GR1009814B - Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue - Google Patents

Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue Download PDF

Info

Publication number
GR1009814B
GR1009814B GR20190100323A GR20190100323A GR1009814B GR 1009814 B GR1009814 B GR 1009814B GR 20190100323 A GR20190100323 A GR 20190100323A GR 20190100323 A GR20190100323 A GR 20190100323A GR 1009814 B GR1009814 B GR 1009814B
Authority
GR
Greece
Prior art keywords
lanreotide
release formulation
sustained release
formulation according
administration
Prior art date
Application number
GR20190100323A
Other languages
Greek (el)
Inventor
Ευαγγελος Ανδρεα Καραβας
Original Assignee
Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. filed Critical Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.
Priority to GR20190100323A priority Critical patent/GR1009814B/en
Publication of GR1009814B publication Critical patent/GR1009814B/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08Peptides having 5 to 11 amino acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/31Somatostatins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

The present invention relates to an extended release peptide composition for subcutaneous administration for the treatment of acromegaly and neuroendocrine tumours.

Description

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑ ΠΕΠΤΙΔΙΟ ΑΝΑΛΟΓΟ ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗΣ PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A SOMATOSTATIN ANALOGUE PEPTIDE

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

Η παρούσα εφεύρεση αφορά διάλυμα για υποδόρια έγχυση, το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός πεπτιδίου αναλόγου της σωματοστατίνης, όπως η Λανρεοτίδη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής. The present invention relates to a solution for subcutaneous injection, which contains a therapeutically effective amount of a peptide analogue of somatostatin, such as Lanreotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION

Η φυσική σωματοστατίνη παράγεται στον υποθάλαμο και δρα αναστέλλοντας την έκκριση της αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση. Η σωματοστατίνη απαντάται και σε άλλους νευρώνες σε ολόκληρο το σώμα και κυρίως στους εντερικούς και παγκρεατικούς νευρώνες, όπου δρα αναστέλλοντας την έκκριση ορμονών και νευροπεπτιδίων, όπως η ινσουλίνη, η γλυκαγόνη, η γαστρίνη, η εκκριματίνη, η μοτιλίνη, το αγγειοκινητικό εντερικό πολυπεπτίδιο, η σεροτονίνη και η χολοκυστοκινίνη. Λόγω του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής της (~3 λεπτά), η σωματοστατίνη δεν αποτελεί πρακτική λύση ως θεραπευτικός παράγοντας και έχουν αναπτυχθεί ανάλογα που διαθέτουν καλύτερο φαρμακολογικό προφίλ, όπως η Λανρεοτίδη. Natural somatostatin is produced in the hypothalamus and works by inhibiting the secretion of growth hormone from the pituitary gland. Somatostatin is also found in other neurons throughout the body and mainly in enteric and pancreatic neurons, where it acts by inhibiting the secretion of hormones and neuropeptides, such as insulin, glucagon, gastrin, secretin, motilin, vasomotor intestinal polypeptide, serotonin and cholecystokinin. Due to its short half-life (~3 minutes), somatostatin is not a practical solution as a therapeutic agent, and analogues with a better pharmacological profile, such as Lanreotide, have been developed.

Η Λανρεοτίδη αποτελεί συνθετικό οκταπεπτίδιο και ανάλογο της σωματοστατίνης που χρησιμοποιείται λόγω της ιδιότητάς της να αναστέλλει τα επίπεδα και τη δράση των ορμονών (αυξητική ορμόνη, ινσουλίνη, γαστρίνη, εκκριματίνη, γλυκαγόνη) ή των ενεργών νευροπεπτιδίων (σεροτονίνη, αγγειοκινητικό εντερικό πολυπεπτίδιο [VIP]). Φαίνεται να αλληλεπιδρά σε μεγάλο βαθμό με τους υποδοχείς της σωματοστατίνης του υποτύπου 2 και ενδεχομένως του υποτύπου 5, ενώ έχει και μικρή επίδραση στους υποτύπους 1, 3 και 4, αλλά κατά τα άλλα δρα με τρόπο παρόμοιο με της σωματοστατίνης. Lanreotide is a synthetic octapeptide and somatostatin analog used for its ability to inhibit the levels and action of hormones (growth hormone, insulin, gastrin, secretin, glucagon) or active neuropeptides (serotonin, vasomotor intestinal polypeptide [VIP]) . It appears to interact extensively with subtype 2 and possibly subtype 5 somatostatin receptors, and has little effect on subtypes 1, 3, and 4, but otherwise acts in a somatostatin-like manner.

Η θεραπεία με Λανρεοτίδη βελτιώνει τα συμπτώματα και τις επιπλοκές πολλών νευροενδοκρινικών όγκων, συμπεριλαμβανομένης της αφύσικης αύξησης στην ακρομεγαλία λόγω υποφυσιακών όγκων που εκκρίνουν αυξητική ορμόνη, της διάρροιας λόγω όγκων του εντέρου που εκκρίνουν αγγειοκινητικό εντερικό πολυπεπτίδιο και του ερυθήματος λόγω καρκινοειδών όγκων που παράγουν σεροτονίνη. Ενδείκνυται για τη θεραπεία της ακρομεγαλίας λόγω υποφυσιακών ή μη υποφυσιακών όγκων που εκκρίνουν αυξητική ορμόνη, για τον έλεγχο των συμπτωμάτων που προκαλούνται από νευροενδοκρινικούς όγκους, ιδιαιτέρως δε καρκινοειδείς όγκους και όγκους των αγγειοδραστικών εντερικών πολυπεπτιδίων (VIPomas) (VIP= Vasoactive Intestinal Peptide) καθώς και για τη θεραπεία του θυρεοτροπικού αδενώματος. Lanreotide treatment improves symptoms and complications of many neuroendocrine tumors, including abnormal growth in acromegaly due to growth hormone-secreting pituitary tumors, diarrhea due to angiomotor intestinal polypeptide-secreting intestinal tumors, and erythema due to serotonin-producing carcinoids. It is indicated for the treatment of acromegaly due to pituitary or non-pituitary tumors that secrete growth hormone, for the control of symptoms caused by neuroendocrine tumors, particularly carcinoid tumors and tumors of the vasoactive intestinal polypeptides (VIPomas) (VIP = Vasoactive Intestinal Peptide) as well as for the treatment of thyrotropic adenoma.

Η χημική ονομασία της Λανρεοτίδης είναι 3-(2-ναφθυλο)-D-αλανυλο-L-κυστεϊνυλο-L-τυροσυλο-D-τρυπτοφυλο-L-λυσυλο-L-βαλυλο-L-κυστεϊνυλο-L-θρεονιναμίδιο (2->7)-δισουλφίδιο και ο μοριακός της τύπος είναι C54H69N11O10S2 που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 1096,33. The chemical name of Lanreotide is 3-(2-naphthyl)-D-alanyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-D-tryptophyll-L-lysyl-L-valyl-L-cysteinyl-L-threoninamide (2->7 )-disulfide and its molecular formula is C54H69N11O10S2 corresponding to a molecular weight of 1096.33.

Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-0874642 αφορά σκεύασμα βαθμιαίας αποδέσμευσης, το οποίο περιέχει φάρμακο, ένα βιοδιασπώμενο πολυμερές που είναι αδιάλυτο σε ύδωρ και έναν φορέα ελαίου στον οποίο διαλύονται και το φάρμακο και το πολυμερές. EP-B-0874642 relates to a sustained release formulation which contains a drug, a biodegradable polymer which is insoluble in water and an oil carrier in which both the drug and the polymer are dissolved.

Η ευρεσιτεχνία US-A-2016/151447 αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα βαθμιαίας αποδέσμευσης, το οποίο περιέχει Λανρεοτίδη ως δραστική ουσία καθώς και έναν υδατοδιαλυτό συνδιαλύτη και ύδωρ, με το pH του σκευάσματος να κυμαίνεται μεταξύ 4,0 και 7,5. The patent US-A-2016/151447 concerns a pharmaceutical formulation of gradual release, which contains Lanreotide as an active substance as well as a water-soluble co-solvent and water, with the pH of the formulation varying between 4.0 and 7.5.

Έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αφορά σκεύασμα βαθμιαίας αποδέσμευσης που παρέχει βελτιωμένη συμμόρφωση του ασθενούς λόγω της λιγότερο συχνούς χορήγησης του φαρμάκου. Παρόλα αυτά, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη ανάπτυξης κάποιου νέου σκευάσματος Λανρεοτίδης, το οποίο να μειώνει αφενός τη δυσχέρεια και τη δυσφορία του ασθενούς και αφετέρου το υψηλό κόστος παρασκευής. Each of the above patents relates to a sustained release formulation that provides improved patient compliance due to less frequent administration of the drug. Nevertheless, there continues to be a need to develop a new formulation of Lanreotide, which would reduce both the patient's discomfort and discomfort and the high manufacturing cost.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION

Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στη δημιουργία φαρμακευτικού σκευάσματος σταθερής παρατεταμένης αποδέσμευσης το οποίο θα περιλαμβάνει ένα πεπτιδικό φάρμακο, όπως η Λανρεοτίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για υποδόρια χορήγηση. The present invention aims to create a sustained sustained release pharmaceutical formulation which will include a peptide drug, such as Lanreotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for subcutaneous administration.

Συνεπώς, σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι η ανάπτυξη ενός σκευάσματος, το οποίο αφενός θα διαθέτει τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του προϊόντος αναφοράς και αφετέρου θα ξεπερνά τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με σκευάσματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς. Therefore, the purpose of the present invention is the development of a formulation, which on the one hand will have the physical and chemical characteristics of the reference product and on the other hand will overcome the disadvantages associated with formulations of the previous technological generation.

Περαιτέρω σκοπό της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενέσιμου διαλύματος αποτελούμενου από οξική Λανρεοτίδη για παρεντερική χρήση, το οποίο να αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τα προβλήματα που σχετίζονται με το υψηλό κόστος και το μεγάλο χρονικό διάστημα που απαιτείται για την παρασκευή. A further object of the present invention is to provide an injectable solution consisting of Lanreotide acetate for parenteral use, which effectively addresses the problems associated with the high cost and the long time required for preparation.

Πρωταρχικό στόχο της παρούσας αποτελεί η ελαχιστοποίηση της δυσφορίας των ασθενών ώστε να επιτευχθεί μεγαλύτερη συμμόρφωση. The primary objective of this is to minimize patient discomfort in order to achieve greater compliance.

Σύμφωνα με τους παραπάνω στόχους της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται σκεύασμα πεπτιδίου το οποίο σχηματίζει αυτόματα γέλη μόλις έρθει σε επαφή με τα σωματικά υγρά του ασθενούς. Κατόπιν το πεπτίδιο απελευθερώνεται διαρκώς στο σώμα του ασθενούς για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. In accordance with the above objectives of the present invention, a peptide formulation is provided which automatically forms a gel upon contact with the patient's body fluids. The peptide is then continuously released into the patient's body over an extended period of time.

Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης. Through the following detailed description, other advantages and objectives of the present invention will become apparent to those skilled in the art.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Τα πεπτίδια που σχηματίζονται με φυσικό τρόπο σε πολλές περιπτώσεις δεν είναι απευθείας κατάλληλα για χρήση ως θεραπευτικό μέσο γιατί έχουν εγγενείς αδυναμίες, στις οποίες περιλαμβάνονται η μικρή χημική και φυσική σταθερότητα και ο σύντομος χρόνος ημίσειας ζωής κυκλοφορίας στο πλάσμα. Τα παραπάνω ζητήματα πρέπει να επιλυθούν για τη χρήση τους ως φάρμακα. Naturally occurring peptides are in many cases not directly suitable for use as therapeutic agents because they have inherent weaknesses, including low chemical and physical stability and short plasma half-life. The above issues need to be resolved for their use as drugs.

Η τήρηση εκ μέρους των ασθενών του συνταγογραφημένου θεραπευτικού πλάνου αποτελεί κύριο στοιχείο για την επιτυχία της θεραπείας. Οι λόγοι της ελλιπούς συμμόρφωσης των ασθενών είναι πολύπλευροι, από πλευράς παραγόντων που σχετίζονται με τη θεραπεία, ωστόσο, τον πιο σημαντικό ρόλο παίζουν ο αριθμός και η συχνότητα των δόσεων. Patient adherence to the prescribed treatment plan is a key element in the success of the treatment. The reasons for poor patient compliance are multifaceted in terms of treatment-related factors, however, the most important role is played by the number and frequency of doses.

Αναφορικά με τη συμμόρφωση των ασθενών σε σχέση με τον τρόπο χορήγησης του φαρμάκου, η χορήγηση δια στόματος αποτελεί σε γενικές γραμμές τον προτιμώμενο τρόπο χορήγησης. Παρόλα αυτά, η παρεντερική ενέσιμη χορήγηση πεπτιδικών φαρμάκων αποτελούσε ανέκαθεν τον βασικό τρόπο χορήγησης πεπτιδικών φαρμάκων. Αυτό είναι αποτέλεσμα της μικρής βιοδιαθεσιμότητας των πεπτιδικών φαρμάκων στη χορήγηση δια στόματος εξαιτίας της υπερβολικής ενζυματικής αποδόμησης στον γαστρεντερικό σωλήνα και της μικρής διείσδυσης διαμέσου της εντερικής μεμβράνης γεγονός που αναγκαστικά καθιστά τις επεμβατικές παρεντερικές μεθόδους χορήγησης ουσιαστικά τον μόνο πρακτικό τρόπο χορήγησης. Στις προαναφερθείσες παρεντερικές ενέσιμες μορφές χορήγησης συγκαταλέγονται οι κάτωθι: ενδοφλέβια, ενδομυϊκή και υποδόρια έγχυση. Δυστυχώς οι μέθοδοι παρεντερικής χορήγησης καθιστούν τη χορήγηση των πεπτιδικών φαρμάκων δύσκολη και επίπονη, γεγονός το οποίο έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη συμμόρφωση των ασθενών και τελικά η χρήση πεπτιδικών φαρμάκων σε τακτική βάση καθίσταται λιγότερο προσφιλής. With regard to patient compliance with the route of administration, oral administration is generally the preferred route of administration. Nevertheless, parenteral injectable administration of peptide drugs has always been the main mode of administration of peptide drugs. This is a result of the low bioavailability of peptide drugs when administered orally due to excessive enzymatic degradation in the gastrointestinal tract and low penetration through the intestinal membrane which necessarily makes invasive parenteral methods of administration essentially the only practical mode of administration. The aforementioned parenteral injectable forms of administration include the following: intravenous, intramuscular and subcutaneous injection. Unfortunately, parenteral administration methods make the administration of peptide drugs difficult and laborious, which results in less patient compliance and ultimately the use of peptide drugs on a regular basis becomes less desirable.

Η επιτυχία της παρεντερικής χορήγησης πρωτεϊνικών και πεπτιδικών φαρμάκων βασίζεται στην ανάπτυξη νέων μεθόδων χορήγησης. Έχουν αξιολογηθεί διάφορες στρατηγικές σε μια προσπάθεια να επιλυθούν τα ζητήματα που σχετίζονται με τη χορήγηση θεραπευτικών πρωτεϊνών και πεπτιδίων. Μία πιθανή λύση για το πρόβλημα της ελλιπούς συμμόρφωσης με τη φαρμακευτική αγωγή είναι η ανάπτυξη νέων, συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με μακρά διάρκεια, τα οποία αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία σε διάστημα ημερών ή εβδομάδων μέσω μίας εφάπαξ δόσης. Οι τεχνολογίες ενέσιμων μακράς διάρκειας ενδέχεται να υπερτερούν έναντι των συμβατικών φαρμάκων βελτιώνοντας την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μέσω της παρατεταμένης διάρκειας δράσης και περιορίζοντας τα προβλήματα συμμόρφωσης καθώς και τις παρενέργειες. Δίνοντας στους ασθενείς τη δυνατότητα να λαμβάνουν την αγωγή λιγότερο συχνά αυτές οι τεχνολογίες δημιουργούν φάρμακα, τα οποία μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευεργετικά για τη θεραπεία σοβαρών ασθενειών, στις οποίες η συμμόρφωση με τη φαρμακευτική αγωγή συνδέεται στενά με βελτιωμένα αποτελέσματα. The success of parenteral administration of protein and peptide drugs relies on the development of new delivery methods. Various strategies have been evaluated in an attempt to resolve the issues associated with the delivery of therapeutic proteins and peptides. One possible solution to the problem of poor medication adherence is the development of new, long-acting drug delivery systems that release the active substance over days or weeks through a single dose. Long-acting injectable technologies may outperform conventional drugs by improving safety and efficacy through prolonged duration of action and reducing compliance issues as well as side effects. By enabling patients to take medication less frequently, these technologies create drugs that can be particularly beneficial for treating serious diseases, in which medication adherence is closely linked to improved outcomes.

Τα συστήματα φαρμακοτεχνικών μορφών που βασίζονται σε μικροσφαιρίδια πολυμερών έχουν χρησιμοποιηθεί σε πολλά πεπτιδικά φάρμακα μακράς διάρκειας δράσης. Τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα πολυμερή για ενέσιμη χορήγηση πρωτεϊνικών φαρμάκων βαθμιαίας αποδέσμευσης είναι οι πολυεστέρες του γαλακτικού και γλυκολικού οξέος, δεδομένου ότι έχουν μακρά ιστορία ασφαλούς χρήσης στη χορήγηση φαρμάκων και τις ιατρικές συσκευές. Παρόλα αυτά, αυτού του είδους τα σκευάσματα έχουν εγγενή μειονεκτήματα, μεταξύ των οποίων η ανάγκη ανασύστασής τους πριν την ενέσιμη χορήγηση, η πολύπλοκη διαδικασία παρασκευής, η εν δυνάμει απότομη απελευθέρωση σημαντικής ποσότητας φαρμάκου (burst release), η δημιουργία μεταβολιτών οξέων κατά τη διαδικασία αποδόμησης των πολυμερών καθώς και η πιθανή αποδόμηση του πεπτιδίου. Επιπλέον, για τα σκευάσματα που βασίζονται σε μικροσφαιρίδια συχνά απαιτούνται εν δυνάμει επίπονες ενδομυϊκές ενέσεις καθώς και μεγάλος όγκος έγχυσης που ενδέχεται να περιορίσουν την ποσότητα του φαρμάκου που χορηγείται κάθε φορά και συνεπώς τη διάρκεια της έκθεσης στο φάρμακο. Συνεπώς απαιτείται κάποια καινοτόμος προσέγγιση για την ανάπτυξη νέου σκευάσματος Λανρεοτίδης, το οποίο να μην έχει τα παραπάνω μειονεκτήματα. Formulation systems based on polymer microspheres have been used in many long-acting peptide drugs. The most widely used polymers for injectable sustained release protein drugs are lactic and glycolic acid polyesters, since they have a long history of safe use in drug delivery and medical devices. Nevertheless, this type of preparations have inherent disadvantages, including the need to reconstitute them before injecting, the complex preparation process, the potentially sudden release of a significant amount of drug (burst release), the creation of acid metabolites during the degradation process of the polymers as well as the possible degradation of the peptide. In addition, microsphere-based formulations often require potentially painful intramuscular injections as well as a large infusion volume that may limit the amount of drug delivered at a time and thus the duration of drug exposure. Therefore, some innovative approach is required for the development of a new formulation of Lanreotide, which does not have the above disadvantages.

Οι μελέτες της Λανρεοτίδης οδήγησαν στην ανακάλυψη ότι υπό συγκεκριμένες συνθήκες τα πεπτίδια σχηματίζουν από μόνα τους γέλη. Χάρη σε μια εγγενή βιοφυσική ιδιότητα η Λανρεοτίδη σχηματίζει από μόνη της νηματοειδείς δομές, όπως κοίλες νανοσωλήνες ή πυκνό πλέγμα ινών, οι οποίες διαθέτουν όλα τα χαρακτηριστικά που απαιτούνται για το ιδανικό σκεύασμα βαθμιαίας αποδέσμευσης. Περιέχουν μόνο το πυκνό πλέγμα πεπτιδίων ως οξικό άλας και ύδωρ. Σχηματίζουν καλά οργανωμένες και σταθερές δομές που παρέχουν τη δυνατότητα ύπαρξης μικρού όγκου έγχυσης ακόμα για τις μεγάλες δόσεις. Η Λανρεοτίδη απελευθερώνεται με ελεγχόμενο τρόπο σε παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Lanreotide's studies led to the discovery that under certain conditions peptides form a gel on their own. Thanks to an inherent biophysical property, Lanreotide forms filamentous structures by itself, such as hollow nanotubes or a dense mesh of fibers, which possess all the characteristics required for the ideal sustained-release formulation. They contain only the dense peptide network as acetate and water. They form well-organized and stable structures that provide the possibility of having a small injection volume even for large doses. Lanreotide is released in a controlled manner over a prolonged period of time.

Η Λανρεοτίδη είναι κυκλικό οκταπεπτίδιο που περιέχει τρία αρωματικά κατάλοιπα. Η διαδικασία αυτοσχηματισμού της Λανρεοτίδης σε ύδωρ ελέγχεται από την ισορροπία μεταξύ δύο αντίρροπων δυνάμεων: της υδρόφοβης επίδρασης που έχει ως αποτέλεσμα στο ύδωρ να «προσελκύονται» τα πεπτίδια και της απωστικής ηλεκτροστατικής αλληλεπίδρασης. Τρεις παράμετροι είναι σημαντικοί για τον σχηματισμό των νανοσωλήνων της Λανρεοτίδης: i) τα ειδικά χαρακτηριστικά δύο εκ των τριών αρωματικών πλευρικών αλυσίδων, ii) η χωρική κατάταξη του υδρόφιλου και του υδρόφοβου καταλοίπου και iii) η αρωματική πλευρική αλυσίδα στη β-στροφή του μορίου. Όταν τροποποιηθούν αυτά τα μοριακά χαρακτηριστικά τότε το πεπτίδιο είτε χάνει την ιδιότητά του να αυτοσχη ματίζεται είτε σχηματίζει λιγότερο οργανωμένες αρχιτεκτονικές δομές. Lanreotide is a cyclic octapeptide containing three aromatic residues. The self-formation process of Lanreotide in water is controlled by the balance between two countervailing forces: the hydrophobic effect that results in the peptides being "attracted" to water, and the repulsive electrostatic interaction. Three parameters are important for the formation of Lanreotide nanotubes: i) the specific characteristics of two of the three aromatic side chains, ii) the spatial arrangement of the hydrophilic and hydrophobic residue, and iii) the aromatic side chain in the β-turn of the molecule. When these molecular features are modified then the peptide either loses its ability to self-assemble or forms less organized architectural structures.

In vivo η Λανρεοτίδη θεωρείται ότι σχηματίζει «δεξαμενή» βαθμιαίας αποδέσμευσης στο σημείο της έγχυσης λόγω της αλληλεπίδρασης με τα σωματικά υγρά. Η απελευθέρωση της Λανρεοτίδης in vivo διέπεται από τις εγγενείς ιδιότητες του αυτοσχηματισμού του πεπτιδίου και κατά πάσα πιθανότητα μεταβιβάζεται μέσω παθητικής διάχυσης της Λανρεοτίδης από τη δεξαμενή βαθμιαίας αποδέσμευσης στους περιβάλλοντες ιστούς και κατόπιν απορροφάται από το κυκλοφορικό σύστημα. In vivo Lanreotide is thought to form a gradual release 'reservoir' at the site of infusion due to interaction with body fluids. The release of Lanreotide in vivo is governed by the intrinsic properties of the peptide self-formation and is most likely transferred by passive diffusion of Lanreotide from the sustained release reservoir to the surrounding tissues and then absorbed by the circulatory system.

Το αυτοσχη ματιζόμενο σκεύασμα που περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση παρέχει σημαντικά πλεονεκτήματα ως προς τη χορήγηση, όπως δυνατότητα διατήρησης αποθέματος και αποθήκευσης έτοιμων προς χρήση προγεμισμένων δοσομετρημένων συσκευών που δεν χρειάζονται διαδικασία ανασύστασης που να περιλαμβάνει πολλά στάδια. Επίσης, παρέχει δυνατότητα μικρού όγκου υποδόριας χορήγησης του φαρμάκου. Η υποδόρια χορήγηση της Λανρεοτίδης παρέχει σημαντικά πλεονεκτήματα ως προς την ευκολία και ακρίβεια της χορήγησης. Για παράδειγμα, η ενδομυϊκή χορήγηση σχετίζεται με αρκετά υψηλό κίνδυνο μη ηθελημένης υποδόριας έγχυσης, ιδίως σε παχύσαρκους ασθενείς, εξαιτίας της χοντρής στρώσης λιπώδους ιστού που περιορίζει την πρόσβαση στο μυϊκό ιστό ή σε καχεκτικούς ασθενείς που έχουν χάσει σημαντικό μέρος της μυϊκής τους μάζας. Επιπλέον, οι ενδομυϊκές ενέσεις σχετίζονται πιο συχνά με πόνο στο σημείο της ένεσης από ό,τι οι υποδόριες ενέσεις. The self-formulating formulation described in the present invention provides significant administration advantages, such as the ability to maintain inventory and store ready-to-use prefilled metered devices that do not require a multi-step reconstitution process. It also provides the possibility of small volume subcutaneous administration of the drug. Subcutaneous administration of Lanreotide provides significant advantages in terms of ease and accuracy of administration. For example, intramuscular administration is associated with a fairly high risk of inadvertent subcutaneous injection, especially in obese patients, due to the thick layer of adipose tissue limiting access to muscle tissue, or in cachectic patients who have lost a significant portion of their muscle mass. In addition, intramuscular injections are more commonly associated with pain at the injection site than subcutaneous injections.

Το αυτοσχηματιζόμενο σκεύασμα Λανρεοτίδης βάσει της παρούσας εφεύρεσης δεν απαιτεί ανασύσταση. Συνεπώς, μπορεί να εγχυθεί από οποιοδήποτε άτομο με σχετική εκπαίδευση ή ακόμα και από τον ίδιο τον ασθενή, χωρίς να υπάρχει φόβος ότι θα υπάρχει διαφοροποίηση στην παρασκευή του φαρμάκου. Η χορήγηση του φαρμάκου από κάποιον που δεν είναι επαγγελματίας υγείας υποβοηθάται από το γεγονός ότι το φάρμακο δεν χρειάζεται να εγχυθεί στο μυϊκό σύστημα αλλά προορίζεται για βαθιά υποδόρια έγχυση. Έτσι αρκεί μια κοντή βελόνα που καθιστά τη διαδικασία της ένεσης στο σπίτι πιο εύκολη από ό,τι στην περίπτωση της ενδομυϊκής ένεσης. The self-formulating Lanreotide formulation according to the present invention does not require reconstitution. Therefore, it can be injected by any person with relevant training or even by the patient himself, without fear of variation in the preparation of the drug. Administration of the drug by someone who is not a healthcare professional is aided by the fact that the drug does not need to be injected into the muscle system but is intended for deep subcutaneous injection. Thus a short needle is sufficient which makes the injection process at home easier than in the case of intramuscular injection.

Το αυτοσχηματιζόμενο σκεύασμα Λανρεοτίδης της παρούσας εφεύρεσης παρέχει αξιόλογο φαρμακοκινητικό προφίλ χωρίς έκδοχα καθώς αποτελείται μόνο από άλας Λανρεοτίδης και ύδωρ, δεδομένου ότι η δραστική ουσία ελέγχει η ίδια τη βαθμιαία αποδέσμευση. Η μορφή άλατος του πεπτιδίου που μπορεί να χρησιμοποιηθεί στα σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης πρέπει να σχηματίζει γέλη κατά την επαφή με τα σωματικά υγρά, π.χ. στη λέμφο ή στο πλάσμα του αίματος, και μόλις σχηματιστεί η γέλη δύναται να ελέγχει την απελευθέρωση του πεπτιδίου σε ρυθμό κατάλληλο για τη θεραπευτική χρήση του φαρμάκου. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση άλατος Λανρεοτίδης. The self-formulating Lanreotide formulation of the present invention provides a remarkable pharmacokinetic profile without excipients as it consists only of Lanreotide salt and water, since the active substance itself controls the gradual release. The salt form of the peptide that can be used in the formulations of the present invention must form a gel upon contact with body fluids, e.g. in the lymph or blood plasma, and once the gel is formed it can control the release of the peptide at a rate suitable for the therapeutic use of the drug. In the present invention, the use of Lanreotide salt is preferred.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ example

Το προτιμώμενο σκεύασμα αποτελείται από οξικό διάλυμα Λανρεοτίδης για υποδόρια έγχυση βάσει της παρούσας εφεύρεσης που απεικονίζεται στον Πίνακα 1 παρακάτω: The preferred formulation consists of Lanreotide acetate solution for subcutaneous injection according to the present invention illustrated in Table 1 below:

Πίνακας 1 : Σκεύασμα 1 Table 1: Formulation 1

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει υπερκορεσμένο διάλυμα οξικής Λανρεοτίδης που αντιστοιχεί σε 0,246 mg βάσης Λανρεοτίδης ανά mg διαλύματος που διασφαλίζει πραγματική δόση ένεσης της τάξης των 60 mg, 90 mg ή 120 mg Λανρεοτίδης αντίστοιχα. Το σκεύασμα σύμφωνα με το παράδειγμα είναι σταθερό και παρέχει παρατεταμένη αποδέσμευση Λανρεοτίδης απαιτώντας χορήγηση μιας περίπου δόσης κάθε μήνα. Each pre-filled syringe contains a supersaturated solution of Lanreotide acetate corresponding to 0.246 mg of Lanreotide base per mg of solution ensuring an actual injection dose of 60 mg, 90 mg or 120 mg of Lanreotide respectively. The formulation according to the example is stable and provides sustained release of Lanreotide requiring administration of about one dose every month.

Claims (8)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ 1. Ένα σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης για παρεντερική χορήγηση αποτελούμενο από οξική Λανρεοτίδη και ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση.1. An extended release formulation for parenteral administration consisting of Lanreotide acetate and water suitable for infusion. 2. Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο περιέχει 0,246 mg βάσης Λανρεοτίδης ανά mg του διαλύματος.2. The sustained release formulation according to claim 1, which contains 0.246 mg of Lanreotide base per mg of the solution. 3. Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων υπό μορφή ενέσιμου διαλύματος σε προγεμισμένη σύριγγα. 3. The sustained release formulation according to any one of the above claims in the form of an injectable solution in a pre-filled syringe. 4. Σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων το οποίο περιέχει επίσης παγόμορφο οξικό οξύ για τη ρύθμιση του pH. A sustained release formulation according to any one of the above claims which also contains glacial acetic acid for pH adjustment. 5. Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων για υποδόρια χορήγηση.5. The sustained release formulation according to any one of the above claims for subcutaneous administration. 6. Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, το οποίο σχηματίζει αυτόματα γέλη μόλις έρθει σε επαφή με τα σωματικά υγρά του ασθενούς.6. The sustained release formulation according to any one of the above claims, which automatically forms a gel upon contact with the body fluids of the patient. 7. Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου η προαναφερθείσα γέλη απελευθερώνει Λανρεοτίδη για διάστημα 28 τουλάχιστον ημερών.7. The sustained release formulation according to claim 5, wherein said gel releases Lanreotide for at least 28 days. 8. Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων για την αντιμετώπιση της ακρομεγαλίας και των νευροενδοκρινικών όγκων.8. The sustained release formulation according to any one of the above claims for the treatment of acromegaly and neuroendocrine tumors.
GR20190100323A 2019-07-29 2019-07-29 Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue GR1009814B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20190100323A GR1009814B (en) 2019-07-29 2019-07-29 Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20190100323A GR1009814B (en) 2019-07-29 2019-07-29 Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue

Publications (1)

Publication Number Publication Date
GR1009814B true GR1009814B (en) 2020-09-11

Family

ID=72884829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
GR20190100323A GR1009814B (en) 2019-07-29 2019-07-29 Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue

Country Status (1)

Country Link
GR (1) GR1009814B (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6503534B1 (en) * 1998-03-25 2003-01-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Pharmaceutical compositions for prolonged peptide release and preparation method
EP1595532A2 (en) * 1994-09-02 2005-11-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
WO2006066868A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Novartis Ag Sustained release formulation comprising bisphosphonate
EP3378468A1 (en) * 2010-01-13 2018-09-26 Ipsen Pharma S.A.S. Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1595532A2 (en) * 1994-09-02 2005-11-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US6503534B1 (en) * 1998-03-25 2003-01-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Pharmaceutical compositions for prolonged peptide release and preparation method
WO2006066868A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Novartis Ag Sustained release formulation comprising bisphosphonate
EP3378468A1 (en) * 2010-01-13 2018-09-26 Ipsen Pharma S.A.S. Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11918623B2 (en) GIP/GLP1 agonist compositions
ES2914314T3 (en) Compositions and methods for the long-term release of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonists
TWI583391B (en) Composition for the treatment of prostate cancer
EA028040B1 (en) Pre-formulation forming a liquid crystalline in vivo composition, method of delivery of a bioactive agent using the same, method for preparation thereof and method of treatment by administering the same
JP2016523945A (en) Pharmaceutical composition for sustained release of lanreotide
GR1009814B (en) Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue
Schmidt et al. Analgesic effect of the somatostatin analogue octreotide in two acromegalic patients: a double-blind study with long-term follow-up
De Conno et al. Subcutaneous octreotide in the treatment of pain in advanced cancer patients
Scott Postoperative pain relief
WO2022175973A1 (en) An injectable composition for long term delivery of nalbuphine or nalbuphine ester prodrug or its salts and use thereof
RU2789057C2 (en) COMPOSITIONS AND METHODS FOR LONG-TERM RELEASE OF ANTAGONISTS OF GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE (GnRH)
Vance et al. Sandostatin®(SMS 201–995) in the Treatment of Acromegaly
EA044584B1 (en) GIP/GLP1 AGONIST COMPOSITIONS
WO2021237039A1 (en) Compositions and methods for long term release of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) antagonists
WO2023212033A1 (en) Extended-release formulation containing cresol
Melchiorri et al. The action of caerulein on gastric secretion of the intrinsic factor in the rat
Souquet Long-acting somatostatin analogues in pancreatic islet cell carcinoma
Yokoyama et al. Change of the involvement of 5-HT3 receptor in the gastric motor stimulating actions of KW-5139 (Leu13-motilin acetate) in the recovered and post-operative periods in dogs
Ghodse et al. Opioid analgesics and narcotic antagonists
UA44722C2 (en) PROLONGED MEDICINE TO REDUCE TESTOSTERONE LEVEL

Legal Events

Date Code Title Description
PG Patent granted

Effective date: 20201014