GR1009871B - Pharmaceutical composition comprising naltrexone microspheres and method of preparation thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising naltrexone microspheres and method of preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009871B GR1009871B GR20190100325A GR20190100325A GR1009871B GR 1009871 B GR1009871 B GR 1009871B GR 20190100325 A GR20190100325 A GR 20190100325A GR 20190100325 A GR20190100325 A GR 20190100325A GR 1009871 B GR1009871 B GR 1009871B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- preparation
- solution
- naltrexone
- lactic
- release pharmaceutical
- Prior art date
Links
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 6
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 6
- DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N (4r,4as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(O)CCC(=O)C1OC=1C(O)=CC=C(C2=1)C[C@]31[H])CN1CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 abstract description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- -1 poly(glycolic acid) Polymers 0.000 description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DFMXJRGGNCRUHZ-UHFFFAOYSA-N 6h-isoquinolin-7-one Chemical compound C1=CN=CC2=CC(=O)CC=C21 DFMXJRGGNCRUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 208000012488 Opiate Overdose Diseases 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΜΙΚΡΟΣΦΑΙΡΙΔΙΑ ΝΑΛΤΡΕΞΟΝΗΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING NALTREXONE MICROSPHERLES AND METHOD OF PREPARATION THEREOF
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αφορά ενέσιμο εναιώρημα παρατεταμένης αποδέσμευσης το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα Ναλτρεξόνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής σε σκεύασμα μικροσφαιριδίων καθώς και μέθοδο για την παρασκευή αυτού. The present invention relates to a sustained-release injectable suspension containing a therapeutically effective amount of Naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a microsphere formulation as well as a method for its preparation.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION
Η Ναλτρεξόνη, η οποία είναι γνωστή και ως ((4R,4aS,7aR,12bS)-3-(κυκλοπροπυλομεθυλο)-4a,9-διυδροξυ-2,4,5,6,7a,13-εξαϋδρο-1Η-4,12-μεθανοβενζοφουρο [3,2-e] ισοκινολιν-7-όνη) είναι οπιοειδής ανταγωνιστής που προκαλεί πλήρη ή μερική αποκατάσταση των επιδράσεων των οπιοειδών και χρησιμοποιείται και ως θεραπεία για την υπερβολική δόση οπιοειδών. Η Ναλτρεξόνη είναι αποτελεσματική και για την αντιμετώπιση της κατάχρησης διεγερτικών ουσιών (WO 2006/115743), του νευροπαθητικού άλγους (WO 2006/115302) και της εξάρτησης από το αλκοόλ (WO 2002/056964). Naltrexone, which is also known as ((4R,4aS,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4, 12-methanebenzofuro[3,2-e] isoquinolin-7-one) is an opioid antagonist that causes complete or partial reversal of the effects of opioids and is also used as a treatment for opioid overdose. Naltrexone is also effective in the treatment of stimulant abuse (WO 2006/115743), neuropathic pain (WO 2006/115302) and alcohol dependence (WO 2002/056964).
Η Ναλτρεξόνη έχει σχετικά μικρό χρόνο ημίσειας ζωής σε σχέση με τα άλλα οπιοειδή που ανέρχεται σε περίπου 4 ώρες. Αντιστοίχως, συχνά απαιτούνται επαναληπτικές δόσεις Ναλτρεξόνης για να αποφευχθεί η επανεμφάνιση συμπτωμάτων εθισμού σε οπιοειδή μόλις περάσει η επίδραση της Ναλτρεξόνης. Η Ναλτρεξόνη κυκλοφορεί στο εμπόριο με τη μορφή δισκίων με επικάλυψη υμενίου καθώς και ως δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης. Παρόλα αυτά, τα δισκία χορήγησης δια στόματος έχουν χρόνο δράσης που κυμαίνεται μεταξύ 24 και 48 ωρών μόνο και έχει καταγραφεί ότι οι περισσότεροι ασθενείς με σοβαρή εξάρτηση από τα οπιοειδή είτε ξεχνούν είτε συνειδητά επιλέγουν να μην λάβουν το φάρμακό τους καθιστώντας τη θεραπεία αναποτελεσματική. Για να επιλυθεί αυτό το πρόβλημα αναπτύχθηκαν ενέσεις που δημιουργούν «δεξαμενή» βαθμιαίας αποδέσμευσης του φαρμάκου και χορηγούνται μία φορά κάθε μήνα. Τα συστήματα αποδέσμευσης των βιοδιαθέσιμων φαρμάκων, όπως οι ίνες, τα εμφυτευόμενα δισκία ή τα σκληρά σύμπηκτα και τα μικροσφαιρίδια χρησιμοποιούνται για την παρασκευή παρεντερικών σκευασμάτων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Naltrexone has a relatively short half-life compared to other opioids of about 4 hours. Accordingly, repeated doses of Naltrexone are often required to prevent the recurrence of opioid addiction symptoms once the effect of Naltrexone wears off. Naltrexone is marketed as film-coated tablets as well as extended-release tablets. However, oral tablets have a duration of action of only 24 to 48 hours, and it has been documented that most patients with severe opioid dependence either forget or consciously choose not to take their medication, rendering treatment ineffective. To solve this problem, injections were developed that create "reservoirs" of gradual release of the drug and are administered once a month. Bioavailable drug delivery systems such as fibers, implantable tablets or hard agglomerates, and microspheres are used to prepare sustained-release parenteral formulations.
Ένα σκεύασμα που δημιουργεί δεξαμενή περιγράφηκε πρόσφατα στην αμερικανική ευρεσιτεχνία US-A-2019/000834 ως υγρό ενέσιμο που σχηματίζει μάζα υπό μορφή γέλης και διαλύεται με προκαθορισμένο ρυθμό απελευθερώνοντας θεραπευτική ποσότητα ναλτρεξόνης σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα. A reservoir-forming formulation was recently described in US-A-2019/000834 as a liquid injectable that forms a gel mass and dissolves at a predetermined rate releasing a therapeutic amount of naltrexone over a specified period of time.
Πρόσφατα περιγράφηκε επίσης και σκεύασμα εμφυτευόμενου σύμπηκτου που περιέχει ναλτρεξόνη στην αμερικανική ευρεσιτεχνία US-A-2018/0338925. Τα δισκία/σύμπηκτα παρέχουν ελεγχόμενη αποδέσμευση ναλτρεξόνης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα που φτάνει τους 6 μήνες. An implantable anticoagulant formulation containing naltrexone was also recently described in US-A-2018/0338925. Tablets/compresses provide controlled release of naltrexone over a longer period of time up to 6 months.
Γενικά, στον επιστημονικό κλάδο είναι γνωστά διάφορα σκευάσματα πολυμερών που έχουν σχεδιαστεί για να παρέχουν βαθμιαία ή αργή αποδέσμευση. Η αμερικανική ευρεσιτεχνία US3773919 περιγράφει σκεύασμα ελεγχόμενης αποδέσμευσης, στο οποίο ένα υδατοδιαλυτό πεπτιδικό φάρμακο διασπείρεται σε βιοδιαθέσιμο και βιοσυμβατό γραμμικό πολυμερές πολυλακτιδίου ή πολυμερές γαλακτικού-συν-γλυκολιδικού οξέος. Ωστόσο, δεν περιγράφονται τα μοτίβα απελευθέρωσης. In general, various polymer formulations designed to provide gradual or slow release are known in the art. US Patent US3773919 describes a controlled release formulation in which a water-soluble peptide drug is dispersed in a bioavailable and biocompatible linear polylactide polymer or lactic-co-glycolic acid polymer. However, release patterns are not described.
Πολυμερή γαλακτικού-συν-γλυκολιδικού οξέος για σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης ναφαρελίνης, ενός αναλόγου της LHRH, περιγράφονται και στην αμερικανική ευρεσιτεχνία US4675189. Πολυμερή και συμπολυμερή γαλακτικού οξέος καθώς και γαλακτικά/γλυκολιδικά συμπολυμερή για χρήση σε χειρουργικές εφαρμογές περιγράφονται και σε διάφορες άλλες ευρεσιτεχνίες, όπως οι αμερικανικές ευρεσιτεχνίες US3991776, US4076798 και US4118470. Polymers of lactic-co-glycolic acid for a sustained release formulation of nafarelin, an LHRH analog, are also described in US patent US4675189. Lactic acid polymers and copolymers as well as lactic/glycolide copolymers for use in surgical applications are also described in various other patents, such as US patents US3991776, US4076798 and US4118470.
Είναι σαφές λόγω της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς ότι τα διάφορα σκευάσματα ναλτρεξόνης που είναι διαθέσιμα επί του παρόντος έχουν διάφορα μειονεκτήματα που περιορίζουν τη χρησιμότητα τους. Το στεατικό μαγνήσιο και γενικά τα άλατα μετάλλων προκαλούν ερεθισμό και φλεγμονή στο σημείο της ένεσης ή του εμφυτεύματος όταν συνδυάζονται με τη δραστική ουσία. Έγινε προσπάθεια μείωσης του ερεθισμού και της φλεγμονής στο σημείο του εμφυτεύματος μέσω συνδυασμού σκευασμάτων ναλτρεξόνης με τριαμσινολόνη αλλά αυτού του είδους τα κορτικοστεροειδή συχνά προκαλούν παρενέργειες που περιορίζουν τη χρήση τους. Περαιτέρω πρόβλημα αποτελεί η αποδόμηση της δραστικής ουσίας καθώς κάποια προϊόντα αποδόμησης της ναλτρεξόνης μπορεί να είναι τοξικά. It is clear due to the previous generation of technology that the various naltrexone formulations currently available have various disadvantages that limit their usefulness. Magnesium stearate and metal salts in general cause irritation and inflammation at the injection or implant site when combined with the active substance. An attempt has been made to reduce irritation and inflammation at the implant site by combining naltrexone with triamcinolone preparations, but these types of corticosteroids often cause side effects that limit their use. A further problem is the degradation of the active substance as some degradation products of naltrexone can be toxic.
Συνεπώς, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη ανάπτυξης ενός παρεντερικού σκευάσματος που περιέχει ναλτρεξόνη και μπορεί να επιλύσει τα προβλήματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς, επιτυγχάνει σταθερά επίπεδα στο πλάσμα και ξεπερνά τις ανεπιθύμητες φαρμακολογικές παρενέργειες. Therefore, there continues to be a need to develop a parenteral formulation containing naltrexone that can overcome the problems of the previous technological generation, achieve stable plasma levels and overcome undesirable pharmacological side effects.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στην ανάπτυξη σταθερού φαρμακευτικού σκευάσματος βαθμιαίας αποδέσμευσης για παρεντερική χορήγηση, το οποίο περιέχει Ναλτρεξόνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής. Το σκεύασμα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση αποτελείται από Ναλτρεξόνη ενθηλακωμένη σε μικροσφαιρίδια, η οποία απελευθερώνεται σε διάστημα ενός μηνός και ενδείκνυται για χρήση για την αντιμετώπιση του σωματικού εθισμού σε οπιοειδή και αλκοόλ. The present invention aims at the development of a stable gradual release pharmaceutical formulation for parenteral administration, which contains Naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The preparation according to the present invention consists of Naltrexone encapsulated in microspheres, which is released over a period of one month and is indicated for use in the treatment of physical addiction to opioids and alcohol.
Συνεπώς, στόχο της παρούσας αποτελεί η παροχή σκευάσματος με φυσική και χημική σταθερότητα, το οποίο να επιλύει τα μειονεκτήματα των σκευασμάτων της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς. Therefore, the aim of the present is to provide a formulation with physical and chemical stability, which resolves the disadvantages of the formulations of the previous technological generation.
Περαιτέρω στόχο της παρούσας αποτελεί η παροχή μικροσφαιριδίων Ναλτρεξόνης που παράγονται από βάση ναλτρεξόνης, η οποία κατανείμεται σε ένα βιοδιασπώμενο D,L-γαλακτικό-συν-γλυκολιδικό συμπολυμερές σε μοριακή αναλογία 75 προς 25 ώστε να επιτευχθεί βαθμιαία αποδέσμευση της δραστικής ουσίας. A further aim of the present is to provide Naltrexone microspheres produced from a naltrexone base, which is distributed in a biodegradable D,L-lactate-co-glycolide copolymer in a molar ratio of 75 to 25 in order to achieve a gradual release of the active substance.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παρασκευή ενέσιμου εναιωρήματος Ναλτρεξόνης ή φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής για παρεντερική χορήγηση, το οποίο να αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τα προβλήματα που σχετίζονται με τις διακυμάνσεις στα επίπεδα πλάσματος όπως τα ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα ή τα επίπεδα που σχεδόν αγγίζουν το μηδέν κατά το σύνολο της περιόδου αποδέσμευσης. A further object of the present invention is the preparation of an injectable suspension of Naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof for parenteral administration, which effectively addresses the problems associated with fluctuations in plasma levels such as extremely high levels or near-zero levels by the entire release period.
Σύμφωνα με τους παραπάνω στόχους της παρούσας εφεύρεσης τα μικροσφαιρίδια που παρέχονται περιέχουν Ναλτρεξόνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής καθώς και δραστική ποσότητα κάποιου φαρμακευτικώς αποδεκτού βιοδιασπώμενου πολυμερούς, όπως το συμπολυμερές του πολυ-D,L-γαλακτικού συν-γλυκολιδικού οξέος (PDLG), ώστε να επιτευχθεί βαθμιαία αποδέσμευση της δραστικής ουσίας. According to the above objectives of the present invention, the microspheres provided contain Naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as well as an effective amount of a pharmaceutically acceptable biodegradable polymer, such as the copolymer of poly-D,L-lactic co-glycolic acid (PDLG), so that to achieve a gradual release of the active substance.
Βάσει μιας άλλης προσέγγισης της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή μικροσφαιριδίων βαθμιαίας αποδέσμευσης που περιέχουν συμπολυμερές του πολυ-D,L-γαλακτικού συν-γλυκολιδικού οξέος (PDLG) και Ναλτρεξόνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια: - Παρασκευή διαλύματος που περιέχει πολυβινυλική αλκοόλη (PVA) σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση. According to another approach of the present invention, a method is provided for the preparation of sustained-release microspheres containing a copolymer of poly-D,L-lactic co-glycolic acid (PDLG) and Naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which method comprises the following steps: - Preparation of a solution containing polyvinyl alcohol (PVA) in water suitable for injection.
- Προσθήκη διττανθρακικού νατρίου στην πολυβινυλική αλκοόλη στην κατάλληλη θερμοκρασία. - Addition of sodium bicarbonate to the polyvinyl alcohol at the appropriate temperature.
- Διάλυση της δραστικής ουσίας σε χλωρίδιο μεθυλενίου και βενζυλικής αλκοόλης αναδεύοντας διαρκώς. - Dissolve the active substance in methylene chloride and benzyl alcohol with constant stirring.
- Παρασκευή του διαλύματος πολυμερούς μέσω διάλυσης του πολυμερούς PDLG με αναλογία 75:25 σε χλωρίδιο μεθυλενίου (DCM) αναδεύοντας διαρκώς. - Preparation of the polymer solution by dissolving the PDLG polymer at a ratio of 75:25 in methylene chloride (DCM) with constant stirring.
- Προσθήκη του διαλύματος της δραστικής ουσίας που σχηματίζεται στο διάλυμα πολυμερούς στο χλωρίδιο μεθυλενίου. - Addition of the solution of the active substance formed in the polymer solution in methylene chloride.
- Γαλακτω ματοποίηση του μείγματος που προκύπτει σε υδατική φάση που περιέχει πολυβινυλική αλκοόλη (PVA). - Emulsification of the resulting mixture in an aqueous phase containing polyvinyl alcohol (PVA).
-Το μικρογαλάκτωμα που προκύπτει υποβάλλεται ακολούθως σε αφαίρεση του διαλύτη μέσω εξαγωγής και εξάτμισης προκειμένου να δημιουργηθούν στερεά μικροσωματίδια. -The resulting microemulsion is then subjected to solvent removal through extraction and evaporation in order to create solid microparticles.
- Τα μικροσωματίδια πλένονται, ξηραίνονται και πληρώνονται ασηπτικά στον επιθυμητό περιέκτη. - The microparticles are washed, dried and filled aseptically into the desired container.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης. Through the following detailed description, other advantages and objectives of the present invention will become apparent to those skilled in the art.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Η συμμόρφωση με τη θεραπεία αποτελεί σημαντικό παράγοντα για τα κλινικά αποτελέσματα που αφορούν ασθενείς ενός μεγάλου εύρους κλινικών περιπτώσεων. Η συμμόρφωση είναι ιδιαίτερα σημαντική στην περίπτωση σοβαρών ασθενειών κατά τις οποίες οι ασθενείς υποβάλλονται σε πολύμηνες ή πολυετείς θεραπείες και η πρόωρη διακοπή της θεραπείας ενδέχεται να επιφέρει σημαντικές επιπτώσεις στην υγεία και την ποιότητα ζωής του ασθενή. Adherence to treatment is an important factor in clinical outcomes involving patients in a wide range of clinical settings. Adherence is particularly important in the case of serious diseases in which patients undergo multi-month or multi-year treatments and premature discontinuation of treatment may have significant effects on the patient's health and quality of life.
Ανεξαρτήτως του συγκεκριμένου λόγου μη συμμόρφωσης με τη θεραπεία, η αδυναμία των ασθενών να συνεχίσουν τη λήψη των φαρμάκων όπως αυτά έχουν συνταγογραφηθεί οδηγεί σε υψηλά ποσοστά υποτροπής, νοσηλείας στο νοσοκομείο και σε ορισμένες περιπτώσεις σε υψηλό κίνδυνο θανάτου. Regardless of the specific reason for non-adherence to treatment, the inability of patients to continue taking medications as prescribed leads to high rates of relapse, hospitalization, and in some cases a high risk of death.
Για ένα ευρύ φάσμα καταστάσεων ασθενειών, οι πρόσφατες εξελίξεις στις τεχνολογίες χορήγησης φαρμάκων οδήγησαν στην ανάπτυξη καινοτόμων συστημάτων χορήγησης τα οποία στοχεύουν στη βελτίωση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων. Μία πιθανή λύση για το πρόβλημα της ελλιπούς συμμόρφωσης με τη φαρμακευτική αγωγή είναι η ανάπτυξη νέων συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με μακρά διάρκεια, τα οποία αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία σε διάστημα ημερών ή εβδομάδων μέσω μίας εφάπαξ δόσης. Οι τεχνολογίες ενέσιμων μακράς διάρκειας ενδέχεται να υπερτερούν έναντι των συμβατικών φαρμάκων βελτιώνοντας την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μέσω παρατεταμένης διάρκειας δράσης και περιορίζοντας τα προβλήματα συμμόρφωσης καθώς και τις παρενέργειες. Δίνοντας στους ασθενείς τη δυνατότητα να λαμβάνουν την αγωγή λιγότερο συχνά, αυτές οι τεχνολογίες δημιουργούν φάρμακα τα οποία μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευεργετικά για τη θεραπεία σοβαρών ασθενειών στις οποίες η συμμόρφωση με τη φαρμακευτική αγωγή συνδέεται στενά με βελτιωμένα αποτελέσματα. For a wide range of disease states, recent advances in drug delivery technologies have led to the development of innovative delivery systems that aim to improve therapeutic outcomes. One possible solution to the problem of poor medication adherence is the development of new long-acting drug delivery systems that release the active substance over days or weeks through a single dose. Long-acting injectable technologies may outperform conventional drugs by improving safety and efficacy through prolonged duration of action and reducing compliance issues as well as side effects. By enabling patients to take medication less frequently, these technologies are creating drugs that may be particularly beneficial for treating serious diseases in which medication adherence is closely associated with improved outcomes.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ενέσιμα σκευάσματα αργής αποδέσμευσης ναλτρεξόνης που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία αλκοολικών και εθισμένων στην ηρωίνη καθώς για άλλες τέτοιου είδους ενδείξεις, για τις οποίες έχει διαπιστωθεί η αποτελεσματικότητα της ναλτρεξόνης. Παρέχονται μικρά στείρα σωματίδια, μικροσφαιρίδια, τα οποία μπορούν να περάσουν από βελόνα σύριγγας και να χορηγηθούν ενδομυϊκώς και να παραμείνουν στο σημείο της ένεσης για παρατεταμένο χρονικό διάστημα αποδεσμεύοντας διαρκώς και διατηρώντας σταθερά μια θεραπευτικά δραστική ποσότητα ναλτρεξόνης για τουλάχιστον 28 ημέρες. Το προφίλ αποδέσμευσης διαπιστώθηκε ότι είναι ευαίσθητο στην ποσότητα της ναλτρεξόνης εντός των μικροσφαιριδίων, στη χρήση ελεύθερης βάσης σε σύγκριση με άλας και στο εγγενές ιξώδες και την ομοιομορφία (προφίλ μοριακού βάρους) του πολυ(D,L-γαλακτικού-συν-γλυκολιδικού) πολυμερούς. Το προφίλ αποδέσμευσης εμφανίζεται λιγότερο ευαίσθητο σας συνθήκες υπό τις οποίες πραγματοποιείται η μικρο-ενθηλάκωση, στην κατανομή μεγέθους των μικροσφαιριδίων εφόσον το σκεύασμα αποτελείται ουσιαστικά από σωματίδια που κυμαίνονται μεταξύ 20 και 100 μm καθώς και στην ποσότητα του διαλύτη πολυμερούς που κατακρατείται. The present invention provides slow release injectable formulations of naltrexone for use in the treatment of alcoholics and heroin addicts as well as other such indications for which naltrexone has been shown to be effective. Small sterile particles, microspheres, are provided which can be passed through a syringe needle and administered intramuscularly and remain at the injection site for an extended period of time continuously releasing and sustaining a therapeutically effective amount of naltrexone for at least 28 days. The release profile was found to be sensitive to the amount of naltrexone within the microspheres, the use of free base compared to salt, and the intrinsic viscosity and uniformity (molecular weight profile) of the poly(D,L-lactate-co-glycolide) polymer. The release profile appears less sensitive to the conditions under which the micro-emulsification is carried out, to the size distribution of the microspheres since the formulation essentially consists of particles ranging between 20 and 100 µm and to the amount of polymer solvent retained.
Η ποσότητα της ναλτρεξόνης εντός των μικροσφαιριδίων κυμαίνεται μεταξύ 5 και 50 σε % βάρους και μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με το εγγενές ιξώδες του πολυ(D,L-λακτιδίου) που σχηματίζει τη μήτρα πολυμερούς των μικροσφαιριδίων. Το εγγενές ιξώδες του πολυμερούς κυμαίνεται μεταξύ 0,3 και 1,2 dl/g (Μέθοδος τριχοειδούς ιξωδόμετρου, χλωροφόρμιο, συγκέντρωση πολυμερούς της τάξης του 0,5 g/dl, 30 °C). Όταν η μήτρα έχει εγγενές ιξώδες που κυμαίνεται μεταξύ 0,3 και 0.4 dl/g περίπου, τότε η ποσότητα της ναλτρεξόνης θα είναι μεταξύ 5 και 45 σε % βάρος, συνήθως δε μεταξύ 10 και 40 σε % βάρος, και πιο συγκεκριμένα μεταξύ 20 και 40 σε % βάρος. Ενώ όταν το εγγενές ιξώδες κυμαίνεται μεταξύ 1,0 -1,2 dl/g περίπου και συνήθως μεταξύ 1,0 - 1,1 dl/g, τότε η ποσότητα της ναλτρεξόνης θα κυμαίνεται από 35% έως 50% του βάρους και συνήθως από 35% έως 45% του βάρους. Ως επί το πλείστον δεν χρησιμοποιούνται πολυμερή που έχουν εγγενές ιξώδες μεταξύ 0,45 και 0,95 dl/g. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν μείγματα πολυμερών ή/και μικροσφαιριδίων ώστε να απελευθερώνεται η επιθυμητή ποσότητα ναλτρεξόνης εντός του επιθυμητού χρονικού διαστήματος. Συνεπώς, κατά την ανάμειξη δύο πολυμερών (πριν την μικρο-ενθηλάκωση) που έχουν διαφορετικό εγγενές ιξώδες, το ποσοστιαίο βάρος των δύο διαφορετικών πολυμερών μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 1:99 και 99:1, συνήθως μεταξύ 10:90 και 90:10, όπου το πολυμερές με το μικρότερο εγγενές ιξώδες (δηλαδή το πολυμερές με το μικρότερο μοριακό βάρος θα περιέρχεται σε μικρότερη ποσότητα από ό,τι το πολυμερές με το μεγαλύτερο εγγενές ιξώδες (δηλαδή το πολυμερές με το μεγαλύτερο μοριακό βάρος)). Αντίστοιχα, τα μικροσφαιρίδια ναλτρεξόνης που παρασκευάζονται με πολυμερές μικρού μοριακού βάρους μπορούν να αναμειχθούν με μικροσφαιρίδια που παρασκευάζονται με πολυμερή μεγαλύτερου μοριακού βάρους, όπου η συγκέντρωση του φαρμάκου (σε % βάρους της ναλτρεξόνης στο σκεύασμα μικροσφαιριδίων) μπορεί να ποικίλλει ως προς τα δύο ή και περισσότερα μικροσφαιρίδια που αναμειγνύονται μεταξύ τους. Με δύο διαφορετικά σκευάσματα μικροσφαιριδίων το μείγμα θα έχει αναλογία βάρους που κυμαίνεται μεταξύ 5:95 και 95:5, όπου τα μικροσφαιρίδια που παρασκευάζονται με το πολυμερές με το μικρότερο μοριακό βάρος συνήθως περιέχονται σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 10 έως 70 % βάρος. The amount of naltrexone within the microspheres varies between 5 and 50% by weight and can vary depending on the inherent viscosity of the poly(D,L-lactide) forming the polymer matrix of the microspheres. The intrinsic viscosity of the polymer is between 0.3 and 1.2 dl/g (Capillary viscometer method, chloroform, polymer concentration of 0.5 g/dl, 30 °C). When the matrix has an intrinsic viscosity ranging between about 0.3 and 0.4 dl/g, then the amount of naltrexone will be between 5 and 45 wt %, usually between 10 and 40 wt %, and more particularly between 20 and 40% by weight. Whereas when the intrinsic viscosity ranges between about 1.0 -1.2 dl/g and usually between 1.0 - 1.1 dl/g, then the amount of naltrexone will range from 35% to 50% of the weight and usually from 35% to 45% of the weight. Polymers having an intrinsic viscosity between 0.45 and 0.95 dl/g are mostly not used. Mixtures of polymers and/or microspheres can be used to release the desired amount of naltrexone over the desired time period. Therefore, when mixing two polymers (before micro-emulsification) that have different intrinsic viscosities, the weight percentage of the two different polymers can vary between 1:99 and 99:1, typically between 10:90 and 90:10, where the polymer with the lowest intrinsic viscosity (ie the polymer with the lowest molecular weight will flow in less than the polymer with the highest intrinsic viscosity (ie the polymer with the highest molecular weight)). Accordingly, naltrexone microspheres made with a low molecular weight polymer can be mixed with microspheres made with a higher molecular weight polymer, where the drug concentration (in wt% of naltrexone in the microsphere formulation) can vary by a factor of two or more microspheres that mix with each other. With two different microsphere formulations the mixture will have a weight ratio ranging between 5:95 and 95:5, where the microspheres prepared with the lower molecular weight polymer are typically contained between 10 and 70% by weight.
Στα προτιμώμενα παραδείγματα υλικών για μήτρα πολυμερούς συγκαταλέγονται το πολυ(γλυκολικό οξύ), το πολυ(d,1-γαλακτικό οξύ), το πολυ(Ι-γαλακτικό οξύ), τα συμπολυμερή των παραπάνω και τα συναφή αυτών. Για τη μέθοδο της παρούσας μπορούν να χρησιμοποιηθούν διάφορα πολυ(γαλακτικά-συν-γλυκολικά) υλικά (PLGA) που κυκλοφορούν στο εμπόριο. Ένα τέτοιο παράδειγμα αποτελεί το πολυ(d,1-γαλακτικό-συν-γλυκολικό οξύ) που κυκλοφορεί στο εμπόριο από την εταιρεία Alkermes, Inc. Ένα προϊόν που κυκλοφορεί στο εμπόριο από την εταιρεία Alkermes, Inc. το οποίο περιέχει 50:50 πολυ(d,1-γαλακτικόσυν-γλυκολικό οξύ) ονομάζεται MEDISORB<®>5050 DL. Η ποσοστιαία σύνθεση του γραμμομορίου του παραπάνω προϊόντος είναι 50% γαλακτικό και 50% γλυκολικό οξύ. Άλλα κατάλληλα προϊόντα που κυκλοφορούν στο εμπόριο είναι τα εξής: MEDISORB<®>6535 DL, 7525 DL, 8515 DL και πολυ(d,1 -γαλακτικό οξύ)(100 DL). Πολυ(γαλακτικά-συν-γλυκολικά) υλικά κυκλοφορούν στο εμπόριο και από την εταιρεία Boehringer Ingelheim με την ονομασία Resomer®, π.χ. PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) και d,l-PLA (Resomer® RG 206), καθώς και από την εταιρεία Birmingham Polymers. Τα πολυμερή πολυ(γαλακτικού-συν-γλυκολικού οξέος) και τα πολυμερή (DL-γαλακτικού οξέος) επίσης κυκλοφορούν στο εμπόριο από την εταιρεία Corbion με την ονομασία Purasorb® PDLG και Purasorb® PDL. Και αυτά τα πολυμερή διατίθενται σε μεγάλο φάσμα μοριακών βαρών και αναλογιών γαλακτικού προς γλυκολικού οξέος. Preferred examples of polymer matrix materials include poly(glycolic acid), poly(d,1-lactic acid), poly(l-lactic acid), copolymers of the above and the like. Various commercially available poly(lactic-co-glycolic) (PLGA) materials can be used for the present method. One such example is poly(d,1-lactic-co-glycolic acid) marketed by Alkermes, Inc. A product marketed by Alkermes, Inc. which contains 50:50 poly(d,1-lactic co-glycolic acid) is called MEDISORB<®>5050 DL. The molar percentage composition of the above product is 50% lactic and 50% glycolic acid. Other suitable commercial products are: MEDISORB<®>6535 DL, 7525 DL, 8515 DL and poly(d,1-lactic acid)(100 DL). Poly(lactic-co-glycolic) materials are also marketed by Boehringer Ingelheim under the name Resomer®, e.g. PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) and d,l-PLA (Resomer® RG 206), also from Birmingham Polymers. Poly(lactic-co-glycolic acid) polymers and (DL-lactic acid) polymers are also marketed by Corbion under the names Purasorb® PDLG and Purasorb® PDL. And these polymers are available in a wide range of molecular weights and lactic to glycolic acid ratios.
Το πλέον προτιμώμενο πολυμερές για χρήση στην πρακτική εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης είναι το συμπολυμερές πολυ(d,1-γαλακτικού-συν-γλυκολικού οξέος). Προτιμάται στην παρούσα εφεύρεση η μοριακή αναλογία του γαλακτικού προς το γλυκολικό οξύ σε ένα τέτοιου είδους πολυμερές να κυμαίνεται μεταξύ 85: 15 και 50:50 και ακόμα καλύτερα να είναι 75:25. The most preferred polymer for use in the practice of the present invention is poly(d,1-lactic-co-glycolic acid) copolymer. It is preferred in the present invention that the molar ratio of lactic acid to glycolic acid in such a polymer ranges between 85:15 and 50:50 and even better is 75:25.
Στους οργανικούς διαλύτες του PDLG, οι οποίοι μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση, περιλαμβάνονται ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά ο οξικός αιθυλεστέρας, το τετραϋδροφουράνιο, το αιθανονιτρίλιο, το διχλωρομεθάνιο, το χλωροφόρμιο και η αιθυλική ακετόνη. Organic solvents of PDLG which may be used in the present invention include, but are not limited to, ethyl acetate, tetrahydrofuran, ethanenitrile, dichloromethane, chloroform, and ethyl acetone.
Στην παρούσα εφεύρεση η διαρκής φάση αποτελείται από ένα υδατικό διάλυμα με επιφανειοδραστικό, ιδανικά πολυβινυλική αλκοόλη (PVA). Εναλλακτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως επιφανειοδραστικά ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω: ανιονικά επιφανειοδραστικά (π.χ. στεατικό νάτριο, λαουρυλοθειικό νάτριο), μη ιοντικά επιφανειοδραστικά (π.χ. πολυοξαμερή, tweens), πολυβινυλοπυρρολιδόνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο και ζελατίνη. Τα προαναφερθέντα μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεμονωμένα ή συνδυαστικά. In the present invention the continuous phase consists of an aqueous solution with a surfactant, ideally polyvinyl alcohol (PVA). Alternatively, one or more of the following may be used as surfactants: anionic surfactants (eg, sodium stearate, sodium lauryl sulfate), nonionic surfactants (eg, polyoxamers, tweens), polyvinylpyrrolidone, calcium carboxymethylcellulose, and gelatin. The above can be used individually or in combination.
Επιθυμητό είναι τα μικροσφαιρίδια να απελευθερώνουν ναλτρεξόνη για διάστημα μεγαλύτερο των 4 εβδομάδων όπου η περιοχή κάτω από την καμπύλη στην παρακολούθηση του επιπέδου της ναλτρεξόνης στο πλάσμα στον ανθρώπινο οργανισμό να είναι μικρότερη από περίπου 40% σε οποιαδήποτε εβδομάδα και τουλάχιστον 10% και ακόμα καλύτερα 12%. Σε γενικές γραμμές η αναλογία σε τουλάχιστον δύο από τις εβδομάδες και κατά προτίμηση σε 3 από τις εβδομάδες, δεν υπερβαίνει το 25% και συνήθως δεν υπερβαίνει το 20%. Επιθυμητό είναι στις 4 πρώτες εβδομάδες να απελευθερώνεται τουλάχιστον το 75%, και κατά προτίμηση τουλάχιστον το 80% και όχι περισσότερο από το 95% της ναλτρεξόνης, όπως καθορίζεται από την περιοχή κάτω από την καμπύλη. It is desirable that the microspheres release naltrexone over a period of time greater than 4 weeks where the area under the curve in monitoring the plasma level of naltrexone in the human body is less than about 40% in any week and at least 10% and more preferably 12% . In general the ratio in at least two of the weeks and preferably in 3 of the weeks, does not exceed 25% and usually does not exceed 20%. It is desirable that in the first 4 weeks at least 75%, and preferably at least 80% and no more than 95% of the naltrexone is released, as determined by the area under the curve.
Η στείρα κόνις ναλτρεξόνης των μικροσφαιριδίων είναι υπόλευκη έως ελαφρά καφετί κόνις ελευθέρας ροής, στην οποία η ναλτρεξόνη είναι ομοιόμορφα κατανεμημένη εντός των μικροσφαιριδίων που αποτελούνται από πολυμερές πολυ[ϋΕ-γαλακτικού-συν-γλυκολικού οξέος], Sterile naltrexone microsphere powder is an off-white to light brown free-flowing powder in which naltrexone is uniformly distributed within microspheres composed of poly[DE-lactic-co-glycolic acid] polymer,
Η κόνις που προκύπτει πληρώνεται σε φιάλες. Η κόνις στις φιάλες ανασυστήνεται με διαλυτικό μέσο προκειμένου να δημιουργηθεί ένα ενέσιμο εναιώρημα Ναλτρεξόνης. Το διαλυτικό μέσο είναι διαυγές, άχρωμο διάλυμα. Το διαλυτικό μέσο αποτελείται από καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, πολυσορβάτη 20, χλωριούχο νάτριο και ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση. The resulting powder is bottled. The powder in the vials is reconstituted with a diluent to create an injectable Naltrexone suspension. The solvent is a clear, colorless solution. The diluent consists of sodium carboxymethylcellulose, polysorbate 20, sodium chloride and water for injection.
Ο Πίνακας 1 παρακάτω απεικονίζει το προτιμώμενο σκεύασμα βάσει της παρούσας εφεύρεσης: Table 1 below illustrates the preferred formulation according to the present invention:
Πίνακας 1 : Σκεύασμα 1 Table 1: Formulation 1
Η διαδικασία παρασκευής που ακολουθήθηκε για την παρασκευή του Σκευάσματος 1 περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια: The manufacturing process followed for the preparation of Formulation 1 includes the following steps:
- Παρασκευή διαλύματος πολυβινυλικής αλκοόλης PVA μέσω προσθήκης πολυβινυλικής αλκοόλης σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση και ρύθμιση με διττανθρακικό νάτριο και ανθρακικό νάτριο σε pH 10,0 ± 0,5. - Preparation of PVA polyvinyl alcohol solution by adding polyvinyl alcohol to water suitable for injection and adjusting with sodium bicarbonate and sodium carbonate to a pH of 10.0 ± 0.5.
- Παρασκευή διαλύματος πολυμερούς μέσω διάλυσης PURASORB<®>PDLG 7510 σε χλωρίδιο μεθυλενίου. - Preparation of polymer solution by dissolving PURASORB<®>PDLG 7510 in methylene chloride.
Παρασκευή του διαλύματος της δραστικής ουσίας μέσω διάλυσης της βάσης της ναλτρεξόνης σε βενζυλική αλκοόλη και χλωρίδιο μεθυλενίου. Preparation of the solution of the active substance by dissolving the naltrexone base in benzyl alcohol and methylene chloride.
- Παρασκευή ενός διαλύματος δραστικής ουσίας και πολυμερούς μέσω της προσθήκης διαλύματος δραστικής ουσίας στο διάλυμα πολυμερούς. - Preparation of an active substance and polymer solution by adding the active substance solution to the polymer solution.
- Διήθηση. - Filtration.
- Γαλακτωματοποίηση του διηθημένου διαλύματος δραστικής ουσίας και πολυμερούς καθώς και του διηθημένου ρυθμισμένου διαλύματος PVA για τη δημιουργία ενός γαλακτω ματοποιημένου εναιωρήματος. - Emulsification of the filtered solution of active substance and polymer as well as the filtered buffered PVA solution to create an emulsified suspension.
- Εξαγωγή διαλύτη και εξάτμιση. - Solvent extraction and evaporation.
- Ιζηματοποίηση του εναιωρήματος. - Sedimentation of the suspension.
- Απομάκρυνση υπερκείμενου υγρού. - Removal of supernatant liquid.
- Πλύση του ιζήματος με αιθανολικό διάλυμα. - Washing the sediment with ethanolic solution.
- Ιζηματοποίηση του εναιωρήματος. - Sedimentation of the suspension.
- Απομάκρυνση υπερκείμενου υγρού. - Removal of supernatant liquid.
- Διήθηση ιζήματος. - Sediment filtration.
- Πλύση του ιζήματος με ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση. - Washing the sediment with water suitable for injection.
- Ιζηματοποίηση του εναιωρήματος. - Sedimentation of the suspension.
- Απομάκρυνση υπερκείμενου υγρού. - Removal of supernatant liquid.
- Κοσκίνισμα. - Sifting.
- Αποστράγγιση ύδατος από τη μάζα μικροσωματιδίων που έχει συγκεντρωθεί στα κόσκινα. - Ξήρανση. - Drainage of water from the mass of microparticles that has accumulated in the sieves. - Drying.
- Συγκέντρωση αποξηραμένης κόνεως. - Concentration of dried powder.
- Πλήρωση της αποξηραμένης κόνεως σε φιάλες. - Filling the dried powder into bottles.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τη συγκεκριμένη προσέγγιση, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων. While the present invention is described with reference to this particular approach, those skilled in the art will appreciate that several changes and modifications may be made to the invention without departing from the spirit and object thereof as set forth in the appended claims.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100325A GR1009871B (en) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | Pharmaceutical composition comprising naltrexone microspheres and method of preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100325A GR1009871B (en) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | Pharmaceutical composition comprising naltrexone microspheres and method of preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009871B true GR1009871B (en) | 2020-11-12 |
Family
ID=74126537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20190100325A GR1009871B (en) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | Pharmaceutical composition comprising naltrexone microspheres and method of preparation thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009871B (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000061147A1 (en) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Southern Research Institute | Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol |
| WO2004064752A2 (en) * | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of preparing sustained release microparticles |
| WO2005081825A2 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Euro-Celtique S.A. | Abuse resistance opioid transdermal delivery device |
| US20050245558A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
| US7041320B1 (en) * | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
-
2019
- 2019-07-30 GR GR20190100325A patent/GR1009871B/en active IP Right Grant
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000061147A1 (en) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Southern Research Institute | Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol |
| US7041320B1 (en) * | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
| WO2004064752A2 (en) * | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of preparing sustained release microparticles |
| WO2005081825A2 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Euro-Celtique S.A. | Abuse resistance opioid transdermal delivery device |
| US20050245558A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210212934A1 (en) | Methods for providing long-lasting anesthetic effect using microparticles | |
| Choi et al. | Preparation and characterization of fentanyl-loaded PLGA microspheres: in vitro release profiles | |
| ES2385384T3 (en) | Small-molecule extended-release drug formulation | |
| KR102752745B1 (en) | Long-lasting composition comprising rivastigmine and method for preparing the same | |
| KR100289471B1 (en) | A controlled/sustained implant delivery containing fentanyls | |
| Dinarvand et al. | Preparation of biodegradable microspheres and matrix devices containing naltrexone | |
| KR20040018407A (en) | A bioactive agent delivering system comprised of microparticules within a biodegradable to improve release profiles | |
| Khang et al. | Local drug delivery system using biodegradable polymers | |
| EP1924242B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising anastrozole | |
| Jerbic | Biodegradable synthetic polymers and their application in advanced drug delivery systems (DDS) | |
| Akala et al. | Studies on in vitro availability, degradation, and thermal properties of naltrexone-loaded biodegradable microspheres | |
| CA1098443A (en) | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions | |
| Zhao et al. | Development and evaluation of ropivacaine loaded poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres with low burst release | |
| GR1009871B (en) | Pharmaceutical composition comprising naltrexone microspheres and method of preparation thereof | |
| JP2744240B2 (en) | Oral pharmaceutical formulation with delayed release of active substance | |
| JP2022511624A (en) | Injectable long-acting naltrexone particulate composition | |
| EP4406534A1 (en) | Sustained-release injectable composition containing naltrexone and method for preparing same | |
| CN101134012A (en) | Method for producing injectable drug administration preparations using mixed polyacid anhydride as the carrier for middle-size or small molecule medicament and application thereof | |
| EP4404913A1 (en) | Antipsychotic injectable extended-release composition | |
| KR20190078017A (en) | Long-acting microspheres containing donepezil and process for preparing the same | |
| RU2817016C2 (en) | Long-acting naltrexone microparticle injectable compositions | |
| KR102709458B1 (en) | Sustained-release clonidine microsphere injection and manufacturing method thereof | |
| WO2019079095A2 (en) | Composition and method of preparation of risperidone extended release preparation | |
| Khang | Drug Delivery System Using Polymers (Lactide–Co-Glycolide) | |
| GR1009392B (en) | Pharmaceutical composition comprising a peptide drug and method for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20201215 |