EA013569B1 - Pharmaceutical composition of rifabutin for treating tuberculosis and other diseases mediated by helicobacter pylori, method of production thereof and method for treatment thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition of rifabutin for treating tuberculosis and other diseases mediated by helicobacter pylori, method of production thereof and method for treatment thereof Download PDFInfo
- Publication number
- EA013569B1 EA013569B1 EA200900214A EA200900214A EA013569B1 EA 013569 B1 EA013569 B1 EA 013569B1 EA 200900214 A EA200900214 A EA 200900214A EA 200900214 A EA200900214 A EA 200900214A EA 013569 B1 EA013569 B1 EA 013569B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- rifabutin
- albumin
- pharmaceutical composition
- patient
- organic solvent
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к области медицины, фармации и коллоидной химии, конкретно, к фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, представляющей собой лиофилизат рифабутина, солюбилизированного альбумином, а при добавлении фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя - пригодный для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту устойчивый раствор со средним размером частиц 4-10 нм, пригодный для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту, к способу получения указанного лиофилизата, и к способу лечения туберкулеза, включающему внутривенное введение фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом пациенту.The present invention relates to the field of medicine, pharmacy and colloid chemistry, in particular, to a pharmaceutical composition for treating tuberculosis, which is a rifabutin lyophilisate solubilized with albumin, and when a pharmaceutically acceptable diluent or carrier is added, a stable solution suitable for intravenous administration to a patient in need thereof with an average a particle size of 4-10 nm, suitable for intravenous administration to a patient in need thereof, to a method for producing said lyophilisate, and to a method treatment of tuberculosis, including intravenous administration of a pharmaceutical composition in accordance with the present invention in a therapeutically effective amount to a patient in need thereof.
Уровень техники и задачи изобретенияThe prior art and objectives of the invention
Рифабутин (1\'4-Дидегидро-1-дезокси-1,4-дигидро-5\'-(2-метилпропил)-1-оксорифамицин XIV) полусинтетический антибиотик широкого спектра действия; практически нерастворим в воде, плохо растворим в этаноле, растворим в хлороформе, метаноле, этилацетате.Rifabutin (1 \ '4-Didehydro-1-deoxy-1,4-dihydro-5 \' - (2-methylpropyl) -1-oxorifamycin XIV) is a semi-synthetic broad-spectrum antibiotic; practically insoluble in water, poorly soluble in ethanol, soluble in chloroform, methanol, ethyl acetate.
Рифабутин эффективен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Селективно подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий. Оказывает бактерицидное действие. Высокоактивен в отношении МусоЬас1егшт крр. (МусоЬас1егшт ЛЬегси1о818, МусоЬас1егшт аушт, в т.ч. расположенных внутриклеточно) и др. атипичных микобактерий. От 1/3 до 1/2 штаммов МусоЬас1еЛпп 1иЬегси1о818, резистентных к рифампицину, чувствительны к рифабутину, что указывает на неполную перекрестную резистентность между этими антибиотиками. Активен также в отношении многих грамположительных микроорганизмов. При монотерапии быстро развивается устойчивость.Rifabutin is effective against intracellular and extracellularly located microorganisms. Selectively inhibits DNA-dependent RNA polymerase of bacteria. It has a bactericidal effect. Highly active in relation to Musoacanthus crp. (Musobacteriostas Lactobacillus 818, Musocobacillus austum, including those located intracellularly) and other atypical mycobacteria. Between 1/3 and 1/2 of the rhocampicin-resistant Mycobacteriidae IIbci1O818 strains are susceptible to rifabutin, indicating incomplete cross-resistance between these antibiotics. It is also active against many gram-positive microorganisms. With monotherapy, resistance develops rapidly.
Рифабутин показан при хроническом полирезистентном туберкулезе легких, вызванном рифампицинрезистентными штаммами МусоЬас1еЛпп ЛЬегси1о818 (в составе комбинированной терапии), инфекциях, вызванных МусоЬас1епиш ЛЬегси1о818, МусоЬас1еЛпп аушт, МусоЬас1еЛпп хепор1 и др. атипичными бактериями (см., например, Вгодбеп Ρ.Ν.. Ей!оп А. КйаЬийп. А геу1е\у о! Л апЛ1йсгоЫа1 асйуйу, рйагшасокшейс ргорегйек апб Легареийс еГПсасу. - Эгидк 1994; 47:983-1009).Rifabutin is indicated for chronic multiresistant pulmonary tuberculosis caused by rifampicin-resistant strains of Muscobacteriuidae (as part of combination therapy), infections caused by Musocabepis bacillus tuberculosis, muscularis bacillus, etc. op A. Khyaliy. And geu1e \ u o! L apl1ysgoYa1 asyuyu, ryagshasoksheys rogoreyek apb Legareijs eGPsasu. - Egidk 1994; 47: 983-1009).
В связи с ростом заболеваемости туберкулезом в мире, вызванным появлением лекарственнорезистентных штаммов и распространением заболеваний иммунной системы, в том числе СПИДа, необходимо создание новых противотуберкулезных лекарственных средств. По оценкам ВОЗ, в период до 2020 г. количество вновь инфицированных туберкулезом достигнет 1 млрд 200 млн человек заболеют, и 35 млн умрут от туберкулеза, если не будут найдены новые, более эффективные средства лечения.In connection with the growing incidence of tuberculosis in the world caused by the emergence of drug-resistant strains and the spread of diseases of the immune system, including AIDS, it is necessary to create new anti-tuberculosis drugs. According to WHO estimates, by 2020, the number of newly infected with tuberculosis will reach 1 billion 200 million people will fall ill, and 35 million will die from tuberculosis if new, more effective treatments are not found.
В то же время необходимо учитывать и тот факт, что наиболее широкое распространение в РФ и странах СНГ туберкулез получил, в частности, в учреждениях пенитенциарной системы, где заключенные зачастую избегают приема лекарственных средств, вводимых перорально.At the same time, it is necessary to take into account the fact that tuberculosis is most widespread in the Russian Federation and the CIS countries, in particular, in penitentiary facilities, where prisoners often avoid taking drugs given orally.
Помимо применения рифабутина в лечении микобактериальных инфекций, в последнее десятилетие была также показана эффективность рифабутина при эрадикации бактерий рода НейсоЬас1ег, особенно Не1юоЬас!ег ру1оп (для штаммов данного микроорганизма, резистентных к более традиционным антибиотикам, таким как кларитромицин) (см.: Рет Е., Еек!а V., С1етеп1е В., νίΛιπί М.В., Оийабато М., Сагико Ν., ВегдоН М.Ь., АпбпиШ А. Вапбот1/еб кШбу оГ 1\\ό гексие 1йегар1е8 Гог НейсоЬас1ег ру1опшГес!еб райеШк айег Гайиге оГ к1апбагб 1гбр1е 1йегар1е8. - Ат I Сак1гоеп1его1. 2001 1ап;96(1): 58-62; уап бег Роойеп Ό, Ка1е1ап8 РН. Тйе еЙссЛ'епекк оГ γιГаЬи11 п 1гбр1е Легару Гог райеШк тейй б1Гйси11-1о-егаб1са1е НейсоЬас1ег ру1оп т с11шса1 ргасйсе. - Айтеп! Р11агтасо1 Тйег. 2007 Оес;26(11-12):1537-42. ЕриЬ 2007 8ер 28; ТогассЫо 8., Саробюака 8., 8ога.)а ΌΒ, СеШш Ь., Магао Ь. КЛаЬийп Ьакеб 1гбр1е Легару Гог егабюайоп оГ Н. ру1оп рпшагу апб кесопбагу Гс8181ап1 !о Нп1бахо1е апб с1апЛгошуст. - Ωίβ Ьгуег Όίκ. 2005 1ап;37(1):33-8). Согласно известным на сегодняшний день сведениям, НейсоЬас!ег ру1оп играет важнейшую роль в возникновении заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, колит, проктит и пр. По оценкам ВОЗ носителями НейсоЬас!ег ру1оп является примерно 50% населения Земли.In addition to the use of rifabutin in the treatment of mycobacterial infections, the efficacy of rifabutin in the eradication of bacteria of the genus Neusobacillus, especially Neuobacillus elipin (for strains of this microorganism resistant to more traditional antibiotics such as clarithromycin) has also been shown in the last decade (see: Ret E. , Eek! A V., C1teep1e V., νίΛιπί M.V., Oiyabato M., Sagiko Ν., VegdoN M.B., Uppsch A. Wapbot1 / eb kSbbu oG 1 \\ ό Hexia 1yegar1e8 Gog Neisobas1eg ru1opshGes! Eb District Shk Ayeg Gayige OG K1apbagb 1gbr1e 1yegar1e8. - At I Sak1goep1ego. 2001 1ap; 96 (1): 58-62; run run Rooyep Ό, Ka1e1ap8 RN. Thée eIssl'pekk oG γiGaibi11 n 1gbr1 Legaru Gog rayeShk tey b1Giisi11-1o-egab1ca1e Neisoaciegiuuuhtu s11shsa1 ryasuytu ghtuhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh. Episode 2007 8p. 28; Togassuo 8., Sarobyuaka 8., 8oga.) A ΌΒ, Сешш b., Magao b. Klaiip Lakeb 1gbr1e Leharu Gog ogabyuyop OG N. ru1op rpshagu apb kesopbag Gs8181ap1! O Nn1bakho1 apb s1apLgoshust. - Ωίβ bgueg егκ. 2005 1ap; 37 (1): 33-8). According to currently known information, Neysobas! Eg1op plays a crucial role in the occurrence of diseases of the gastrointestinal tract, such as peptic ulcer and gastric ulcer, gastritis, colitis, proctitis, etc. According to WHO estimates, the carrier of Neucobs! % of the world's population.
Однако для традиционно применяемых пероральных лекарственных форм рифабутина характерны серьезные побочные эффекты: высокая гастроинтестинальная токсичность, миелотоксичность, развитие лейкопении и тромбоцитопении (см.: Сапбисс1 Е., О)еЛ V., Ро1а Р., СакЬагпш С., СакЬаглш А. КЛаЬийпЬакеб НейсоЬас!ег ру1оп егабюайоп 'гекцне Легару'. - Айшеп! Рйагшасо1 Тйег 2000; 14:311-316), одновременно с низкой системной биодоступностью.However, the traditionally used oral dosage forms of rifabutin are characterized by serious side effects: high gastrointestinal toxicity, myelotoxicity, the development of leukopenia and thrombocytopenia (see: Sapbiss1 E., O) el V., Po1a R., Sakbagps S., Saklabs A. Klibbacb. ! er ru1op egyabyuop 'gektsne Leharu'. - Ayshep! Ryagshaso1 Tyeg 2000; 14: 311-316), along with low systemic bioavailability.
В связи с этим, возникает задача создания лекарственных форм рифабутина, пригодных для парентерального введения. В то же время, крайне низкая растворимость рифабутина в водной среде крайне препятствует созданию таких парентеральных форм. В связи с этим актуальным оказывается вопрос разработки коллоидных систем доставки данного антибиотика, в частности, лекарственных форм рифабутина на основе микро- и нанотехнологий, пригодных для ингаляционного и внутривенного введения.In this regard, the problem arises of creating dosage forms of rifabutin suitable for parenteral administration. At the same time, the extremely low solubility of rifabutin in an aqueous medium impedes the creation of such parenteral forms. In this regard, the urgent question is the development of colloidal delivery systems for this antibiotic, in particular, dosage forms of rifabutin based on micro- and nanotechnologies suitable for inhalation and intravenous administration.
Из уровня техники известен евразийский патент № 9878 («Противотуберкулезный препарат», патентообладатели КАУНСЕЛ ОФ САЙНТИФИК ЭНД ИНДАСТРИАЛ РИСЕРЧ и ЛУПИН ЛИМИТЕД [РИСЁРЧ ПАРТ], опубликован 28.04.2008, МПК А61К 9/00 (2006.01), А61К 31/00 (2006.01), А61К 31/455 (2006.01), А61К 31/445 (2006.01)), опубл. 28.04.2008, в котором раскрыта композиция из биоразлагаемых микрочастиц для ингаляции, которая применима для специфичной доставки к мишеням лекарств дляEurasian patent No. 9878 is known from the prior art (“Anti-TB drug”, patent holders KAUNSEL OF SAYNTIFIK AND INDUSTRIAL RISERCH and LUPIN LIMITED [RISERCH PART], published on 04/28/2008, IPC A61K 9/00 (2006.01), A61K 31/00 (2006.01) , A61K 31/455 (2006.01), A61K 31/445 (2006.01)), publ. 04/28/2008, which disclosed a composition of biodegradable microparticles for inhalation, which is applicable for specific delivery of drugs to targets for
- 1 013569 лечения туберкулеза легких, причем данная композиция включает два противотуберкулезных препарата, выбранных из группы, состоящей из рифабутина, рифапентина, изониазида, пиразинамида и этамбутола, и биоразлагаемый полимер для доставки лекарств, при этом соотношение препараты: полимер составляет от 1:2 до 2:1, описан также способ ее получения и способ лечения туберкулеза, включающий ингаляционное введение данной композиции нуждающемуся в этом пациенту в фармацевтически эффективном количестве.- 1 013569 treatment of pulmonary tuberculosis, and this composition includes two anti-tuberculosis drugs selected from the group consisting of rifabutin, rifapentin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol, and a biodegradable polymer for drug delivery, with the ratio of drugs: polymer is from 1: 2 to 2: 1, there is also described a method for its preparation and a method for the treatment of tuberculosis, including inhalation administration of this composition to a patient in need in a pharmaceutically effective amount.
Однако ранее в литературе было показано, что изониазид при совместном использовании с рифампицином или рифабутином образует с ними в организме пациента неактивное комплексное соединение.However, it was previously shown in the literature that, when used together with rifampicin or rifabutin, isoniazid forms an inactive complex compound with them in the patient's body.
Следует также иметь в виду, что при ингаляционном пути введения лекарственного средства может быть затруднена точность его дозировки, в связи с чем возникает потребность в создании форм рифабутина, предполагающих внутривенное введение. Однако разработка таких форм затруднена в связи с крайне низкой растворимостью рифабутина в водных средах.It should also be borne in mind that with the inhalation route of administration of a drug, the accuracy of its dosage may be difficult, and therefore there is a need to create forms of rifabutin that involve intravenous administration. However, the development of such forms is difficult due to the extremely low solubility of rifabutin in aqueous media.
Из уровня техники известен патент США № 6264991 В1 (Сошро8йюп8 апй ше1ЬоЙ8 Гог 1геайпд ίπ1гасе11и1аг тГесйоп8, патентообладатель - δϋυΤΗΕΚΝ КЕ8ЕЛКСН ΙΝδΤΙΤυΤΕ, опубликован 24.07.2001), в котором описано совместное введение двух наборов микросфер, включающее совместное введение терапевтически эффективного количества первого подходящего для лечения микобактериальной инфекции средства, включая антибиотик из группы рифамицинов, в т.ч. рифабутин или рифампицин, содержащегося в первом наборе биосовместимых микросфер диаметром менее 10 мкм, и терапевтически эффективного количества второго подходящего для лечения микобактериальной инфекции средства, содержащегося во втором наборе биосовместимых микросфер диаметром более 10 мкм, с целью обеспечить непрерывное системное выделение второго подходящего для лечения микобактериальной инфекции препарата, при этом введение первых микросфер осуществляется внутривенно, вторых микросфер - подкожно.US Pat. No. 6,264,991 B1 is known from the prior art. infections of the drug, including an antibiotic from the rifamycin group, including rifabutin or rifampicin contained in the first set of biocompatible microspheres with a diameter of less than 10 microns and a therapeutically effective amount of a second suitable agent for treating mycobacterial infection contained in the second set of biocompatible microspheres with a diameter of more than 10 microns in order to ensure continuous systemic release of the second suitable for the treatment of mycobacterial infection the drug, while the introduction of the first microspheres is carried out intravenously, the second microspheres - subcutaneously.
Т.к. диаметр микросфер, описанных в патенте США № 6264991 В1, в отличие от наночастиц, сопоставим с диаметром мельчайших капилляров (2-7 мкм), то при внутривенном введении нуждающемуся в этом пациенту таких систем доставки лекарств существует риск эмболии мельчайших капилляров, преодолеваемый в настоящем изобретении внутривенным введением фармацевтической композиции, выполненной на основе полимерных наночастиц, содержащих рифабутин.Because the diameter of the microspheres described in US Pat. No. 6,264,991 B1, in contrast to nanoparticles, is comparable to the diameter of the smallest capillaries (2-7 μm), there is a risk of embolism of the smallest capillaries when administered intravenously to such a patient delivery system in need of this patient, which is overcome in the present invention intravenous administration of a pharmaceutical composition based on polymeric nanoparticles containing rifabutin.
В поданной ранее ООО «Научно-Производственный Комплекс «Наносистема» евразийской заявке № 200801388 (дата подачи - 20.06.2008), предлагаемой нами в качестве ближайшего аналога настоящего изобретения, раскрыта разработанная научным коллективом ООО «Научно-Производственный Комплекс «Наносистема», предназначенная для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных НейсоЬас1ег ру1оп, выполненная на основе наночастиц из биоразлагаемого полимера (предпочтительно, из полимера молочной кислоты, или из сополимера молочной и гликолевой кислот, при содержании гликолевой кислоты в указанных сополимерах до 50 мол.% с/без дополительной карбоксильной группы на конце молекул, или из сополимеров указанных полилактидов с полиэтиленгликолем, где молекулярная масса указанных полимеров молочной кислоты и/или сополимеров молочной и гликолевой кислот составляет от 2 до 200 кДа); композиция может дополнительно содержать пластификатор липидной природы, водорастворимый природный или синтетический полимерный стабилизатор с М.М. не более 70 кДа и наполнители при следующем соотношении компонентов, вес.%:In the Eurasian application No. 200801388 filed earlier by the Nanosystem Scientific-Production Complex LLC (filing date is 06/20/2008), which we offer as the closest analogue of the present invention, the scientific team of the Nanosystem Scientific-Production Complex LLC is designed to intravenously administering to a patient in need of this pharmaceutical composition for the treatment of tuberculosis and diseases mediated by Neusobacillus ulcer based on nanoparticles of a biodegradable polymer (preferred but, from a polymer of lactic acid, or from a copolymer of lactic and glycolic acids, with a glycolic acid content in said copolymers of up to 50 mol% with / without an additional carboxyl group at the end of the molecules, or from copolymers of these polylactides with polyethylene glycol, where the molecular weight of these polymers lactic acid and / or copolymers of lactic and glycolic acids is from 2 to 200 kDa); the composition may further comprise a lipid plasticizer, a water-soluble natural or synthetic polymer stabilizer with M.M. not more than 70 kDa and fillers in the following ratio of components, wt.%:
Полимер/полимеры молочной кислоты и/или сополимер/сополимерыPolymer / polymers of lactic acid and / or copolymer / copolymers
В соответствии с евразийской заявкой №200801388 предпочтительный полимерный стабилизатор выбирают из группы веществ с молекулярной массой не более 70 кДа, предпочтительно из эфиров моноглицеридов или человеческого сывороточного альбумина;In accordance with Eurasian application No. 200801388, the preferred polymer stabilizer is selected from the group of substances with a molecular weight of not more than 70 kDa, preferably from esters of monoglycerides or human serum albumin;
предпочтительный пластификатор выбирают из лецитина, липоевой кислоты и альфа-токоферил сукцината; предпочтительный наполнитель выбирают из группы, включающей глюкозу, лактозу, маннит, трегалозу, хлорид натрия и цитрат натрия.a preferred plasticizer is selected from lecithin, lipoic acid, and alpha-tocopheryl succinate; a preferred excipient is selected from the group consisting of glucose, lactose, mannitol, trehalose, sodium chloride and sodium citrate.
Фармацевтическая композиция в соответствии с предлагаемым протитипом предназначена для внутривенного применения и представляет собой лиофилизат с размером частиц от 100 до 800 нм, а при добавлении воды или физиологического раствора - устойчивую суспензию, также имеющую размером частиц от 100 до 800 нм.The pharmaceutical composition in accordance with the proposed prototype is intended for intravenous use and is a lyophilisate with a particle size of from 100 to 800 nm, and with the addition of water or physiological saline, a stable suspension also having a particle size of from 100 to 800 nm.
Также в соответствии с прототипом предложен способ лечения туберкулеза, включающий внутривенное введение вышеуказанной фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количеAlso in accordance with the prototype, a method for the treatment of tuberculosis, comprising intravenous administration of the above pharmaceutical composition in a therapeutically effective amount
- 2 013569 стве нуждающемуся в этом пациенту, и способ получения такой фармацевтической композиции, отличающийся тем, что систему, состоящую из:- 20153569 to a patient in need thereof, and a method for producing such a pharmaceutical composition, characterized in that the system consisting of:
а) 2-20% раствора полимера/полимеров молочной кислоты и/или сополимера/сополимеров молочной и гликолевой кислот, при содержании гликолевой кислоты в указанных сополимерах до 50 мол.% с/без дополнительной карбоксильной группы на конце молекул, или из сополимеров указанных полилактидов с полиэтиленгликолем, где молекулярная масса указанных полимеров молочной кислоты и/или сополимеров молочной и гликолевой кислот составляет от 2 до 200 кДа;a) 2-20% solution of the polymer / polymers of lactic acid and / or copolymer / copolymers of lactic and glycolic acids, with a glycolic acid content in said copolymers of up to 50 mol% with / without an additional carboxyl group at the end of the molecules, or from copolymers of said polylactides with polyethylene glycol, where the molecular weight of these polymers of lactic acid and / or copolymers of lactic and glycolic acids is from 2 to 200 kDa;
б) 0,5-5% раствора рифабутина иb) 0.5-5% rifabutin solution and
в) 0,005-1% раствора пластификатора, выбранного из группы, включающей лецитин, липоевую кислоту и α-токоферилсукцинат, в органическом растворителе (метиленхлорид или хлороформ) иc) a 0.005-1% solution of a plasticizer selected from the group consisting of lecithin, lipoic acid and α-tocopheryl succinate in an organic solvent (methylene chloride or chloroform) and
г) 0,5-5% водного раствора полимерного стабилизатора эмульсии (объемное соотношение органической и водной фаз 1:5), гомогенизируют до получения эмульсии, удаляют из полученной эмульсии органический растворитель путем испарения при пониженном давлении (с помощью роторного испарителя), фильтруют полученную суспензию, добавляют 0-10% наполнителя криопротектора, выбранного из глюкозы, лактозы, маннита или трегалозы, и лиофилизируют.d) 0.5-5% aqueous solution of the polymer stabilizer of the emulsion (volume ratio of organic to aqueous phases 1: 5), homogenize to obtain an emulsion, remove the organic solvent from the resulting emulsion by evaporation under reduced pressure (using a rotary evaporator), filter the resulting suspension, add 0-10% cryoprotectant filler selected from glucose, lactose, mannitol or trehalose, and lyophilize.
Средний размер частиц составляет 0,1-0,8 мкм в зависимости от условий гомогенизации и использованных стабилизаторов эмульсии (поверхностно-активных веществ, ПАВ). Степень включения рифабутина составляет 70-98%. Средний размер частиц составляет 100-800 нм (в зависимости от условий гомогенизации и использованного стабилизатора эмульсии).The average particle size is 0.1-0.8 microns, depending on the conditions of homogenization and the used emulsion stabilizers (surfactants, surfactants). The degree of inclusion of rifabutin is 70-98%. The average particle size is 100-800 nm (depending on the conditions of homogenization and the emulsion stabilizer used).
Можно видеть, что раскрытая в евразийской заявке №200801388 наносомальная фармацевтическая композиция рифабутина для внутривенного применения, предлагаемая в качестве прототипа настоящего изобретения, характеризуется относительной сложностью и трудоемкостью ее получения, в связи с чем крайне важной оказывается задача разработки более доступных и менее трудоемких способов получения новых форм рифабутина, пригодных для внутривенного введения.It can be seen that the nanosomal pharmaceutical composition of rifabutin for intravenous use disclosed in Eurasian application No. 200801388, proposed as a prototype of the present invention, is characterized by relative complexity and the complexity of its preparation, and therefore it is extremely important to develop more accessible and less labor-intensive methods for producing new forms of rifabutin suitable for intravenous administration.
Таким образом, важным аспектом разработки новой формы рифабутина, пригодной для внутривенного применения, должна быть сравнительная простота и доступность производства такой формы.Thus, an important aspect of the development of a new form of rifabutin suitable for intravenous use should be the comparative simplicity and affordability of producing such a form.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
В рамках настоящего изобретения неожиданно была показана возможность получения не содержащей полимеров, пригодной для внутривенного введения и более простой в получении фармацевтической композиции рифабутина, солюбилизированного альбумином, в виде лиофилизата с размером частиц от 4 до 10 нм (соответствует размерам молекулы человеческого сывороточного альбумина), образующей при добавлении фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя пригодный для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту устойчивый раствор, характеризующийся размером частиц от 4 до 10 нм и пригодную для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту. В рамках настоящего изобретения, предлагается также способ получения указанной фармацевтической композиции, значительно более простой в исполнении, в сравнении с прототипом.In the framework of the present invention, it was unexpectedly shown the possibility of obtaining a polymer-free, suitable for intravenous administration and easier to obtain pharmaceutical compositions of rifabutin, solubilized with albumin, in the form of a lyophilisate with a particle size of from 4 to 10 nm (corresponding to the size of a human serum albumin molecule), forming when a pharmaceutically acceptable diluent or carrier is added, a stable solution suitable for intravenous administration to a patient in need thereof, characterized by erizuyuschiysya particle size of 4 to 10 nm and is suitable for intravenous administration to a patient in need thereof. In the framework of the present invention, it is also proposed a method of obtaining the specified pharmaceutical composition, much simpler in execution, in comparison with the prototype.
Более конкретно, в соответствии с настоящим изобретением, предлагается способ получения лиофилизата рифабутина, солюбилизированного альбумином, отличающийся тем, что водную смесь рифабутина, альбумина и органического растворителя (хлористого метилена, этилацетата или любого другого органического растворителя, способного растворять рифабутин) при температуре от 0 до 40°С диспергируют, подвергают гомогенизации высоким давлением с получением наноэмульсии, удаляют из полученной наноэмульсии органический растворитель, фильтруют, добавляют криопротектор (предпочтительно маннит), замораживают и лиофилизируют, причем указанную водную смесь рифабутина и альбумина получают в стерильных условиях путем растворения 2-5% (м/о) альбумина в стерилизованной деминерализованной воде, последующего добавления к указанному раствору альбумина 2-5% (о/о) органического растворителя и рифабутина в виде стерильного порошка в количестве от 0,2 до 20,0 мас.%.More specifically, in accordance with the present invention, a method for producing rifabutin lyophilisate solubilized with albumin is provided, wherein the aqueous mixture of rifabutin, albumin and an organic solvent (methylene chloride, ethyl acetate or any other organic solvent capable of dissolving rifabutin) at a temperature of from 0 to 40 ° C is dispersed, subjected to high pressure homogenization to obtain a nanoemulsion, the organic solvent is removed from the obtained nanoemulsion, filtered, adding cryoprotectant (preferably mannitol) is frozen, lyophilized, and the indicated aqueous mixture of rifabutin and albumin is obtained under sterile conditions by dissolving 2-5% (m / v) albumin in sterilized demineralized water, then adding 2-5% to the indicated albumin solution ( o / o) an organic solvent and rifabutin in the form of a sterile powder in an amount of from 0.2 to 20.0 wt.%.
Также в рамках настоящей заявки мы испрашиваем притязания на фармацевтическую композицию для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных НейсоЬас1ег ру1оп, отличающуюся тем, что она представляет собой лиофилизат рифабутина, солюбилизированного альбумином, характеризующийся средним размером частиц от 4 до 10 нм, а при добавлении фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя - пригодный для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту устойчивый раствор, характеризующийся средним размером частиц от 4 до 10 нм, причем указанный лиофилизат получен способом по изобретению, и на способ лечения туберкулеза, включающий внутривенное введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению нуждающемуся в этом пациенту.Also within the framework of this application, we are claiming a pharmaceutical composition for the treatment of tuberculosis and diseases mediated by Neusobacillus pylori, characterized in that it is a lyophilisate of rifabutin, solubilized with albumin, characterized by an average particle size of 4 to 10 nm, and when a pharmaceutically acceptable diluent is added or carrier - suitable for intravenous administration to a patient in need of this stable solution, characterized by an average particle size of from 4 to 10 nm, and The indicated lyophilisate is obtained by the method of the invention, and by a method of treating tuberculosis, comprising intravenously administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of the invention to a patient in need thereof.
Следует особо подчеркнуть, что, хотя фармацевтические композиции рифабутина в соответствии с прототипом, как уже было сказано выше, также могут содержать альбумин (предпочтительно, человеческий сывороточный альбумин) (см. составы 1-10 в соответствии с описанием евразийской заявки № 200801388), однако, в соответствии с прототипом и известными в данной области техниками, альбумин (в количестве 10-20 мас.%) используется не как солюбилизатор рифабутина, а как стабилизатор композиции.It should be emphasized that although the pharmaceutical compositions of rifabutin in accordance with the prototype, as mentioned above, may also contain albumin (preferably human serum albumin) (see compositions 1-10 in accordance with the description of Eurasian application No. 200801388), however , in accordance with the prototype and techniques known in the art, albumin (in an amount of 10-20 wt.%) is used not as a solubilizer of rifabutin, but as a stabilizer of the composition.
В соответствии с изобретением в наиболее предпочтительном, хотя и не ограничивающем объемIn accordance with the invention in the most preferred, although not limiting, scope
- 3 013569 притязаний воплощении, перед добавлением к раствору альбумина (предпочтительно, человеческого сывороточного альбумина) органического растворителя, устанавливают рН 5,4-5,6 указанного раствора.- 3 013569 claims of the embodiment, before adding to the solution of albumin (preferably human serum albumin) an organic solvent, a pH of 5.4-5.6 of the specified solution is adjusted.
Диспергирование водной смеси альбумина и рифабутина, предусмотренное в соответствии с настоящим изобретением, может быть выполнено при помощи любых известных квалифицированному специалисту из уровня техники методов и приборов; в частности, диспергирование может быть выполнено на погружном диспергаторе иИтаТштах®, при скорости 15000-20000 об./мин в течение 1-2 мин.Dispersion of an aqueous mixture of albumin and rifabutin, provided in accordance with the present invention, can be performed using any methods and devices known to the skilled person; in particular, dispersion can be performed on an ItaTstach® submersible dispersant at a speed of 15,000-20000 rpm for 1-2 minutes.
Гомогенизацию высоким давлением, в соответствии с заявляемым способом, предпочтительно (т.е. без ограничения объема притязаний), осуществляют на гомогенизаторе высокого давления ΑνΕδΤΙΝ® ЕтнЫРКх® С5, при давлении гомогенизации 15000-45000 рщ (1 рщ = 1 фунт/дюйм2); специалисту в данной области техники должно быть понятно, что в рамках настоящего изобретения может быть использован любой другой гомогенизатор высокого давления, обеспечивающий аналогичное давление гомогенизации.High-pressure homogenization, in accordance with the claimed method, preferably (i.e. without limiting the scope of claims), is carried out on a high-pressure homogenizer ΑνΕδΤΙΝ® EtnYRKh® C5, at a homogenization pressure of 15000-45000 rsc (1 rsc = 1 lb / in 2 ) ; one of ordinary skill in the art will appreciate that any other high pressure homogenizer that provides similar homogenization pressure can be used within the scope of the present invention.
В соответствии с заявляемым способом, наиболее предпочтительный криопротектор представляет собой маннит.In accordance with the claimed method, the most preferred cryoprotectant is mannitol.
Органический растворитель в рамках настоящего изобретения удаляют любым доступным для квалифицированного специалиста способом, например отгонкой на роторном испарителе.The organic solvent in the framework of the present invention is removed by any means available to a qualified technician, for example by rotary stripping.
Лиофилизацию, в соответствии с заявляемым способом, проводят при температуре -60-70°С.Lyophilization, in accordance with the claimed method, is carried out at a temperature of -60-70 ° C.
Полученную вышеописанным образом композицию вводят нуждающемуся в этом пациенту (предпочтительно, млекопитающему, такому как человек) в виде раствора в фармацевтически приемлемом разбавителе или носителе, например, в таком, как 0,9% раствор хлорида натрия; дополнительно фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель может содержать аскорбиновую кислоту.The composition obtained in the above manner is administered to a patient in need (preferably a mammal, such as a human) as a solution in a pharmaceutically acceptable diluent or carrier, for example, such as a 0.9% sodium chloride solution; in addition, a pharmaceutically acceptable diluent or carrier may contain ascorbic acid.
Приведенные ниже примеры, демонстрирующие получение лиофилизата рифабутина и альбумина заявленным в соответствии с изобретением способом, приводятся лишь для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.The following examples illustrating the preparation of rifabutin and albumin lyophilisate by the process claimed in accordance with the invention are provided only to illustrate the present invention and not to limit the scope of the claims.
Пример 1.Example 1
К 10 мл человеческого сывороточного альбумина (3%-ный водный раствор для инфузий) добавляли 0,3 мл хлористого метилена, 54 мг порошка рифабутина, диспергировали в течение 2 мин при помощи погружного диспергатора иЬТКА-ТиКВАХ Т18 Ьаыс при скорости 20000 об./мин, гомогенизировали при помощи гомогенизатора высокого давления ΑνΈδΉΝ® ЕтиШИех С5, при давлении гомогенизации 15000 ρδί. до получения наноэмульсии, характеризующейся средним размером частиц 5-10 нм, удаляли хлористый метилен отгонкой на роторном испарителе, добавляли 100 мг маннита (с получением 1% водного раствора по манниту), замораживали при температуре -70°С, лиофилизировали (в стерильных условиях) в течение 24 ч, с получением лиофилизата, характеризующегося средним размером частиц 4-10 нм.0.3 ml of methylene chloride, 54 mg of rifabutin powder was added to 10 ml of human serum albumin (3% aqueous solution for infusion), dispersed for 2 minutes using an immersion disperser ILTA-TiKVAH T18 Lac at a speed of 20,000 rpm , homogenized using a high-pressure homogenizer ΑνΈδΉΝ® EtiSieh C5, with a homogenization pressure of 15000 ρδί. to obtain a nanoemulsion with an average particle size of 5-10 nm, methylene chloride was removed by rotary evaporation, 100 mg of mannitol was added (to obtain a 1% aqueous solution of mannitol), frozen at -70 ° C, lyophilized (under sterile conditions) within 24 hours, to obtain a lyophilisate, characterized by an average particle size of 4-10 nm.
Пример 2.Example 2
К 10 мл человеческого сывороточного альбумина (3%-ный водный раствор для инфузий) добавляли 0,33 мл хлористого метилена, 27 мг порошка рифабутина, 13,7 мг аскорбиновой кислоты, диспергировали в течение 3 мин при помощи погружного диспергатора иЬТКА-ТиВКАХ® Т18 Ьащс при скорости 20000 об./мин, гомогенизировали при помощи гомогенизатора высокого давления ΑνΈδΉΝ® ЕшнЫР1ех С5, при давлении гомогенизации 45000 ры, до получения наноэмульсии, характеризующейся средним размером частиц 5-10 нм, удаляли хлористый метилен отгонкой на роторном испарителе, 100 мг маннита (с получением 1% водного раствора по манниту) замораживали при температуре -65°С, лиофилизировали (в стерильных условиях) в течение 24 ч, с получением лиофилизата, характеризующегося средним размером частиц 5-10 нм.0.33 ml of methylene chloride, 27 mg of rifabutin powder, 13.7 mg of ascorbic acid were added to 10 ml of human serum albumin (3% aqueous solution for infusion), dispersed for 3 min using the immersion dispersant ILKA-TiBACAX T18 At a speed of 20,000 rpm, it was homogenized using a high-pressure homogenizer ΑνΈδΉΝ® ЕшнЫР1ех С5, at a homogenization pressure of 45,000 ry, to obtain a nanoemulsion, characterized by an average particle size of 5-10 nm, methylene chloride was removed by distillation on a rotary evaporator, 100 mg mann w (to give 1% aqueous solution of mannitol) were frozen at -65 ° C and lyophilised (in sterile conditions) for 24 hours to give the freeze-dried product having an average particle size of 5-10 nm.
Claims (13)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200900214A EA013569B1 (en) | 2009-02-24 | 2009-02-24 | Pharmaceutical composition of rifabutin for treating tuberculosis and other diseases mediated by helicobacter pylori, method of production thereof and method for treatment thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200900214A EA013569B1 (en) | 2009-02-24 | 2009-02-24 | Pharmaceutical composition of rifabutin for treating tuberculosis and other diseases mediated by helicobacter pylori, method of production thereof and method for treatment thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200900214A1 EA200900214A1 (en) | 2010-04-30 |
| EA013569B1 true EA013569B1 (en) | 2010-06-30 |
Family
ID=42307738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200900214A EA013569B1 (en) | 2009-02-24 | 2009-02-24 | Pharmaceutical composition of rifabutin for treating tuberculosis and other diseases mediated by helicobacter pylori, method of production thereof and method for treatment thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA013569B1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA023080B1 (en) * | 2012-12-24 | 2016-04-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Process for preparation of inhalational liposomal form of rifabutin |
| RU2676101C2 (en) * | 2014-05-22 | 2018-12-26 | Владимир Андреевич Сабецкий | Insulin-containing prolonged action preparation |
| EP3291798A4 (en) * | 2015-05-04 | 2019-01-16 | Gufic Biosciences Limited | A freeze dried pharmaceutical formulation of rifabutin and process for preparation thereof |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021117B1 (en) * | 2010-12-27 | 2015-04-30 | Ооо "Научно-Производственный Комплекс "Наносистема" | Method for producing a water-soluble pharmaceutical composition of an antibiotic from the group consisting of rifamycins, and pharmaceutical composition for treating tuberculosis and diseases associated with helicobacter pylori |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2308970C1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-10-27 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Antibacterial agent for treatment of intracellular infection |
| RU2337711C1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-11-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Комплекс "Наносистема" | Agent for bacterial infections treatment |
-
2009
- 2009-02-24 EA EA200900214A patent/EA013569B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2308970C1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-10-27 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Antibacterial agent for treatment of intracellular infection |
| RU2337711C1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-11-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Комплекс "Наносистема" | Agent for bacterial infections treatment |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA023080B1 (en) * | 2012-12-24 | 2016-04-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Process for preparation of inhalational liposomal form of rifabutin |
| RU2676101C2 (en) * | 2014-05-22 | 2018-12-26 | Владимир Андреевич Сабецкий | Insulin-containing prolonged action preparation |
| EP3291798A4 (en) * | 2015-05-04 | 2019-01-16 | Gufic Biosciences Limited | A freeze dried pharmaceutical formulation of rifabutin and process for preparation thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200900214A1 (en) | 2010-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10555912B2 (en) | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles | |
| US20090061009A1 (en) | Composition and Method of Treatment of Bacterial Infections | |
| US20120289606A1 (en) | Solid Formulations of Liquid Biologically Active Agents | |
| KR20080111079A (en) | Polylactide nanoparticles | |
| JP5780775B2 (en) | Nanoparticles containing prostaglandin I2 derivatives | |
| JP2012021002A (en) | Pharmaceutical composition containing statin-encapsulated nanoparticle | |
| CN109771663B (en) | Preparation and application of acid-responsive anticancer nano-drug | |
| US11793804B2 (en) | Particle and pharmaceutical composition comprising an insoluble camptothecin compound with double core-shell structure and method for manufacturing the same | |
| WO2021057007A1 (en) | Rapamycin nanoscale sustained-release agent and preparation method thereof | |
| EA013569B1 (en) | Pharmaceutical composition of rifabutin for treating tuberculosis and other diseases mediated by helicobacter pylori, method of production thereof and method for treatment thereof | |
| CN110538328A (en) | polypeptide compound, drug-loaded nanoparticle, preparation method of polypeptide compound and drug-loaded nanoparticle, drug composition and application of drug composition | |
| EP3119395B1 (en) | Polymeric nanoparticles and methods of making and using same | |
| RU2337711C1 (en) | Agent for bacterial infections treatment | |
| CN110585134A (en) | Decoquinate liposome and preparation method and application thereof | |
| KR102455423B1 (en) | A Composition for Solubilizing Fenbendazole and Uses Thereof | |
| EA021117B1 (en) | Method for producing a water-soluble pharmaceutical composition of an antibiotic from the group consisting of rifamycins, and pharmaceutical composition for treating tuberculosis and diseases associated with helicobacter pylori | |
| RU2308970C1 (en) | Antibacterial agent for treatment of intracellular infection | |
| CN109223769B (en) | Nanoparticles with synergistic and toxicity-reducing effects on annonaceous acetogenins, and preparation method and application thereof | |
| EA012121B1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of tuberculosis and diseases mediated by helicobacter pylori based on polymer nanoparticles, method for preparing thereof and methods of treatment | |
| RU2418585C1 (en) | Rifampicin-based medication with prolonged action for treatment of resistent forms of tuberculosis | |
| US20220218608A1 (en) | Injectable polymer nanoparticle compositions of antithrombotic agents and methods thereof | |
| US20150064238A1 (en) | Method and composition for enhancing the delivery of anti-platelet drugs for the treatment of acute stroke | |
| Rajaram et al. | Enhancement of rifampicin bioavailability by immune enhancing nutrient (Ascorbic acid) as chitosan nanoparticles for tuberculosis therapy | |
| EA016540B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating tuberculosis, method for preparing thereof and method for treating thereof | |
| EA013570B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating tuberculosis and diseases mediated by helicobacter pylori based on solid lipid nanoparticles and a method for the treatment of tuberculosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |