κύτταρα αποτελούν την πλειοψηφία των κυττάρων ΝΚ στους δευτερογενείς λεμφοειδείς ιστούς, είναι μόνο ασθενώς τοξικά πριν από την ενεργοποίηση τους, αλλά με την επίδραση των κυτοκινών, παράγουν αμέσως μεγάλες ποσότητες INF-γ και μπορεί να έχουν ανοσορυθμιστικές ιδιότητες. (Poli Α, Michel Τ, Theresine Μ, Andres Ε, Hentges F, Zimmer J, CD56bright natural killer (NK) cells: an important NK cell subset. Immunology 2009 Apr;126(4):458-65). Τα κύτταρα αυτά αποτελούν το μεγαλύτερο πληθυσμό των λευκοκυττάρων του ενδομήτριου (CD56 eGL: ενδομητριακά κοκκιοκύτταρα), ενδεχομένως μετά από τοπική διαφοροποίηση. (Hiby SE1, King A, Sharkey AM, Loke YW, Human uterine NK cells have a similar repertoire of killer inhibitory and activatory receptors to those found in blood, as demonstrated by RT-PCR and sequencing, Mol Immunol. 1997 Apr; 34(5):419-30).
NK-like κύτταρα, (CD56bright CD16dim / -), είναι ο κυρίαρχος πληθυσμός του φθαρτού από τα πρώτα στάδια της εγκυμοσύνης μέχρι και το πρώτο τρίμηνο. Υπάρχουν στοιχεία ότι ο πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση τους είναι σε συγχρονισμό με την εκκριτική φάση του έμμηνου κύκλου, όταν τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη προετοιμάζουν το ενδομήτριο για μια ενδεχόμενη εγκυμοσύνη. Κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης, τα στρωματικά λευκοκύτταρα μήτρας αυξάνουν υψηλά (25% από 5%), ως αποτέλεσμα της κυτταρικής εισροής των ΝΚ από το αίμα ή απο άλλους ιστούς ή απο επαναπρογραμματισμό και διαφοροποίηση των κυττάρων του ενδομήτριου αποενδομητρικά κύτταρα σε κύτταρα (ΝΚ). (Gellersen Β, Brosens ΙΑ, Brosens JJ. Decidua lization of the human endometrium: mechanisms, functions, and clinical perspectives. Semin Reprod Med 2007; 25:445-53.Santoni A, Carlino C, Gismondi A. Uterine NK cell development, migration and function. Reprod Biomed Online 2008; 16:202-10). Εάν προκύψει εγκυμοσύνη, τα NK-like κύτταρα αυξάνονται ραγδαία και διανέμονται ευρέως σε όλο φθαρτό που βρίσκεται σε άμεση γειτνίαση με την εξωλαχνωτή τροφοβλάστη. (King A. Uterine leukocytes and decidualization. Hum Reprod Update 2000; 6:28-36).
Λόγω της αυξημένης παρουσίας τους και την άμεση επαφή με την εισβολή της τροφοβλάστης, έχουν θεωρηθεί ως σημαντικά για τον καθορισμό της φυσιολογικής εγκυμοσύνης.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι, όταν συμπίπτουν με την εμφύτευση της βλαστοκύστης και τη φθαρτοποίηση, τα ΝΚ κύτταρα του φθαρτού ενεργοποιούνται, παράγουν IFN-γ, περφορίνη και άλλα μόρια, περιλαμβανομένων αγγειογενετικών παραγόντων, έτσι ώστε να μπορούν να ελέγχουν την τροφοβλάστη εισβολής μέσω της κυτταροτοξική δράση τους, καθώς επίσης να υποκινούν την αστάθεια αγγείων αναδιαμόρφωνοντας τις αρτηρίες του φθαρτού για να αυξηθεί η παροχή αίματος στο εμβρυο-πλακουντική μονάδα. (Ashkar ΑΑ, Di Santo JP, Cray BA. Interferon gamma contributes to initiation of uterine vascular modification, decidual integrity, and uterine natural killer cell maturation during normal murine pregnancy. J Exp Med 2000;192:259-70). Επιπλέον, τα ΝΚ κύτταρα του φθαρτού μπορεί να εμπλέκονται στην ανοσορύθμιτική μεσολάβηση των κυτοκινών της μητρικής ανοσολογικής απόκρισης, παράγοντας κυτοκίνες τύπου Th2 και αυξητικούς παράγοντες, που οδηγούν σε αύξηση του πλακούντα και τοπική α νοσοκαταστολή και ανοσορύθμιση. (Clark D, Arck PC, Jallili R, et al. Psycho-Neuro-Cytokine/Endocrine pathways in immunoregulation during pregnancy. Am J Reprod Immunol 1996;35:330-7Chaouat G, Tranchot Diallo J, Volumenie JL, et al. Immune suppression and Th1/Th2 balance in pregnancy revisited: A (very) personal tribute to Tom Wegmann. Am J Reprod Immunol 1997;37:427-34).
Τα ΝΚ κύτταρα του φθαρτού φαίνεται να είναι ο κύριος πληθυσμός των κυττάρων που εμπλέκονται σε υποθέσεις των λεγάμενων αλλοάνοσων αποβολών, όπου το έμβρυο αναγνωρίζεται ως ξένο και "απορρίπτετε" από τη μητέρα. (Labarrere CA. Allogeneic recognition and rejection reactions in the placenta. Am J Reprod Immunol 1989;21 :94-9 Stem JJ, Coulam CB: Current status of immunologic recurrent pregnancy loss. Curr Opin Obstet Gynecol 1993;5:252-9). Κάτω από την επίδραση των κυτοκινών Th1 τύπου, διεγείρονται για να γίνουν κλασικά ΝΚ κύτταρα που εκφράζουν CD16 (CD56dim CD16bright), τα οποία μπορούν να βλάψουν την τροφοβλάστη είτε άμεσα με την απελευθέρωση κυτταρολυτικών ουσιών είτε έμμεσα με την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών. (King A, Wheeler R, Carter NP, et al. The response of human decidual leukocytes to IL-2. Cell Immunol 1992;141:409-42).
Κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι οι γυναίκες που έχουν την τάση να αποβάλουν έχουν αυξημένους αριθμούς κυττάρων ΝΚ του συμβατικού τύπου CD3-CD56 CD16 στη μήτρα, (Vassiliadou Ν, Bulmer JN: Immunohistochemical evidence for increased numbers of 'classic' CD57+ natural killer cells in the endometrium of women suffering spontaneous early pregnancy loss. Hum Reprod 1996;11:1569-74 Kwak JY, Beer AE, Kim SH, et al. Immunopathology of the implantation site utilizing monoclonal antibodies to natural killer cells in women with recurrent pregnancy losses. Am J Reprod Immunol 1999;41:91-8), καθώς και αυξημένα υποσύνολα των ΝΚ κυττάρων στο αίμα και /ή τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων, τα οποία έχουν όλα έχουν συσχετιστεί με τις αποβολές των χρωμοσωμικά υγιών εμβρύων. (Coulam CB, Goodman C, Roussev RG, et al. Systemic CD56+ cells can predict pregnancy outcome. Am J Reprod Immunol 1995;33:40-6 Aoki K, Kajiura S, Matsumoto Y, et al. Preconceptual natural killer cell activity as a predictor of miscarriage. Lancet 1995;345:1340-2).
Λόγω των παραπάνω δεδομένων, ο αυξημένος αριθμός και/ή η τοξικότητα των περιφερικών κυττάρων ΝΚ στο αίμα (CD56bright CD16dim / -) χρησιμοποιούνται στην πράξη για τη διάγνωση των αλλοάνοσων αποβολών και ως δείκτες για την επιλογή των γυναικών για ανοσοθεραπεία (Coulam CB, Goodman C, Roussev RG, et al. Systemic CD56+ cells can predict pregnancy outcome. Am J Reprod Immunol 1995;33:40-6 Aoki K, Kajiura S, Matsumoto Y, et al. Preconceptual natural killer cell activity as a predictor of miscarriage. Lancet 1995;345:1340-2).
Κλασικά, οι κύριες θεραπείες για να μειώσουν την καταστρεπτική ενεργοποίηση κυττάρων ΝΚ και να αποτρεπτούν οι αποβολές ή/ και RIF είναι η ενεργός ανοσοποίηση των γυναικών με τη χρήση πατρικών λεμφοκυττάρων ή λεμφοκυττάρων τρίτων Gafter U, Sredni Β, Segal J, Kalechman Y. Suppressed cellmediated immunity and monocyte and natural killer cell activity following allogeneic immunization of women with spontaneous recurrent abortion. J Clin Immunol 1997;17:408-19)), και η παθητική ανοσοποίηση υπό μορφή ενδοφλέβιας χορήγησης της ανοσοσφαιρίνης Γ (IVIg) (Ruiz JE, Kwak JY, Baum L, et al. Intravenous immunoglobulin inhibits natural killer cell activity in vivo in women with recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 1996;35:370-5). Μερικές γνωστές παρενέργειες ή ανεπιθύμητες ενέργειες της Ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνη είναι: Άσηπτη μηνιγγίτιδα, νεφρική ανεπάρκεια, θρομβοεμβολή, αιματολυτικές αντιδράσεις, αναφυλακτικές αντιδράσεις, νόσο των πνευμόνων, εντερίτιδα, δερματολογικές διαταραχές και λοιμώδη νοσήματα (Stiehm, 2013).
Μια εναλλακτική θεραπεία που προτείνεται κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών, για την καταστολή της λειτουργικήσ τοξικότητας των ΝΚ κυττατων, είναι η ενδοφλέβια χορήγηση γαλακτωμάτων λίπους (ex, Intralipid®) που περιλαμβάνει καθαρό έλαιο σόγιας, καθαρό φωσφολιπίδιο αυγού, άνυδρη γλυκερίνη και νερό για έγχυση, η οποία συνήθως χρησιμοποιείται ως πηγή ενέργειας και απαραίτητων λιπαρών οξέων σε ασθενείς με θρεπτικές ή άλλές διαταραχές που απαιτούν παρεντερική διατροφή (Natural killer cell functional activity suppression by intravenous immunoglobulin, Intralipid and soluble human leukocyte antigen-G. Am J Reprod Immunol 2007;57:262-9, Meng L, Lin J, Chen L, Wang Z, Liu M, Liu Y, Chen X, Zhu L). Η θεραπεία με Intralipid® μειώνει την τοξικότητα των περιφερικών (ΝΚ) κυττάρων του αίματος, αλλά δεν μειώνει τον αριθμό των περιφερικών (ΝΚ) κυττάρων του αίματος.
Η ενδοφλέβια έγχυση των Intralipid® μπορεί να προκαλέσει διάφορες παρενέργειες όπως πόνο της ουροδόχου κύστης, αιματηρά ή θολά ούρα, ρίγη, δυσκολία ούρησης- κάψιμο, ή επώδυνη ούρηση, πυρετό, συχνή ανάγκη για ούρηση, πόνους χαμηλά στην πλάτη ή στο πλάι, πονόλαιμο και έμετο. Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει ότι η ενδοφλέβια χορήγηση Intralipid® μπορεί να προκαλέσει ηπατομεγαλία, ίκτερο, χολόσταση, σπληνομεγαλία, θρομβοκυτταροπενία, λευκοπενία και σύνδρομο υπερφόρτωσης λίπους (<1% σε κλινικές δοκιμές) (FDA, 2007).
Τόσο ο αυξημένος αριθμός όσο και η αυξημένη τοξικότητα των περιφερικών ΝΚ κυττάρων αίματος μπορούν να προκαλέσουν αυτόματες επαναλαμβανόμενες αποβολές (Am J Reprod Immunol. 2007 Νον;58(5):447-59. Decline in number of elevated blood CD3(+) CD56(+) NKT cells in response to intravenous immunoglobulin treatment correlates with successful pregnancy, van den Heuvel MJ1, Peralta CG, Hatta K, Han VK, Clark DA; An Increased NK-cell percentage 5 days after the pregnancy termination could be a marker of immune aetiology of miscarriage, as the probability of an aborter with NK >12% to have an immunemediated abortion is almost 90%. Am J Reprod Immunol. 2008 Apr;59(4):306-15. doi: 10.1111/j. 1600-0897.2007. 00547.x. Epub 2008 Feb 21).
Έχει αποδειχθεί ότι η μέτρηση των ΝΚ κυττάρων του περιφερικού αίματος κατά τη στιγμή της αποβολής είναι πολύτιμη και λόγω της σημαντικού ρόλου του αυξημένου αριθμού των ΝΚ κυττάρων. (Paparistidis Ν1, Papadopoulou C, Chioti A, Papaioannou D, Tsekoura C, Keramitsoglou T, Kontopoulou-Antonopoulou V, Agapitos E, Balafoutas C, Varla-Leftherioti M).
Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η μείωση του περιφερικού αριθμού και της τοξικότητας των κυττάρων ΝΚ, οδηγεί σε σημαντική βελτίωση του ποσοστού γεννήσεων που αυξάνεται σε πολύ υψηλά επίπεδα. Am J Reprod Immunol. 2006 Mar;55(3):232-9; High levels of peripheral blood NK cells in women suffering from recurrent spontaneous abortion are reverted from high-dose intravenous immunoglobulins (Perricone R1, Di Muzio G, Perricone C, Giacomelli R, De Nardo D, Fontana L, De Carolis C. Am J Reprod Immunol. 2010 Mar 1;63(3):263-5. doi: 10.111 1/j.1600-0897. 2009. 00790.x. Epub 2010 Jan 8; CD3-CD56+CD16+ natural killer cells and improvement of pregnancy outcome in IVF/ICSI failure after additional IVIG-treatment.Heilmann L1 , Schorsch M, Hahn T. Am J Reprod Immunol. 2007 Apr;57(4):262-9; Natural killer cell functional activity suppression by intravenous immunoglobulin, intralipid and soluble human leukocyte antigen-G.. Roussev RG1, Ng SC, Coulam CB.(Am J Reprod Immunol. 2007 Nov;58(5):447-59; Decline in number of elevated blood CD3(+) CD56(+) NKT cells in response to intravenous immunoglobulin treatment correlates with successful pregnancy. Van den Heuvel MJ1 , Peralta CG, Hatta K, Han VK, Clark DA).
Οι προαναφερθείσες θεραπείες εντούτοις, έχουν διάφορα αρνητικά και μειονεκτήματα. Παραδείγματος χάριν, απαιτούν επαναλαμβανόμενες εισαγωγές των ασθενών σε νοσοκομείο καθώς επίσης και μόνιμη παρακολούθηση γιατρού. Επιπλέον, δεδομένου ότι οι ασθενείς νοσηλεύονται, μπορούν να εκτεθούν στις νοσοκομειακά επίκτητες λοιμώξεις. Επιπλέον, αυτές οι μέθοδοι συνδέονται με τους κινδύνους και τις παρενέργειες των επεμβατικών θεραπειών (συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή όπως σηψαιμία από ανθρώπινα παραγόμενα προϊόντα, πήξη του αίματος από τις εγχύσεις λιπαρών γαλακτωμάτων). Επιπλέον, αυτές οι θεραπείες είναι συνδεδεμένες με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η παρούσα εφεύρεση αντιμετωπίζει αυτά τα θέματα και παρέχει έναν αριθμό πλεονεκτημάτων σε σύγκριση με τις προηγούμενες θεραπείες.
Περίληψη της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση περιέχει συνθέσεις για χορήγηση από το στόμα που περιλαμβάνουν ένα συνδυασμό λιπαρών οξέων και /η εστέρων αυτών, για χρήση από γυναίκες που βιώνουν επαναλαμβανόμενες αποβολές (RSA) ή επανειλημμένες αποτυχίες εμφύτευσης (RIF) στην in vitro γονιμοποίηση (IVF) και έχουν αυξημένο αριθμό και /η’ τοξικότητα των περιφερικών ΝΚ κυττάρων.
Η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει ως δραστικά συστατικά ένα συνδυασμό λιπαρών οξέων καί/ή εστέρων αυτών, και χορηγούνται σε ορισμένα ποσά και πάνω από ένα ορισμένο χρονικό διάστημα.
Κατά συνέπεια, η παρούσα εφεύρεση έχει ως στόχο να αποτρέψει την υπογονιμότητα που οφείλεται σε ανοσολογικούς παράγοντες, σε μια πολύ σημαντική ομάδα ζευγαριών που αντιμετωπίζουν σχετικά προβλήματα, τα οποία πέρα που στην οικογενειακή κατάσταση, στερούνται τη δυνατότητα να γεννήσουν ένα παιδί, θα μπορούσε επίσης να έχει σημαντικό κοινωνικό, ψυχολογικό και οικονομικό αντίκτυπο.
Λεπτομερής περιγραφή της εφεύρεσης
Έχει τώρα αναπάντεχα βρεθεί ότι μία από του στόματος σύνθεση που περιλαμβάνει ένα μείγμα από συνδυασμό λιπαρών οξέων και /η εστέρων αυτών, που χορηγείται σε ορισμένες ποσότητες και πάνω από ένα ορισμένο χρονικό διάστημα μειώνει τον αριθμό και/η’ την τοξικότητα των περιφερικών φυσικών φονικών κύτταρων σε γυναίκες που βιώνουν επαναλαμβανόμενες αποβολές (RSA) ή επανειλημμένες αποτυχίες εμφύτευσης (RIF) στην in vitro γονιμοποίηση (IVF) και έχουν αυξημένο αριθμό και/η’ τοξικότητα των περιφερικών ΝΚ κυττάρων.
Έτσι, η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια σύνθεση για χορήγηση από το στόμα που περιέχει ως δραστικά συστατικά ένα συνδυασμό λιπαρών οξέων και/η εστέρων αυτών, και χρησιμοποιείται μια μέθοδος για την θεραπεία των επαναλαμβανόμενων αυτόματων αποβολών η των επαναλαμβανόμενων επανειλημμένων αποτυχιών εμφύτευσης (RIF) στην in vitro γονιμοποίηση (IVF) οι οποίες έχουν πάνω από 12% περιφερικά φονικά κύτταρα στα συνολικά κύτταρα του περιφερικού αίματος ή / και όπου η τοξικότητα των περιφερικών ΝΚ κυττάρων του θηλυκού υπό έλεγχο είναι τουλάχιστον παρέχει μια σύνθεση για χορήγηση από το στόμα που περιέχει ως δραστικά συστατικά ένα συνδυασμό λιπαρών οξέων και/η εστέρων αυτών, και χρησιμοποιείται μια μέθοδος για την θεραπεία των επαναλαμβανόμενων αυτόματων αποβολών η των επαναλαμβανόμενων επανειλημμένων αποτυχιών εμφύτευσης (RIF) στην in vitro γονιμοποίηση (IVF) οι οποίες έχουν πάνω από 12% περιφερικά φονικά κύτταρα στα συνολικά κύτταρα του περιφερικού αίματος ή / και όπου η τοξικότητα των περιφερικών ΝΚ κυττάρων του θηλυκού υπό έλεγχο είναι τουλάχιστον 10% υψηλότερη από τη μέση τοξικότητα του πληθυσμού έλεγχου υγειών γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς αναπαραγωγικές αποτυχίες και οι οποίες έχουν γεννήσει τουλάχιστον ένα παιδί, όπου η στοματική σύνθεση χορηγείται για εώς 70 μέρες και το συνολικό ποσό των λιπαρλων οξέων και των εστέρων αυτών που χορηγείται ανά ημέρα είναι από 0,03g/kg σωματικού βάρους εώς 1 gk/kg σωματικού βάρους , υπολογισμένα ως λιπαρά οξέα.
Η παρούσα εφεύρεση επίσης παρέχει μια μέθοδο για την θεραπεία των επαναλαμβανωμενων αυτόματων αποβολών η των επανειλημμένων αποτυχιών εμφύτευσης (RIF) στην in vitro γονιμοποίηση (IVF) οι οποίες έχουν πάνω απο 12% ΝΚ κύτταρα περιφερικού αίματος στα συνολικά κύτταρα περιφερικού αίματος ή / και οπού η τοξικότητα των περιφερικών ΝΚ των γυναικών που ελέγχονται είναι τουλάχιστον 10% υψηλότερη από τη μέση τοξικότητα του πληθυσμού έλεγχου υγιών γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς αναπαραγωγικές αποτυχίες και οι οποίες έχουν γεννήσει τουλάχιστον ένα παιδί, η οποία περιλαμβάνει τη χορήγηση στην γυναίακα την από του στόματος σύνθεση που περιέχει ως δραστικά συστατικά ένα συνδυασμό λιπαρών οξέων ή εστέρες αυτών, όπου η σύνθεση χορηγείται από του στόματος για 15 έως 70 ημέρες και όπου η συνολική ποσότητα των λιπαρών οξέων ή εστέρες αυτών χορηγούνται ανά ημέρα είναι από 0,03 g / kg σωματικού βάρους έως 1 g / kg σωματικού βάρους, που υπολογίζεται ως λιπαρά οξέα.
Για να καθορίσουμε την τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων, διάφορες μέθοδοι μπορούν να χρησιμοποιηθούν. Αν και η μέθοδος της απελευθέρωσης 51 Cr είναι η κλασική μέθοδος για τον προσδιορισμό τοξικότητας, εναλλακτικές μέθοδοι είναι διαθέσιμες και διάφορες άλλες βρίσκονται σε στάδια ανάπτυξης. Σε εργαστήρια όπου η χρήση ραδιενεργών ισοτόπων δεν είναι επιθυμητή ή επιτρεπτή, ή
όταν χρησιμοποιούνται καρκινικά κύτταρα στόχοι τα οποία δεν προσλαμβάνουν το 51 Cr, τα συστήματα δοκιμών που χρησιμοποιούν ένζυμα και χρωματομετρική ή φθορισμομετρική βαφή θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν. Σήμερα, η πιο κοινή μέθοδος για τον προσδιορισμό της δραστικότητας των κυττάρων ΝΚ είναι η κυτταρομετρία ροής, μία μέθοδος που μπορεί να τροποποιηθεί σχετικά με τη χρήση των αντιδραστηρίων της , παρ 'όλα αυτά το αποτέλεσμα παραμένει το ίδιο. Σήμερα, η πιο κοινή μέθοδος για τον προσδιορισμό της δραστικότητας των κυττάρων ΝΚ είναι η κυτταρομετρία ροής, μία μέθοδος που μπορεί να τροποποιηθεί σχετικά με τη χρήση των αντιδραστηρίων της, παρ 'όλα αυτά το αποτέλεσμα παραμένει το ίδιο. (Determination of natural killer cell function by flow cytometry. Kimberly I.Kane et al, Clinical and diagnostic laboratory immunology, may 1996, p. 295-300; Evaluation of a Flow Cytometry-Based Assay for Natural Killer Cell Activity in Clinical Settings, R. Valiathan et al. 2011 The Authors. Scandinavian Journal of Immunology).
Ένα άτομο ειδικευμένο στην τεχνική αυτή εκτιμά ότι η τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων κανονικά ενδέχεται να διακυμαίνεται σε ένα άτομο από τις πολλές πιθανές ανοσολογικές και ενδοκρινικές επιδράσεις στα ΝΚ κύτταρο. Ως εκ τούτου, μικρές αλλαγές στην τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων μπορεί να αναμένονται
όταν εξετάζονται επανειλημμένα, υγιή άτομα. Ένας διαφορετικός πληθυσμός ελέγχου θα μπορούσε να δώσει διαφορετικές μέσες τιμές τοξικότητας των ΝΚ. Παρόλα αυτά, η παρούσα εφεύρεση εφαρμόζεται σε γυναίκες (human female subjects) οι οποίες έχουν τοξικότητα των περιφερικών ΝΚ κυττάρων τουλάχιστον 10% υψηλότερη από τη μέση τοξικότητα ενός πληθυσμού
έλεγχου υγειών γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας,
χωρίς αναπαραγωγικές αποτυχίες όπως αποβολές ή αποτυχημένες IVFs και που έχουν γεννήσει τουλάχιστον ένα παιδί.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο όρος «επαναλαμβανόμενες αποβολές (RSA)» ορίζεται ως δύο ή περισσότερες αυτόματες απώλειες εγκυμοσύνης πριν από την 20η εβδομάδα κύησης.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο όρος "Επανειλημμένες αποτυχίες εμφύτευσης (RIF)» ορίζεται ως η απουσία εμφύτευσης μετά από δύο επαναλαμβανόμενους ανεπιτυχείς κύκλους εξωσωματικής γονιμοποίησης (IVF), ή ενδοκυτταροπλασματικής έγχυσης σπέρματος (ICSI) ή κύκλους αντικατάστασης κατεψυγμένων έμβρυων.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, αυξημένη τοξικότητα ΝΚ
κυττάρων του περιφερικού αίματος ορίζεται ως κάθε δραστηριότητα θανάτωσης η οποία είναι τουλάχιστον 10% υψηλότερη από τη μέση τοξικότητα ενός πληθυσμού ελέγχου υγιών γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς αναπαραγωγικές αποτυχίες, όπως αποβολές ή αποτυχημένες IVFs, και οι οποίες έχουν γεννήσει τουλάχιστον ένα παιδί.
Ο όρος «θεραπεία των επαναλαμβανόμενων αυτόματων αποβολών ή επανειλημμένων αποτυχιών εμφύτευσης», σημαίνει τη μείωση του κινδύνου αποβολής του ατόμου που υπόκειται στην θεραπεία σε σύγκριση με τον κίνδυνο που θα είχε εκτεθεί εάν δεν είχε θεραπευτεί, όπως επίσης και την βελτίωση της έκβασης της εγκυμοσύνης.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο όρος «λιπαρό οξύ», σημαίνει ένα αλειφατικό μονοκαρβοξυλικό οξύ που έχει μια κορεσμένη ή ακόρεστη αλυσίδα, που συνήθως περιλαμβάνει από 4 έως 28 άτομα άνθρακα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση,, ο όρος "λιπαρό οξύ μακράς αλύσου" σημαίνει ένα λιπαρό οξύ που έχει μία αλειφατική αλυσίδα από 13 ή περισσότερα άτομα άνθρακα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο όρος «λιπαρό οξύ μέσης αλύσου” σημαίνει ένα λιπαρό οξύ που έχει μία αλειφατική αλυσίδα από 6 έως 12 άτομα άνθρακα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο όρος "λιπαρό οξύ μικρής αλύσου" σημαίνει ένα λιπαρό οξύ που έχει μία αλειφατική αλυσίδα με λιγότερα από 6 άτομα άνθρακα.
Η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει ένα συνδυασμό λιπαρών οξέων και/ή εστέρες αυτών Τα λιπαρά οξέα περιλαμβάνουν λιπαρά μικρής αλύσου, μέσης αλύσου ή μακράς αλύσου, κορεσμένα ή ακόρεστα λιπαρά οξέα. Κατά προτίμηση, η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει μακράς αλύσου λιπαρά οξέα ή μακράς αλύσου και μεσαίας αλύσου λιπαρά οξέα και /η εστέρες αυτών
Τα παραδείγματα κορεσμένων λιπαρών οξέων μακράς αλύσου περιλαμβάνουν παλμιτικό, στεατικό, μυριστικό και αρχιδικό.
Τα παραδείγματα μονοακόρεστων λιπαρών οξέων
μακράς αλύσου περιλαμβάνουν ελαικ’ο, Δοκοσαεξανοϊκο οξύ (DHA) Εικοσαπεντανοικ’ο(ΕΡΑ), παλμιτολεικο, μυριστολεικ’ο και σαπιενικό οξύ.
Τα παραδείγματα πολυακόρεστων λιπαρών οξέων
μακράς αλυσου περιλαμβάνουν λινολεικό, α-λινολενικό και γ λινολενικό οξύ.
Τα παραδείγματα λιπαρών οξέων μεσαίας
αλύσου περιλαμβάνουν λαυρικό, καπρικό και καπριλικό.
Τα παραδείγματα λιπαρών οξέων μικρής αλύσου περιλαμβάνουν βουτανοικό, 2-μεθυλπροπανοικό, πεντανοικό και 3-μεθυλβουτανοικό οξύ.
Οι εστέρες των λιπαρών οξέων της σύνθεσης της παρούσας εφεύρεσης είναι εστέρες των λιπαρών οξέων με τα αλειφατικές αλκοόλες, όπως οι C1-C6 αλκοόλες, γλυκερίδια δηλ. Μονογλυκερίδια, διγλυκερίδια η τριγλυκερίδια, φωσφολιπίδια, όπως τα φωσφατιδικά οξέα ή φωσφογλυκερίδια, σφινγκολιπίδια, σακχαρολιπΐδια, τα κεριά και τα μίγματα εξ' αυτών. Κατά προτίμηση, οι εστέρες λιπαρού οξέος είναι μονογλυκερίδια, διγλυκερίδια, η τριγλυκερίδια, φωσφολιπιδια σφινγκολιπιδια, σακχαρολιπιδια και μίγματα εξ’ αυτών. Κατά προτίμηση, οι εστέρες λιπαρού οξέος είναι μονογλυκερίδια, διγλυκερίδια, η τριγλυκερίδια, και μίγματα εξ' αυτών.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο όρος « υπολογισμένα ως λιπαρά οξέα» σημαίνει ότι, όταν η σύνθεση περιλαμβάνει έναν ή περισσότερους εστέρες λιπαρού οξέος, τα ποσά τους πρέπει να μετατραπούν σε εκείνα των αντίστοιχων λιπαρών οξέων προκειμένου να καθοριστεί η ποσότητα τους στην σύνθεσης που πρέπει να χορηγηθεί από του στόματος.
Κατά προτίμηση η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης αποτελείται τουλάχιστον από ένα κορεσμένο, τουλάχιστον ένα μονοακόρεστο και τουλάχιστον ένα πολυακόρεστο λιπαρό οξύ μακράς αλύσου ή/και ένας εστέρας εξ αυτών.
Κατά προτίμηση, τουλάχιστον το 50% του βάρους των ενεργών συστατικών στη σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης, που υπολογίζονται ως λιπαρά οξέα, είναι μακράς αλύσου λιπαρά οξέα ή/και οι εστέρες εξ' αυτών Κατά προτίμηση, τουλάχιστον το 65% του βάρους των ενεργών συστατικών στη σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης, υπολογισμένα ως λιπαρά οξέα, είναι μακράς αλύσου λιπαρά οξέα και/η’ εστέρες αυτών.
Ακόμα προτιμότερα, τουλάχιστον 97% του βάρους των ενεργών συστατικών στη σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης, υπολογισμένα ως λιπαρά οξέα, είναι μακράς αλύσου λιπαρά οξέα και/η’ εστέρες αυτών.
Τα λιπαρά οξέα της σύστασης της παρούσας εφεύρεσης δρούν ως ενδοκυτταρικοί και διακυτταρικοί μεσολαβητές που έχουν διάφορες επιδράσεις στο ανοσοποιητικό και στις φλεγμονώδεις αντιδράσεις, όπου εμπλέκονται τα ΝΚ κύτταρα. Τα λιπαρά οξέα συμμετέχουν μέσω διαφόρων μηχανισμών στην διαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων (i) τη ρευστότητα της μεμβράνης; (Μ) η παραγωγή των υπεροξειδίων των λιπιδίων; (Ιii) σύνθεση εικοσανοειδών και (iν) επίδραση στην γονιδιακή ρύθμιση. Είναι πιθανό ότι η ανοσοτροποποίητικη δράση των λιπαρών οξέων λαμβάνει χώρα όχι μόνο μεμονομένα, αλλά και με την συλλογική δράση αυτών των παραγόντων.
Τα συστατικά της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να περιέχουν επιπρόσθετα ενεργά συστατικά, όπως βιταμίνες, ιόντα μετάλλων ή αμινοξέα.
Όταν αυτά τα ενεργά συστατικά είναι παρόντα, η συνολική ποσότητά τους είναι κατά προτίμηση μικρότερή από το 6% της συνολικής ποσότητας των δραστικών συστατικών. Παραδείγματα βιταμινών περιλαμβάνουν οι βιταμίνες Β1, Β2, Β3, Β6, D, μυο-ινοσιτόλη, ινοσιτόλη και φολικό οξύ. Τα ιόντα μετάλλων μπορεί να περιλαμβάνουν για παράδειγμα, σελήνιο, μαγνήσιο, χαλκό, ψευδάργυρο ή μαγγάνιο. Τα αμινοξέα μπορεί να περιλαμβάνουν φυσικά αμινοξέα, όπως L-αργινίνη ή L- γλουταμίνη. Οι βιταμίνες, τα ιόντα μετάλλων ή τα αμινοξέα δεν συμβάλλουν άμεσα στη μείωση του αριθμού και /ή της τοξικής δράσης των ΝΚ κυττάρων, αλλά συμβάλλουν στην ανοσολογική άμυνα του οργανισμού στήριζοντας την φυσική ανοσία, την κυτταρική ανοσία και την παραγωγή αντισωμάτων. Παρ 'όλα αυτά υπάρχει η πεποίθηση ότι η στεροειδής ορμόνη 1,25-διυδροξυβιταμίνη D3 {1 ,25-(ΟΗ) 2-Θ3) έχει α νοσοκατασταλτική δράση.
Η παρουσία των βιταμινών στην σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης επιδεικνύει άνοσολογικη ρύθμιση και ομοιοστατική επίδραση στο περιβάλλον όπου βρίσκονται τα ΝΚ κύτταρα. Ο στόχος είναι να δημιουργηθεί ένα ευνοϊκό περιβάλλον και να συμβάλει στη βελτίωση ολόκληρης της αναπαραγωγικής διαδικασίας, που διαμορφώνει τη μητρική απάντηση, με την διατήρηση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ισορροπία. Εντούτοις, το αυξημένο επίπεδο βιταμινών μπορεί να ωθήσει το ανοσοποιητικό σύστημα και να αυξήσει την επίδραση των ΝΚ κυττάρων. Για αυτό το λόγο όταν υπάρχουν βιταμίνες στην σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης, η συνολική τους ποσότητα είναι κατά προτίμηση λιγότερη απο 4% του συνολικού ποσού των ενεργών συστατικών.
Τα συστατικά της παρούσας εφέυρεσης μπορούν να έχουν οποιαδήποτε μορφή κατάλληλη για χορήγηση από το στόμα. Τέτοιες μορφές είναι καλά γνωστές σε ένα πρόσωπο έμπειρο σε αυτή την τεχνική και περιλαμβάνουν υγρές μορφές, όπως διαλύματα από του στόματος, εναιωρήματα ή γαλακτώματα από του στόματος, πηκτές ή στερεές μορφές από του στόματος, όπως δισκία, κάψουλες ή φακελάκια. Τα συστατικά της παρούσας εφέυρεσης μπορούν να χορηγηθούν σαν συμπλήρωμα διατροφής.
Τα συστατικά της παρούσας εφέυρεσης, εκτός από τα δραστικά συστατικά, μπορεί να περιλαμβάνουν ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα καλά γνωστά στην τέχνική αυτή, όπως συνδετικά, αραιωτικά, αποσαθρωτικά, παράγοντες εναιώρησης, λιπαντικά, διαλύτες, γαλακτωματοποιητές, παράγοντες πάχυνσης, ρυθμιστικούς παράγοντες, συντηρητικά, γλυκαντικές ουσίες, χρωστικές, αρωματικές ουσίες και τα παρόμοια.
Οι συνθέσεις μπορούν να παράγονται με μεθόδους καλά γνωστές απο άτομο έμπειρο στην τεχνική αυτή.
Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης χορηγούνται για 15 εώς 70 μέρες. Κατά προτίμηση, οι συνθέσεις χορηγούνται για 30 εώς 60 μέρες. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, οι συνθέσεις χορηγούνται για 40 εώς 50 μέρες. Η πρώτη ημέρα της χορήγησης μπορεί να είναι οποιαδήποτε ημέρα του έμμηνου κύκλου του ατόμου.
Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να χορηγηθούν μία φορά την ημέρα ή περισσότερο από μία φορά ανά ημέρα, π.χ. δύο φορές την ημέρα. Παρ 'όλα αυτά, σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση η συνολική ποσότητα των λιπαρών οξέων και οι εστέρες αυτών που χορηγούνται ανά ημέρα είναι από 0,03 g/kg του σωματικού βάρους εώς 1 g/kg σωματικού βάρους , υπολογισμένα ως λιπαρά οξέα. Κατά προτίμηση, η συνολική ποσότητα των λιπαρών οξέων και εστέρες αυτών που χορηγούνται ανά ημέρα είναι από 0,10 g/kg του σωματικού βάρους εώς 0,70 g/kg του σωματικού βάρους, υπολογισμένα ως λιπαρά οξέα. Ακόμα προτιμότερα, η συνολική ποσότητα των λιπαρών οξέων και οι εστέρες αυτών που χορηγούνται ανά ημέρα είναι από 0,20 g/kg του σωματικού βάρους εώς 0,50 g/kg του σωματικού βάρους, υπολογισμένα ως λιπαρά οξέα.
Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης συγκεκριμένα μειώνουν τον αριθμό και /ή την τοξικότητα των περιφερικών ΝΚ κυττάρων του αίματος χωρίς συνολική καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος.
Με την παρούσα εφεύρεση, και η τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων και το ποσοστό των ΝΚ κυττάρων στα συνολικά κύτταρα του περιφερικού αίματος παραμένουν σε χαμηλά επίπεδα για 12-14 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, επιτυγχάνοντας μια παρατεταμένη προστασία και πρόληψη των (RSA ή RIF) σε υπογόνιμες γυναίκες που έχουν αυξημένο αριθμό περιφερικών ΝΚ κυττάρων του αίματος και / ή αυξημένη τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων του περιφερικού αίματος. Αυτό αντιπροσωπεύει μια μεγάλη βελτίωση σε σχέση ενδοφλέβια χορήγηση του Intralipid<®>, κατά την οποία η επίδραση του παύει μετά από 6-9 εβδομάδες από την διακοπή της θεραπείας (Acacio Β, Ng SC.Coulam CB., Am J Reprod Immunol. 2008 Sep;60(3):258-63. doi: 10.1 111/j.1600-0897.2008. 00621.x. Duration of intralipid's suppressive effect on NK cell's functional activity Roussev RG). Επιπλέον, η ενδοφλέβια έγχυση του Intralipid® μπορεί να προκαλέσει διάφορες παρενέργειες, όπως αιματηρό πόνο της ουροδόχου κύστης ή θολά ούρα, ρίγη, δύσκολία, κάψιμο, ή επώδυνη ούρηση, πυρετό, συχνή ανάγκη για ούρηση, πόνο χαμηλά στην πλάτη ή στο πλάι, πονόλαιμο και έμετο, ενώ η παρούσα εφεύρεση δεν προκαλεί αυτές τις παρενέργειες.
Σε αντίθεση με τις θεραπείες που χρησιμοποιούνται ήδη, οι οποίες εφαρμόζονται με ενδοφλέβιες ή υποδόριες (λεμφοκύτταρική ανοσοποίηση) εγχύσεις, με την παρούσα εφεύρεση οι συνθέσεις χορηγούνται από το στόμα και η πέψη των συστατικών γίνεται μέσω της πεπτικής οδού και ακολουθεί την φυσική διαδικασία κατανάλωσης τροφής και απορρόφησης. Με τον τρόπο αυτό, η θεραπεία των RSA ή RIF γίνεται ευκολότερη και ασφαλέστερη σε σύγκριση με τις προηγούμενες θεραπείες. Επιπλέον, με την παρούσα εφεύρεση δεν υπάρχει ανάγκη για νοσηλεία ή μόνιμη επιτήρηση από γιατρούς και προστατεύει τις γυναίκες από την έκθεση σε νοσοκομειακές λοιμώξεις. Επιπλέον, η παρούσα εφεύρεση δεν σχετίζεται με τους κινδύνους και τις παρενέργειες των παρεμβατικών θεραπειών. Επιπλέον, με την παρούσα εφεύρεση η μείωση του αριθμού και της τοξικότητας των περιφερικών ΝΚ κυττάρων του αίματος διαρκεί περισσότερο μετά την διακοπή της θεραπείας και μια παρατεταμένη προστασία επιτυγχάνεται σε σύγκριση με τις προαναφερθείσες θεραπείες.
Παραδείγματα
Τα παραδείγματα 1-4 απεικονίζουν το αποτέλεσμα των συνθέσεων της παρούσας εφεύρεσης στην μείωση του αριθμού περιφερικών ΝΚ κυττάρων και τη δραστικότητα τους (κυτταροτοξικότητα). Οι συνθέσεις χορηγήθηκαν σε υγιείς γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας (μεταξύ 25 - 46 ετών) που αντιμετωπίζουν RSA ή RIF, που είχαν αυξημένο αριθμό των περιφερικών ΝΚ κυττάρων αίματος και αυξημένη τοξικότητα των περιφερικών ΝΚ κύτταρα. Τα δείγματα αίματος από όλες τις γυναίκες ελέγχθηκαν κατά την ημέρα μηδέν πρίν από την έναρξη της θεραπείας, κατά την ημέρα 45ή και την 70ή ημέρα, ανάλογα με την περίπτωση. Όλοι τους έκαναν έλεγχο ρουτίνας 12 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Ο προσδιορισμός του ποσοστού των ΝΚ κυττάρων και της τοξικότητάς τους διεξήχθη σε δειγμάτα περιφερικού αίματος των συνολικών λεμφοκυττάρων με κυτταρομετρία ροής χρησιμοποιώντας τεχνικές που περιγράφηκαν προηγουμένως. (Determination of natural killer cell function by flow cytometry. Kimberly I. Kane et al, Clinical and diagnostic laboratory immunology, may 1996, p. 295-300; Evaluation of a Flow Cytometry-Based Assay for Natural Killer Cell Activity in Clinical Settings, R. Valiathan et al. 2011 The Authors. Scandinavian Journal of Immunology).
Αυτή η μέθοδος δίνει το ποσοστό των κυττάρων στόχων που θανατώνονται από τα κυτταροτοξικά φυσικά κύτταρα που υπάρχουν στα PBL. Δύο βαφές φθορισμού χρησιμοποιούνται για τη διάκριση μεταξύ τελεστή και κύτταρα στόχους και μεταξύ ζώντων και νεκρών κυττάρων στόχων. Το ένα είναι ένα πράσινο φθορίζον χρώμα, 3,3'-διοκταδεκυλοξακαρβο-κυανινο υπερχλωρικό (DIO) το οποίο χρησιμοποιείται για την επισήμανση των μεμβρανών των Κ562, μιας ανθρώπινης ερυθρολευχαιμικης καρκινικης κυτταρικής γραμμής που χρησιμοποιείται ως πληθυσμιακος στόχος. Η δεύτερη βαφή το ιωδιούχο προπίδιο (ΡΙ), μια αδιαπέραστη μεμβράνη, με κόκκινο φθορίζον χρώμα, το οποίο προστίθεται κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας όταν οι στόχοι κύτταρα μεμβράνες διασπάστουν απο τα ΝΚ— like κύτταρα. Τα άθικτα κύτταρα-στόχοι που δεν επηρεάστικαν από τους τελεστές ήταν μονά θετικά (και παρουσίασαν μόνο πράσινο φθορισμό), ενώ οι στόχοι που σκοτώθηκαν από εκτελεστές που φέραν διαταράγμένες μεμβράνες είναι διπλά θετικά (και παρουσίασαν πράσινο καθώς και κόκκινο φθορισμό). Οι τελεστές και τα κύτταρα στόχοι προστέθηκαν σε σωλήνες για να δημιουργηθεί διαφορετική τελεστή-προςστόχο αναλογία (Ε: Τ), 1: 50, 1:25 και 1: 12,5. Στα ακόλουθα παραδείγματα τα αποτελέσματα παρουσιάζονται σε Ε: Τ αναλογίες 50:1 .
Τα δείγματα ελέγχου ήταν υγιείς γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς αναπαραγωγικές αποτυχίες, όπως αποβολές ή αποτυχημένες IVFs και οι οποίες έχουν γεννήσει τουλάχιστον ένα παιδί. Με βάση τον υγιή πληθυσμό ελέγχου, μέση τοξικότητα ΝΚ ήταν 19% στην 50:1 αναλογία.
Οι αλλαγές στην τοξικότητα και τον αριθμό των ΝΚ κυττάρων από την ημέρα 0 έως και την 70ή ημέρα μετρήθηκαν με την παραπάνω μέθοδο. Κατά τη διάρκεια της χορήγησης των συνθέσεων της εφεύρεσης, το βασικό μέσο ποσοστό του αριθμού και της τοξικότητας των ΝΚ κυττάρων μειώθηκε σημαντικά μετά από 45 ημέρες και στη συνέχεια μειώθηκε κοντά στα επίπεδα της γραμμής βάσης, μετά από 70 ημέρες. Η επαναλαμβανόμενη μέτρηση μετά την χορήγηση των συνθέσεων απο το στόμα έδειξε σημαντική πτώση τόσο στον αριθμό όσο και στην τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων.
Στα παρακάτω παραδείγματα, χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες συντμήσεις: ΜΑΛΟ - Μακράς αλύσου λιπαρά οξέα
ΚΛΟ - Κορεσμένα λιπαρά οξέα
ΜΛΟ- Μονοακόρεστα λιπαρά οξέα
ΠΛΟ - Πολυακόρεστα λιπαρά οξέα
ΜΑΛΟ - Μέσαίας αλύσου λιπαρά οξέα.
Παράδειγμα 1
Μια ομάδα 15 γυναικών υποβλήθηκε σε θεραπεία μία φορά την ημέρα με την σύνθεση απο το στόμα σε μορφή πόσιμου διαλύματος που περιείχε τα δραστικά συστατικά που φαίνονται στον Πίνακα 1α. Τα λιπαρά οξέα της σύνθεσης είχαν τη μορφή γλυκεριδίων. Η ποσότητα της χορηγούμενης σύνθεσης ήταν τέτοια ώστε η συνολική ποσότητα των λιπαρών οξέων που χορηγήθηκε ανά ημέρα ήταν 0,25g/kg σωματικού βάρους. Δείγματα αίματος συλλέχθηκαν και ελέγχθηκαν εκ των προτέρων και 45 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Πίνακα 1α.
Τα αποτελέσματα της μέτρησης του αριθμού και της τοξικότητας των ΝΚ κυττάρων του περιφερικού αίματος φαίνονται στον Πίνακα 1β.
Πίνακα 1β : (45 μέρες)
Το μέσο ποσοστό των περιφερικών ΝΚ κυττάρων αίματος σε συνολικά κύτταρα περιφερικού αίματος ήταν, 20,25 την ημέρα 0 πριν τη θεραπεία και 13,59 κατά την ημέρα 45 μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η διαφορά είναι στατιστικά σημαντική (p value <0,0001).
Η μέση τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων του περιφερικού αίματος σε αναλογία 50:1 ήταν 46,26 την ημέρα 0 πριν από τη θεραπεία και 18,54 την 45η ημέρα μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (p value 0,0001).
Πέντε γυναίκες απο το παραπάνω γκρούπ συνέχισαν την θεραπεία για συνολικά 70 ημέρες. Ελέγθηκαν την 70η ημέρα ο αριθμός των περιφερικών ΝΚ κυττάρων και η τοξικότητά τους. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 1γ.
Το μέσο ποσοστό των περιφερικών ΝΚ κυττάρων αίματος σε συνολικά κύτταρα περιφερικού αίματος ήταν 18,42 την ημέρα 0 πριν τη θεραπεία και 11 ,45 κατά την ημέρα 45 μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η διαφορά είναι στατιστικά σημαντική (p value <0,0001).
Η μέση τοξικότητα των περιφερικών ΝΚ κυττάρων αίματος σε 50: 1 αναλογία ήταν 46,54 την ήμερα 0 πριν απο τη θεραπεία και 13,60 την 45η μέρα μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (p value <0,0001). Όλες οι γυναίκες που πήραν αυτή την θεραπεία είναι σήμερα έγκυες.
Παράδειγμα 2
Μια ομάδα 6 γυναικών ελέχθηκε την ημέρα 0 και την ημέρα 70 για τον αριθμό και την τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων, μετά την χορήγηση απο το στόμα της σύνθεσης 2, μία φορά την ημέρα. Η σύνθεση ήταν σε μορφή πόσιμου διαλύματος και περιείχε τα δραστικά συστατικά που φαίνονται στον Πίνακα 2α. Τα λιπαρά οξέα της σύνθεσης είχαν τη μορφή γλυκεριδίων. Η ποσότητα της χορηγούμενης σύνθεσης ήταν τέτοια, ώστε η συνολική ποσότητα των λιπαρών οξέων που χορηγήθηκε ανά ημέρα ήταν 0,25g/kg σωματικού βάρους.
Πίνακας 2α.
Τα αποτελέσματα του αριθμού και της τοξικότητας των ΝΚ κυττάρων του περιφερικού αίματος φαίνονται στον Πίνακα 2β.
Πίνακα 2β
Το μέσο ποσοστό των περιφερικών ΝΚ κυττάρων αίματος σε συνολικά κύτταρα περιφερικού αίματος ήταν 18,45 την ημέρα 0 πριν τη θεραπεία και 12,80 κατά την ημέρα 45 μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η διαφορά είναι στατιστικά σημαντική (p value <0,001).
Η μέση τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων του περιφερικού αίματος σε αναλογία 50: 1 ήταν 43,32 την ημέρα 0 πριν από τη θεραπεία και 19 την 70η ημέρα μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (p value 0,001).
Παράδειγμα 3
Σε αυτήν την ομάδα, πάρθηκαν δείγματα αίματος 6 γυναικών πριν και την 45η ημέρα μετά την χορήγηση απο το στόμα της σύνθεσης 3 μία φορά την ημέρα. Η σύνθεση ήταν σε μορφή πόσιμου διαλύματος και περιείχε τα δραστικά συστατικά που φαίνονται στον Πίνακα 3α. Τα λιπαρά οξέα της σύνθεσης είχαν τη μορφή γλυκεριδίων. Η ποσότητα της χορηγούμενης σύνθεσης ήταν τέτοια, ώστε η συνολική ποσότητα των λιπαρών οξέων που χορηγήθηκε ανά ημέρα ήταν, 0,25g/kg σωματικού βάρους.
Πίνακας 3α,
Τα αποτελέσματα του αριθμού και την κυταρροτοξικότητας των ΝΚ κυττάρων του περιφερικού αίματος φαίνονται στον Πίνακα 3β.
Πίνακας 3β
Το μέσο ποσοστό των περιφερικών ΝΚ κυττάρων του αίματος στα συνολικά κύτταρα περιφερικού αίματος ήταν 17,84 την ημέρα 0 πριν τη θεραπεία και 12,40 κατά την ημέρα 45 μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η διαφορά είναι στατιστικά σημαντική (p value <0,001).
Η μέση τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων του περιφερικού αίματος, σε αναλογία 50: 1 ήταν 36 την ημέρα 0, πριν από τη θεραπεία και 16,6 την 45η ημέρα μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (p value 0,001).
Τρεις από τις έξι γυναίκες στις οποίες χορηγήθηκε αυτή η σύνθεση απο το στόμα έχουν γεννήσει και δύο είναι έγκυες.
Παράδειγμα 4
Σε αυτήν την ομάδα, πάρθηκαν δείγματα αίματος 8 ασθενών πρίν και την 45η ημέρα μετά την χορήγηση απο το στόμα της σύνθεσης (4) μία φορά την ημέρα. Η σύνθεση ήταν σε μορφή πόσιμου διαλύματος και περιείχε τα δραστικά συστατικά που φαίνονται στον Πίνακα 4α. Τα λιπαρά οξέα της σύνθεσης είχαν τη μορφή γλυκεριδίων. Η ποσότητα της χορηγούμενης σύνθεσης ήταν τέτοια, ώστε η συνολική ποσότητα των λιπαρών οξέων που χορηγήθηκε ανά ημέρα ήταν, 0,25g/kg σωματικού βάρους.
Πίνακας 4α
Τα αποτελέσματα του αριθμού των ΝΚ κυττάρων του περιφερικού αίματος φαίνονται στον Πίνακα 4β.
Πίνακας 4β
Το μέσο ποσοστό των περιφερικών ΝΚ κυττάρων αίματος σε συνολικά κύτταρα περιφερικού αίματος ήταν, 18,97 την ημέρα 0 πριν τη θεραπεία και 14,55 κατά την ημέρα 45 μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η διαφορά είναι στατιστικά σημαντική (ρ value <0,017).
Πέντε από τις οκτώ γυναίκες στις οποίες χορηγήθηκε αυτή η σύνθεση απo το στόμα έχουν γεννήσει υγιή παιδιά, δύο είναι σήμερα έγκυες μετά την 25η εβδομάδα και 1 έχει αποβάλει.
Claims (15)
1. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα που περιλαμβάνει ως δραστικά συστατικά ένα συνδυασμό λιπαρών οξέων ή/καί εστέρες αυτών, για χρήση σε μια μέθοδο για τη θεραπεία των επαναλαμβανόμενων αυτόματων αποβολλών ή επανειλημμένων αποτυχημένων εμφύτευσεων μετά από εξωσωματική γονιμοποίηση σε υπογόνιμες γυναίκες που έχουν 12% ή περισσότερα ΝΚ κύτταρα στο περιφερικό αίμα ή/και όπου η τοξικότητα των ΝΚ κυττάρων του περιφερικού αίματος των γυναικών είναι τουλάχιστον 10% υψηλότερη από τη μέση τοξικότητα από τον πληθυσμού ελέγχου υγειών γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας, χωρίς αναπαραγωγικές αποτυχίες και που έχουν γεννήσει τουλάχιστον ένα παιδί, όπου η σύνθεση χορηγείται από το στόμα για 15 εώς 70 ημέρες και όπου το συνολικό ποσό των λιπαρών οξέων και εστέρων αυτών που χορηγείται ανά ημέρα είναι από 0,03 g/kg σωματικού βάρους εώς 1 g/kg σωματικού βάρους, υπολογισμένα ως λιπαρά οξέα.
2. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με την αξιώση 1, όπου το συνολικό ποσό των λιπαρών οξέων και εστέρων αυτών πού χορηγείται ανά ημέρα είναι από 0,10 g/kg σωματικού βάρους εώς 0,70 g/kg, υπολογισμένα ως λιπαρά οξέα.
3. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με την αξιώση 2, όπου το συνολικό ποσό των λιπαρών οξέων και εστέρων αυτών πού χορηγείται ανά ημέρα είναι από 0,20 g/kg σωματικού βάρους εώς 0,50 g/kg, υπολογισμένα ως λιπαρά οξέα.
4. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 εώς 3, όπου η σύνθεση χορηγείται για 30 εώς 60 ημέρες.
5. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 εώς 4, όπου η σύνθεση χορηγείται για 40 εώς 50 ημέρες.
6. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 εώς 5, όπου τα λιπαρά οξέα επιλέγονται από την ομάδα που περιλαμβάνει μακράς αλύσου, μεσαίας αλύσου, μικρός αλύσου λιπαρά οξέα και μείγματα αυτών.
7. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με την αξίωση 6, όπου τα μακράς αλύσου λιπαρά οξέα, επιλέγονται από την ομάδα που περιλαμβάνει παλμιτιkό, στεατικό, μυριστικό, αραχιδικό, ελαϊκό, δοκοσαεξανοϊκο, εικοσαπεντανοικό, παλμιτελαϊκό, μυριστολεικό, σαπιενικό, λινολεϊκό, α-λινολενικό, γ-λiνολενικό οξύ και μείγματα αυτών.
8. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με την αξίωση 6, όπου τα μεσαία αλύσου λιπαρά οξέα, επιλέγονται από την ομάδα που περιλαμβάνει λαυρικό, καπρικό, καπριλικό οξύ και μείγματα αυτών.
9. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 εώς 8, όπου η σύνθεση περιλαμβάνει τουλάχιστον, ένα κορεσμένο, τουλάχιστον ένα μονοακόρεστο και τουλάχιστον ένα πολυακόρεστο μακράς αλύσου λιπαρό οξύ, ή εστέρες αυτών.
10. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 εώς 9, όπου τουλάχιστον το 50% κατά βάρος των δραστικών συστατικών στη σύνθεση, που υπολογίζονται ως λιπαρά οξέα, είναι μακράς αλύσου λιπαρά οξέα ή εστέρες αυτών.
11. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με την αξιώση 10, όπου τουλάχιστον το 65% κατά βάρος των δραστικών συστατικών στη σύνθεση, που υπολογίζονται ως λιπαρά οξέα, είναι μακράς αλύσου λιπαρά οξέα ή εστέρες αυτών.
12. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με την αξιώση 11 , όπου τουλάχιστον το 97% κατά βάρος των δραστικών συστατικών στη σύνθεση, που υπολογίζονται ως λιπαρά οξέα, είναι μακράς αλύσου λιπαρά οξέα ή εστέρες αυτών.
13. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 εώς 12, όπου οι εστέρες λιπαρών οξέων επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μονογλυκερίδια, διγλυκερίδια, τριγλυκερίδια, φωσφολιπίδια, σφιγγολιπίδια, σακχαρολιπίδια και μείγματα αυτών.
14. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με την αξίωση 13, όπου οι εστέρες λιπαρών οξέων επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μονογλυκερίδια, διγλυκερίδια, τα τριγλυκερίδια και μείγματα αυτών.
15. Σύνθεση για χορήγηση από το στόμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 εώς 15, όπου η σύνθεση περαιτέρω αποτελείται από μία ή περισσότερες βιταμίνες, ιόντα μετάλλων, αμινοξέων ή μείγματα αυτών.
Priority Applications (20)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GR20160100572A GR1009657B (el) | 2016-11-07 | 2016-11-07 | Συνθεσεις για χορηγηση απο το στομα με ανοσοτροποποιητικη δραση στα φυσικα φονικα κυτταρα |
EP17808129.5A EP3534891B1 (en) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Oral compositions with immunomodulating effect on natural killer cells |
PCT/GR2017/000064 WO2018083508A1 (en) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Oral compositions with immunomodulating effect on natural killer cells |
PL17808129.5T PL3534891T3 (pl) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Kompozycje doustne o działaniu immunomodulującym na naturalne komórki cytotoksyczne |
HRP20220944TT HRP20220944T1 (hr) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Oralne kompozicije sa imunomodulirajućim učinkom na prirodne stanice ubojice |
JP2019546103A JP7118986B2 (ja) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | ナチュラルキラー細胞に対する免疫調節効果を備えた経口組成物 |
RS20220720A RS63458B1 (sr) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Oralne kompozicije sa imunomodulacijskim efektom na ćelije prirodne ubice |
MA46707A MA46707B1 (fr) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Compositions orales à effet immunomodulateur sur des cellules tueuses naturelles |
HUE17808129A HUE059425T2 (hu) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Orális készítmények természetes ölõsejtekre gyakorolt immunmoduláló hatással |
PT178081295T PT3534891T (pt) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Composições orais com efeito imunomodulador em células assassinas naturais |
CA3084504A CA3084504A1 (en) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Oral compositions with immunomodulating effect on natural killer cells |
AU2017355235A AU2017355235B2 (en) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Oral compositions with immunomodulating effect on natural killer cells |
DK17808129.5T DK3534891T3 (da) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Orale sammensætninger med immunomodulerende effekt på naturlige dræberceller |
CN201780071828.8A CN110035746A (zh) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | 对自然杀伤细胞具有免疫调节作用的口服组合物 |
ES17808129T ES2924106T3 (es) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Composiciones orales con efecto inmunomodulador sobre células citolíticas naturales |
LTEPPCT/GR2017/000064T LT3534891T (lt) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Geriamoji kompozicija su imunomoduluojančiu poveikiu nk ląstelėms |
RU2019117597A RU2776373C2 (ru) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Пероральные композиции с иммуномодулирующим эффектом в отношении естественных клеток-киллеров |
US16/347,648 US20190328695A1 (en) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Oral composition with immunomodulating effect on natural killer cells |
SI201731194T SI3534891T1 (sl) | 2016-11-07 | 2017-11-03 | Peroralni sestavki z imunomodularnim učinkom na naravne celice ubijalke |
US17/178,370 US20210196662A1 (en) | 2016-11-07 | 2021-02-18 | Oral composition with immunomodulating effect on natural killer cells |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GR20160100572A GR1009657B (el) | 2016-11-07 | 2016-11-07 | Συνθεσεις για χορηγηση απο το στομα με ανοσοτροποποιητικη δραση στα φυσικα φονικα κυτταρα |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
GR20160100572A true GR20160100572A (el) | 2018-08-29 |
GR1009657B GR1009657B (el) | 2019-11-28 |
Family
ID=58993156
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
GR20160100572A GR1009657B (el) | 2016-11-07 | 2016-11-07 | Συνθεσεις για χορηγηση απο το στομα με ανοσοτροποποιητικη δραση στα φυσικα φονικα κυτταρα |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190328695A1 (el) |
EP (1) | EP3534891B1 (el) |
JP (1) | JP7118986B2 (el) |
CN (1) | CN110035746A (el) |
AU (1) | AU2017355235B2 (el) |
CA (1) | CA3084504A1 (el) |
DK (1) | DK3534891T3 (el) |
ES (1) | ES2924106T3 (el) |
GR (1) | GR1009657B (el) |
HR (1) | HRP20220944T1 (el) |
HU (1) | HUE059425T2 (el) |
LT (1) | LT3534891T (el) |
MA (1) | MA46707B1 (el) |
PL (1) | PL3534891T3 (el) |
PT (1) | PT3534891T (el) |
RS (1) | RS63458B1 (el) |
SI (1) | SI3534891T1 (el) |
WO (1) | WO2018083508A1 (el) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016113679A1 (en) * | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Lo.Li.Pharma S.R.L. | Lipoic acid for treating or preventing threatened miscarriage or preterm delivery |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9295662B2 (en) * | 2012-03-07 | 2016-03-29 | Children's Medical Center Corporation | Methods for enhancing, improving, or increasing fertility or reproductive function |
-
2016
- 2016-11-07 GR GR20160100572A patent/GR1009657B/el active IP Right Revival
-
2017
- 2017-11-03 EP EP17808129.5A patent/EP3534891B1/en active Active
- 2017-11-03 WO PCT/GR2017/000064 patent/WO2018083508A1/en unknown
- 2017-11-03 CN CN201780071828.8A patent/CN110035746A/zh active Pending
- 2017-11-03 HU HUE17808129A patent/HUE059425T2/hu unknown
- 2017-11-03 ES ES17808129T patent/ES2924106T3/es active Active
- 2017-11-03 CA CA3084504A patent/CA3084504A1/en active Pending
- 2017-11-03 HR HRP20220944TT patent/HRP20220944T1/hr unknown
- 2017-11-03 LT LTEPPCT/GR2017/000064T patent/LT3534891T/lt unknown
- 2017-11-03 SI SI201731194T patent/SI3534891T1/sl unknown
- 2017-11-03 PT PT178081295T patent/PT3534891T/pt unknown
- 2017-11-03 US US16/347,648 patent/US20190328695A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-03 RS RS20220720A patent/RS63458B1/sr unknown
- 2017-11-03 PL PL17808129.5T patent/PL3534891T3/pl unknown
- 2017-11-03 DK DK17808129.5T patent/DK3534891T3/da active
- 2017-11-03 MA MA46707A patent/MA46707B1/fr unknown
- 2017-11-03 AU AU2017355235A patent/AU2017355235B2/en active Active
- 2017-11-03 JP JP2019546103A patent/JP7118986B2/ja active Active
-
2021
- 2021-02-18 US US17/178,370 patent/US20210196662A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016113679A1 (en) * | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Lo.Li.Pharma S.R.L. | Lipoic acid for treating or preventing threatened miscarriage or preterm delivery |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
SACHIKO JUMAN, MICHIO HASHIMOTO, MASANORI KATAKURA, TAKAYUKI INOUE, YOKO TANABE, MAKOTO ARITA, TOMOHIRO MIKI, OSAMU SHIDO: "Effects of Long-Term Oral Administration of Arachidonic Acid and Docosahexaenoic Acid on the Immune Functions of Young Rats", NUTRIENTS, vol. 5, no. 6, pages 1949 - 1961, XP055397243, DOI: 10.3390/nu5061949 * |
XP 024842563 * |
XP 055397185 * |
XP 055397244 * |
YAQOOB, P. ; NEWSHOLME, E.A. ; CALDER, P.C.: "Inhibition of natural killer cell activity by dietary lipids", IMMUNOLOGY LETTERS., ELSEVIER BV, NL, vol. 41, no. 2-3, 1 July 1994 (1994-07-01), NL, pages 241 - 247, XP023786866, ISSN: 0165-2478, DOI: 10.1016/0165-2478(94)90140-6 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL3534891T3 (pl) | 2022-11-21 |
US20190328695A1 (en) | 2019-10-31 |
RU2019117597A (ru) | 2020-12-07 |
US20210196662A1 (en) | 2021-07-01 |
CN110035746A (zh) | 2019-07-19 |
RS63458B1 (sr) | 2022-08-31 |
PT3534891T (pt) | 2022-07-29 |
ES2924106T3 (es) | 2022-10-04 |
RU2019117597A3 (el) | 2021-03-05 |
AU2017355235A1 (en) | 2019-05-30 |
MA46707A (fr) | 2019-09-11 |
WO2018083508A1 (en) | 2018-05-11 |
DK3534891T3 (da) | 2022-08-08 |
LT3534891T (lt) | 2022-08-25 |
AU2017355235B2 (en) | 2023-09-28 |
GR1009657B (el) | 2019-11-28 |
EP3534891B1 (en) | 2022-05-11 |
MA46707B1 (fr) | 2022-08-31 |
EP3534891A1 (en) | 2019-09-11 |
HRP20220944T1 (hr) | 2022-10-28 |
JP2019534334A (ja) | 2019-11-28 |
HUE059425T2 (hu) | 2022-11-28 |
CA3084504A1 (en) | 2018-05-11 |
JP7118986B2 (ja) | 2022-08-16 |
SI3534891T1 (sl) | 2022-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Fuhler | The immune system and microbiome in pregnancy | |
Fatemi et al. | Implantation in assisted reproduction: a look at endometrial receptivity | |
Parigi et al. | Breast milk and solid food shaping intestinal immunity | |
Thangavelu et al. | Diets enriched in unsaturated fatty acids enhance early embryonic development in lactating Holstein cows | |
Wedekind et al. | Altered cytokine network in gestational diabetes mellitus affects maternal insulin and placental–fetal development | |
Bansal et al. | The basis and value of currently used immunomodulatory therapies in recurrent miscarriage | |
CA2904112C (en) | Mixture of fatty acids for use in the treatment of inflammatory pathologies | |
Bonney et al. | The role of maternal T cell and macrophage activation in preterm birth: cause or consequence? | |
Fukui et al. | NK cell abnormality and its treatment in women with reproductive failures such as recurrent pregnancy loss, implantation failures, preeclampsia, and pelvic endometriosis | |
Akerele et al. | A diet enriched in longer chain omega-3 fatty acids reduced placental inflammatory cytokines and improved fetal sustainability of C57BL/6 mice | |
Li et al. | The role of Tim-3 on dNK cells dysfunction during abnormal pregnancy with Toxoplasma gondii infection | |
Sarkesh et al. | Allogeneic lymphocytes immunotherapy in female infertility: lessons learned and the road ahead | |
AU2017355235B2 (en) | Oral compositions with immunomodulating effect on natural killer cells | |
RU2776373C2 (ru) | Пероральные композиции с иммуномодулирующим эффектом в отношении естественных клеток-киллеров | |
US20180147171A1 (en) | Trans10:cis12 isomer of conjugated linoleic acid as a therapeutic and preventative agent for hypertension specific to pregnancy | |
Kraisoon et al. | Embryonic development, luteal size and blood flow area, and concentrations of PGF2α metabolite in dairy cows fed a diet enriched in polysaturated or polyunsaturated fatty acid | |
Danek et al. | Changes in domestic animals after endotoxin administration a review | |
RU2699559C2 (ru) | Способ профилактики хронической гипоксии и задержки развития плода | |
Rani et al. | The Effect of spirulina on Apoptosis (Stored Biology Materials) To Pregnant Rat Wistar in the Second Trimester Wich is Induced By IL-6 | |
Hadfield | Characterization of the immune response to lipopolysaccharide in early pregnant ewes as a model to study bacterial infection induced embryonic loss | |
Komijani et al. | Autophagy-mediated immune system regulation in reproductive system and pregnancy-associated complications | |
Yaquoob et al. | The efficacy of omega-3 supplements in prevention of preeclampsia among pregnant women with high risk factors in Sulaymaniyah governorate | |
Virginkar | The effects of a high-fat diet and bacterial lipopolysaccharide (LPS) induced inflammation on pregnancy and fetal development in mice | |
Markert et al. | and Sebastian Schamberger | |
Cunningham | Effects of an Extruded Flaxseed Supplement on Plasma Haptoglobin, Non-esterified Fatty Acids, Beta-hydroxybutyrate, and Complete Blood Count in Transition Dairy Cows and Heifers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PG | Patent granted |
Effective date: 20200122 |
|
NF | Restoration of lapsed right |
Effective date: 20210709 |