GR1010308B - Pharmaceutical formulation comprising tacrolimus, method for the preparation thereof and use - Google Patents
Pharmaceutical formulation comprising tacrolimus, method for the preparation thereof and use Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010308B GR1010308B GR20210100639A GR20210100639A GR1010308B GR 1010308 B GR1010308 B GR 1010308B GR 20210100639 A GR20210100639 A GR 20210100639A GR 20210100639 A GR20210100639 A GR 20210100639A GR 1010308 B GR1010308 B GR 1010308B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- microparticles
- polymer
- tacrolimus
- molecular weight
- plga
- Prior art date
Links
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 103
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 95
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 28
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 17
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 13
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 12
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 9
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 14
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 3
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- -1 e.g. PLASDONE Chemical compound 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- OHFMKAFDZZJAEJ-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O OHFMKAFDZZJAEJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- NWJQLQGQZSIBAF-MSLXHMNKSA-N (1R,9S,12S,13R,14S,17R,18Z,21S,23S,24R,25S,27R)-1,14-dihydroxy-12-[(E)-1-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]prop-1-en-2-yl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-17-prop-2-enyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone hydrate Chemical compound O.C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)\C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 NWJQLQGQZSIBAF-MSLXHMNKSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-XTNLUGHASA-N (1S,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R)-1,14-dihydroxy-12-[(E)-1-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]prop-1-en-2-yl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-17-prop-2-enyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-XTNLUGHASA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001963 Synthetic biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000021310 complex sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940023486 oral product Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075562 sodium phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001569 tacrolimus monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Abstract
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΤΑΚΡΟΛΙΜΟΥΣ, ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΙ ΧΡΗΣΗ ΑΥΤΟΥ PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING TACROLIMES, METHOD FOR PREPARATION AND USE THEREOF
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό ενέσιμο φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα Τακρόλιμους, τη μέθοδο για την παρασκευή αυτού και τη χρήση του σκευάσματος για την αντιμετώπιση και πρόληψη της απόρριψης οργάνων μετά από μεταμόσχευση, της νόσου μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (graft-versus-host diseases) από μεταμόσχευση μυελού των οστών, τα αυτοάνοσα νοσήματα, τις μολυσματικές ασθένειες και τα συναφή. The present invention relates to a stable sustained-release injectable pharmaceutical preparation containing a therapeutically effective amount of Tacrolimus, the method for its preparation and the use of the preparation for the treatment and prevention of organ rejection after transplantation, graft-versus-host disease host diseases) from bone marrow transplantation, autoimmune diseases, infectious diseases and the like.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION
Η απόρριψη μοσχεύματος είναι η διαδικασία κατά την οποία το ανοσοποιητικό σύστημα του λήπτη επιτίθεται στο μεταμοσχευμένο όργανο ή ιστό. Όσο πιο παρεμφερή είναι τα αντιγόνα μεταξύ του δωρητή και του λήπτη τόσο λιγότερο πιθανό είναι να απορριφθεί το μόσχευμα. Η τυποποίηση των ιστών διασφαλίζει ότι το όργανο ή ο ιστός είναι όσο το δυνατόν πιο παρεμφερές με τους ιστούς του λήπτη. Η αντιστοίχιση συνήθως δεν είναι τέλεια. Κανένας άνθρωπος, με εξαίρεση τους πανομοιότυπους διδύμους, δεν έχει ολόιδια αντιγόνα ιστού με κάποιον άλλο άνθρωπο. Transplant rejection is the process in which the recipient's immune system attacks the transplanted organ or tissue. The more similar the antigens between the donor and the recipient, the less likely the graft will be rejected. Tissue standardization ensures that the organ or tissue is as similar as possible to the recipient's tissues. The match is usually not perfect. No human, with the exception of identical twins, has identical tissue antigens with another human.
Μετά την μεταμόσχευση χρησιμοποιούνται φάρμακα για να αναστείλουν το ανοσοποιητικό σύστημα του λήπτη. Σκοπός είναι να αποτραπεί το ανοσοποιητικό σύστημα να επιτεθεί στο νεομεταμοσχευμένο όργανο. Εάν τα φάρμακα αυτά δεν χρησιμοποιηθούν, ο οργανισμός σχεδόν πάντα εκκινά ανοσοποιητική αντίδραση και απορρίπτει τον ξένο ιστό. After the transplant, drugs are used to suppress the recipient's immune system. The purpose is to prevent the immune system from attacking the newly transplanted organ. If these drugs are not used, the body almost always mounts an immune response and rejects the foreign tissue.
Τα ανοσοκατασταλτικά ή αντιαπορριπτικά φάρμακα μειώνουν την ικανότητα του οργανισμού να απορρίψει το μεταμοσχευμένο όργανο. Υπάρχουν δύο ειδών ανοσοκατασταλτικά: τα επαγωγικά φάρμακα είναι ισχυρά αντιαπορριπτικά φάρμακα, τα οποία χρησιμοποιούνται κατά τον χρόνο της μεταμόσχευσης και τα φάρμακα συντήρησης είναι αντιαπορριπτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται κατά κανόνα λίγο μετά τη μεταμόσχευση και για μεγάλο χρονικό διάστημα. Τα ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα συντήρησης είναι αναστολείς της καλσινευρίνης (CNI). Η Τακρόλιμους είναι αναστολέας καλσινευρίνης που χρησιμοποιείται από την πλειοψηφία των ασθενών με μοσχεύματα, όπως διαφαίνεται από τις αναφορές του Συστηματικού Μητρώου Ληπτών Μοσχευμάτων (Systematic Registry of Transplant Recipients - SRTR). Immunosuppressive or anti-rejection drugs reduce the body's ability to reject the transplanted organ. There are two types of immunosuppressants: induction drugs are strong anti-rejection drugs, which are used at the time of the transplant, and maintenance drugs are anti-rejection drugs, which are usually used shortly after the transplant and for a long time. Commonly used maintenance drugs are calcineurin inhibitors (CNI). Tacrolimus is a calcineurin inhibitor used by the majority of transplant patients, as evidenced by Systematic Registry of Transplant Recipients (SRTR) reports.
Η ανοσοκατασταλτική δράση της Τακρόλιμους επιτυγχάνεται μέσω της αναστολής της καλσινευρίνης, η οποία είναι η πρωτεΐνη φωσφατάσης που βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων Τ και κατόπιν μέσω της αναστολής της παραγωγής ιντερλευκίνης 2, γεγονός που οδηγεί σε μείωση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων Τ. The immunosuppressive effect of Tacrolimus is achieved by inhibiting calcineurin, which is the protein phosphatase found in the cytoplasm of T cells, and then by inhibiting the production of interleukin 2, which leads to a decrease in T cell proliferation.
Ο μοριακός τύπος της μονοένυδρης Τακρόλιμους είναι C44H69NO12.H2O που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 822. Είναι λευκή ή σχεδόν υπόλευκη κρυσταλλική κόνις. Είναι πλήρως διαλυτή σε αιθανόλη και πρακτικά αδιάλυτη σε επτάνιο και ύδωρ. The molecular formula of Tacrolimus monohydrate is C44H69NO12.H2O corresponding to a molecular weight of 822. It is a white or almost off-white crystalline powder. It is completely soluble in ethanol and practically insoluble in heptane and water.
Η Τακρόλιμους σε υδατικό διάλυμα επιμερίζεται στην ενδιάμεσο ένωση I της Τακρόλιμους που μετατρέπεται στην ένωση II της Τακρόλιμους για να επιτευχθεί ισορροπία που περιλαμβάνει τρεις τύπους. Το παραπάνω αποτελεί εγγενή ιδιότητα του μορίου. Tacrolimus in aqueous solution partitions into tacrolimus intermediate compound I which is converted to tacrolimus compound II to achieve an equilibrium involving three types. The above is an intrinsic property of the molecule.
Η Τακρόλιμους επί του παρόντος κυκλοφορεί με την εμπορική ονομασία PROGRAF™ για χορήγηση δια στόματος υπό μορφή δισκίων, καψακίων και εναιωρήματος καθώς και ως συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση μόνο για νοσοκομειακούς ασθενείς. Το διάλυμα προς έγχυση περιέχει πολυοξυλο-60 υδρογονωμένο καστορέλαιο ή πολυσορβάτη 80 ως διαλυτοποιητές, η παρουσία των οποίων ενδέχεται να προκαλέσει αναφυλακτικό σοκ (δηλαδή σοβαρή αλλεργική αντίδραση) και θάνατο του ασθενή. Οι οδηγίες για τη χρήση ενδοφλέβιων ενέσιμων διαλυμάτων προβλέπουν οι ασθενείς να αλλάζουν την ενέσιμη φαρμακευτική αγωγή σε αγωγή δια στόματος, μόλις κάτι τέτοιο είναι εφικτό σε κάθε μεμονωμένη περίσταση, ώστε να αποφευχθούν οι αναφυλαξίες, ενώ η ενδοφλέβια χορήγηση δεν μπορεί να υπερβαίνει τις 7 ημέρες. Τα φάρμακα που χορηγούνται δια στόματος πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον μία φορά ημερησίως. Tacrolimus is currently marketed under the brand name PROGRAF™ for oral administration as tablets, capsules and suspension as well as a concentrate for solution for infusion for hospital patients only. The solution for infusion contains polyoxyl-60 hydrogenated castor oil or polysorbate 80 as solubilizers, the presence of which may cause anaphylactic shock (ie severe allergic reaction) and death of the patient. The guidelines for the use of intravenous injectable solutions provide that patients should switch from injectable medication to oral treatment as soon as this is feasible in each individual circumstance in order to avoid anaphylaxis, and intravenous administration cannot exceed 7 days. Oral medications should be taken at least once a day.
Η ευρεσιτεχνία WO 2006/002365 Α2 αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα που περιέχει ένα μικροσωματίδιο, όπου το μικροσωματίδιο περιέχει ένα πολυμερές και κάποια φαρμακευτική ουσία, όπως η Τακρόλιμους, και όπου το φάρμακο περιέχεται σε συγκέντρωση μεγαλύτερη του 50% και κατά προτίμηση μεγαλύτερη του 75% (βάρος φαρμάκου/βάρος μικροσωματιδίου), δηλώνοντας ότι τα σκευάσματα υψηλής συγκέντρωσης ενδέχεται να παρέχουν δυνατότητα λιγότερο συχνής χορήγησης. Δυστυχώς, τα σκευάσματα που αναφέρονται έχουν το μειονέκτημα ότι τουλάχιστον το 15% του φαρμάκου αποδεσμεύεται σχεδόν αμέσως και η αποδέσμευση του φαρμάκου διαρκεί μόνο για διάστημα 3 περίπου εβδομάδων. WO 2006/002365 A2 relates to a pharmaceutical preparation containing a microparticle, where the microparticle contains a polymer and a medicinal substance, such as Tacrolimus, and where the drug is contained in a concentration greater than 50% and preferably greater than 75% (weight drug/microparticle weight), indicating that high-concentration formulations may allow for less frequent administration. Unfortunately, the formulations mentioned have the disadvantage that at least 15% of the drug is released almost immediately and the release of the drug lasts only for about 3 weeks.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ 1868576 Α2 αναφέρεται, ως τρόπο αποφυγής του προβλήματος της αναφυλαξίας, σε ένα ενέσιμο νανοσωματιδιακό σκεύασμα ελεύθερο υδρογονωμένου καστορέλαιο, το οποίο περιέχει: α) σωματίδια Τακρόλιμους, το μέσο ενεργό μέγεθος σωματιδίων των οποίων είναι μικρότερο από 2000 nm και β) τουλάχιστον έναν σταθεροποιητή επιφάνειας. Δυστυχώς, η χρήση του μεγέθους των σωματιδίων που αναφέρεται έχει το μειονέκτημα ότι τα σωματίδια αυτά φαγοκυτταρώνονται από τα ανοσοκύτταρα (Dawes G.J.S. et al Mater Sci: Mater Med (2009) 20:1089-1094). The patent EP 1868576 A2 refers, as a way to avoid the problem of anaphylaxis, to an injectable nanoparticulate formulation of free hydrogenated castor oil, which contains: a) Tacrolimus particles, the average effective particle size of which is less than 2000 nm and b) at least one surface stabilizer. Unfortunately, the use of the stated particle size has the disadvantage that these particles are phagocytosed by immune cells (Dawes G.J.S. et al Mater Sci: Mater Med (2009) 20:1089-1094).
Παρά το γεγονός ότι έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα επίλυσης των προβλημάτων που σχετίζονται με τις υφιστάμενες θεραπείες, δεν παρέχουν κατάλληλο προϊόν ελεγχόμενης αποδέσμευσης και συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη ενέσιμων σκευασμάτων παρατεταμένης αποδέσμευσης που αποτρέπουν τις διακυμάνσεις στο πλάσμα, αποτρέπουν την υψηλή αρχική αποδέσμευση του φαρμάκου, παρέχουν ικανοποιητικά επίπεδα αποδέσμευσης, μειώνουν τους κινδύνους που σχετίζονται με παρενέργειες, όπως η αναφυλαξία, και παρακάμπτουν την ανάγκη να θυμάται κανείς να λάβει την ημερήσια δόση των προϊόντων που χορηγούνται δια στόματος, αυξάνοντας κατά αυτόν τον τρόπο τη συμμόρφωση των ασθενών. Although each of the above patents attempts to solve the problems associated with existing treatments, they do not provide a suitable controlled release product and there continues to be a need for sustained release injectable formulations that prevent plasma fluctuations, prevent high initial drug release , provide satisfactory levels of release, reduce the risks associated with side effects such as anaphylaxis, and obviate the need to remember to take the daily dose of oral products, thereby increasing patient compliance.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει φαρμακευτικό σκεύασμα περιέχον μικροσωματίδια, όπου τα μικροσωματίδια περιέχουν δύο διαφορετικά πολυμερή και Τακρόλιμους, όπου καθένα από τα πολυμερή είναι πολυ(D,L-γαλακτικό-συν-γλυκολικό) πολυμερές και καθένα από τα πολυμερή έχει την ίδια αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ και καθένα από τα πολυμερή έχει διαφορετικό μοριακό βάρος. The present invention provides a pharmaceutical formulation containing microparticles, wherein the microparticles contain two different polymers and Tacrolimus, wherein each of the polymers is a poly(D,L-lactate-co-glycolate) polymer and each of the polymers has the same ratio of lactate to glycolate acid and each of the polymers has a different molecular weight.
Η Τακρόλιμους σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί να είναι υπό μορφή βάσεως ή υπό μορφή οποιουδήποτε άλατος της Τακρόλιμους, σε οποιονδήποτε κρυσταλλικό ή άμορφο τύπο, ή να είναι παράγωγο αυτών. Έχουν αναφερθεί δύο τύποι διαμορφωτικής ετερογένειας της Τακρόλιμους: Tacrolimus according to the present invention can be in the form of a base or in the form of any salt of Tacrolimus, in any crystalline or amorphous form, or be a derivative thereof. Two types of Tacrolimus conformational heterogeneity have been reported:
1) η διαμορφωτική ισομέρεια cis-trans που περιλαμβάνει περιορισμένη περιστροφή του δεσμού του αμιδίου στο πιπεκολικό τμήμα. 1) the cis-trans conformational isomerism involving restricted rotation of the amide bond in the pipecolic moiety.
2) στη στερεή κατάσταση υπάρχει ισομερές cis και Τακρόλιμους σε διαμόρφωση cis. 2) in the solid state there is a cis isomer and Tacrolimus in a cis conformation.
Η παρούσα εφεύρεση κατευθύνεται σε ενέσιμο φαρμακευτικό σκεύασμα ελεγχόμενης αποδέσμευσης Τακρόλιμους για παρεντερική χορήγηση, το οποίο χρησιμοποιείται για την αποφυγή ή την αντιμετώπιση της απόρριψης οργάνων μετά από μεταμόσχευση και πιο συγκεκριμένα για την αποτροπή της απόρριψης των οργάνων σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν αλλογενές μόσχευμα ήπατος, νεφρού ή καρδιάς, προαιρετικά σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. The present invention is directed to an injectable Tacrolimus controlled release pharmaceutical formulation for parenteral administration, which is used to prevent or treat organ rejection after transplantation and more specifically to prevent organ rejection in adult and pediatric patients receiving allogeneic liver transplantation , kidney or heart, optionally in combination with other immunosuppressive drugs.
Σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή Τακρόλιμους ενθυλακωμένης σε πολυμερικά μικροσωματίδια ώστε να ελεγχθεί η αποδέσμευση του φαρμάκου και να μειωθεί η συχνότητα χορήγησης. Αυτού του είδους το σκεύασμα διασφαλίζει καλύτερη τήρηση της φαρμακευτικής αγωγής, μειώνει την ανάγκη παρακολούθησης των θεραπευτικών φαρμάκων, μειώνει την πιθανότητα προβλημάτων αναφυλαξίας που προκύπτουν με τα υφιστάμενα σκευάσματα ενέσιμης τακρόλιμους και παρακάμπτει την ανάγκη καθημερινής χορήγησης προϊόντος που χορηγείται δια στόματος. The purpose of the present invention is to provide Tacrolimus encapsulated in polymeric microparticles in order to control the release of the drug and reduce the frequency of administration. This type of formulation ensures better medication adherence, reduces the need for monitoring of therapeutic drugs, reduces the potential for anaphylaxis problems that occur with existing injectable tacrolimus formulations, and obviates the need for daily administration of an oral product.
Ένα ακόμα πλεονέκτημα της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί το γεγονός ότι παρέχει ενέσιμο σκεύασμα Τακρόλιμους, το οποίο δεν εμφανίζει φάση υστέρησης της αποδέσμευσης ή ακαριαία αποδέσμευση και στην ουσία έχει γραμμικό προφίλ αποδέσμευσης για χρονικό διάστημα έως δύο μηνών. Αυτό επιτυγχάνεται συνδυάζοντας δύο τύπους μικροσωματιδίων που έχουν σχηματιστεί από διαφορετικά πολυμερή του PLGA. Another advantage of the present invention is the fact that it provides an injectable formulation of Tacrolimus, which does not exhibit a lag phase of release or instantaneous release and essentially has a linear release profile for a period of up to two months. This is achieved by combining two types of microparticles formed from different PLGA polymers.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενέσιμου σκευάσματος που μπορεί να χορηγηθεί υποδοριαίως ή ενδομυικώς ώστε να σχηματιστεί δεξαμενή που παρέχει μακροπρόθεσμη ελεγχόμενη αποδέσμευση του φαρμάκου. Another object of the present invention is to provide an injectable formulation that can be administered subcutaneously or intramuscularly to form a reservoir that provides long-term controlled release of the drug.
Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενέσιμου σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον Τακρόλιμους ως δραστική ουσία, το οποίο να εμφανίζει καλές ιδιότητες χρήσης σε σύριγγα, καλή ενεσιμότητα, να μην προκαλεί απόφραξη ή φραγή των βελονών των συριγγών, να έχει καλή παροχέτευση, στειρότητα και δυνατότητα εκ νέου εναιωρησιμότητας σε περίπτωση εναιωρημάτων. A further aim of the present invention is to provide a sustained-release injectable preparation containing Tacrolimus as an active substance, which exhibits good properties for use in a syringe, good injectability, does not cause clogging or blockage of syringe needles, has good drainage, sterility and ability re-suspendability in case of suspensions.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μεθόδου παρασκευής πολυμερικών μικροσωματιδίων υπό μορφή κόνεος που περιέχει Τακρόλιμους. Η μέθοδος περιλαμβάνει γαλακτω ματοποίηση (έλαιο/ύδωρ) (μονή ή διπλή) και κατόπιν εξαγωγή / εξάτμιση του διαλύτη. Παρέχεται επίσης υδατικό μέσο για ανασύσταση της κόνεως πριν τη χορήγηση. Another objective of the present invention is to provide a method of preparing polymeric microparticles in powder form containing Tacrolimus. The method involves emulsification (oil/water) (single or double) and then extraction / evaporation of the solvent. An aqueous medium is also provided for reconstitution of the powder prior to administration.
Τα μικροσωματίδια με τον διαλύτη μπορούν να βρίσκονται σε σύριγγα δύο θαλάμων ή ως σετ που διαθέτει σύριγγα προγεμισμένη με το αραιωτικό μέσο και μικροσωματίδια που φυλάσσονται σε ξεχωριστό φιαλίδιο. The microparticles with the diluent can be in a two-chamber syringe or as a kit that has a syringe pre-filled with the diluent and microparticles stored in a separate vial.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης. Through the following detailed description, other advantages and objectives of the present invention will become apparent to those skilled in the art.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η δραστική ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα. Οι λέξεις ελεγχόμενη, παρατεταμένη, βραδία και μακροπρόθεσμη αποδέσμευση χρησιμοποιούνται εναλλάξ ως ισοδύναμοι όροι, εκτός και αν αναγράφεται κάτι διαφορετικό. For the purposes of the present invention, a pharmaceutical formulation consisting of an active substance is considered to be "stable" if the active substance degrades less or more slowly than it does on its own and/or in known pharmaceutical formulations. The words controlled, prolonged, evening and long-term release are used interchangeably as equivalent terms unless otherwise noted.
Όπως αναφέρθηκε ήδη, κύριο στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενέσιμου σκευάσματος ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχον Τακρόλιμους υπό μορφή μικροσωματιδίων με συγκέντρωση φαρμάκου, το οποίο να μπορεί να συμβάλλει στη φαρμακοκινητική βελτιστοποίηση της Τακρόλιμους και στην ενίσχυση της τήρησης της φαρμακευτικής αγωγής. As already mentioned, the main objective of the present invention is to provide a controlled release injectable preparation containing Tacrolimus in the form of microparticles with drug concentration, which can contribute to the pharmacokinetic optimization of Tacrolimus and to the enhancement of adherence to medication.
Παρά την επιτυχία της στη διασφάλιση της επιβίωσης του μοσχεύματος, η θεραπευτική χρήση της τακρόλιμους είναι πολύπλοκη λόγω του περιορισμένου θεραπευτικού δείκτη (μεταξύ 5 και 15 ng/ml). Η τακρόλιμους έχει μεγάλη διαφοροποίηση στο προφίλ φαρμακοκινητικής μεταξύ των ασθενών αλλά και στον ίδιο ασθενή και μικρή βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγείται δια στόματος εξαιτίας της μικρής της διαλυτότητας. Το υπο-θεραπευτικό επίπεδο της Τακρόλιμους μπορεί να οδηγήσει σε οξεία απόρριψη ξένων μοσχευμάτων. Επιπλέον, η συστημικά χορηγούμενη Τακρόλιμους ενδέχεται να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένης νεφροτοξικότητας και παγκόσμιας ανοσοκαταστολής εξαιτίας μη εκλεκτικής κατανομής του φαρμάκου. Στην πραγματικότητα, η νεφροτοξικότητα που προκαλείται από το φάρμακο είναι η κυριότερη παρενέργεια που μειώνει τη δόση της Τακρόλιμους με τεκμηριωμένη συνολική συχνότητα εμφάνισης που φτάνει το 44%. Δυστυχώς, η νεφροτοξικότητα μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές επιπλοκές, όπως αρνητική επίδραση στην επιβίωση του μοσχεύματος και στο προσδόκιμο ζωής του ασθενούς. Όντως, οι νεφροτοξικές παρενέργειες αποτελούν πρόκληση κατά τη θεραπευτική αγωγή με τέτοιου είδους φάρμακα (Randhawa, Ρ. S., Starzl, Τ. Ε. & Demetris, A. J. Tacrolimus (FK506)-Associated Renal Pathology. Adv Anat Pathol 4, 265-276 (1997)). Despite its success in ensuring graft survival, the therapeutic use of tacrolimus is complicated by its limited therapeutic index (between 5 and 15 ng/ml). Tacrolimus has a large variation in pharmacokinetic profile between patients and within the same patient and low bioavailability when administered orally due to its low solubility. Sub-therapeutic level of Tacrolimus can lead to acute rejection of foreign grafts. In addition, systemically administered tacrolimus may cause serious side effects, including nephrotoxicity and global immunosuppression due to nonselective distribution of the drug. In fact, drug-induced nephrotoxicity is the major dose-reducing side effect of Tacrolimus with a documented overall incidence of up to 44%. Unfortunately, nephrotoxicity can lead to serious complications, such as a negative impact on graft survival and patient life expectancy. Indeed, nephrotoxic side effects are a challenge in treatment with such drugs (Randhawa, P. S., Starzl, T. E. & Demetris, A. J. Tacrolimus (FK506)-Associated Renal Pathology. Adv Anat Pathol 4, 265-276 (1997)).
Η τακρόλιμους επί του παρόντος κυκλοφορεί σε μορφή χορήγησης δια στόματος, συμπεριλαμβανομένων καψακίων άμεσης αποδέσμευσης, καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης και δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η μικρή υδατοδιαλυτότητα, η διαπερατότητα που εξαρτάται από το σημείο, ο εκτενής μεταβολισμός πρώτης διόδου στο έντερο και το ήπαρ, η εκροή του φαρμάκου που πραγματοποιείται μέσω της p-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και η επίδραση του φαγητού είναι οι πλέον σημαντικοί λόγοι για την μικρή και μεταβλητή βιοδιαθεσιμότητα της Τακρόλιμους στην χορήγηση δια στόματος. Ενώ η Τακρόλιμους διατίθεται ως συμπύκνωμα για το διάλυμα προς έγχυση, η ενδοφλέβια χορήγηση περιορίζεται μόνο στα πρώτα στάδια της μεταμόσχευσης οργάνου, κατά τα οποία η χορήγηση δια στόματος δεν είναι δυνατή, καθώς και όταν ο ασθενής βρίσκεται ακόμα σε νοσοκομειακή φροντίδα. Συνίσταται (Prograf<®>injection USA prescribing information) να σταματά η ενδοφλέβια χορήγηση αμέσως μόλις ο ασθενής είναι σε θέση να δεχθεί χορήγηση δια στόματος. Tacrolimus is currently available in an oral form, including immediate-release capsules, extended-release capsules, and extended-release tablets. Low water solubility, site-dependent permeability, extensive first-pass metabolism in the intestine and liver, drug efflux mediated by p-glycoprotein (P-gp), and the effect of food are the most important reasons for the low and variable oral bioavailability of Tacrolimus. While tacrolimus is available as a concentrate for solution for infusion, intravenous administration is limited only to the early stages of organ transplantation, when oral administration is not possible, and when the patient is still in hospital care. It is recommended (Prograf<®>injection USA prescribing information) that intravenous administration be stopped as soon as the patient is able to accept oral administration.
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σύστημα παροχής φαρμάκου με ελεγχόμενη αποδέσμευση για παρεντερική χορήγηση Τακρόλιμους σε βιοδιαθέσιμο πολυμερές υπό μορφή μικροσωματιδίων που επιτρέπουν την παρατεταμένη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας μετά τον χρόνο παραμονής εντός του πολυμερούς που ελέγχει την αποδέσμευση του φαρμάκου και μειώνει τις σχετιζόμενες τοξικότητες, ενώ διατηρεί την ανοσοκατασταλτική δράση της Τακρόλιμους και παρακάμπτει τα ζητήματα της μειωμένης βιοδιαθεσιμότητας που περιγράφηκαν παραπάνω. The present invention relates to a drug delivery system with controlled release for parenteral administration of Tacrolimus in a bioavailable polymer in the form of microparticles that allow the prolonged release of the active substance after the residence time within the polymer that controls the release of the drug and reduces associated toxicities, while maintaining the immunosuppressive effect of Tacrolimus and circumvents the issues of reduced bioavailability described above.
Η συμμόρφωση με τη θεραπεία αποτελεί σημαντικό παράγοντα για τα κλινικά αποτελέσματα που αφορούν ασθενείς ενός μεγάλου εύρους κλινικών περιπτώσεων. Η συμμόρφωση είναι ιδιαίτερα σημαντική στην περίπτωση σοβαρών ασθενειών κατά τις οποίες οι ασθενείς υποβάλλονται σε πολύμηνες ή πολυετείς θεραπείες και η πρόωρη διακοπή της θεραπείας ενδέχεται να επιφέρει σημαντικές επιπτώσεις στην υγεία και την ποιότητα ζωής του ασθενή. Adherence to treatment is an important factor in clinical outcomes involving patients in a wide range of clinical settings. Adherence is particularly important in the case of serious diseases in which patients undergo multi-month or multi-year treatments and premature discontinuation of treatment may have significant effects on the patient's health and quality of life.
Ανεξαρτήτως του συγκεκριμένου λόγου μη συμμόρφωσης με τη θεραπεία, η αδυναμία των ασθενών να συνεχίσουν τη λήψη των φαρμάκων όπως αυτά έχουν συνταγογραφηθεί οδηγεί σε υψηλά ποσοστά υποτροπής, νοσηλείας στο νοσοκομείο και σε ορισμένες περιπτώσεις σε υψηλό κίνδυνο θανάτου. Regardless of the specific reason for non-adherence to treatment, the inability of patients to continue taking medications as prescribed leads to high rates of relapse, hospitalization, and in some cases a high risk of death.
Οι τρέχουσες εξελίξεις στις τεχνολογίες χορήγησης του φαρμάκου οδήγησαν στην ανάπτυξη καινοτόμων συστημάτων χορήγησης, τα οποία έχουν σχεδιαστεί για να παρέχουν βελτιωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Μία πιθανή λύση για το πρόβλημα της ελλιπούς συμμόρφωσης με τη φαρμακευτική αγωγή είναι η ανάπτυξη νέων συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με μακρά διάρκεια, τα οποία αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία σε διάστημα ημερών ή εβδομάδων μέσω μίας εφάπαξ δόσης. Οι τεχνολογίες ενέσιμων σκευασμάτων μακράς διάρκειας ενδέχεται να υπερτερούν έναντι των συμβατικών φαρμάκων βελτιώνοντας την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μέσω παρατεταμένης διάρκειας δράσης και περιορίζοντας τα προβλήματα συμμόρφωσης καθώς και τις παρενέργειες. Δίνοντας στους ασθενείς τη δυνατότητα να λαμβάνουν την αγωγή λιγότερο συχνά, αυτές οι τεχνολογίες δημιουργούν φάρμακα τα οποία μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευεργετικά για τη θεραπεία σοβαρών ασθενειών στις οποίες η συμμόρφωση με τη φαρμακευτική αγωγή συνδέεται στενά με βελτιωμένα αποτελέσματα. Current developments in drug delivery technologies have led to the development of innovative delivery systems, which are designed to provide improved therapeutic effect. One possible solution to the problem of poor medication adherence is the development of new long-acting drug delivery systems that release the active substance over days or weeks through a single dose. Long-acting injectable technologies may outperform conventional drugs by improving safety and efficacy through prolonged duration of action and reducing compliance issues as well as side effects. By enabling patients to take medication less frequently, these technologies are creating drugs that may be particularly beneficial for treating serious diseases in which medication adherence is closely associated with improved outcomes.
Τα σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν βελτιωμένα χαρακτηριστικά διαλυτότητας, τα οποία με τη σειρά τους παρέχουν βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα κατά τη χορήγηση στον ασθενή καθώς και μειωμένη διαφοροποίηση απορρόφησης. Καλύπτοντας αυτές τις ανάγκες η παρούσα εφεύρεση εξαλείφει την ανάγκη χρήσης πολυοξυλο-60 υδρογονωμένου καστορέλαιου ή/και πολυσορβάτης 80 ως διαλυτοποιητές. Το γεγονός αυτό είναι ωφέλιμο, δεδομένου ότι τα συμβατικά σκευάσματα ενέσιμης Τακρόλιμους περιέχουν πολυοξυλο-60 υδρογονωμένο καστορέλαιο ή/και πολυσορβάτη 80 ως διαλυτοποιητές. Η παρουσία τέτοιου είδους διαλυτοποιητών μπορεί να προκαλέσει αναφυλακτικό σοκ (π.χ. σοβαρή αλλεργική αντίδραση) και θάνατο των ασθενών. The formulations of the present invention have improved solubility characteristics, which in turn provide improved bioavailability upon administration to the patient as well as reduced variation in absorption. By meeting these needs the present invention eliminates the need to use polyoxyl-60 hydrogenated castor oil and/or polysorbate 80 as solubilizers. This fact is beneficial since conventional Tacrolimus injectable formulations contain polyoxyl-60 hydrogenated castor oil and/or polysorbate 80 as solubilizers. The presence of such solvents can cause anaphylactic shock (eg severe allergic reaction) and death in patients.
Η παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιείται για πρόληψη από την απόρριψη του μοσχεύματος σε ενήλικες λήπτες αλλογενών νεφρών, ήπατος ή καρδιάς. Στον ασθενή χορηγείται δραστική ποσότητα του ενέσιμου σκευάσματος της παρούσας εφεύρεσης ώστε να σχηματιστεί υποδοριαίως ή ενδομυικώς μια δεξαμενή εντός του ασθενούς. Η δεξαμενή αποδεσμεύει αργά την Τακρόλιμους με την πάροδο του χρόνου παρέχοντας μακροπρόθεσμη θεραπεία στον λήπτη του αλλογενούς οργάνου. The present invention is used to prevent graft rejection in adult recipients of allogeneic kidneys, livers or hearts. The patient is administered an effective amount of the injectable formulation of the present invention to subcutaneously or intramuscularly form a reservoir within the patient. The reservoir slowly releases Tacrolimus over time providing long-term therapy to the allogeneic organ recipient.
Τα βιοδιαθέσιμα υλικά είναι φυσικής ή συνθετικής προέλευσης και αποδομούνται in vivo , είτε ενζυματικά είτε μη ενζυματικά ή και τα δύο, ώστε να σχηματιστούν βιοσυμβατά, τοξικολογικώς ασφαλή υποπροϊόντα, τα οποία εξουδετερώνονται περαιτέρω από τις κανονικές μεταβολικές οδούς. Ο αριθμός αυτών των υλικών που χρησιμοποιούνται στην ελεγχόμενη αποδέσμευση των φαρμάκων έχει αυξηθεί δραματικά την τελευταία δεκαετία. Η βασική κατηγορία βιο-υλικών που χρησιμοποιείται στη χορήγηση του φαρμάκου μπορεί να ταξινομηθεί ευρέως ως (1) συνθετικά βιοδιασπώμενα πολυμερή, τα οποία περιλαμβάνουν σχετικά υδρόφοβα υλικά, όπως τα α-υδροξυ οξέα (μια οικογένεια που περιλαμβάνει πολύ γαλακτικοσυν-γλυκολικό οξύ, PLGA), πολυανυδρίτες, και λοιπά, και (2) φυσικά σχηματιζόμενα πολυμερή, όπως τα σύνθετα σάκχαρα (υαλουρονικό οξύ, χιτοζάνη) καθώς και τα ανόργανα (υδροξυαπατίτης). Bioavailable materials are of natural or synthetic origin and are degraded in vivo, either enzymatically or non-enzymatically or both, to form biocompatible, toxicologically safe by-products, which are further eliminated by normal metabolic pathways. The number of these materials used in the controlled release of drugs has increased dramatically in the last decade. The main class of biomaterials used in drug delivery can be broadly classified as (1) synthetic biodegradable polymers, which include relatively hydrophobic materials such as α-hydroxy acids (a family that includes polylactic-co-glycolic acid, PLGA); , polyanhydrides, etc., and (2) naturally occurring polymers, such as complex sugars (hyaluronic acid, chitosan) as well as inorganics (hydroxyapatite).
Το πολυεστερικό PLGA είναι συμπολυμερές του πολύ γαλακτικού οξέος (PLA) και του πολύ- γλυκολικού οξέος (PGA). Πρόκειται για το καλύτερα καθορισμένο βιουλικό που διατίθεται για τη χορήγηση του φαρμάκου αναφορικά με τον σχεδίασμά και την απόδοση. Το πολυγαλακτικό οξύ περιέχει έναν ασύμμετρο α-άνθρακα, ο οποίος περιγράφεται κατά κανόνα ως τύπος D ή L βάσει των κλασικών στερεοχημικών όρων και μερικές φορές ως τύπος R και S αντίστοιχα. Οι εναντιομερείς τύποι του πολυμερούς PLA είναι το πολύ D-γαλακτικό οξύ (PDLA) και το πολύ L-γαλακτικό οξύ (PLLA). To PLGA αποτελεί γενικό ακρωνύμιο για το πολύ- D,L-γαλακτικό-συν-γλυκολικό οξύ, όπου οι γαλακτικές μορφές D- και L-εμπεριέχονται σε ίση αναλογία. PLGA polyester is a copolymer of polylactic acid (PLA) and polyglycolic acid (PGA). It is the best defined biomaterial available for drug delivery in terms of design and performance. Polylactic acid contains an asymmetric α-carbon, which is typically described as D or L type based on classical stereochemical terms and sometimes as R and S type respectively. The enantiomeric types of PLA polymer are poly-D-lactic acid (PDLA) and poly-L-lactic acid (PLLA). PLGA is a generic acronym for poly-D,L-lactic-co-glycolic acid, where the D- and L-lactic forms are present in equal proportion.
Τα ενέσιμα βιοδιασπώμενα και βιοσυμβατά σωματίδια του PLGA (μικροσωματίδια, μικροκάψουλες, νανοκάψουλες, νανοσφαιρίδια) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για φαρμακοτεχνικές μορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Τα φάρμακα που παρασκευάζονται σε τέτοια πολυμερικά συστήματα αποδεσμεύονται είτε μέσω διάχυσης διαμέσου του πολυμερικού φραγμού, είτε μέσω διάβρωσης του υλικού του πολυμερούς, ή με συνδυασμό μηχανισμών διάχυσης και διάβρωσης. Εκτός από τη βιοσυμβατότητά του, τη συμβατότητά του με τη φαρμακευτική ουσία, την κατάλληλη κινητική βιοαποδόμησης και τις κατάλληλες μηχανικές του ιδιότητες, το PLGA είναι εύκολο στην επεξεργασία του και μπορεί να παρασκευαστεί σε διάφορους τύπους και μεγέθη. Injectable biodegradable and biocompatible particles of PLGA (microparticles, microcapsules, nanocapsules, nanospheres) can be used for controlled release formulations. Drugs formulated in such polymeric systems are released either by diffusion through the polymer barrier, by erosion of the polymer material, or by a combination of diffusion and erosion mechanisms. In addition to its biocompatibility, drug compatibility, suitable biodegradation kinetics, and suitable mechanical properties, PLGA is easy to process and can be made into various types and sizes.
Η παρασκευή πολυμερών είναι ο πιο σημαντικός παράγοντας για τον καθορισμό της υδροφιλίας και του ρυθμού αποδόμησης της μήτρας χορήγησης που επηρεάζει τον ρυθμό αποδόμησης. Η αύξηση στο ποσοστό του γλυκολικού οξέος στα ολιγομερή σε γενικές γραμμές επιταχύνει την απώλεια βάρους του πολυμερούς. To PLGA 50:50 εμφανίζει γρηγορότερη αποδόμηση από το PLGA 65:35 λόγω της προτιμησιακής αποδόμησης της αναλογίας του γλυκολικού οξέος που σχετίζεται με την μεγαλύτερη υδροφιλία. Συνεπώς, το PLGA 65:35 εμφανίζει ταχύτερη αποδόμηση από το PLGA 75:25 και το PLGA 75:25 ταχύτερη από το PLGA 85:15. Συνεπώς, η απόλυτη τιμή του ποσοστού αποδόμησης αυξάνει με την αναλογία του γλυκολικού οξέος. Η ποσότητα γλυκολικού οξέος είναι σημαντική παράμετρος για τη ρύθμιση της υδροφιλίας της μήτρας και κατά συνέπεια και της αποδόμησης και του ρυθμού αποδέσμευσης του φαρμάκου. Τα πολυμερή με υψηλότερο μοριακό βάρος σε γενικές γραμμές εμφανίζουν μικρότερους ρυθμούς αποδόμησης. Το μοριακό βάρος έχει άμεση σχέση με το μέγεθος της αλυσίδας του πολυμερούς. Τα πολυμερή που έχουν μεγαλύτερο μοριακό βάρος έχουν και μακρύτερη αλυσίδα πολυμερούς, οπότε απαιτείται περισσότερος χρόνος για την αποδόμηση σε σχέση με τις μικρότερες αλυσίδες πολυμερών. Polymer preparation is the most important factor in determining the hydrophilicity and degradation rate of the delivery matrix affecting the degradation rate. Increasing the percentage of glycolic acid in the oligomers generally accelerates the weight loss of the polymer. PLGA 50:50 exhibits faster degradation than PLGA 65:35 due to the preferential degradation of the glycolic acid ratio associated with greater hydrophilicity. Therefore, PLGA 65:35 exhibits faster degradation than PLGA 75:25 and PLGA 75:25 faster than PLGA 85:15. Therefore, the absolute value of the degradation rate increases with the proportion of glycolic acid. The amount of glycolic acid is an important parameter for regulating the hydrophilicity of the matrix and consequently the degradation and release rate of the drug. Higher molecular weight polymers generally exhibit lower degradation rates. The molecular weight is directly related to the chain size of the polymer. Higher molecular weight polymers also have longer polymer chains, so it takes longer to degrade than shorter polymer chains.
Δεδομένου ότι ο ρυθμός αποδέσμευσης του φαρμάκου και ο χρόνος αποδέσμευσης μπορούν να ρυθμιστούν μέσω του καθορισμού του τύπου του πολυμερούς, του μοριακού βάρους του πολυμερούς και του μεγέθους και της μορφολογίας των μικροσωματιδίων, υπάρχει δυνατότητα παρασκευής μικροσωματιδίων με όποια συγκέντρωση φαρμάκου απαιτείται βάσει των θεραπευτικών αναγκών. Υπάρχουν δύο αναμενόμενες δράσεις της χρήσης της τεχνολογίας των μικροσφαιριδίων του PLGA για την Τακρόλιμους. Η μία είναι η μείωση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με αλλαγή του φαρμακοκινητικού προφίλ. Η άλλη είναι η βελτιωμένη τήρηση της φαρμακευτικής αγωγής. Since the drug release rate and release time can be adjusted by determining the polymer type, polymer molecular weight, and microparticle size and morphology, it is possible to prepare microparticles with any drug concentration required based on therapeutic needs. There are two expected actions of using PLGA microsphere technology for Tacrolimus. One is the reduction of adverse reactions related to a change in the pharmacokinetic profile. The other is improved medication adherence.
Κατάλληλα πολυμερή που κυκλοφορούν στο εμπόριο για χρήση στην παρασκευή μικροσωματιδίων του PLGA σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση είναι ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, τα εξής: RESOMER® και LAKE SHORE BIOMATERIALS της Evonik Industries AG, Expansorb® της PCAS., PURASORB® της PURAC Biochem BV. Suitable commercially available polymers for use in the preparation of PLGA microparticles according to the present invention include, but are not limited to, the following: RESOMER® and LAKE SHORE BIOMATERIALS from Evonik Industries AG, Expansorb® from PCAS., PURASORB® from PURAC Biochem. BV.
Οι σκοποί της παρούσας εφεύρεσης εξυπηρετούνται σημαντικά με τη χρήση των πολυμερών του PLGA που έχουν αναλογία 50:50 γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ. Τα πολυμερή αυτά, ιδίως δε εκείνα που έχουν μοριακό βάρος μεταξύ 15.000 και 80.000 Da, κατά προτίμηση εκείνα που έχουν μοριακό βάρος μεταξύ 15.000 και 58.000 Da, και ιδανικότερα εκείνα με μοριακό βάρος μεταξύ 17.000 Da και 50.000 Da είναι ιδιαιτέρως συναφή για την επίτευξη του γραμμικού προφίλ αποδέσμευσης για χρονικό διάστημα δύο τουλάχιστον μηνών. The purposes of the present invention are substantially served by the use of PLGA polymers having a 50:50 ratio of lactic to glycolic acid. These polymers, especially those having a molecular weight between 15,000 and 80,000 Da, preferably those having a molecular weight between 15,000 and 58,000 Da, and most ideally those having a molecular weight between 17,000 Da and 50,000 Da are particularly relevant for achieving the linear release profile for a period of at least two months.
Σε μια προτιμώμενη εκδοχή της παρούσας εφεύρεσης το μοριακό βάρος του πρώτου πολυμερούς κυμαίνεται από 15.000 έως 30.000 Da και το μοριακό βάρος του δεύτερου πολυμερούς κυμαίνεται από 30.000 έως 80.000 Da. Σε μια ακόμη προτιμώμενη προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης τα μοριακά βάρη των δύο πολυμερών είναι 17.000 Da και 50.000 Da αντίστοιχα. In a preferred embodiment of the present invention the molecular weight of the first polymer ranges from 15,000 to 30,000 Da and the molecular weight of the second polymer ranges from 30,000 to 80,000 Da. In a further preferred embodiment of the present invention the molecular weights of the two polymers are 17,000 Da and 50,000 Da respectively.
Η χρήση ενός και μόνο πολυμερούς του PLGA δεν μπορεί να δώσει το επιθυμητό προφίλ αποδέσμευσης, έκπληξη ωστόσο προκάλεσε η διαπίστωση ότι μπορεί να επιτευχθεί γραμμικό προφίλ αποδέσμευσης της Τακρόλιμους ελεγχόμενο ώστε να παρέχει μικρή αρχική ακαριαία αποδέσμευση της Τακρόλιμους και ελεγχόμενο εν συνεχεία για χρονική περίοδο τουλάχιστον δύο μηνών, εάν συνδυαστούν δύο διαφορετικοί τύποι μικροσωματιδίων PLGA. Το πολυμερές PLGA και στους δύο τύπους έχει αναλογία 50:50 γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ, παρόλα αυτά κάθε τύπος μικροσωματιδίου παρασκευάζεται με πολυμερές διαφορετικού μοριακού βάρους. Όταν οι δύο τύποι μικροσωματιδίων συνδυαστούν σε αναλογίες από 70:30 έως 30:70 τότε επιτυγχάνεται ο απαιτούμενος ρυθμός αποδέσμευσης. The use of a single PLGA polymer cannot provide the desired release profile, however it was surprising to find that a linear tacrolimus release profile controlled to provide a small initial instantaneous release of tacrolimus and controlled thereafter over a period of at least two months, if two different types of PLGA microparticles are combined. The PLGA polymer in both types has a 50:50 ratio of lactic to glycolic acid, however each type of microparticle is made with a different molecular weight polymer. When the two types of microparticles are combined in ratios from 70:30 to 30:70 then the required release rate is achieved.
Παρόλα αυτά, η κατάλληλη επιλογή και συνδυασμός πολυμερών παραμένει να αποδειχθεί αν μπορεί να λειτουργήσει με παρόμοιο τρόπο. Μπορεί να αποδειχθεί ότι ο συνδυασμός μικροσωματιδίων που παρασκευάζονται με περισσότερα από δύο διαφορετικά πολυμερή της ίδιας ή διαφορετικής φύσης, με διαφορετικό μοριακό βάρος ή/και αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ μπορεί να εμφανίζει συμπεριφορά συγκρίσιμη με εκείνη της παρούσας εφεύρεσης. Επιπροσθέτως, η παρούσα εφεύρεση μπορεί να βρει πεδίο εφαρμογής και σε άλλες φαρμακευτικές δραστικές ουσίες με μειωμένη διαλυτότητα και μεγάλη διαπερατότητα μεμβράνης, όπως η Τακρόλιμους. Τέτοιου είδους φαρμακευτικές ουσίες θα μπορούσαν να είναι η φλουρβιπροφαίνη, η ναπροξένη, η κυκλοσπορίνη, η κετοπροφαίνη, η ριφαμπικίνη, η καρβαμαζεπίνη, η γλιβενκλαμίδη, η βικαλουταμίδη, η εζετιμίμπη, η ασεκλοφενάκη και άλλες. However, the appropriate choice and combination of polymers remains to be proven if it can work in a similar manner. It can be shown that the combination of microparticles prepared with more than two different polymers of the same or different nature, with different molecular weight and/or ratio of lactic to glycolic acid can exhibit behavior comparable to that of the present invention. In addition, the present invention may also find scope for other pharmaceutical active substances with reduced solubility and high membrane permeability, such as Tacrolimus. Such drugs could be flurbiprofen, naproxen, cyclosporine, ketoprofen, rifampicin, carbamazepine, glibenclamide, bicalutamide, ezetimibe, aceclofenac and others.
Η ποσότητα της συγκέντρωσης του φαρμάκου καθώς και η συγκέντρωση του πολυμερούς στη μήτρα αποδέσμευσης του φαρμάκου παίζει σημαντικό ρόλο για τον ρυθμό και τη διάρκεια αποδέσμευσης του φαρμάκου. Οι μήτρες με μεγαλύτερη συγκέντρωση φαρμάκου έχουν μεγαλύτερη αρχική ακαριαία αποδέσμευση από ό,τι εκείνες με μικρότερη συγκέντρωση εξαιτίας της μικρότερης αναλογίας του πολυμερούς προς το φάρμακο. Παρόλα αυτά, η επίδραση της συγκέντρωσης του φαρμάκου εξασθενεί όταν η συγκέντρωση του φαρμάκου φτάσει ένα ορισμένο επίπεδο, το οποίο εξαρτάται από το είδος του φαρμάκου. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η συγκέντρωση του φαρμάκου στα μικροσωματίδια να είναι μικρότερη από 30% β/κ.β. και ακόμα καλύτερα να κυμαίνεται μεταξύ 20% και 30% β/κ.β. της Τακρόλιμους. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται επίσης η συγκέντρωση του πολυμερούς να κυμαίνεται μεταξύ 5% και 13% β/κ.β. The amount of drug concentration as well as the polymer concentration in the drug release matrix plays an important role in the rate and duration of drug release. Matrices with higher drug concentration have greater initial instantaneous release than those with lower concentration due to the lower polymer to drug ratio. However, the effect of drug concentration weakens when the drug concentration reaches a certain level, which depends on the type of drug. In the present invention it is preferred that the concentration of the drug in the microparticles is less than 30% w/w. and more preferably between 20% and 30% w/w. of Takrolimos. In the present invention it is also preferred that the concentration of the polymer ranges between 5% and 13% w/w.
Είναι γνωστές διάφορες μέθοδοι παρασκευής μικροσωματιδίων του PLGA. Κατά προτίμηση τα μικροσωματίδια της παρούσας εφεύρεσης παράγονται μέσω της τεχνικής του μονού γαλακτώματος για την εξάτμιση του διαλύτη. Αυτή είναι η πιο απλή, ταχύτερη και οικονομικά αποδοτικότερη μέθοδος. Οι κατάλληλες μέθοδοι περιγράφονται αναλυτικά παρακάτω: Various methods of preparing PLGA microparticles are known. Preferably the microparticles of the present invention are produced via the single emulsion technique for solvent evaporation. This is the simplest, fastest and most cost-effective method. Appropriate methods are detailed below:
α) Μια μέθοδος παρασκευής μικροσωματιδίων αποτελείται από τα κάτωθι στάδια: a) A microparticle preparation method consists of the following steps:
- διάλυση δύο πολυμερών του PLGA με διαφορετικά μοριακά βάρη σε κατάλληλο διαλύτη αναδεύοντας διαρκώς - dissolving two PLGA polymers with different molecular weights in a suitable solvent with constant stirring
- προσθήκη της Τακρόλιμους στο διάλυμα του πολυμερούς αναδεύοντας διαρκώς ώστε να σχηματιστεί ελαϊκή φάση διασποράς (DP), - adding Tacrolimus to the polymer solution with constant stirring to form an oily dispersion phase (DP),
- παρασκευή μια συνεχούς φάσης CP) αποτελούμενης από ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση (WFI), ένα ή περισσότερα επιφανειοδραστικά και έναν ή περισσότερους ρυθμιστικούς παράγοντες, η οποία διατηρείται σε ελεγχόμενη θερμοκρασία. Ρύθμιση της θερμοκρασίας της συνεχούς φάσης σε θερμοκρασία μικρότερη των 20 °C και κατά προτίμηση μεταξύ 5 και 10 °C. - preparation of a continuous phase (CP) consisting of water suitable for injection (WFI), one or more surfactants and one or more buffering agents, which is maintained at a controlled temperature. Set the temperature of the continuous phase to a temperature below 20 °C and preferably between 5 and 10 °C.
- Η φάση διασποράς και η συνεχής φάση αναμειγνύονται και γαλακτωματοποιούνται με χρήση υψηλής απόδοσης αναμικτήρα στάτοραρότορα συνεχούς ροής (π.χ. ενσωματωμένου ομογενοποιητή) ή εργοστασιακού αναδευτήρα ώστε να σχηματιστεί εναιώρημα. - The dispersed phase and the continuous phase are mixed and emulsified using a high-efficiency continuous flow stator-rotor mixer (e.g. built-in homogenizer) or factory agitator to form a suspension.
- Το εναιώρημα υποβάλλεται σε εξαγωγή διαλύτη και εξάτμιση μέσω ανάδευσης σε ελεγχόμενη θερμοκρασία και ροή αέρα ώστε να διασφαλιστεί η επαρκής απομάκρυνση των οργανικών διαλυτών και η στερεοποίηση των σωματιδίων. - The suspension is subjected to solvent extraction and evaporation by stirring at controlled temperature and air flow to ensure adequate removal of organic solvents and solidification of particles.
- Τα μικροσωματίδια που σχηματίζονται συλλέγονται σε κόσκινα και πλένονται με ύδωρ. - The microparticles formed are collected in sieves and washed with water.
- Τα μικροσωματίδια ξηραίνονται σε κενό αέρος. - The microparticles are dried in a vacuum.
β) Μια μέθοδος παρασκευής μικροσωματιδίων αποτελείται από τα κάτωθι στάδια: b) A method of preparing microparticles consists of the following steps:
i) - το πρώτο πολυμερές του PLGA διαλύεται σε κατάλληλο διαλύτη αναδεύοντας διαρκώς, i) - the first PLGA polymer is dissolved in a suitable solvent with constant stirring,
- προσθήκη της Τακρόλιμους στο διάλυμα του πολυμερούς αναδεύοντας διαρκώς ώστε να σχηματιστεί ελαϊκή φάση διασποράς (DP), - adding Tacrolimus to the polymer solution with constant stirring to form an oily dispersion phase (DP),
- παρασκευάζεται μια συνεχής φάση (CP) αποτελούμενη από ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση (WFI), ένα ή περισσότερα επιφανειοδραστικά και έναν ή περισσότερους ρυθμιστικούς παράγοντες, η οποία διατηρείται σε ελεγχόμενη θερμοκρασία. Ρυθμίζεται η θερμοκρασία της συνεχούς φάσης σε θερμοκρασία μικρότερη των 20 °C και κατά προτίμηση μεταξύ 5 και 10 °C. Η φάση διασποράς και η συνεχής φάση αναμειγνύονται και γαλακτωματοποιούνται με χρήση υψηλής απόδοσης αναμικτήρα στάτοραρότορα συνεχούς ροής (π.χ. ενσωματωμένου ομογενοποιητή) ή εργοστασιακού αναδευτήρα ώστε να σχηματιστεί εναιώρημα, - a continuous phase (CP) consisting of water suitable for injection (WFI), one or more surfactants and one or more buffering agents is prepared, which is maintained at a controlled temperature. The temperature of the continuous phase is adjusted to a temperature lower than 20 °C and preferably between 5 and 10 °C. The dispersed phase and the continuous phase are mixed and emulsified using a high-efficiency continuous flow stator-rotor mixer (e.g. integrated homogenizer) or factory agitator to form a suspension,
ii) το δεύτερο πολυμερές του PLGA με διαφορετικό μοριακό βάρος από το πρώτο πολυμερές διαλύεται σε κατάλληλο διαλύτη αναδεύοντας διαρκώς, - προσθήκη της Τακρόλιμους στο διάλυμα του πολυμερούς αναδεύοντας διαρκώς ώστε να σχηματιστεί ελαϊκή φάση διασποράς (DP), ii) the second PLGA polymer with a different molecular weight from the first polymer is dissolved in a suitable solvent with constant stirring, - adding Tacrolimus to the polymer solution with constant stirring to form an oil dispersion phase (DP);
- παρασκευάζεται μια συνεχής φάση (CP) αποτελούμενη από ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση (WFI), ένα ή περισσότερα επιφανειοδραστικά και έναν ή περισσότερους ρυθμιστικούς παράγοντες, η οποία διατηρείται σε ελεγχόμενη θερμοκρασία. Ρυθμίζεται η θερμοκρασία της συνεχούς φάσης σε θερμοκρασία μικρότερη των 20 °C και κατά προτίμηση μεταξύ 5 και 10 °C. - a continuous phase (CP) consisting of water suitable for injection (WFI), one or more surfactants and one or more buffering agents is prepared, which is maintained at a controlled temperature. The temperature of the continuous phase is adjusted to a temperature lower than 20 °C and preferably between 5 and 10 °C.
- Η φάση διασποράς και η συνεχής φάση αναμειγνύονται και γαλακτωματοποιούνται με χρήση υψηλής απόδοσης αναμικτήρα στάτοραρότορα συνεχούς ροής (π.χ. ενσωματωμένου ομογενοποιητή) ή εργοστασιακού αναδευτήρα ώστε να σχηματιστεί εναιώρημα, - The dispersed phase and the continuous phase are mixed and emulsified using a high-efficiency continuous flow stator-rotor mixer (e.g. built-in homogenizer) or factory agitator to form a suspension,
iii) τα εναιωρήματα που περιέχουν το πρώτο και το δεύτερο πολυμερές του PLGA αναμειγνύονται μεταξύ τους και υποβάλλονται σε εξαγωγή διαλύτη και εξάτμιση σε ελεγχόμενη θερμοκρασία και ροή αέρα ώστε να διασφαλιστεί η επαρκής αφαίρεση των οργανικών διαλυτών και η στερεοποίηση των μικροσωματιδίων, iii) the suspensions containing the first and second PLGA polymers are mixed together and subjected to solvent extraction and evaporation at controlled temperature and air flow to ensure adequate removal of organic solvents and solidification of the microparticles;
- Τα μικροσωματίδια που σχηματίζονται συλλέγονται σε κόσκινα και πλένονται με ύδωρ. - The microparticles formed are collected in sieves and washed with water.
- Τα μικροσωματίδια ξηραίνονται σε κενό αέρος. - The microparticles are dried in a vacuum.
γ) Μια μέθοδος παρασκευής μικροσωματιδίων βάσει της αξίωσης 1 αποτελείται από τα κάτωθι στάδια: c) A method of preparing microparticles according to claim 1 consists of the following steps:
i) - το πρώτο πολυμερές του PLGA διαλύεται σε κατάλληλο διαλύτη αναδεύοντας διαρκώς, i) - the first PLGA polymer is dissolved in a suitable solvent with constant stirring,
- προσθήκη της Τακρόλιμους στο διάλυμα του πολυμερούς αναδεύοντας διαρκώς ώστε να σχηματιστεί ελαϊκή φάση διασποράς (DP), - adding Tacrolimus to the polymer solution with constant stirring to form an oily dispersion phase (DP),
- παρασκευάζεται μια συνεχής φάση (CP) αποτελούμενη από ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση (WFI), ένα ή περισσότερα επιφανειοδραστικά και έναν ή περισσότερους ρυθμιστικούς παράγοντες, η οποία διατηρείται σε ελεγχόμενη θερμοκρασία. Ρυθμίζεται η θερμοκρασία της συνεχούς φάσης σε θερμοκρασία μικρότερη των 20 °C και κατά προτίμηση μεταξύ 5 και 10 °C. - a continuous phase (CP) consisting of water suitable for injection (WFI), one or more surfactants and one or more buffering agents is prepared, which is maintained at a controlled temperature. The temperature of the continuous phase is adjusted to a temperature lower than 20 °C and preferably between 5 and 10 °C.
Η φάση διασποράς και η συνεχής φάση αναμειγνύονται και γαλακτωματοποιούνται με χρήση υψηλής απόδοσης αναμικτήρα στάτοραρότορα συνεχούς ροής (π.χ. ενσωματωμένου ομογενοποιητή) ή εργοστασιακού αναδευτήρα ώστε να σχηματιστεί εναιώρημα. The dispersed phase and continuous phase are mixed and emulsified using a high-efficiency continuous flow stator-rotor mixer (e.g. integrated homogenizer) or factory agitator to form a suspension.
- Το εναιώρημα υποβάλλεται σε εξαγωγή διαλύτη και εξάτμιση μέσω ανάδευσης σε ελεγχόμενη θερμοκρασία και ροή αέρα ώστε να διασφαλιστεί η επαρκής απομάκρυνση των οργανικών διαλυτών και η στερεοποίηση των σωματιδίων. - The suspension is subjected to solvent extraction and evaporation by stirring at controlled temperature and air flow to ensure adequate removal of organic solvents and solidification of particles.
- Τα μικροσωματίδια που σχηματίζονται συλλέγονται σε κόσκινα και πλένονται με ύδωρ. - The microparticles formed are collected in sieves and washed with water.
- Τα μικροσωματίδια ξηραίνονται σε κενό αέρος. - The microparticles are dried in a vacuum.
ii) το δεύτερο πολυμερές του PLGA με διαφορετικό μοριακό βάρος από το πρώτο πολυμερές διαλύεται σε κατάλληλο διαλύτη αναδεύοντας διαρκώς, - προσθήκη της Τακρόλιμους στο διάλυμα του πολυμερούς αναδεύοντας διαρκώς ώστε να σχηματιστεί ελαϊκή φάση διασποράς (DP), ii) the second PLGA polymer with a different molecular weight from the first polymer is dissolved in a suitable solvent with constant stirring, - adding Tacrolimus to the polymer solution with constant stirring to form an oil dispersion phase (DP);
- παρασκευάζεται μια συνεχής φάση (CP) αποτελούμενη από ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση (WFI), ένα ή περισσότερα επιφανειοδραστικά και έναν ή περισσότερους ρυθμιστικούς παράγοντες, η οποία διατηρείται σε ελεγχόμενη θερμοκρασία. Ρυθμίζεται η θερμοκρασία της συνεχούς φάσης σε θερμοκρασία μικρότερη των 20 °C και κατά προτίμηση μεταξύ 5 και 10 °C. - Η φάση διασποράς και η συνεχής φάση αναμειγνύονται και γαλακτωματοποιούνται με χρήση υψηλής απόδοσης αναμικτήρα στάτοραρότορα συνεχούς ροής (π.χ. ενσωματωμένου ομογενοποιητή) ή εργοστασιακού αναδευτήρα ώστε να σχηματιστεί εναιώρημα. - a continuous phase (CP) consisting of water suitable for injection (WFI), one or more surfactants and one or more buffering agents is prepared, which is maintained at a controlled temperature. The temperature of the continuous phase is adjusted to a temperature lower than 20 °C and preferably between 5 and 10 °C. - The dispersed phase and the continuous phase are mixed and emulsified using a high-efficiency continuous flow stator-rotor mixer (e.g. built-in homogenizer) or factory agitator to form a suspension.
- Το εναιώρημα υποβάλλεται σε εξαγωγή διαλύτη και εξάτμιση μέσω ανάδευσης σε ελεγχόμενη θερμοκρασία και ροή αέρα ώστε να διασφαλιστεί η επαρκής απομάκρυνση των οργανικών διαλυτών και η στερεοποίηση των σωματιδίων. - The suspension is subjected to solvent extraction and evaporation by stirring at controlled temperature and air flow to ensure adequate removal of organic solvents and solidification of particles.
- Τα μικροσωματίδια που σχηματίζονται συλλέγονται σε κόσκινα και πλένονται με ύδωρ. - The microparticles formed are collected in sieves and washed with water.
- Τα μικροσωματίδια ξηραίνονται σε κενό αέρος. - The microparticles are dried in a vacuum.
iii) μετά την ξήρανση των μικροσωματιδίων που παρασκευάζονται από το πρώτο πολυμερές του PLGA και των μικροσωματιδίων που παρασκευάζονται από το δεύτερο πολυμερές του PLGA τα παραπάνω αναμειγνύονται. iii) after drying the microparticles prepared from the first PLGA polymer and the microparticles prepared from the second PLGA polymer the above are mixed.
Η μοριακή αναλογία του πολυμερούς του PLGA μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 70:30 έως 30:70, ενώ προτιμάται η μοριακή αναλογία 50:50. The molar ratio of the PLGA polymer can range from 70:30 to 30:70, with a molar ratio of 50:50 being preferred.
Στους κατάλληλους διαλύτες για το PLGA που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παραπάνω μέθοδο συγκαταλέγονται ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, οι οργανικοί διαλύτες, όπως οξικός αιθυλεστέρας, το τετραϋδροφουράνιο, το αιθανονιτρίλιο, το διχλωρομεθάνιο (DCM) και το χλωροφόρμιο, με το διχλωρομεθάνιο να είναι ο προτιμώμενος διαλύτης. Suitable solvents for PLGA that can be used in the above method include, but are not limited to, organic solvents such as ethyl acetate, tetrahydrofuran, ethanenitrile, dichloromethane (DCM) and chloroform, with dichloromethane being the preferred solvent.
Η συνεχής φάση αποτελείται από ένα υδατικό διάλυμα με ένα ή περισσότερα επιφανειοδραστικά που επιλέγονται μεταξύ ανιονικών επιφανειοδραστικών (π.χ. στεατικό νάτριο, λαουρυλοθειικό νάτριο), μη ιοντικών επιφανειοδραστικών (π.χ. tweens), πολυβινυλοπυρρολιδόνης, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικού ασβεστίου και ζελατίνης. Τα προαναφερθέντα μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεμονωμένα ή συνδυαστικά. Προτιμάται η χρήση ενός επιφανειοδραστικού. Το προτιμώμενο επιφανειοδραστικά είναι η πολυβινυλική αλκοόλη (PVA). The continuous phase consists of an aqueous solution with one or more surfactants selected from anionic surfactants (eg, sodium stearate, sodium lauryl sulfate), nonionic surfactants (eg, tweens), polyvinylpyrrolidone, calcium carboxymethylcellulose, and gelatin. The above can be used individually or in combination. The use of a surfactant is preferred. The preferred surfactant is polyvinyl alcohol (PVA).
Στους κατάλληλους ρυθμιστικούς παράγοντες συγκαταλέγονται το ανθρακικό νάτριο, το διττανθρακικό νάτριο, το ανθρακικό κάλιο, το διττανθρακικό κάλιο, το μονοένυδρο φωσφορικό νάτριο, το διένυδρο φωσφορικό νάτριο, το μονοβασικό φωσφορικό κάλιο και το διβασικό φωσφορικό κάλιο καθώς και συνδυασμοί αυτών. Οι προτιμώμενοι ρυθμιστικοί παράγοντες είναι το ανθρακικό νάτριο και το διττανθρακικό νάτριο καθώς και ο συνδυασμός αυτών. Suitable buffering agents include sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium phosphate monohydrate, sodium phosphate dihydrate, potassium phosphate monobasic and potassium phosphate dibasic, and combinations thereof. Preferred buffering agents are sodium carbonate and sodium bicarbonate, and combinations thereof.
Η διαδικασία που περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό μικροσωματιδίων με κατανομή μεγέθους σωματιδίων 10-200 microns, όπως μετρώνται με την τεχνική περίθλασης ακτινών laser. The process described in the present invention results in the formation of microparticles with a particle size distribution of 10-200 microns, as measured by the laser beam diffraction technique.
Τα σκευάσματα προτιμάται να χορηγούνται μέσω υποδόριας ή ενδομυϊκής ένεσης αφού ανασυσταθούν με κατάλληλο διαλύτη. Πιο συγκεκριμένα, το αραιωτικό μπορεί να περιέχεται σε προγεμισμένη σύριγγα και η κόνις που περιλαμβάνει τα μικροσωματίδια να περιέχεται σε φιαλίδιο. Ακριβώς πριν τη χρήση το περιεχόμενο της προγεμισμένης σύριγγας (διαλύτης) και του φιαλιδίου (κόνις) αναμειγνύονται ώστε να σχηματιστεί το εναιώρημα που εγχύεται στον ασθενή. Εναλλακτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σύριγγα δύο θαλάμων, όπου η κόνις που εμπεριέχεται στον έναν θάλαμο αναμειγνύεται πριν τη χρήση με τον διαλύτη στον άλλο θάλαμο της προγεμισμένης σύριγγας και το εναιώρημα που προκύπτει εγχύεται στον ασθενή. Τα σκευάσματα χορηγούνται κατά προτίμηση μία φορά κάθε δύο μήνες. The formulations are preferably administered by subcutaneous or intramuscular injection after reconstitution with a suitable solvent. More specifically, the diluent may be contained in a pre-filled syringe and the powder comprising the microparticles may be contained in a vial. Just before use the contents of the pre-filled syringe (solvent) and the vial (powder) are mixed to form the suspension that is injected into the patient. Alternatively, a two-chamber syringe may be used, where the powder contained in one chamber is mixed prior to use with the solvent in the other chamber of the pre-filled syringe and the resulting suspension is injected into the patient. The formulations are preferably administered once every two months.
Στα κατάλληλα αραιωτικά μέσα περιλαμβάνονται φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα που επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από παράγοντες εναιώρησης / βελτιωτικά ιξώδους, ρυθμιστικούς παράγοντες ή/και παράγοντες ρύθμισης του pH, επιφανειοδραστικά και παράγοντες ρύθμισης της τονικότητας. Στους κατάλληλους παράγοντες βελτίωσης του ιξώδους συγκαταλέγονται οι εξής: μαννιτόλη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, πολυβινυλοπυρρολιδόνη (PVP), όπως π.χ. PLASDONE, και υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (HPMC), όπως π.χ. Methocel, ενώ προτιμώνται το καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο και η μαννιτόλη. Στα ευρέως χρησιμοποιούμενα έκδοχα ρυθμιστικών διαλυμάτων περιλαμβάνονται μονοένυδρο κιτρικό οξύ, γλυκίνη, μαλεϊκό οξύ, μεθειονίνη, οξικό νάτριο, διένυδρο κιτρικό νάτριο, μονοένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο και φωσφορικό επταένυδρο δινάτριο, ενώ προτιμάται το μονοένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο και το φωσφορικό επταένυδρο δινάτριο ή/και το μονοένυδρο κιτρικό οξύ. Στο σκεύασμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν και παράγοντες ρύθμισης της τονικότητας, όπως δεξτρόζη, μαννιτόλη, χλωριούχο κάλιο, χλωριούχο νάτριο. Προτιμάται η χρήση του χλωριούχου νατρίου. Επίσης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν επιφανειοδραστικά, για παράδειγμα πολυσορβάτη 20 και 80, πολυαιθυλενογλυκόλη 1000 ηλεκτρικής d-α-τοκοφερόλης, πολυοξυαιθυλιωμένο καστορέλαιο. Προτιμάται η χρήση πολυσορβάτης 20 και 80. Οι ρυθμιστικοί παράγοντες του ΡΗ επιλέγονται μεταξύ οξικού οξέος, υδροξειδίου του νατρίου, χλωριούχου νατρίου. Προτιμάται η χρήση υδροξειδίου του νατρίου ή/και χλωριούχου νατρίου. Τα υδατικά αραιωτικά μέσα προτιμώνται, ιδίως εκείνα με pH που κυμαίνεται μεταξύ 6 και 7,5 και ιξώδες που κυμαίνεται μεταξύ 3 και 90 cP. Suitable diluents include pharmaceutically acceptable excipients selected from the group consisting of suspending agents/viscosity improvers, buffering agents and/or pH adjusting agents, surfactants and tonicity adjusting agents. Suitable viscosity improvers include: mannitol, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP), such as e.g. PLASDONE, and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), such as e.g. Methocel, while sodium carboxymethylcellulose and mannitol are preferred. Commonly used buffer excipients include citric acid monohydrate, glycine, maleic acid, methionine, sodium acetate, sodium citrate dihydrate, sodium phosphate dihydrate monohydrate and disodium phosphate heptahydrate, with sodium phosphate dihydrate monohydrate and disodium phosphate heptahydrate and/or citric acid monohydrate. Tonicity regulating agents, such as dextrose, mannitol, potassium chloride, sodium chloride, can also be used in the formulation. The use of sodium chloride is preferred. Also, surfactants can be used, for example polysorbate 20 and 80, polyethylene glycol 1000 d-α-tocopherol succinate, polyoxyethylated castor oil. The use of polysorbate 20 and 80 is preferred. The pH adjusting agents are selected from acetic acid, sodium hydroxide, sodium chloride. The use of sodium hydroxide and/or sodium chloride is preferred. Aqueous diluents are preferred, especially those with a pH ranging from 6 to 7.5 and a viscosity ranging from 3 to 90 cP.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES
Παράδειγμα 1 : Example 1 :
Η συμβατότητα των υλικών εξετάστηκε διαλύοντας τα πολυμερή σε διάφορους διαλύτες (π.χ. DCM, THF) και προσθέτοντας αργά τη δραστική ουσία στο διάλυμα που προέκυψε. Χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικά πολυμερή, όπως παρουσιάζεται στο: Πίνακας 2 Πολυμερή που χρησιμοποιούνται στις μελέτες συμβατότητας και αποδόμησης. Λήφθηκαν διαυγή διαλύματα σε όλες τις περιπτώσεις, με τη συγκέντρωση της Τακρόλιμους να είναι έως 30% β/κ.β. The compatibility of the materials was tested by dissolving the polymers in various solvents (eg DCM, THF) and slowly adding the active substance to the resulting solution. Different polymers were used, as shown in: Table 2 Polymers used in the compatibility and degradation studies. Clear solutions were obtained in all cases, with the concentration of Tacrolimus up to 30% w/w.
Για τις μελέτες αποδόμησης φτιάχθηκαν μεμβράνες έκαστου πολυμερούς που περιείχαν 30% β/κ.β. Τακρόλιμους και έγινε σύγκριση με μεμβράνες με ψευτοφάρμακο (που δεν περιείχαν Τακρόλιμους). Οι μεμβράνες παρασκευάστηκαν από διάλυμα που περιείχε κατάλληλη ποσότητα του πολυμερούς και της Τακρόλιμους σε διαλύτη DCM, μετά την εξάτμιση του διαλύτη. Οι μεμβράνες που απομονώθηκαν εμβαπτίστηκαν σε φωσφορικό ρυθμιστικό αλατούχο (PBS, pH = 7,4) διάλυμα και διατηρηθήκαν στους 37°C για σχεδόν ένα μήνα. Σε τακτά χρονικά διαστήματα λαμβάνονταν δείγματα των μεμβρανών και πραγματοποιούταν μέτρηση του μοριακού βάρους με χρωματογραφία πηκτώματος (GPC) ώστε να εξεταστεί αν υπάρχει απώλεια μάζας. For the degradation studies, films of each polymer containing 30% w/w were made. Tacrolimus and compared with placebo films (which did not contain Tacrolimus). The films were prepared from a solution containing an appropriate amount of the polymer and Tacrolimus in DCM solvent, after evaporation of the solvent. The isolated membranes were immersed in phosphate buffered saline (PBS, pH = 7.4) solution and kept at 37°C for almost a month. At regular intervals the membranes were sampled and the molecular weight was measured by gel chromatography (GPC) to check for mass loss.
Πίνακας 1 Πολυμερή που χρησιμοποιούνται στις μελέτες συμβατότητας και αποδόμησης Table 1 Polymers used in the compatibility and degradation studies
Οι μεμβράνες ήταν ομοιογενείς και δεν παρατηρήθηκε διαχωρισμός φάσης. Μετρήθηκε η απώλεια μοριακού βάρους του πολυμερούς ως συνάρτηση του χρόνου και τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στο Σχήμα 1 παρακάτω. The films were homogeneous and no phase separation was observed. The molecular weight loss of the polymer as a function of time was measured and the results are shown in Figure 1 below.
Σχήμα 1: Επίδραση του μοριακού βάρους και της αναλογίας γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ (L:G) στην αποδόμηση των μεμβρανών Figure 1: Effect of molecular weight and lactic to glycolic acid (L:G) ratio on membrane degradation
Τα πολυμερή με την ίδια αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ, δηλαδή 50:50, είναι τα πλέον κατάλληλα για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης. Επιπροσθέτως, όλες οι μεμβράνες μελετήθηκαν ως προς τη συμβατότητά τους με την Τακρόλιμους και εμφάνισαν αρκετά παρόμοια προφίλ αποδόμησης, καταδεικνύοντας συνεπώς ότι δεν υπάρχει αποδόμηση που να προκαλείται από τη δραστική. Polymers with the same ratio of lactic to glycolic acid, ie 50:50, are most suitable for the purposes of the present invention. In addition, all films were studied for their compatibility with Tacrolimus and showed quite similar degradation profiles, thus demonstrating no active-induced degradation.
Παράδειγμα 2: Example 2:
Παρασκευάστηκαν μικροσωματίδια των δύο πολυμερών με ίδια αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ με χρήση τεχνικής μονού γαλακτώματος για την εξάτμιση του διαλύτη, η οποία έχει ως εξής: Microparticles of the two polymers with the same ratio of lactic to glycolic acid were prepared using a single emulsion solvent evaporation technique, which is as follows:
Διάλυση πολυ(D,L-γαλακτικού-συν-γλυκολικού οξέος) με μοριακή αναλογία 50:50 (μοριακό βάρος = 17.000 ή μοριακό βάρος = 50.000) σε διχλωρομεθάνιο αναδεύοντας διαρκώς. Κατόπιν διάλυση της Τακρόλιμους σε διάλυμα πολυμερούς ώστε να σχηματιστεί η φάση διασποράς (DP). Διάλυση πολυ(βινυλικής αλκοόλης) σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση στους 80°C και κατόπιν προσθήκη όξινου ανθρακικού νατρίου και ανθρακικού νατρίου. Το διάλυμα ψύχεται στους 25°C ώστε να σχηματιστεί συνεχής φάση (CP). Παρασκευάστηκαν μικροσωματίδια με την επιθυμητή κατανομή μεγέθους σωματιδίων μέσω προώθησης της συνεχούς φάσης και της φάσης διασποράς διαμέσου ενσωματωμένου αναμικτήρα. Το εναιώρημα υποβλήθηκε σε εξαγωγή διαλύτη και εξάτμιση μέσω ανάδευσης σε ελεγχόμενη θερμοκρασία στους 20°C και ροή αέρα ώστε να διασφαλιστεί η απομάκρυνση των οργανικών διαλυτών και η στερεοποίηση των σωματιδίων. Μετά από 3 με 4 ώρες τα μικροσωματίδια μεταφέρθηκαν σε γυάλινο ξηραντήρα με φίλτρο, πλύθηκαν με μεγάλη ποσότητα ύδατος σε θερμοκρασία δωματίου και αφέθηκαν σε συνθήκες κενού αέρος για 24 ώρες να στεγνώσουν. Dissolve poly(D,L-lactic-co-glycolic acid) in a molar ratio of 50:50 (molecular weight = 17,000 or molecular weight = 50,000) in dichloromethane with constant stirring. Then dissolution of Tacrolimus in polymer solution to form the dispersion phase (DP). Dissolving poly(vinyl alcohol) in water suitable for injection at 80°C and then adding sodium bicarbonate and sodium carbonate. The solution is cooled to 25°C to form a continuous phase (CP). Microparticles with the desired particle size distribution were prepared by advancing the continuous phase and the dispersed phase through an integrated mixer. The suspension was subjected to solvent extraction and evaporation by stirring at a controlled temperature of 20°C and air flow to ensure removal of organic solvents and solidification of the particles. After 3 to 4 hours the microparticles were transferred to a glass desiccator with a filter, washed with a large amount of water at room temperature and left under vacuum conditions for 24 hours to dry.
Η επίδραση του μοριακού βάρους του χρησιμοποιούμενου πολυμερούς στα χαρακτηριστικά ποιότητας (δηλαδή μέγεθος σωματιδίων και προφίλ αποδέσμευσης) των μικροσωματιδίων που παρασκευάστηκαν παρουσιάζεται στο: Πίνακας 2: Συγκέντρωση φαρμάκου, κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) 2. The effect of the molecular weight of the polymer used on the quality characteristics (i.e. particle size and release profile) of the prepared microparticles is presented in: Table 2: Drug concentration, particle size distribution (PSD) 2.
Πίνακας 2: Συγκέντρωση φαρμάκου, κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) και ρυθμός αποδέσμευσης των μικροσωματιδίων που σχηματίζονται Table 2: Drug concentration, particle size distribution (PSD) and release rate of the microparticles formed
* Dv(x) ποσοστό της συγκεντρωτικής κατανομής όγκου, όπως μετρήθηκε μέσω της τεχνικής περίθλασης ακτινών laser. * Dv(x) percentage of the aggregated volume distribution, as measured by the laser beam diffraction technique.
Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι τα πολυμερή με το μεγαλύτερο μοριακό βάρος οδηγούν σε μεγαλύτερα μικροσωματίδια με τις ίδιες παραμέτρους της διαδικασίας. Το γεγονός αυτό μπορεί να αποδοθεί στο μεγαλύτερο ιξώδες της φάσης διασποράς κατά τη γαλακτω ματοποίηση. Το πρώιμο προφίλ αποδέσμευσης που λαμβάνεται από τα μικρότερα μικροσωματίδια μπορεί να αποδοθεί στη μεγαλύτερη αναλογία επιφάνειας προς όγκο μονάδος. The results demonstrate that higher molecular weight polymers lead to larger microparticles with the same process parameters. This fact can be attributed to the higher viscosity of the dispersion phase during emulsification. The earlier release profile obtained from the smaller microparticles can be attributed to the larger surface area to unit volume ratio.
Παράδειγμα 3 : Example 3 :
Η επίδραση της συγκέντρωσης του πολυμερούς στη φάση διασποράς (ελαϊκή) κατά τον σχηματισμό των μικροσωματιδίων μελετήθηκε και ως προς το μικρό μοριακό βάρος του πολυμερούς του PLGA. Τα σκευάσματα έχουν δοκιμαστεί για να αξιολογηθεί η επίδραση της συγκέντρωσης του PLGA στα ποιοτικά χαρακτηριστικά των μικροσωματιδίων. The effect of the concentration of the polymer in the dispersion phase (oleic) during the formation of the microparticles was also studied in terms of the low molecular weight of the PLGA polymer. The formulations have been tested to evaluate the effect of PLGA concentration on the quality characteristics of the microparticles.
Η επίδραση της συγκέντρωσης του πολυμερούς στη φάση διασποράς (ελαϊκή φάση) και στα χαρακτηριστικά ποιότητας (δηλαδή μέγεθος σωματιδίων και προφίλ αποδέσμευσης) των μικροσωματιδίων που παρασκευάστηκαν παρουσιάζεται στον Πίνακα 3. The effect of polymer concentration on the dispersion phase (oil phase) and quality characteristics (i.e. particle size and release profile) of the prepared microparticles is presented in Table 3.
Πίνακας 3: Συγκέντρωση φαρμάκου, κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) και ρυθμός αποδέσμευσης των μικροσωματιδίων που σχηματίζονται Table 3: Drug concentration, particle size distribution (PSD) and release rate of the microparticles formed
Όπως παρουσιάζεται στον πίνακα 3 παραπάνω, η αύξηση της συγκέντρωσης του πολυμερούς της φάσης διασποράς προκαλεί αύξηση του μεγέθους των σωματιδίων λόγω του υψηλότερου ιξώδους κατά τη γαλακτωματοποίηση. Τα προφίλ διάλυσης των δύο σκευασμάτων ήταν σχεδόν παρόμοια με ελάχιστα υψηλότερη γραμμικότητα για τα μικροσωματίδια που λαμβάνονται με μικρότερη συγκέντρωση του PLGA. Συνεπώς, φαίνεται ότι η συγκέντρωση του PLGA μεταξύ 5% και 13% β/κ.β. δημιουργεί μικροσωματίδια με αποδεκτό μέγεθος, τα οποία είναι κατάλληλα για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης. As shown in Table 3 above, increasing the dispersion phase polymer concentration causes an increase in particle size due to higher viscosity during emulsification. The dissolution profiles of the two formulations were almost similar with slightly higher linearity for the microparticles obtained with a lower concentration of PLGA. Therefore, it appears that the concentration of PLGA between 5% and 13% w/w. produces microparticles of acceptable size, which are suitable for the purposes of the present invention.
Παράδειγμα 4: Example 4:
Όπως φαίνεται από τα προηγούμενα σκευάσματα, το μέγεθος των σωματιδίων παίζει σημαντικό ρόλο στο προφίλ διάλυσης. Πέρα από το μέγεθος των σωματιδίων, η επιφάνεια ανά μονάδα όγκου μπορεί να αυξηθεί δημιουργώντας πόρους στα μικροσωματίδια. Η πιο κοινή πρακτική για να δημιουργηθούν πορώδη μικροσωματίδια κατά τη χρήση της μεθόδου εξαγωγής / εξάτμισης του διαλύτη είναι η εφαρμογή της τεχνικής διπλού γαλακτώματος. Για να αξιολογηθεί η δράση της πορώδους ιδιότητας στον ρυθμό αποδέσμευσης εφαρμόστηκε τεχνική διπλού γαλακτώματος για την εξαγωγή διαλύτη και τη διαδικασία εξάτμισης και τα σκευάσματα που παρασκευάστηκαν συγκρίθηκαν με εκείνα που προέκυψαν από την τεχνική του μονού γαλακτώματος. As seen from the previous formulations, particle size plays an important role in the dissolution profile. In addition to particle size, the surface area per unit volume can be increased by creating pores in the microparticles. The most common practice to create porous microparticles when using the solvent extraction/evaporation method is to apply the double emulsion technique. To evaluate the effect of porosity on the release rate double emulsion technique was applied for solvent extraction and evaporation process and the prepared formulations were compared with those obtained by single emulsion technique.
Η επίδραση του τύπου του γαλακτώματος στα χαρακτηριστικά ποιότητας (δηλαδή μέγεθος σωματιδίων και προφίλ αποδέσμευσης) των μικροσωματιδίων που παρασκευάστηκαν παρουσιάζεται στον Πίνακα 4. The effect of emulsion type on the quality characteristics (i.e. particle size and release profile) of the prepared microparticles is shown in Table 4.
Πίνακας 4: Συγκέντρωση φαρμάκου, κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) και ρυθμός αποδέσμευσης των μικροσωματιδίων που σχηματίζονται Table 4: Drug concentration, particle size distribution (PSD) and release rate of the microparticles formed
Η τεχνική του διπλού γαλακτώματος έχει οδηγήσει σε μεγαλύτερα μικροσωματίδια σε σύγκριση με την τεχνική του μονού γαλακτώματος με το ίδιο σετ παραμέτρων διαδικασίας. Από τα αποτελέσματα που λαμβάνονται βάσει του μεγέθους θα περιμέναμε να δούμε υψηλότερους ρυθμούς αποδέσμευσης για μικρότερα σωματίδια. Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν πρώιμο προφίλ αποδέσμευσης για τα μεγαλύτερα μικροσωματίδια που λαμβάνονται από την τεχνική του διπλού γαλακτώματος. Το γεγονός αυτό καταδεικνύει ότι η ύπαρξη πορώδους ιδιότητας επικρατεί έναντι της επίδρασης του μεγέθους και τα μεγαλύτερα πορώδη μικροσωματίδια εμφανίζουν υψηλότερους ρυθμούς αποδέσμευσης λόγω της μεγαλύτερης ειδικής επιφάνειας. The double emulsion technique has resulted in larger microparticles compared to the single emulsion technique with the same set of process parameters. From the results obtained based on size we would expect to see higher release rates for smaller particles. The results demonstrate an early release profile for the larger microparticles obtained by the double emulsion technique. This fact demonstrates that the existence of porous property prevails over the effect of size and larger porous microparticles show higher release rates due to higher specific surface area.
Για να αξιολογηθεί πιο οριστικά η επίδραση της πορώδους ιδιότητας στον ρυθμό αποδέσμευσης, τα μικροσωματίδια που εμφανίζουν σχεδόν παρόμοιο μέγεθος πρέπει να δοκιμαστούν. Για να απομονωθούν τα μικροσωματίδια με το ίδιο μέγεθος χρησιμοποιήθηκε ενσωματωμένος ομογενοποιητής. To more definitively assess the effect of porosity on the release rate, microparticles exhibiting nearly similar size should be tested. An integrated homogenizer was used to isolate microparticles of the same size.
Η επίδραση του τύπου του γαλακτώματος στα χαρακτηριστικά ποιότητας (δηλαδή μέγεθος σωματιδίων και προφίλ αποδέσμευσης) των μικροσωματιδίων που παρασκευάστηκαν παρουσιάζεται στον Πίνακα 5. The effect of emulsion type on the quality characteristics (i.e. particle size and release profile) of the prepared microparticles is shown in Table 5.
Πίνακας 5: Συγκέντρωση φαρμάκου, κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) και ρυθμός αποδέσμευσης των μικροσωματιδίων που σχηματίζονται Table 5: Drug concentration, particle size distribution (PSD) and release rate of the microparticles formed
Από τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται καθίσταται εμφανές ότι για τα μικροσωματίδια με το ίδιο μέγεθος το προφίλ διάλυσης είναι πολύ ταχύτερο για μικροσωματίδια που λαμβάνονται με την τεχνική του διπλού γαλακτώματος. Το γεγονός αυτό αποδίδεται στη σαφή επίδραση της πορώδους ιδιότητας των μικροσωματιδίων και την υψηλότερη ειδική τους επιφάνεια λόγω της πορώδους ιδιότητας. From the results presented it is evident that for microparticles of the same size the dissolution profile is much faster for microparticles obtained by the double emulsion technique. This fact is attributed to the clear effect of the porous property of the microparticles and their higher specific surface due to the porous property.
Παράδειγμα 5: Example 5:
Για να επιτευχθεί γραμμικό προφίλ για χρονικό διάστημα 2 μηνών σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, παρασκευάστηκαν μικροσωματίδια που χρησιμοποιούν τα δύο PLGA με τα διαφορετικά μοριακά βάρη αλλά με την ίδια αναλογία (50:50) γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ. Χρησιμοποιήθηκε η τεχνική μονού γαλακτώματος, όπως περιγράφεται στο παράδειγμα 2. Η συγκέντρωση του PLGA ήταν μεταξύ της βέλτιστης αναλογίας του 5% με 13% β/κ.β., η συγκέντρωση της Τακρόλιμους ήταν κάτω του 30% β/κ.β. και τα μικροσωματίδια που δημιουργήθηκαν είχαν μέγεθος μεταξύ 10 και 200 microns. To achieve a linear profile over a period of 2 months according to the present invention, microparticles were prepared using the two PLGAs with the different molecular weights but with the same ratio (50:50) of lactic to glycolic acid. The single emulsion technique was used, as described in example 2. The concentration of PLGA was between the optimal ratio of 5% to 13% w/w, the concentration of Tacrolimus was below 30% w/w. and the microparticles generated were between 10 and 200 microns in size.
Τα μικροσωματίδια που δημιουργήθηκαν ξεχωριστά αναμείχθηκαν σε διαφορετικές αναλογίες βαρών που κυμαίνονταν από 70:30 έως 30:70 και το προφίλ διάλυσης μετρήθηκε και παρουσιάζεται στον πίνακα 6 παρακάτω. The separately generated microparticles were mixed in different weight ratios ranging from 70:30 to 30:70 and the dissolution profile was measured and presented in table 6 below.
Πίνακας 6: Προφίλ αποδέσμευσης των διαφορετικών μειγμάτων μικροσωματιδίων σε διαφορετικές αναλογίες βαρών Table 6: Release profiles of the different microparticle mixtures at different weight ratios
Τα προφίλ αποδέσμευσης σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση εμφανίζουν σχεδόν γραμμική αποδέσμευση για τουλάχιστον 2 μήνες. The release profiles according to the present invention show almost linear release for at least 2 months.
Επιπροσθέτως, εκτιμήθηκε και η επίδραση των μειγμάτων του PLGA, όπου τα πολυμερή αναμείχθηκαν in situ. Αυτό μπορεί να γίνει είτε διαλύοντας τα δύο πολυμερή σε DCM πριν την γαλακτω ματοποίηση (μία φάση διασποράς) είτε γαλακτωματοποιώντας μία φάση διασποράς που περιέχει ένα από τα πολυμερή και κατόπιν γαλακτωματοποιώντας τη δεύτερη φάση διασποράς που περιέχει το δεύτερο πολυμερές στην ίδια συνεχή φάση (δύο διαφορετικές φάσεις διασποράς). In addition, the effect of PLGA blends, where the polymers were blended in situ, was also evaluated. This can be done either by dissolving the two polymers in DCM prior to emulsification (one dispersion phase) or by emulsifying a dispersion phase containing one of the polymers and then emulsifying the second dispersion phase containing the second polymer in the same continuous phase (two different dispersion phases).
Τα προφίλ διάλυσης των σκευασμάτων αυτών είναι και πάλι παρόμοια με τα προφίλ που παρουσιάστηκαν στον πίνακα 6. The dissolution profiles of these formulations are again similar to the profiles presented in Table 6.
Claims (27)
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100639A GR1010308B (en) | 2021-09-27 | 2021-09-27 | Pharmaceutical formulation comprising tacrolimus, method for the preparation thereof and use |
| CA3233139A CA3233139A1 (en) | 2021-09-27 | 2022-09-27 | Pharmaceutical formulation comprising tacrolimus, method for the preparation thereof and use |
| AU2022351126A AU2022351126A1 (en) | 2021-09-27 | 2022-09-27 | Pharmaceutical formulation comprising tacrolimus, method for the preparation thereof and use |
| PCT/EP2022/025445 WO2023046321A1 (en) | 2021-09-27 | 2022-09-27 | Pharmaceutical formulation comprising tacrolimus, method for the preparation thereof and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100639A GR1010308B (en) | 2021-09-27 | 2021-09-27 | Pharmaceutical formulation comprising tacrolimus, method for the preparation thereof and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010308B true GR1010308B (en) | 2022-09-28 |
Family
ID=83743805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20210100639A GR1010308B (en) | 2021-09-27 | 2021-09-27 | Pharmaceutical formulation comprising tacrolimus, method for the preparation thereof and use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010308B (en) |
-
2021
- 2021-09-27 GR GR20210100639A patent/GR1010308B/en active IP Right Grant
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003247671B2 (en) | Bioerodible film for ophthalmic drug delivery | |
| US7550157B2 (en) | Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer | |
| US10568860B2 (en) | Pharmaceutical composition containing statin-encapsulated nanoparticle | |
| RU2449785C2 (en) | Micellar composition of amphiphilic block copolymer containing taxane and method for preparing it | |
| JP2004514734A (en) | Composition for sustained release delivery of hydrophobic drug and method for producing the same | |
| AU2001258872A1 (en) | Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer | |
| JP2003533492A (en) | Drug composition in stable polymeric micelle form and method for producing the same | |
| US9795562B2 (en) | Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug | |
| CN105579029A (en) | Long-acting spiro-isoxazoline formulations | |
| JP2012193212A (en) | Method for preparing sustained-release microcapsule having excellent initial release inhibiting property and the microcapsule prepared thereby | |
| CA2993340C (en) | Intravitreal drug delivery systems for the treatment of ocular conditions | |
| JP2016527308A (en) | Entecavir microspheres and pharmaceutical composition for parenteral administration containing the same | |
| Kotwal et al. | Biodegradable polymers: Which, when and why | |
| CN1204919C (en) | Long-acting intra-ocular release system of cyclosporin | |
| EP1550444A1 (en) | Controlled releases system containing temozolomide | |
| GR1010308B (en) | Pharmaceutical formulation comprising tacrolimus, method for the preparation thereof and use | |
| EA013569B1 (en) | Pharmaceutical composition of rifabutin for treating tuberculosis and other diseases mediated by helicobacter pylori, method of production thereof and method for treatment thereof | |
| CA3233139A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising tacrolimus, method for the preparation thereof and use | |
| GB2612779A (en) | Pharmaceutical formulation comprising Tacrolimus, method for the preparation thereof and use | |
| JP2009541264A (en) | Sustained release formulation of aromatase inhibitor | |
| CN118043036A (en) | Pharmaceutical formulation comprising tacrolimus, preparation method and use thereof | |
| KR20240060874A (en) | Pharmaceutical formulations containing tacrolimus, preparation methods and uses thereof | |
| Bajwa et al. | Scale-up, Preclinical and Clinical Status of Poly (Lactide-Co-Glycolide) and its Copolymers based Drug Delivery Systems | |
| US20190117573A1 (en) | Composition and method of preparation of risperidone extended release preparation | |
| Patel et al. | Poly lactic glycolic acid (PLGA) as biodegradable polymer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20221010 |