GR1010098B - Ινδολ-3-ικοι καρβοξυλεστερες με δραση αναστολης της αυτοταξινης - Google Patents
Ινδολ-3-ικοι καρβοξυλεστερες με δραση αναστολης της αυτοταξινης Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010098B GR1010098B GR20200100390A GR20200100390A GR1010098B GR 1010098 B GR1010098 B GR 1010098B GR 20200100390 A GR20200100390 A GR 20200100390A GR 20200100390 A GR20200100390 A GR 20200100390A GR 1010098 B GR1010098 B GR 1010098B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- group
- fibrosis
- independently
- groups
- benzyl
- Prior art date
Links
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 77
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 76
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 pyrrolidinomethyl- Chemical group 0.000 claims description 42
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims description 10
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 abstract description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RLGMVLVGRXFWMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-6-bromo-5-hydroxy-2-(piperidin-1-ylmethyl)indole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C2=CC(Br)=C(O)C=C2C(C(=O)OCC)=C1CN1CCCCC1 RLGMVLVGRXFWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 17
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010022198 alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase Proteins 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- VYUQRLYKYWEPHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-5-methoxy-1-phenyl-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)indole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C2=CC(Br)=C(OC)C=C2C(C(=O)OCC)=C1CN1CCCC1 VYUQRLYKYWEPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010000659 Choline oxidase Proteins 0.000 description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- IRQRBVOQGUPTLG-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methylanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(C)=C1 IRQRBVOQGUPTLG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004071 non-specific interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897035 Homo sapiens Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102400000743 NPP Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009609 Pyrophosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010009413 Pyrophosphatases Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102000000890 Somatomedin B domains Human genes 0.000 description 1
- 108050007913 Somatomedin B domains Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000021617 central nervous system development Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008271 nervous system development Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000004915 pus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001008 quinone-imine dye Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZPCAZHPYLUKSMY-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methylanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(C)=C1 ZPCAZHPYLUKSMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Φαρμακευτική ένωση ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, για χρήση στην αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης, με τη χημική δομή (Α), [ΧΗΜΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ] όπου: η ομάδα R1 επιλέγεται ανάμεσα από μία μεθυλενο-ετεροκυκλική ομάδα ή μία μεθυλενο-αρωματική ομάδα ή μία μεθυλένο ετεροαρωματική ομάδα ή μία ετεροκυκλική ομάδα ή μία αρωματική ομάδα ή μία ετεροαρωματική ομάδα, οι οποίες ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκατάστατες, η ομάδα R2 επιλέγεται ανεξάρτητα ανάμεσα από μία αμινο-(C2-6)αλκοόλη ή από έναν κυκλικό υδρογονάνθρακα ή από έναν ή περισσότερους ετεροκυκλικούς ή αρωματικούς ή ετεροαρωματικούς δακτυλίους, οι οποίοι ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκατάστατες, η ομάδα R3 επιλέγεται ανεξάρτητα ανάμεσα από μία αλειφατική ανθρακική αλυσίδα ή από έναν ή περισσότερους αρωματικούς ή ετεροαρωματικούς δακτυλίους, οι οποίοι ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκατάστατες, οι ομάδες R4 και R5 επιλέγονται ανεξάρτητα ανάμεσα από υδρογόνο, αλογόνο, υδροξυ- και (C1-4)αλκοξυ ομάδες.
Description
Ινδολ-3-ικοί καρβοξυεστέρες με δράση αναστολής της αυτοταξίνης
Περιγραφή της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακευτικές ενώσεις με δομή (Α) ή φαρμακευτικά αποδεκτά άλατα αυτής, όπου οι υποκαταστάτες R<1>έως R<5>είναι πλήρως καθορισμένοι. Οι χημικές ενώσεις με δομή (Α) της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν δράση αναστολής του ενζύμου αυτοταξίνη και χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο.
Η αυτοταξίνη (ΑΤΧ) απομονώθηκε για πρώτη φορά αρχές δεκαετίας του 1990 ως ένας αυτοκρινής παράγοντας διέγερσης της κινητικότητας κυττάρων μελανώματος [Stracke, M.L., et al., Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein. J Biol Chem, 1992, 267(4): p. 2524-9]. Στην πορεία, η ATX αναγνωρίστηκε ως μέλος της οικογένειας των έκτο-νουκλεοτιδικών πυροφωσφατασών/ φωσφοδιεστερασών (ecto-nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterases, NPPs), εξωκυτταρικών ενζύμων που υδρολύουν τους φωσφοδιεστερικούς δεσμούς των νουκλεοτιδίων και των παραγόντων τους, οπότε και μετονομάστηκε σε ΕΝΡΡ2. Αργότερα, αποδείχθηκε ότι η κύρια ενζυμική δράση της ΑΤΧ είναι αυτή της λυσο-φωσφολιπάσης D, και η κατάλυση της υδρόλυσης της εξωκυτταρικής λυσοφωσφατιδυλοχολίνης (lysophosphatidylcholine, LPC) σε λυσοφωσφατιδικό οξύ (lysophosphatidic acid, LPA) [Tokumura, A., et al., Identification of human plasma lysophospholipase D, a lysophosphatidic acidproducing enzyme, as autotaxin, a multifunctional phosphodiesterase. J Biol Chem, 2002, 277(42): p. 39436-42]. To LPA είναι ένα απλό λιπιδικό μόριο που αποτελείται από μια αλυσίδα γλυκερόλης με μια υδροξυλική ομάδα, από μια φωσφορική ομάδα και από μια μακριά αλυσίδα λιπαρών οξέων, κορεσμένων ή μη. To LPA ανιχνεύεται σε διάφορα βιολογικά δείγματα όπως στον ορό, στο πλάσμα, στα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και στο σάλιο. To LPA δρα σαν ένας φωσφολιπιδικός αυξητικός παράγοντας και επηρεάζει σχεδόν όλους τους κυτταρικούς τύπους, ενώ εμπλέκεται και σε παθολογικές καταστάσεις μεταξύ των οποίων ο καρκίνος, η αθηροσκλήρωση και η επούλωση τραύματος.
Η ΑΤΧ εμφανίζει ευρεία έκφραση στους ιστούς, με υψηλότερη την έκφραση σε λιπώδη ιστό, εγκέφαλο, πνεύμονα, νωτιαίο μυελό, ωοθήκες, άρχεις, έντερο, νεφρούς, και λεμφαδένες. Η ΑΤΧ συναντάται σε πολλά βιολογικά υγρά όπως ορός, πλάσμα, βρογχοκυψελιδικό έκκριμα, υγρό πύον, εγκεφαλονωτιαίο υγρό, περιτοναϊκό υγρό, αρθρικό υγρό και ούρα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες η ΑΤΧ παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των εμβρυϊκών κυττάρων, στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος και στην λιπογένεση [Fotopoulou S, et al. ΑΤΧ expression and LPA signaling are vital for the development of the nervous system. Dev Biol. 2010; 339(2):451-64]. Αντίθετα, η έκφραση της ΑΤΧ σε ενήλικα μοντέλα έχει αποδειχθεί περιττή [Katsifa A, et al. The bulk of Autotaxin activity is dispensable for adult mouse Life. PLoS One. 2015; 10(ll):e0143083]. Επιπρόσθετα, η ATX έχει βρεθεί να συμμετέχει στην παθογένεση χρόνιων φλεγμονωδών παθήσεων, ενώ παρουσιάζει αυξημένη έκφραση και σε αρκετούς τύπους καρκίνου [Barbayianni, Ε., et al., Autotaxin, a secreted lysophospholipase D, as a promising therapeutic target in chronic inflammation and cancer. Prog Lipid Res., 2015, 58: p. 76-96]. Εκτός από τα κύτταρα μελανώματος, η ΑΤΧ συναντάται και σε άλλες καρκινικές κυτταρικές σειρές, επιπρόσθετα, θεωρείται ότι συμβάλλει στη μετάσταση μέσω της αύξησης της κινητικότητας των καρκινικών κυττάρων και την επαγωγή της καρκινικής αγγειογένεσης [Leblanc, R., 8ι Peyruchaud, Ο. New insights into the autotaxin/LPA axis in cancer development and metastasis. Experimental Cell Research, 2015. 333(2): p. 183-189]. Στο πλαίσιο αυτό έχει βρεθεί ότι η ΑΤΧ υπερεκφράζεται σε διάφορους τύπους καρκίνου όπως του μαστού και στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, με την υπερέκφραση αυτή να σχετίζεται με την ικανότητα διήθησης των καρκινικών κυττάρων. Επίσης, η ΑΤΧ υπερεκφράζεται στο γλοιοβλάστωμα, στον καρκίνο του θυρεοειδούς, του νεφρού, στο λέμφωμα Β κυττάρων, στο λέμφωμα Hodgkin και στο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω ο άξονας ATX/ LPA παίζει καθοριστικό ρόλο και σε άλλες παθολογικές και φλεγμονώδεις καταστάσεις. Έτσι, αυξημένα επίπεδα ΑΤΧ και LPA εντοπίστηκαν στις αρθρώσεις ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Έχει βρεθεί ότι τα υψηλά επίπεδα ΑΤΧ και σηματοδότησης μέσω του LPA προωθούν την υπερπλασία στην άρθρωση και την προοδευτική καταστροφή του χόνδρου [Orosa, Β., et al. The autotaxin-lysophosphatidic acid pathway in pathogenesis of rheumatoid arthritis. European Journal of Pharmacology 2015. 765: p. 228-233].
Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η χρόνια φλεγμονή του ήπατος διεγείρει την έκκριση της ΑΤΧ από ηπατοκύτταρα, ενώ το LPA φαίνεται να ενεργοποιεί ηπατικά κύτταρα και να ενισχύει προ-ινωτικά μονοπάτια [Watanabe, Ν., et al., Both plasma lysophosphatidic acid and serum autotaxin levels are increased in chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol, 2007. 41(6): p. 616-23]. Τα επίπεδα της ATX στον ορό αποτελούν σημαντικό δείκτη πρόγνωσης της ίνωσης σε ασθενείς με χρόνιες ηπατίτιδες Β και C, καθώς και τον πιο αξιόπιστο δείκτη για τον προσδιορισμό των σταδίων της ίνωσης. Κατά συνέπεια, η ΑΤΧ μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικός και φαρμακευτικός στόχος στην προσπάθεια αναστολής της εξέλιξης της ιογενούς ηπατίτιδας σε καρκίνο.
Ένας άλλος τομέας στον οποίο φαίνεται να έχει ενεργό ρόλο η ΑΤΧ είναι οι ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος όπου αυξημένα επίπεδα ΑΤΧ και LPA έχουν αναφερθεί στον ορό και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση [Dennis, J., et al., Phosphodiesterase-Ialpha/autotaxin (PD-Ialpha/ATX): a multifunctional protein involved in central nervous system development and disease. J Neurosci Res, 2005. 82(6): p. 737-42]. Επίσης, αυξημένα επίπεδα της ATX συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ήπιων γνωστικών δυσλειτουργιών, καθώς και με νόσο Αλτσχάιμερ [McLimans, Κ. Ε. & Willette, A. A. Autotaxin is related to metabolic dysfunction and predicts Alzheimer's disease outcomes. Journal of Alzheimer's disease 2017. 56: p. 403-413].
Μελέτες σε ζωικά μοντέλα αλλά και στους ινωτικούς πνεύμονες ασθενών με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση έδειξαν αύξηση των επιπέδων της ΑΤΧ στον κυψελιδικό χώρο [Ninou, I., et al. Autotaxin in pathophysiology and pulmonary fibrosis. Frontiers in Medicine 2018. 5: p. 180]. Επίσης έχει αναφερθεί ότι το LPA επάγει την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων σε μοντέλο πνευμονικής ίνωσης, τα οποία βρέθηκε ότι εκφράζουν κυτοκίνες όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων α (TNF-α), ο οποίος εμπλέκεται στην παθογένεση της πνευμονικής ίνωσης [Oikonomou, Ν. et al. Pulmonary autotaxin expression contributes to the pathogenesis of pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2012. 47, 566-574]. Τέλος, τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης της ΑΤΧ έχουν συσχετισθεί και με την παθογένεια του άσθματος.
Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις διάφορα πειραματικά μοντέλα έχουν δείξει ότι η φαρμακολογική αναστολή της ΑΤΧ μείωσε την περαιτέρω ανάπτυξη των παθολογικών και φλεγμονωδών καταστάσεων, γεγονός που καταδεικνύει τη σπουδαιότητα της ΑΤΧ ως πιθανό φαρμακευτικό στόχο για όλες τις παραπάνω καταστάσεις. Ο προσδιορισμός της ενζυμικής δραστικότητας λυσοφωσφολι πόσης D (LysoPLD) της ΑΤΧ και κατ' επέκταση ο βαθμός αναστολής αυτής, πραγματοποιείται με διάφορες μεθόδους οι οποίες αναλύονται παρακάτω.
Μέθοδος TOOS.
Η μέθοδος αυτή βασίζεται στο γεγονός ότι η ΑΤΧ καταλύει τη μετατροπή της λυσοφωσφατιδυλοχολίνης σε λυσοφωσφατιδικό οξύ με ταυτόχρονη απελευθέρωση της χολίνης. Η απελευθερωμένη χολίνη οξειδώνεται με τη δράση της οξειδάσης της χολίνης προς παραγωγή βεταΐνης και υπεροξειδίου του υδρογόνου (H2O2). To Η2Ο2δρα ως οξειδωτικός παράγοντας, το οποίο παρουσία της υπεροξειδάσης της ραπανίδας (horseradish peroxidase - HRP), αντιδρά με Ν-αιθυλο-Ν-(2-υδροξυ-3-σουλφοπροπυλο)-3-μεθυλοανιλίνη (αντιδραστήριο TOOS) και την 4-αμινο-2,3-διμεθυλο-1-φαίνυλο-3-πυραζολιν-5-όνη (4-ΑΑΡ) σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο ροζ χρωστικής κινονεϊμίνης, η οποία απορροφά στα 555 nm.
Μέθοδος FS-3
Η ενεργότητα της ΑΤΧ στο πλάσμα καθορίζεται μετρώντας την αποκοπή του ειδικού για την ΑΤΧ φθορισμογόνου υποστρώματος FS-3 (ένα διπλά επισημασμένο ανάλογο της LPC). Η δοκιμασία πραγματοποιείται σε όγκο 100 μl με 20 μl 5Χ διαλύματος αντίδρασης (700 mM NaCI, 25 mM KCI, 5 mM MgCI2 και 250 mM Tris, pH 8.0), 20 μl FS-3 (τελική συγκέντρωση 2.5 μΜ) και 60 μl πλάσματος (αραίωση 1:5 σε PBS). Οι αντιδράσεις επωάζονται στους 37 °C σε ένα φθορισμόμετρο Tecan Infinite 200 (Tecan Trading AG, Switzerland) και μετρείται η αύξηση του φθορισμού στα 528 nm.
Μέθοδος Amplex Red
Κατά ανάλογο τρόπο με τη μέθοδο TOOS, αυτή η ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος ανιχνεύει την ικανότητα της ΑΤΧ να υδρολύει την LPC χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία που παρακολουθεί την απελευθέρωση χολίνης χρησιμοποιώντας το φορισμογόνο αντιδραστήριο Amplex Red (10 mM), οξειδάση χολίνης (0,2 U/mL) και υπεροξειδάση της ραπανίδας (HRP - 2 U/mL). Όλες οι αντιδράσεις πραγματοποιούνται με 2 nΜ καθαρής ΑΤΧ και 50μΜ LPC (16:0 ή 18:0) στους 37 °C. Οι αναστολείς (3 mM) διαλύονται σε διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO) σε συγκεντρώσεις από 0,001 έως 5 μmol/L. Οι τιμές φθορισμού μετρούνται σε συσκευή ανάγνωσης πλακών φθορισμού (Tecan Infinite 200). Οι τιμές IC50προσδιορίζονται χρησιμοποιώντας τις τιμές από δύο ανεξάρτητα πειράματα, με τη χρήση της σιγμοειδούς καμπύλης δόσηςαπόκρισης (λογισμικό PrismH) από την εξίσωση f=yo+a/(1+exp(-(x-xo)/b) που δίνεται από το SigmaPlot 11.0.
Στο πλαίσιο αυτό, ο προσδιορισμός της κρυσταλλικής δομής της ΑΤΧ επέτρεψε το σχεδίασμά φαρμάκων προς την κατεύθυνση της αναστολής αυτής. Η αλληλουχία της ΑΤΧ επίμυων παρουσιάζει 93% ομοιότητα με την αντίστοιχη της ανθρώπινης ΑΤΧ και έχει χρησιμοποιηθεί σε in vitro μελέτες αναστολής του ενζύμου. Η δομή της ΑΤΧ διαθέτει μια κεντρική καταλυτική περιοχή φωσφοδιεστεράσης, μια περιοχή νουκλεάσης (nuclease-like), η οποία βρίσκεται στο C-τελικό άκρο της ΑΤΧ και μια υδρόφοβη αμινο-τελική περιοχή, η οποία αποτελείται επιμέρους από δυο περιοχές σωματομεδίνης-Β (somatomedine-B-like) [Nakanaga, Κ., et al. Autotaxin-an LPA producing enzyme with diverse functions. Journal of Biochemistry, 2010, 148(1): 13-24]. Ο ρόλος των περιοχών αυτών δεν είναι απόλυτα σαφής, ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει ότι και τα τρία κέντρα είναι δυνητικά ενεργά για καταλυτική δράση. Στο πλαίσιο αυτό, διάφορα μικρά οργανικά μόρια έχουν προταθεί ως πιθανοί αναστολείς της δράσης της ΑΤΧ μέσω σύνδεσης τους με αυτά τα κέντρα. Οι δομές των μορίων αυτών επιλέγονται μέσα από μία διαδικασία ελέγχου της αλληλεπίδρασης αυτών με τις διάφορες κρυσταλλικές μορφές της ΑΤΧ και η βελτιστοποίησή τους περιλαμβάνει εφαρμογή μεθόδων χημειοπληροφορικής (in silico).
Ακολουθώντας σάρωση μίας βιβλιοθήκης με 14400 χημικά μόρια διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικός αιθυλεστέρας (Α1) παρουσιάζει ανασταλτική δράση έναντι της ανθρώπινης ΑΤΧ με τιμή IC5016.8 μΜ, όταν εξετάστηκε σε εδραιωμένα πειραματικά in vitro πρωτόκολλα.
Το έγγραφο ΕΡ2213660Β1 αναφέρεται σε χημικές ενώσεις με τη γενική δομή (Ζ) όπου:
- ο υποκαταστάτης Β αντιστοιχεί σε μία ομάδα της μορφής -N(R)2 όπου R είναι είτε μία (C1-4)άλκυλο ομάδα είτε και οι δύο υποκαταστάτες R αποτελούν μέρος ενός πενταμελούς ή εξαμελούς ετεροκυλικού δακτυλίου που περιέχει 1 ή 2 ετεροάτομα,
- R<1>είναι (C1-4)άλκυλο, φαίνυλο- με πιθανούς υποκατάστατες (C1-4)άλκυλο ή (C1-4)αλκοξυ, αλογόνο ή ναφθαλένο- ομάδα
- R<2>είναι (C1-4)άλκυλο, φαινυλοθειο-, βενζυλοθειο-, βενζυλόξυ-, όπου καθένας από τους παραπάνω βενζολικούς δακτυλίους είναι δυνητικά υποκατεστημένος από (C1-4)άλκυλο ή (C1-4)αλκοξυ ή αλογόνο ομάδα ή R<2>είναι μία ομάδα της μορφής -N(R)2 όπως ανωτέρω,
- X είναι υδρογόνο ή αλογόνο επιλεγμένο ανάμεσα από βρώμιο, χλώριο και ιώδιο.
Οι χημικές ενώσεις του εγγράφου ΕΡ2213660Β1 εμφανίζουν αντιική δράση δράση, η οποία είναι χρήσιμη για την προφύλαξη αλλά και τη θεραπεία σχετικών ασθενειών όπως η κοινή γρίπη. Το παράγωγο Α1 αναφέρεται ως ενδιάμεσο στη συνθετική πορεία των ενώσεων του εγγράφου ΕΡ2213660Β1, χωρίς ωστόσο να αναφέρεται για αυτό κάποια φαρμακευτική δράση.
Το έγγραφο RU2344817C1 αναφέρει την ένωση 6-βρωμο-1-μεθυλο-2-(πυρολιδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-1H-ινδολ-3-ικό αιθυλεστέρα με αντιική δράση ενάντια στην γρίπη τύπου Α καθώς και στις ηπατίτιδες Β και C.
Στη στάθμη της τεχνικής δεν έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα η επίδραση των παραπάνω ενώσεων στην αναστολή της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης και στην διακοπή των παθολογικών και φλεγμονωδών καταστάσεων που αυτή επιφέρει.
Η παρούσα εφεύρεση καθορίζεται ως ακολούθως:
Ορισμός 1: Φαρμακευτική ένωση ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, για χρήση στην αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας C0VID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης, με τη χημική δομή (Α),
(Α)
οπού:
- η ομάδα R<1>επιλέγεται ανάμεσα από μία μεθυλενο-ετεροκυκλική ομάδα ή μία μεθυλενο-αρωματική ομάδα ή μία μεθυλένο ετεροαρωματική ομάδα ή μία ετεροκυκλική ομάδα ή μία αρωματική ομάδα ή μία ετεροαρωματική ομάδα, οι οποίες ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες,
- η ομάδα R<2>επιλέγεται ανεξάρτητα ανάμεσα από μία αμινο-(C2-6)αλκοόλη ή έναν κυκλικό υδρογονάνθρακα ή από έναν ή περισσότερους ετεροκυκλικούς ή αρωματικούς ή ετεροαρωματικούς δακτυλίους, οι οποίοι ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες,
- η ομάδα R<3>επιλέγεται ανεξάρτητα ανάμεσα από μία αλειφατική ανθρακική αλυσίδα ή από έναν ή περισσότερους αρωματικούς ή ετεροαρωματικούς δακτυλίους, οι οποίοι ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες,
- οι ομάδες R<4>και R<5>επιλέγονται ανεξάρτητα ανάμεσα από υδρογόνο, αλογόνο, υδροξυ- και (C1-4)αλκοξυ ομάδες.
Ορισμός 2: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με τον ορισμό 1, όπου η ομάδα R<1>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από πυρολιδινομεθυλένο-, πιπεριδινομεθυλένο-, πιπεραζινομεθυλένο-, μορφολινομεθυλένο-, πυριδινομεθυλένο-, πυριδαζινομεθυλένο-, πυριμιδινομεθυλένο-, πυραζινομεθυλένο-, οξαζινομεθυλένο-, βένζυλο-, πιπερίδινο-, πιπεράζινο-, μορφολίνο-, πυρίδινο-, πυριδάζινο-, πυριμίδινο-, πυράζινο-, οξάζινο-ομάδες ή έναν αρωματικό δακτύλιο, τα οποία ανεξάρτητα δύναται να φέρουν υποκατάστατες που επιλέγονται ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα, κατά ιδιαίτερη προτίμηση επιλέγεται ανάμεσα από φαίνυλο-, βένζυλο-, 4-μεθοξυφαίνυλο- και 4-μεθοξυβένζυλο-ομάδες.
Ορισμός 3: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου η ομάδα R<2>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από αμινο-(02-6)-υδρόξυ-, (03-6)κυκλοάλκυλο-, πυρολιδίνο-, τετραϋδροθειοφένο-, οξαζολίδινο-, πιπεριδίνο-, πιπεριδαζίνο-, πιπεραζίνο-, μορφολίνο-, θειομορφόλινο-, πύρρολο-, θειοφένο-, πυριδίνο-, πυριμίδινο-, πυραζίνο-, 1,2-οξαζίνο-, 1,3-οξαζίνο-, 1,4-οξαζίνο-, φαίνυλο-, ναφθαλένο-, ανθρακένο-, φαινανθρένο-ομάδες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από 1,2-αμινοαιθανόλη, κυκλοέξυλο-, πυρολιδίνο-, ανθρακένο- και πιπεριδίνο-ομάδες. Ορισμός 4: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου η ομάδα R<3>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από (01-6)αλκυλο-, φαίνυλο-, βένζυλο-, ναφθαλένο-, ανθρακένο-, πυριδίνο-ομάδες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από μέθυλο-, αίθυλο-, φαίνυλο-, βένζυλοκαι πυριδίνο-ομάδες.
Ορισμός 5: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου η ομάδα R<4>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδρογόνο, υδρόξυ- και μεθόξυ-ομάδες.
Ορισμός 6: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου η ομάδα R<5>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από χλώριο, βρώμιο και ιώδιο.
Ορισμός 7: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου η ομάδα R<1>είναι μία βένζυλο-ομάδα, η ομάδα R<2>είναι μία πιπεριδίνο-ομάδα, η ομάδα R<3>είναι μία αίθυλο-ομάδα, η ομάδα R<4>είναι μία υδρόξυ-ομάδα και η ομάδα R<5>είναι βρώμιο.
Ορισμός 8: Μία φαρμακευτική σύνθεση η οποία περιέχει μία ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς και ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα.
Ορισμός 9: Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με τον ορισμό 8, για χρήση συμπληρωματικά ή μεμονωμένα στην αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο, μέσω αναστολής της αυτοταξί νης.
Ορισμός 10: Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με τον ορισμό 9, για χρήση συμπληρωματικά στην αντιμετώπιση μορφών καρκίνου, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ο 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικός αιθυλεστέρας (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της πνευμονικής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ο 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικός αιθυλεστέρας (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ο 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικός αιθυλεστέρας (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της νεφρικής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ο 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικός αιθυλεστέρας (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της καρδιακής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ο 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικός αιθυλεστέρας (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της πνευμονίας, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ο 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικός αιθυλεστέρας (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ηπατικής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ο 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικός αιθυλεστέρας (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της βακτηριακής λοίμωξης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ο 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικός αιθυλεστέρας (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ο 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικός αιθυλεστέρας (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση νευροεκφυλιστικών παθήσεων, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ο 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικός αιθυλεστέρας (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, υποκαταστάτες με μοριακή ποικιλομορφία ως προς τις ηλεκτρονικές, στερεοχημικές και φυσικοχημικές τους ιδιότητες (λιποφιλικότητα, εμβαδόν πολικής επιφάνειας) ενσωματώνονται στις θέσεις 1, 2, 3, 5 και 6 του ινδολικού συστήματος δακτυλίων και παρουσιάζουν όμοια φαρμακευτική δράση με τον 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5υδροξυ-ινδολ-3-ικό αιθυλεστέρα (Α1), μέσω αναστολής της ενζυμικής δράσης της ΑΤΧ.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκατάστατης που βρίσκεται σε θέση 1 του ινδολίου επιλέγεται ανάμεσα από μία ετεροκυκλική ομάδα ή μία αρωματική ομάδα ή μία ετεροαρωματική ομάδα, οι οποίες συνδέονται είτε απευθείας στο άζωτο του ινδολίου είτε μέσω μίας μεθυλένο-ομάδας και οι οποίες ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 1 του ινδολίου επιλέγεται ανάμεσα από μία ετεροκυκλική ομάδα ή μία αρωματική ομάδα ή μία ετεροαρωματική ομάδα, οι οποίες συνδέονται είτε απευθείας στο άζωτο του ινδολίου είτε μέσω μίας μεθυλένο-ομάδας και οι οποίες ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 1 του ινδολίου είναι μία ετεροκυκλική ομάδα, η οποία συνδέεται είτε απευθείας στο άζωτο του ινδολίου είτε μέσω μίας μεθυλένο-ομάδας και επιλέγεται ανάμεσα από πυρολιδίνη, πιπεριδίνη, πιπεραζίνη και μορφολίνη, οι οποίες ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 1 του ινδολίου είναι μία ετεροαρωματική ομάδα, η οποία συνδέεται είτε απευθείας στο άζωτο του ινδολίου είτε μέσω μίας μεθυλένο-ομάδας και επιλέγεται ανάμεσα από πυρίδινο-, πυριδάζινο-, πυριμίδινο-, πυράζινο- και οξάζινο-ομάδα, οι οποίες ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 1 του ινδολίου είναι ένας αρωματικός δακτύλιος ο οποίος συνδέεται είτε απευθείας στο άζωτο του ινδολίου είτε μέσω μίας μεθυλένο-ομάδας και δύναται να φέρει επιπλέον έναν ή περισσότερους υποκατάστατες που επιλέγονται ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 1 του ινδολίου επιλέγεται κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από φαίνυλο-, βένζυλο-, 4-μεθοξυφαίνυλο- και 4-μεθοξυβένζυλο-ομάδες.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 2 του ινδολίου είναι μία αμινο-(C2-6)αλκοόλη, κατά προτίμηση, μία 1,2-αμινοαιθανόλη, μία 1,3-αμινοπροπανόλη ή μία 1,4-αμινοβουτανόλη.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 2 του ινδολίου είναι ένας κυκλικός υδρογονάνθρακας ή ένας ή περισσότεροι ετεροκυκλικοί ή αρωματικοί ή ετεροαρωματικοί δακτύλιοι, οι οποίοι ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες και οι οποίοι συνδέονται με το ινδόλιο μέσω μίας μεθυλενομάδας.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που συνδέεται μέσω μίας μεθυλενομάδας σε θέση 2 του ινδολίου είναι ένας κυκλικός υδρογονάθρακας αποτελούμενος από 3 έως 6 άτομα άνθρακα, ο οποίος ανεξάρτητα δύναται να φέρει έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που συνδέεται μέσω μίας μεθυλενομάδας σε θέση 2 του ινδολίου είναι ένας ετεροκυκλικός δακτύλιος, ο οποίος επιλέγεται ανάμεσα από πυρολιδίνο-, τετρά ϋδροθειοφένο-, οξαζολίδινο-, πιπεριδίνο-, πιπεριδαζίνο-, πιπεραζίνο-, μορφολίνο-, θειομορφολίνο-ομάδες και ο οποίος ανεξάρτητα δύναται να φέρει έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που συνδέεται μέσω μίας μεθυλενομάδας σε θέση 2 του ινδολίου είναι ένας ή περισσότεροι αρωματικοί δακτύλιοι οι οποίοι επιλέγονται ανάμεσα από φαίνυλο-, ναφθαλένο-, ανθρακένο- και φαινανθρένο-ομάδες και οι οποίοι ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που συνδέεται μέσω μίας μεθυλενομάδας σε θέση 2 του ινδολίου είναι ένας ετεροαρωματικός δακτύλιος ο οποίος επιλέγεται ανάμεσα από πύρρολο-, θειοφένο-, πυριδίνο-, πυριμιδίνο-, πυραζίνο-, 1,2-οξαζίνο-, 1,3-οξαζίνο- και 1,4-οξαζίνο-ομάδες και οι οποίοι ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που συνδέεται μέσω μίας μεθυλενομάδας σε θέση 2 του ινδολίου επιλέγεται κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από κυκλοέξυλο-, πυρολιδίνο-, ανθρακένο- και πιπεριδίνοομάδες.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 3 του ινδολίου είναι ένας (C1-6)αλκυλο-, φαίνυλο-, βένζυλο-, ναφθαλένο-, ανθρακένο- ή πυριδίνο- καρβοξυλικός εστέρας.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 3 του ινδολίου είναι κατά προτίμηση ένας μέθυλο-, αίθυλο-, φαίνυλο-, βένζυλοή πυριδίνο- καρβοξυλικός εστέρας.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση στις θέσεις 5 και 6 του ινδολικού δακτυλίου υπάρχουν υποκαταστάτες οι οποίοι επιλέγονται ανάμεσα από υδρογόνο, αλογόνο, υδροξυ- και (C1-6)αλκοξυ ομάδες.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 5 του ινδολίου είναι κατά προτίμηση υδρογόνο, υδρόξυ- ή μεθόξυ-ομάδα. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 6 του ινδολίου είναι κατά προτίμηση βρώμιο, χλώριο ή ιώδιο.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στη θέση R<1>μία φαίνυλο-ομάδα, στη θέση R<2>μία πυρολιδινοομάδα, στη θέση R<3>μία αιθυλομάδα, στη θέση R<4>μία μεθόξυ-ομάδα και στη θέση R<5>ένα βρώμιο.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στη θέση R<1>μία βένζυλο-ομάδα, στη θέση R<2>μία πιπεριδίνοομάδα, στη θέση R<3>μία αιθυλομάδα, στη θέση R<4>μία υδρόξυ-ομάδα και στη θέση R<5>ένα βρώμιο.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στη θέση R<1>μία φαίνυλο-ομάδα, στη θέση R<2>μία πιπεριδίνοομάδα, στη θέση R<3>μία αιθυλομάδα, στη θέση R<4>μία μεθόξυ-ομάδα και στη θέση R<5>ένα βρώμιο.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στη θέση R<1>μία βένζυλο-ομάδα, στη θέση R<2>μία πυρολιδινοομάδα, στη θέση R<3>μία βενζυλομάδα, στη θέση R<4>μία μεθόξυ-ομάδα και στη θέση R<5>ένα βρώμιο.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στη θέση R<1>μία φαίνυλο-ομάδα, στη θέση R<2>μία 1,2-αμινοαιθανόλη, στη θέση R<3>μία αιθυλομάδα, στη θέση R<4>μία μεθόξυ-ομάδα και στη θέση R<5>ένα βρώμιο.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση νέα πρωτότυπα δομικά ανάλογα της φαρμακευτικής ένωσης (Α1) παράγονται ακολουθώντας γνωστές τεχνικές από τη στάθμη της τεχνικής [Monti, S.A., The Nentizescu Condensation of Ethyl 3-Aminocrotonate and 1,4-Benzoquinone. J. Org. Chem. 1966, 31, 8, 2669-2672; Ivachtchenko, A. V. et al., Synthesis and antiviral activity of substituted ethyl-2-aminomethyl-5-hydroxy-lh-indole-3-carboxylic acids and their derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2015, 49, 151-162].
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ορισμένα ενδεικτικά μη περιοριστικά παραδείγματα ενώσεων με χημική δομή (Α) και φαρμακευτική δράση μέσω μηχανισμού αναστολής της ΑΤΧ προκύπτουν από τους συνδυασμούς μεταξύ των υποκατάστατων R<1>έως R<4>όπως παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1. Ενδεικτικοί συνδυασμοί νέων πρωτότυπων παραγώγων με φαρμακευτική δράση μέσω του μηχανισμού αναστολής της ΑΤΧ.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι φαρμακευτικές ενώσεις με χημική δομή (Α) αναμιγνύονται με κατάλληλα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα και μορφοποιούνται σε διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές και σε κατάλληλη ποσότητα έτσι ώστε να έχουν την προβλεπόμενη θεραπευτική δράση.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι χημικές ενώσεις με τη βασική δομή (Α) είναι κατάλληλες για χρήση είτε ως μονοθεραπεία, είτε ως συμπληρωματική θεραπεία σε πνευμονική ίνωση, επιπλέον σε ίνωση αλλομοσχεύματος πνεύμονα, σαρκοείδωση και μη ειδική διάμεση πνευμονία (Nonspecific Interstitial Pneumonia, NSIP), σε οξεία πνευμονοπάθεια, πνευμονοπάθεια από χρήση αναπνευστήρα, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, πνευμονία, ασθένεια COVID-19, ηπατική ίνωση, συμπεριλαμβανομένων της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος, της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας, της αλκοολικής νόσου του ήπατος και της ηπατίτιδας C, επιπρόσθετα, σε νεφρική ίνωση, καρδιακή ίνωση, οφθαλμική ίνωση, βακτηριακή λοίμωξη, ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλες ρευματοειδείς παθήσεις, νευρολογικές και νευροεκφυλιστικές παθήσεις, σε ασθένειες που σχετίζονται με το μεταβολικό σύνδρομο, το διαβήτη και την παχυσαρκία, καθώς και σε όλες τις μορφές καρκίνου συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του πνεύμονα, του στήθους, του προστάτη, των οστών, σε μελανώματα και σε μεταστάσεις.
Η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται με τα παρακάτω ενδεικτικά παραδείγματα. Παράδειγμα 1. Σύνθεση και αξιολόγηση δράσης του 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικού αιθυλεστέρα (Α1)
Για τη σύνθεση του παραγώγου (Α1) ακολουθείται η συνθετική πορεία του Σχήματος 1. Αρχικά πραγματοποιείται μία αντίδραση συμπύκνωσης της 1,4-βενζοκινόνης 1 με το αλλυλο-παράγωγο 2 προς σχηματισμό του 1-βενζυλο-2-μεθυλο-5-υδροξυ-1-φαινυλο-ινδολ-3-ικού αιθυλεστέρα 3. Στη συνέχεια πραγματοποιείται η προστασία της 5-υδρόξυ ομάδας του παραγώγου 3 με μία ακετυλο-ομάδα και ακολουθεί βρωμίωση δύο σταδίων η οποία οδηγεί στο διβρώμο-παράγωγο 6. Αντίδραση του παραγώγου 6 με πιπεριδίνη σε βασικό περιβάλλον οδηγεί στον 1-βενζυλο-6-βρωμο-2-(πιπεριδιν-1-υλομεθυλο)-5-υδροξυ-ινδολ-3-ικό αιθυλεστέρα (Α1) (Σχήμα 1).
Σχήμα 1. Συνθετική πορεία φαρμακευτικής ένωσης (Α1).
Η αναστολή της ενζυμικής δράσης της ΑΤΧ από το παραγωγό (Α1) μετρήθηκε in vitro εφαρμόζοντας τη μέθοδο Amplex Red.
Συνοπτικά, 2μL διαφορετικών συγκεντρώσεων (0,001 έως 5μmax/L) του αναλόγου (Α1) σε DMSO επωάστηκαν με 50 μΙ_ ΑΤΧ 8 πΜ (ώστε η τελική συγκέντρωση να φθάνει τα 2 nΜ ανθρώπινης ΑΤΧ) και 48 μL ρυθμιστικού διαλύματος (50 mM Tris-CI σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2) για 15 λεπτά στους 37 °C. Στη συνέχεια, προστίθενται στο μίγμα της αντίδρασης 50 μL του ρυθμιστικού διαλύματος με 200 μΜ LPC 16:0 (τελική συγκέντρωση 50 μΜ) και όλα μαζί επωάζονται για 30 λεπτά στους 37 °C. Τέλος, προστίθενται 50 μL του διαλύματος εργασίας το οποίο περιέχει 200 μΜ αντιδραστηρίου Amplex Red και οξειδάση χολίνης (0,2 U/mL) και HRP (2U/mL), σε 50 mM Tris-HCI σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2, ώστε να αρχίσει η αντίδραση. Οι τιμές φθορισμού στα 590 nm μετρήθηκαν σε συσκευή ανάγνωσης πλακών φθορισμού (Tecan Infinite 200) στους 37 °C μετά από διέγερση στα 530 nm κάθε 5 λεπτά και για 30 λεπτά συνολικά. Η τιμή IC50προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τις τιμές από δύο ανεξάρτητα πειράματα, με τη χρήση της σιγμοειδούς καμπύλης δόσηςαπόκρισης (λογισμικό PrismH) από την εξίσωση f=y0+a/(1nexp(-(x-x0)/b) που δίνεται από το SigmaPlot 11.0.
Η τιμή IC50για το παραγωγό (Α1) υπολογίστηκε σε 16.8 μΜ για την αναστολή της ανθρώπινης ΑΤΧ (2 πΜ).
Παράδειγμα 2. Σύνθεση και αξιολόγηση δράσης 6-βρωμο-5-μεθοξυ-2-(πυρολιδιν-1-υλομεθυλο)-1-φαινυλο-ινδολ-3-ικού αιθυλεστέρα (Α2)
Για τη σύνθεση του παραγωγού (Α2) ακολουθείται η συνθετική πορεία του Σχήματος 2. Αρχικά πραγματοποιείται μία αντίδραση συμπύκνωσης της 1,4-βενζοκινόνης 1 με το αλλυλο-παράγωγο 7 προς σχηματισμό του 2-μεθυλο-5-υδροξυ-1-φαινυλο-ινδολ-3-ικού αιθυλεστέρα 8. Στη συνέχεια πραγματοποιείται η προστασία της 5-υδροξυ ομάδας του παραγωγού 3 με μία μεθοξυ-ομάδα και ακολουθεί βρωμίωση δύο σταδίων η οποία οδηγεί στο διβρώμο-παράγωγο 11. Αντίδραση του 11 με πυρρολιδίνη σε ήπιο βασικό περιβάλλον οδηγεί στον 6-βρωμο-5-μεθοξυ-2-(πυρολιδιν-1-υλομεθυλο)-1-φαινυλο-ινδολ-3-ικό αιθυλεστέρα (Α2) (Σχήμα 2).
Σχήμα 2. Συνθετική πορεία φαρμακευτικής ένωσης (Α2).
Η αναστολή της ενζυμικής δράσης της ΑΤΧ από το παράγωγο (Α2) μετρήθηκε in vitro εφαρμόζοντας τη μέθοδο Amplex Red.
Συνοπτικά, 2μL διαφορετικών συγκεντρώσεων (0,001 έως 5μmax/L) του αναλόγου (Α2) σε DMSO επωάστηκαν με 25 μL ΑΤΧ 8 nΜ (ώστε η τελική συγκέντρωση να φθάνει το 1 nΜ ανθρώπινης ΑΤΧ) και 48 μL ρυθμιστικού διαλύματος (50 mM Tris-CI σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2) για 15 λεπτά στους 37 °C. Στη συνέχεια, προστίθενται στο μίγμα της αντίδρασης 50 μL του ρυθμιστικού διαλύματος με 200 μΜ LPC 16:0 (τελική συγκέντρωση 50 μΜ) και όλα μαζί επωάζονται για 30 λεπτά στους 37 °C. Τέλος, προστίθενται 50 μL του διαλύματος εργασίας το οποίο περιέχει 200 μΜ αντιδραστηρίου Amplex Red και οξειδάση χολίνης (0,2 U/mL) και HRP (2U/mL), σε 50 mM Tris-HCI σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2, ώστε να αρχίσει η αντίδραση. Οι τιμές φθορισμού στα 590 nm μετρήθηκαν σε συσκευή ανάγνωσης πλακών φθορισμού (Tecan Infinite 200) στους 37 °C μετά από διέγερση στα 530 nm κάθε 5 λεπτά και για 30 λεπτά συνολικά. Η τιμή IC50προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τις τιμές από δύο ανεξάρτητα πειράματα, με τη χρήση της σιγμοειδούς καμπύλης δόσηςαπόκρισης (λογισμικό PrismH) από την εξίσωση f=y0+a/(1+exp(-(x-x0)/b) που δίνεται από το SigmaPlot 11.0.
Η τιμή IC50για το παράγωγο (Α2) υπολογίστηκε σε 54 μΜ για την αναστολή ανθρώπινης ATX (1 πΜ).
Claims (8)
- Αξιώσεις 1. Φαρμακευτική ένωση ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, για χρήση στην αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης, με τη χημική δομή (Α),όπου: - η ομάδα R<1>επιλέγεται ανάμεσα από μία μεθυλενο-ετεροκυκλική ομάδα ή μία μεθυλενο-αρωματική ομάδα ή μία μεθυλένο ετεροαρωματική ομάδα ή μία ετεροκυκλική ομάδα ή μία αρωματική ομάδα ή μία ετεροαρωματική ομάδα, οι οποίες ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες, - η ομάδα R<2>επιλέγεται ανεξάρτητα ανάμεσα από μία αμινο-(C2-6)αλκοόλη ή από έναν κυκλικό υδρογονάνθρακα ή από έναν ή περισσότερους ετεροκυκλικούς ή αρωματικούς ή ετεροαρωματικούς δακτυλίους, οι οποίοι ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες, - η ομάδα R<3>επιλέγεται ανεξάρτητα ανάμεσα από μία αλειφατική ανθρακική αλυσίδα ή από έναν ή περισσότερους αρωματικούς ή ετεροαρωματικούς δακτυλίους, οι οποίοι ανεξάρτητα δύναται να φέρουν έναν ή περισσότερους υποκαταστάτες, - η ομάδα R<4>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδρογόνο, υδρόξυ- και μεθόξυ-ομάδες και - η ομάδα R<5>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από χλώριο, βρώμιο και ιώδιο.
- 2 Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου η ομάδα R<1>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από πυρολιδινομέθυλο-, πιπεριδινομεθυλένο-, πιπεραζινομεθυλένο-, μορφολινομεθυλένο-, πυριδινομεθυλένο-, πυριδαζινομεθυλένο-, πυριμιδινομεθυλένο-, πυραζινομεθυλένο-, οξαζινομεθυλένο-, βένζυλο-, πιπερίδινο-, πιπεράζινο-, μορφολίνο-, πυρίδινο-, πυριδάζινο-, πυριμίδινο-, πυράζινο-, οξάζινο-ομάδες ή έναν αρωματικό δακτύλιο, τα οποία ανεξάρτητα δύναται να φέρουν υποκαταστάτες που επιλέγονται ανάμεσα από αλογόνο, (C1-6)άλκυλο-, (C1-6)αλκυλαλογόνο-, νίτρο-, μεθόξυ-, τριφθορομεθόξυ- και καρβοξυ-ομάδα, κατά ιδιαίτερη προτίμηση επιλέγεται ανάμεσα από φαίνυλο-, βένζυλο-, 4-μεθοξυφαίνυλο- και 4-μεθοξυβένζυλο-ομάδες.
- 3. Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τις ανωτέρω αξιώσεις, όπου η ομάδα R<2>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από αμινο-(C2-6)-υδρόξυ-, (C3-6)κυκλοάλκυλο-, πυρολιδίνο-, τετρά ϋδροθειοφένο-, οξαζολίδινο-, πιπερίδινο-, πιπεριδαζίνο-, πιπεράζινο-, μορφολίνο-, θειομορφόλινο-, πύρρολο-, θειοφένο-, πυριδίνο-, πυριμίδινο-, πυραζίνο-, 1,2-οξαζίνο-, 1,3-οξαζίνο-, 1,4-οξαζίνο-, φαίνυλο-, ναφθαλένο-, ανθρακένο-, φαινανθρένο-ομάδες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από 1,2-αμινοαιθανόλ-, κυκλοέξυλο-, πυρολιδίνο-, ανθρακένο- και πιπεριδίνο-ομάδες.
- 4. Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ανωτέρω αξιώσεις, όπου η ομάδα R<3>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από (C1-6)αλκυλο-, φαίνυλο-, βένζυλο-, ναφθαλένο-, ανθρακένο-, πυριδίνο-ομάδες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από μέθυλο-, αίθυλο-, φαίνυλο-, βένζυλοκαι πυριδίνο-ομάδες.
- 5. Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ανωτέρω αξιώσεις, όπου η ομάδα R<1>είναι μία βένζυλο-ομάδα, η ομάδα R<2>είναι μία πιπεριδίνο-ομάδα, η ομάδα R<3>είναι μία αίθυλο-ομάδα, η ομάδα R<4>είναι μία υδρόξυ-ομάδα και η ομάδα R<5>είναι βρώμιο.
- 6. Φαρμακευτική σύνθεση η οποία περιέχει μία ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ανωτέρω αξιώσεις και ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα.
- 7. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 6, για χρήση συμπληρωματικά ή μεμονωμένα στην αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης.
- 8. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 7, για χρήση συμπληρωματικά στην αντιμετώπιση μορφών καρκίνου, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100390A GR1010098B (el) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Ινδολ-3-ικοι καρβοξυλεστερες με δραση αναστολης της αυτοταξινης |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100390A GR1010098B (el) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Ινδολ-3-ικοι καρβοξυλεστερες με δραση αναστολης της αυτοταξινης |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010098B true GR1010098B (el) | 2021-10-08 |
Family
ID=74572809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20200100390A GR1010098B (el) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Ινδολ-3-ικοι καρβοξυλεστερες με δραση αναστολης της αυτοταξινης |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010098B (el) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2344817C1 (ru) * | 2007-06-19 | 2009-01-27 | Андрей Александрович Иващенко | Замещенные эфиры 5-гидрокси-1н-индол-3-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения |
| EP2036889A2 (en) * | 2006-05-23 | 2009-03-18 | Alla Chem, LLC. | Substituted indoles and a method for the production and use thereof |
| US20090163545A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | University Of Rochester | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms |
| WO2009146696A1 (de) * | 2008-06-07 | 2009-12-10 | Universität Tübingen | Verwendung von indol-3-carbonsäureestern zur hemmung der mikrosomalen prostaglandin e2 synthase |
| WO2019108943A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzene fused heterocyclic compound and use thereof |
| CN111187261A (zh) * | 2020-01-15 | 2020-05-22 | 沈阳药科大学 | 基于吲哚母核的atx抑制剂及其制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-07-02 GR GR20200100390A patent/GR1010098B/el active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2036889A2 (en) * | 2006-05-23 | 2009-03-18 | Alla Chem, LLC. | Substituted indoles and a method for the production and use thereof |
| RU2344817C1 (ru) * | 2007-06-19 | 2009-01-27 | Андрей Александрович Иващенко | Замещенные эфиры 5-гидрокси-1н-индол-3-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения |
| US20090163545A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | University Of Rochester | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms |
| WO2009146696A1 (de) * | 2008-06-07 | 2009-12-10 | Universität Tübingen | Verwendung von indol-3-carbonsäureestern zur hemmung der mikrosomalen prostaglandin e2 synthase |
| WO2019108943A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzene fused heterocyclic compound and use thereof |
| CN111187261A (zh) * | 2020-01-15 | 2020-05-22 | 沈阳药科大学 | 基于吲哚母核的atx抑制剂及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 11 May 2021 (2021-05-11), XP002802949, retrieved from stn * |
| MAGKRIOTI CHRISTIANA, KAFFE ELEANNA, STYLIANAKI ELLI-ANNA, SIDAHMET CAMELIA, MELAGRAKI GEORGIA, AFANTITIS ANTREAS, MATRALIS ALEXIO: "Structure-Based Discovery of Novel Chemical Classes of Autotaxin Inhibitors", INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, vol. 21, no. 19, pages 7002, XP055793531, DOI: 10.3390/ijms21197002 * |
| WALTENBERGER BIRGIT, WIECHMANN KATJA, BAUER JULIA, MARKT PATRICK, NOHA STEFAN M., WOLBER GERHARD, ROLLINGER JUDITH M., WERZ OLIVER: "Pharmacophore Modeling and Virtual Screening for Novel Acidic Inhibitors of Microsomal Prostaglandin E 2 Synthase-1 (mPGES-1)", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 54, no. 9, 12 May 2011 (2011-05-12), US , pages 3163 - 3174, XP055803859, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm101309g * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| He et al. | Coumarin-dithiocarbamate hybrids as novel multitarget AChE and MAO-B inhibitors against Alzheimer’s disease: Design, synthesis and biological evaluation | |
| Yamali et al. | Synthesis, structure elucidation, and in vitro pharmacological evaluation of novel polyfluoro substituted pyrazoline type sulfonamides as multi-target agents for inhibition of acetylcholinesterase and carbonic anhydrase I and II enzymes | |
| Shen et al. | Mechanism of inhibition of DNA gyrase by quinolone antibacterials: a cooperative drug-DNA binding model | |
| Novaroli et al. | Human recombinant monoamine oxidase B as reliable and efficient enzyme source for inhibitor screening | |
| Pina et al. | Psammaplins from the sponge pseudoceratina p urpurea: inhibition of both histone deacetylase and DNA methyltransferase | |
| Arnou et al. | The Plasmodium falciparum Ca2+-ATPase PfATP6: insensitive to artemisinin, but a potential drug target | |
| He et al. | Structural simplification of bedaquiline: the discovery of 3‐(4‐(N, N‐Dimethylaminomethyl) phenyl) quinoline‐Derived antitubercular lead compounds | |
| Guzior et al. | Isoindoline-1, 3-dione derivatives targeting cholinesterases: design, synthesis and biological evaluation of potential anti-Alzheimer’s agents | |
| Chu et al. | ATG4B inhibitor FMK-9a induces autophagy independent on its enzyme inhibition | |
| Bruno et al. | In vivo evaluation of selective carbonic anhydrase inhibitors as potential anticonvulsant agents | |
| Srivastava et al. | Structural analysis of charge discrimination in the binding of inhibitors to human carbonic anhydrases I and II | |
| Kramer et al. | Phosphatase activity of soluble epoxide hydrolase | |
| Liu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel coumarin derivatives as multifunctional ligands for the treatment of Alzheimer's disease | |
| Ettari et al. | Synthesis and biological evaluation of papain‐family cathepsin L‐like cysteine protease inhibitors containing a 1, 4‐benzodiazepine scaffold as antiprotozoal agents | |
| US10123990B2 (en) | Method for using novel hydroxamic acid derivative and antibacterial substance in combination | |
| Feitosa et al. | New pyrazolopyrimidine derivatives as Leishmania amazonensis arginase inhibitors | |
| Zhang et al. | Synthesis and biological evaluation of novel benzofuroxan-based pyrrolidine hydroxamates as matrix metalloproteinase inhibitors with nitric oxide releasing activity | |
| Borioni et al. | Design, synthesis and evaluation of cholinesterase hybrid inhibitors using a natural steroidal alkaloid as precursor | |
| Cazzaniga et al. | Virtual screening and crystallographic studies reveal an unexpected γ-lactone derivative active against MptpB as a potential antitubercular agent | |
| EP2988598A1 (en) | Polymerase, endonuclease, and helicase inhibitors and methods of using thereof | |
| D'Agostino et al. | Antimalarial Agents Targeting Plasmodium falciparum Carbonic Anhydrase: Towards Artesunate Hybrid Compounds with Dual Mechanism of Action | |
| GR1010268B (el) | Ν-[2-(4-βρωμοφαινυλο)-2,5-διυδρο-4η-θειενο[3,4-c]πυραζολ-3-υλο-ακεταμιδια με δραση αναστολης της αυτοταξινης | |
| GR1010098B (el) | Ινδολ-3-ικοι καρβοξυλεστερες με δραση αναστολης της αυτοταξινης | |
| Zhao et al. | Design, synthesis and biological evaluation of salicylanilides as novel allosteric inhibitors of human pancreatic lipase | |
| Singh et al. | Ureidosulfocoumarin derivatives as selective and potent carbonic anhydrase IX and XII Inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20211111 |