GR1009814B - Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009814B GR1009814B GR20190100323A GR20190100323A GR1009814B GR 1009814 B GR1009814 B GR 1009814B GR 20190100323 A GR20190100323 A GR 20190100323A GR 20190100323 A GR20190100323 A GR 20190100323A GR 1009814 B GR1009814 B GR 1009814B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- lanreotide
- release formulation
- sustained release
- formulation according
- administration
- Prior art date
Links
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims abstract 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 29
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 26
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 25
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 14
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 claims description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 26
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000001612 cachectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000020475 growth hormone-producing pituitary gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 230000003294 somatostatinlike Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001646 thyrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑ ΠΕΠΤΙΔΙΟ ΑΝΑΛΟΓΟ ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗΣ PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A SOMATOSTATIN ANALOGUE PEPTIDE
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αφορά διάλυμα για υποδόρια έγχυση, το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός πεπτιδίου αναλόγου της σωματοστατίνης, όπως η Λανρεοτίδη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής. The present invention relates to a solution for subcutaneous injection, which contains a therapeutically effective amount of a peptide analogue of somatostatin, such as Lanreotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION
Η φυσική σωματοστατίνη παράγεται στον υποθάλαμο και δρα αναστέλλοντας την έκκριση της αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση. Η σωματοστατίνη απαντάται και σε άλλους νευρώνες σε ολόκληρο το σώμα και κυρίως στους εντερικούς και παγκρεατικούς νευρώνες, όπου δρα αναστέλλοντας την έκκριση ορμονών και νευροπεπτιδίων, όπως η ινσουλίνη, η γλυκαγόνη, η γαστρίνη, η εκκριματίνη, η μοτιλίνη, το αγγειοκινητικό εντερικό πολυπεπτίδιο, η σεροτονίνη και η χολοκυστοκινίνη. Λόγω του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής της (~3 λεπτά), η σωματοστατίνη δεν αποτελεί πρακτική λύση ως θεραπευτικός παράγοντας και έχουν αναπτυχθεί ανάλογα που διαθέτουν καλύτερο φαρμακολογικό προφίλ, όπως η Λανρεοτίδη. Natural somatostatin is produced in the hypothalamus and works by inhibiting the secretion of growth hormone from the pituitary gland. Somatostatin is also found in other neurons throughout the body and mainly in enteric and pancreatic neurons, where it acts by inhibiting the secretion of hormones and neuropeptides, such as insulin, glucagon, gastrin, secretin, motilin, vasomotor intestinal polypeptide, serotonin and cholecystokinin. Due to its short half-life (~3 minutes), somatostatin is not a practical solution as a therapeutic agent, and analogues with a better pharmacological profile, such as Lanreotide, have been developed.
Η Λανρεοτίδη αποτελεί συνθετικό οκταπεπτίδιο και ανάλογο της σωματοστατίνης που χρησιμοποιείται λόγω της ιδιότητάς της να αναστέλλει τα επίπεδα και τη δράση των ορμονών (αυξητική ορμόνη, ινσουλίνη, γαστρίνη, εκκριματίνη, γλυκαγόνη) ή των ενεργών νευροπεπτιδίων (σεροτονίνη, αγγειοκινητικό εντερικό πολυπεπτίδιο [VIP]). Φαίνεται να αλληλεπιδρά σε μεγάλο βαθμό με τους υποδοχείς της σωματοστατίνης του υποτύπου 2 και ενδεχομένως του υποτύπου 5, ενώ έχει και μικρή επίδραση στους υποτύπους 1, 3 και 4, αλλά κατά τα άλλα δρα με τρόπο παρόμοιο με της σωματοστατίνης. Lanreotide is a synthetic octapeptide and somatostatin analog used for its ability to inhibit the levels and action of hormones (growth hormone, insulin, gastrin, secretin, glucagon) or active neuropeptides (serotonin, vasomotor intestinal polypeptide [VIP]) . It appears to interact extensively with subtype 2 and possibly subtype 5 somatostatin receptors, and has little effect on subtypes 1, 3, and 4, but otherwise acts in a somatostatin-like manner.
Η θεραπεία με Λανρεοτίδη βελτιώνει τα συμπτώματα και τις επιπλοκές πολλών νευροενδοκρινικών όγκων, συμπεριλαμβανομένης της αφύσικης αύξησης στην ακρομεγαλία λόγω υποφυσιακών όγκων που εκκρίνουν αυξητική ορμόνη, της διάρροιας λόγω όγκων του εντέρου που εκκρίνουν αγγειοκινητικό εντερικό πολυπεπτίδιο και του ερυθήματος λόγω καρκινοειδών όγκων που παράγουν σεροτονίνη. Ενδείκνυται για τη θεραπεία της ακρομεγαλίας λόγω υποφυσιακών ή μη υποφυσιακών όγκων που εκκρίνουν αυξητική ορμόνη, για τον έλεγχο των συμπτωμάτων που προκαλούνται από νευροενδοκρινικούς όγκους, ιδιαιτέρως δε καρκινοειδείς όγκους και όγκους των αγγειοδραστικών εντερικών πολυπεπτιδίων (VIPomas) (VIP= Vasoactive Intestinal Peptide) καθώς και για τη θεραπεία του θυρεοτροπικού αδενώματος. Lanreotide treatment improves symptoms and complications of many neuroendocrine tumors, including abnormal growth in acromegaly due to growth hormone-secreting pituitary tumors, diarrhea due to angiomotor intestinal polypeptide-secreting intestinal tumors, and erythema due to serotonin-producing carcinoids. It is indicated for the treatment of acromegaly due to pituitary or non-pituitary tumors that secrete growth hormone, for the control of symptoms caused by neuroendocrine tumors, particularly carcinoid tumors and tumors of the vasoactive intestinal polypeptides (VIPomas) (VIP = Vasoactive Intestinal Peptide) as well as for the treatment of thyrotropic adenoma.
Η χημική ονομασία της Λανρεοτίδης είναι 3-(2-ναφθυλο)-D-αλανυλο-L-κυστεϊνυλο-L-τυροσυλο-D-τρυπτοφυλο-L-λυσυλο-L-βαλυλο-L-κυστεϊνυλο-L-θρεονιναμίδιο (2->7)-δισουλφίδιο και ο μοριακός της τύπος είναι C54H69N11O10S2 που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 1096,33. The chemical name of Lanreotide is 3-(2-naphthyl)-D-alanyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-D-tryptophyll-L-lysyl-L-valyl-L-cysteinyl-L-threoninamide (2->7 )-disulfide and its molecular formula is C54H69N11O10S2 corresponding to a molecular weight of 1096.33.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-0874642 αφορά σκεύασμα βαθμιαίας αποδέσμευσης, το οποίο περιέχει φάρμακο, ένα βιοδιασπώμενο πολυμερές που είναι αδιάλυτο σε ύδωρ και έναν φορέα ελαίου στον οποίο διαλύονται και το φάρμακο και το πολυμερές. EP-B-0874642 relates to a sustained release formulation which contains a drug, a biodegradable polymer which is insoluble in water and an oil carrier in which both the drug and the polymer are dissolved.
Η ευρεσιτεχνία US-A-2016/151447 αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα βαθμιαίας αποδέσμευσης, το οποίο περιέχει Λανρεοτίδη ως δραστική ουσία καθώς και έναν υδατοδιαλυτό συνδιαλύτη και ύδωρ, με το pH του σκευάσματος να κυμαίνεται μεταξύ 4,0 και 7,5. The patent US-A-2016/151447 concerns a pharmaceutical formulation of gradual release, which contains Lanreotide as an active substance as well as a water-soluble co-solvent and water, with the pH of the formulation varying between 4.0 and 7.5.
Έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αφορά σκεύασμα βαθμιαίας αποδέσμευσης που παρέχει βελτιωμένη συμμόρφωση του ασθενούς λόγω της λιγότερο συχνούς χορήγησης του φαρμάκου. Παρόλα αυτά, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη ανάπτυξης κάποιου νέου σκευάσματος Λανρεοτίδης, το οποίο να μειώνει αφενός τη δυσχέρεια και τη δυσφορία του ασθενούς και αφετέρου το υψηλό κόστος παρασκευής. Each of the above patents relates to a sustained release formulation that provides improved patient compliance due to less frequent administration of the drug. Nevertheless, there continues to be a need to develop a new formulation of Lanreotide, which would reduce both the patient's discomfort and discomfort and the high manufacturing cost.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στη δημιουργία φαρμακευτικού σκευάσματος σταθερής παρατεταμένης αποδέσμευσης το οποίο θα περιλαμβάνει ένα πεπτιδικό φάρμακο, όπως η Λανρεοτίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για υποδόρια χορήγηση. The present invention aims to create a sustained sustained release pharmaceutical formulation which will include a peptide drug, such as Lanreotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for subcutaneous administration.
Συνεπώς, σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι η ανάπτυξη ενός σκευάσματος, το οποίο αφενός θα διαθέτει τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του προϊόντος αναφοράς και αφετέρου θα ξεπερνά τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με σκευάσματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς. Therefore, the purpose of the present invention is the development of a formulation, which on the one hand will have the physical and chemical characteristics of the reference product and on the other hand will overcome the disadvantages associated with formulations of the previous technological generation.
Περαιτέρω σκοπό της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενέσιμου διαλύματος αποτελούμενου από οξική Λανρεοτίδη για παρεντερική χρήση, το οποίο να αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τα προβλήματα που σχετίζονται με το υψηλό κόστος και το μεγάλο χρονικό διάστημα που απαιτείται για την παρασκευή. A further object of the present invention is to provide an injectable solution consisting of Lanreotide acetate for parenteral use, which effectively addresses the problems associated with the high cost and the long time required for preparation.
Πρωταρχικό στόχο της παρούσας αποτελεί η ελαχιστοποίηση της δυσφορίας των ασθενών ώστε να επιτευχθεί μεγαλύτερη συμμόρφωση. The primary objective of this is to minimize patient discomfort in order to achieve greater compliance.
Σύμφωνα με τους παραπάνω στόχους της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται σκεύασμα πεπτιδίου το οποίο σχηματίζει αυτόματα γέλη μόλις έρθει σε επαφή με τα σωματικά υγρά του ασθενούς. Κατόπιν το πεπτίδιο απελευθερώνεται διαρκώς στο σώμα του ασθενούς για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. In accordance with the above objectives of the present invention, a peptide formulation is provided which automatically forms a gel upon contact with the patient's body fluids. The peptide is then continuously released into the patient's body over an extended period of time.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης. Through the following detailed description, other advantages and objectives of the present invention will become apparent to those skilled in the art.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Τα πεπτίδια που σχηματίζονται με φυσικό τρόπο σε πολλές περιπτώσεις δεν είναι απευθείας κατάλληλα για χρήση ως θεραπευτικό μέσο γιατί έχουν εγγενείς αδυναμίες, στις οποίες περιλαμβάνονται η μικρή χημική και φυσική σταθερότητα και ο σύντομος χρόνος ημίσειας ζωής κυκλοφορίας στο πλάσμα. Τα παραπάνω ζητήματα πρέπει να επιλυθούν για τη χρήση τους ως φάρμακα. Naturally occurring peptides are in many cases not directly suitable for use as therapeutic agents because they have inherent weaknesses, including low chemical and physical stability and short plasma half-life. The above issues need to be resolved for their use as drugs.
Η τήρηση εκ μέρους των ασθενών του συνταγογραφημένου θεραπευτικού πλάνου αποτελεί κύριο στοιχείο για την επιτυχία της θεραπείας. Οι λόγοι της ελλιπούς συμμόρφωσης των ασθενών είναι πολύπλευροι, από πλευράς παραγόντων που σχετίζονται με τη θεραπεία, ωστόσο, τον πιο σημαντικό ρόλο παίζουν ο αριθμός και η συχνότητα των δόσεων. Patient adherence to the prescribed treatment plan is a key element in the success of the treatment. The reasons for poor patient compliance are multifaceted in terms of treatment-related factors, however, the most important role is played by the number and frequency of doses.
Αναφορικά με τη συμμόρφωση των ασθενών σε σχέση με τον τρόπο χορήγησης του φαρμάκου, η χορήγηση δια στόματος αποτελεί σε γενικές γραμμές τον προτιμώμενο τρόπο χορήγησης. Παρόλα αυτά, η παρεντερική ενέσιμη χορήγηση πεπτιδικών φαρμάκων αποτελούσε ανέκαθεν τον βασικό τρόπο χορήγησης πεπτιδικών φαρμάκων. Αυτό είναι αποτέλεσμα της μικρής βιοδιαθεσιμότητας των πεπτιδικών φαρμάκων στη χορήγηση δια στόματος εξαιτίας της υπερβολικής ενζυματικής αποδόμησης στον γαστρεντερικό σωλήνα και της μικρής διείσδυσης διαμέσου της εντερικής μεμβράνης γεγονός που αναγκαστικά καθιστά τις επεμβατικές παρεντερικές μεθόδους χορήγησης ουσιαστικά τον μόνο πρακτικό τρόπο χορήγησης. Στις προαναφερθείσες παρεντερικές ενέσιμες μορφές χορήγησης συγκαταλέγονται οι κάτωθι: ενδοφλέβια, ενδομυϊκή και υποδόρια έγχυση. Δυστυχώς οι μέθοδοι παρεντερικής χορήγησης καθιστούν τη χορήγηση των πεπτιδικών φαρμάκων δύσκολη και επίπονη, γεγονός το οποίο έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη συμμόρφωση των ασθενών και τελικά η χρήση πεπτιδικών φαρμάκων σε τακτική βάση καθίσταται λιγότερο προσφιλής. With regard to patient compliance with the route of administration, oral administration is generally the preferred route of administration. Nevertheless, parenteral injectable administration of peptide drugs has always been the main mode of administration of peptide drugs. This is a result of the low bioavailability of peptide drugs when administered orally due to excessive enzymatic degradation in the gastrointestinal tract and low penetration through the intestinal membrane which necessarily makes invasive parenteral methods of administration essentially the only practical mode of administration. The aforementioned parenteral injectable forms of administration include the following: intravenous, intramuscular and subcutaneous injection. Unfortunately, parenteral administration methods make the administration of peptide drugs difficult and laborious, which results in less patient compliance and ultimately the use of peptide drugs on a regular basis becomes less desirable.
Η επιτυχία της παρεντερικής χορήγησης πρωτεϊνικών και πεπτιδικών φαρμάκων βασίζεται στην ανάπτυξη νέων μεθόδων χορήγησης. Έχουν αξιολογηθεί διάφορες στρατηγικές σε μια προσπάθεια να επιλυθούν τα ζητήματα που σχετίζονται με τη χορήγηση θεραπευτικών πρωτεϊνών και πεπτιδίων. Μία πιθανή λύση για το πρόβλημα της ελλιπούς συμμόρφωσης με τη φαρμακευτική αγωγή είναι η ανάπτυξη νέων, συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με μακρά διάρκεια, τα οποία αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία σε διάστημα ημερών ή εβδομάδων μέσω μίας εφάπαξ δόσης. Οι τεχνολογίες ενέσιμων μακράς διάρκειας ενδέχεται να υπερτερούν έναντι των συμβατικών φαρμάκων βελτιώνοντας την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μέσω της παρατεταμένης διάρκειας δράσης και περιορίζοντας τα προβλήματα συμμόρφωσης καθώς και τις παρενέργειες. Δίνοντας στους ασθενείς τη δυνατότητα να λαμβάνουν την αγωγή λιγότερο συχνά αυτές οι τεχνολογίες δημιουργούν φάρμακα, τα οποία μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευεργετικά για τη θεραπεία σοβαρών ασθενειών, στις οποίες η συμμόρφωση με τη φαρμακευτική αγωγή συνδέεται στενά με βελτιωμένα αποτελέσματα. The success of parenteral administration of protein and peptide drugs relies on the development of new delivery methods. Various strategies have been evaluated in an attempt to resolve the issues associated with the delivery of therapeutic proteins and peptides. One possible solution to the problem of poor medication adherence is the development of new, long-acting drug delivery systems that release the active substance over days or weeks through a single dose. Long-acting injectable technologies may outperform conventional drugs by improving safety and efficacy through prolonged duration of action and reducing compliance issues as well as side effects. By enabling patients to take medication less frequently, these technologies create drugs that can be particularly beneficial for treating serious diseases, in which medication adherence is closely linked to improved outcomes.
Τα συστήματα φαρμακοτεχνικών μορφών που βασίζονται σε μικροσφαιρίδια πολυμερών έχουν χρησιμοποιηθεί σε πολλά πεπτιδικά φάρμακα μακράς διάρκειας δράσης. Τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα πολυμερή για ενέσιμη χορήγηση πρωτεϊνικών φαρμάκων βαθμιαίας αποδέσμευσης είναι οι πολυεστέρες του γαλακτικού και γλυκολικού οξέος, δεδομένου ότι έχουν μακρά ιστορία ασφαλούς χρήσης στη χορήγηση φαρμάκων και τις ιατρικές συσκευές. Παρόλα αυτά, αυτού του είδους τα σκευάσματα έχουν εγγενή μειονεκτήματα, μεταξύ των οποίων η ανάγκη ανασύστασής τους πριν την ενέσιμη χορήγηση, η πολύπλοκη διαδικασία παρασκευής, η εν δυνάμει απότομη απελευθέρωση σημαντικής ποσότητας φαρμάκου (burst release), η δημιουργία μεταβολιτών οξέων κατά τη διαδικασία αποδόμησης των πολυμερών καθώς και η πιθανή αποδόμηση του πεπτιδίου. Επιπλέον, για τα σκευάσματα που βασίζονται σε μικροσφαιρίδια συχνά απαιτούνται εν δυνάμει επίπονες ενδομυϊκές ενέσεις καθώς και μεγάλος όγκος έγχυσης που ενδέχεται να περιορίσουν την ποσότητα του φαρμάκου που χορηγείται κάθε φορά και συνεπώς τη διάρκεια της έκθεσης στο φάρμακο. Συνεπώς απαιτείται κάποια καινοτόμος προσέγγιση για την ανάπτυξη νέου σκευάσματος Λανρεοτίδης, το οποίο να μην έχει τα παραπάνω μειονεκτήματα. Formulation systems based on polymer microspheres have been used in many long-acting peptide drugs. The most widely used polymers for injectable sustained release protein drugs are lactic and glycolic acid polyesters, since they have a long history of safe use in drug delivery and medical devices. Nevertheless, this type of preparations have inherent disadvantages, including the need to reconstitute them before injecting, the complex preparation process, the potentially sudden release of a significant amount of drug (burst release), the creation of acid metabolites during the degradation process of the polymers as well as the possible degradation of the peptide. In addition, microsphere-based formulations often require potentially painful intramuscular injections as well as a large infusion volume that may limit the amount of drug delivered at a time and thus the duration of drug exposure. Therefore, some innovative approach is required for the development of a new formulation of Lanreotide, which does not have the above disadvantages.
Οι μελέτες της Λανρεοτίδης οδήγησαν στην ανακάλυψη ότι υπό συγκεκριμένες συνθήκες τα πεπτίδια σχηματίζουν από μόνα τους γέλη. Χάρη σε μια εγγενή βιοφυσική ιδιότητα η Λανρεοτίδη σχηματίζει από μόνη της νηματοειδείς δομές, όπως κοίλες νανοσωλήνες ή πυκνό πλέγμα ινών, οι οποίες διαθέτουν όλα τα χαρακτηριστικά που απαιτούνται για το ιδανικό σκεύασμα βαθμιαίας αποδέσμευσης. Περιέχουν μόνο το πυκνό πλέγμα πεπτιδίων ως οξικό άλας και ύδωρ. Σχηματίζουν καλά οργανωμένες και σταθερές δομές που παρέχουν τη δυνατότητα ύπαρξης μικρού όγκου έγχυσης ακόμα για τις μεγάλες δόσεις. Η Λανρεοτίδη απελευθερώνεται με ελεγχόμενο τρόπο σε παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Lanreotide's studies led to the discovery that under certain conditions peptides form a gel on their own. Thanks to an inherent biophysical property, Lanreotide forms filamentous structures by itself, such as hollow nanotubes or a dense mesh of fibers, which possess all the characteristics required for the ideal sustained-release formulation. They contain only the dense peptide network as acetate and water. They form well-organized and stable structures that provide the possibility of having a small injection volume even for large doses. Lanreotide is released in a controlled manner over a prolonged period of time.
Η Λανρεοτίδη είναι κυκλικό οκταπεπτίδιο που περιέχει τρία αρωματικά κατάλοιπα. Η διαδικασία αυτοσχηματισμού της Λανρεοτίδης σε ύδωρ ελέγχεται από την ισορροπία μεταξύ δύο αντίρροπων δυνάμεων: της υδρόφοβης επίδρασης που έχει ως αποτέλεσμα στο ύδωρ να «προσελκύονται» τα πεπτίδια και της απωστικής ηλεκτροστατικής αλληλεπίδρασης. Τρεις παράμετροι είναι σημαντικοί για τον σχηματισμό των νανοσωλήνων της Λανρεοτίδης: i) τα ειδικά χαρακτηριστικά δύο εκ των τριών αρωματικών πλευρικών αλυσίδων, ii) η χωρική κατάταξη του υδρόφιλου και του υδρόφοβου καταλοίπου και iii) η αρωματική πλευρική αλυσίδα στη β-στροφή του μορίου. Όταν τροποποιηθούν αυτά τα μοριακά χαρακτηριστικά τότε το πεπτίδιο είτε χάνει την ιδιότητά του να αυτοσχη ματίζεται είτε σχηματίζει λιγότερο οργανωμένες αρχιτεκτονικές δομές. Lanreotide is a cyclic octapeptide containing three aromatic residues. The self-formation process of Lanreotide in water is controlled by the balance between two countervailing forces: the hydrophobic effect that results in the peptides being "attracted" to water, and the repulsive electrostatic interaction. Three parameters are important for the formation of Lanreotide nanotubes: i) the specific characteristics of two of the three aromatic side chains, ii) the spatial arrangement of the hydrophilic and hydrophobic residue, and iii) the aromatic side chain in the β-turn of the molecule. When these molecular features are modified then the peptide either loses its ability to self-assemble or forms less organized architectural structures.
In vivo η Λανρεοτίδη θεωρείται ότι σχηματίζει «δεξαμενή» βαθμιαίας αποδέσμευσης στο σημείο της έγχυσης λόγω της αλληλεπίδρασης με τα σωματικά υγρά. Η απελευθέρωση της Λανρεοτίδης in vivo διέπεται από τις εγγενείς ιδιότητες του αυτοσχηματισμού του πεπτιδίου και κατά πάσα πιθανότητα μεταβιβάζεται μέσω παθητικής διάχυσης της Λανρεοτίδης από τη δεξαμενή βαθμιαίας αποδέσμευσης στους περιβάλλοντες ιστούς και κατόπιν απορροφάται από το κυκλοφορικό σύστημα. In vivo Lanreotide is thought to form a gradual release 'reservoir' at the site of infusion due to interaction with body fluids. The release of Lanreotide in vivo is governed by the intrinsic properties of the peptide self-formation and is most likely transferred by passive diffusion of Lanreotide from the sustained release reservoir to the surrounding tissues and then absorbed by the circulatory system.
Το αυτοσχη ματιζόμενο σκεύασμα που περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση παρέχει σημαντικά πλεονεκτήματα ως προς τη χορήγηση, όπως δυνατότητα διατήρησης αποθέματος και αποθήκευσης έτοιμων προς χρήση προγεμισμένων δοσομετρημένων συσκευών που δεν χρειάζονται διαδικασία ανασύστασης που να περιλαμβάνει πολλά στάδια. Επίσης, παρέχει δυνατότητα μικρού όγκου υποδόριας χορήγησης του φαρμάκου. Η υποδόρια χορήγηση της Λανρεοτίδης παρέχει σημαντικά πλεονεκτήματα ως προς την ευκολία και ακρίβεια της χορήγησης. Για παράδειγμα, η ενδομυϊκή χορήγηση σχετίζεται με αρκετά υψηλό κίνδυνο μη ηθελημένης υποδόριας έγχυσης, ιδίως σε παχύσαρκους ασθενείς, εξαιτίας της χοντρής στρώσης λιπώδους ιστού που περιορίζει την πρόσβαση στο μυϊκό ιστό ή σε καχεκτικούς ασθενείς που έχουν χάσει σημαντικό μέρος της μυϊκής τους μάζας. Επιπλέον, οι ενδομυϊκές ενέσεις σχετίζονται πιο συχνά με πόνο στο σημείο της ένεσης από ό,τι οι υποδόριες ενέσεις. The self-formulating formulation described in the present invention provides significant administration advantages, such as the ability to maintain inventory and store ready-to-use prefilled metered devices that do not require a multi-step reconstitution process. It also provides the possibility of small volume subcutaneous administration of the drug. Subcutaneous administration of Lanreotide provides significant advantages in terms of ease and accuracy of administration. For example, intramuscular administration is associated with a fairly high risk of inadvertent subcutaneous injection, especially in obese patients, due to the thick layer of adipose tissue limiting access to muscle tissue, or in cachectic patients who have lost a significant portion of their muscle mass. In addition, intramuscular injections are more commonly associated with pain at the injection site than subcutaneous injections.
Το αυτοσχηματιζόμενο σκεύασμα Λανρεοτίδης βάσει της παρούσας εφεύρεσης δεν απαιτεί ανασύσταση. Συνεπώς, μπορεί να εγχυθεί από οποιοδήποτε άτομο με σχετική εκπαίδευση ή ακόμα και από τον ίδιο τον ασθενή, χωρίς να υπάρχει φόβος ότι θα υπάρχει διαφοροποίηση στην παρασκευή του φαρμάκου. Η χορήγηση του φαρμάκου από κάποιον που δεν είναι επαγγελματίας υγείας υποβοηθάται από το γεγονός ότι το φάρμακο δεν χρειάζεται να εγχυθεί στο μυϊκό σύστημα αλλά προορίζεται για βαθιά υποδόρια έγχυση. Έτσι αρκεί μια κοντή βελόνα που καθιστά τη διαδικασία της ένεσης στο σπίτι πιο εύκολη από ό,τι στην περίπτωση της ενδομυϊκής ένεσης. The self-formulating Lanreotide formulation according to the present invention does not require reconstitution. Therefore, it can be injected by any person with relevant training or even by the patient himself, without fear of variation in the preparation of the drug. Administration of the drug by someone who is not a healthcare professional is aided by the fact that the drug does not need to be injected into the muscle system but is intended for deep subcutaneous injection. Thus a short needle is sufficient which makes the injection process at home easier than in the case of intramuscular injection.
Το αυτοσχηματιζόμενο σκεύασμα Λανρεοτίδης της παρούσας εφεύρεσης παρέχει αξιόλογο φαρμακοκινητικό προφίλ χωρίς έκδοχα καθώς αποτελείται μόνο από άλας Λανρεοτίδης και ύδωρ, δεδομένου ότι η δραστική ουσία ελέγχει η ίδια τη βαθμιαία αποδέσμευση. Η μορφή άλατος του πεπτιδίου που μπορεί να χρησιμοποιηθεί στα σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης πρέπει να σχηματίζει γέλη κατά την επαφή με τα σωματικά υγρά, π.χ. στη λέμφο ή στο πλάσμα του αίματος, και μόλις σχηματιστεί η γέλη δύναται να ελέγχει την απελευθέρωση του πεπτιδίου σε ρυθμό κατάλληλο για τη θεραπευτική χρήση του φαρμάκου. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση άλατος Λανρεοτίδης. The self-formulating Lanreotide formulation of the present invention provides a remarkable pharmacokinetic profile without excipients as it consists only of Lanreotide salt and water, since the active substance itself controls the gradual release. The salt form of the peptide that can be used in the formulations of the present invention must form a gel upon contact with body fluids, e.g. in the lymph or blood plasma, and once the gel is formed it can control the release of the peptide at a rate suitable for the therapeutic use of the drug. In the present invention, the use of Lanreotide salt is preferred.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ example
Το προτιμώμενο σκεύασμα αποτελείται από οξικό διάλυμα Λανρεοτίδης για υποδόρια έγχυση βάσει της παρούσας εφεύρεσης που απεικονίζεται στον Πίνακα 1 παρακάτω: The preferred formulation consists of Lanreotide acetate solution for subcutaneous injection according to the present invention illustrated in Table 1 below:
Πίνακας 1 : Σκεύασμα 1 Table 1: Formulation 1
Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει υπερκορεσμένο διάλυμα οξικής Λανρεοτίδης που αντιστοιχεί σε 0,246 mg βάσης Λανρεοτίδης ανά mg διαλύματος που διασφαλίζει πραγματική δόση ένεσης της τάξης των 60 mg, 90 mg ή 120 mg Λανρεοτίδης αντίστοιχα. Το σκεύασμα σύμφωνα με το παράδειγμα είναι σταθερό και παρέχει παρατεταμένη αποδέσμευση Λανρεοτίδης απαιτώντας χορήγηση μιας περίπου δόσης κάθε μήνα. Each pre-filled syringe contains a supersaturated solution of Lanreotide acetate corresponding to 0.246 mg of Lanreotide base per mg of solution ensuring an actual injection dose of 60 mg, 90 mg or 120 mg of Lanreotide respectively. The formulation according to the example is stable and provides sustained release of Lanreotide requiring administration of about one dose every month.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100323A GR1009814B (en) | 2019-07-29 | 2019-07-29 | Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100323A GR1009814B (en) | 2019-07-29 | 2019-07-29 | Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009814B true GR1009814B (en) | 2020-09-11 |
Family
ID=72884829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20190100323A GR1009814B (en) | 2019-07-29 | 2019-07-29 | Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009814B (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6503534B1 (en) * | 1998-03-25 | 2003-01-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Pharmaceutical compositions for prolonged peptide release and preparation method |
| EP1595532A2 (en) * | 1994-09-02 | 2005-11-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| WO2006066868A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Novartis Ag | Sustained release formulation comprising bisphosphonate |
| EP3378468A1 (en) * | 2010-01-13 | 2018-09-26 | Ipsen Pharma S.A.S. | Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs |
-
2019
- 2019-07-29 GR GR20190100323A patent/GR1009814B/en active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1595532A2 (en) * | 1994-09-02 | 2005-11-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US6503534B1 (en) * | 1998-03-25 | 2003-01-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Pharmaceutical compositions for prolonged peptide release and preparation method |
| WO2006066868A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Novartis Ag | Sustained release formulation comprising bisphosphonate |
| EP3378468A1 (en) * | 2010-01-13 | 2018-09-26 | Ipsen Pharma S.A.S. | Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11918623B2 (en) | GIP/GLP1 agonist compositions | |
| ES2914314T3 (en) | Compositions and methods for the long-term release of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonists | |
| TWI583391B (en) | Composition for the treatment of prostate cancer | |
| EA028040B1 (en) | Pre-formulation forming a liquid crystalline in vivo composition, method of delivery of a bioactive agent using the same, method for preparation thereof and method of treatment by administering the same | |
| JP2016523945A (en) | Pharmaceutical composition for sustained release of lanreotide | |
| GR1009814B (en) | Pharmaceutical composition comprising a somatostatin peptide analogue | |
| Schmidt et al. | Analgesic effect of the somatostatin analogue octreotide in two acromegalic patients: a double-blind study with long-term follow-up | |
| De Conno et al. | Subcutaneous octreotide in the treatment of pain in advanced cancer patients | |
| Scott | Postoperative pain relief | |
| WO2022175973A1 (en) | An injectable composition for long term delivery of nalbuphine or nalbuphine ester prodrug or its salts and use thereof | |
| RU2789057C2 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR LONG-TERM RELEASE OF ANTAGONISTS OF GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE (GnRH) | |
| Vance et al. | Sandostatin®(SMS 201–995) in the Treatment of Acromegaly | |
| EA044584B1 (en) | GIP/GLP1 AGONIST COMPOSITIONS | |
| WO2021237039A1 (en) | Compositions and methods for long term release of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) antagonists | |
| WO2023212033A1 (en) | Extended-release formulation containing cresol | |
| Melchiorri et al. | The action of caerulein on gastric secretion of the intrinsic factor in the rat | |
| Souquet | Long-acting somatostatin analogues in pancreatic islet cell carcinoma | |
| Yokoyama et al. | Change of the involvement of 5-HT3 receptor in the gastric motor stimulating actions of KW-5139 (Leu13-motilin acetate) in the recovered and post-operative periods in dogs | |
| Ghodse et al. | Opioid analgesics and narcotic antagonists | |
| UA44722C2 (en) | PROLONGED MEDICINE TO REDUCE TESTOSTERONE LEVEL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20201014 |