GR1009002B - Pharmaceutical composition comprising an entiemetic agent and method for the preparation thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising an entiemetic agent and method for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009002B GR1009002B GR20160100115A GR20160100115A GR1009002B GR 1009002 B GR1009002 B GR 1009002B GR 20160100115 A GR20160100115 A GR 20160100115A GR 20160100115 A GR20160100115 A GR 20160100115A GR 1009002 B GR1009002 B GR 1009002B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- aprepitant
- pharmaceutical formulation
- hpc
- preparation
- formulation according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003116 HPC-SSL Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010048031 Wound dehiscence Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΕΡΙΕΧΟΝ ΕΝΑΝ ΑΝΤΙΕΜΕΤΙΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΟΥ PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING AN ANTIEMITIS AGENT AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά ικανή ποσότητα ενός αντιεμετικού παράγοντα, όπως Απρεπιτάντη, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος. The present invention relates to a stable pharmaceutical preparation for oral administration containing a therapeutically sufficient amount of an antiemetic agent, such as Aprepitant, as well as the method of preparing the above preparation.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION
Η ναυτία και ο έμετος είναι επιζήμιες παρενέργειες της αγωγής με αντινεοπλαστικούς παράγοντες. Οι ασθενείς συνήθως περιγράφουν τη ναυτία και τον έμετο ως τις πλέον ανησυχητικές παρενέργειες της χημειοθεραπείας. Επιπλέον, η ναυτία και ο έμετος ενδέχεται να προκαλέσουν μεταβολικές διαταραχές, εκφυλισμό της ικανότητας αυτοεξυπηρέτησης και της λειτουργικότητας, διατροφική υποβάθμιση, ανορεξία, επιδείνωση των επιδόσεων και της νοητικής κατάστασης του ασθενούς, διάσπαση τραύματος και σχάση οισοφάγου. Nausea and vomiting are harmful side effects of treatment with antineoplastic agents. Patients commonly describe nausea and vomiting as the most troubling side effects of chemotherapy. In addition, nausea and vomiting may cause metabolic disturbances, deterioration of self-care ability and functionality, nutritional deterioration, anorexia, deterioration of patient performance and mental status, wound dehiscence, and esophageal fissure.
Κατά τις περασμένες δεκαετίες σημειώθηκε σημαντική πρόοδος στη διαχείριση της επαγόμενης από τη χημειοθεραπεία ναυτίας και έμετου (CINV). Η κυκλοφορία αντιεμετικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων υποδοχέων ντοπαμίνης και των ανταγωνιστών των υποδοχέων σεροτονίνης, συνέβαλε σε κάποιον βαθμό στη μείωση ή πρόληψη της ναυτίας και του έμετου. Παρόλα αυτά, η αποτελεσματικότητα των παραπάνω φαρμάκων περιορίστηκε εν πολλοίς στον οξύ έμετο ακόμα και όταν η χρήση ξεκινούσε πριν την πρώτη δόση του αντικαρκινικού φαρμάκου σε κάθε κύκλο θεραπείας. Over the past decades, significant progress has been made in the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV). The introduction of antiemetic drugs, including dopamine receptor blockers and serotonin receptor antagonists, has contributed to some extent to the reduction or prevention of nausea and vomiting. However, the effectiveness of the above drugs was largely limited to acute vomiting even when the use was started before the first dose of the anticancer drug in each treatment cycle.
Τα φάρμακα που αναστέλλουν τη σύνδεση της ουσίας Ρ με τους υποδοχείς της νευροκινίνης 1 (ΝΚ1) μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αντιεμετικοί παράγοντες, δεδομένου ότι αυτοί οι νευροδιαβιβαστές εμπλέκονται στην παθογόνο αιτιολογία του έμετου. Η Απρεπιτάντη είναι η πρώτη ουσία αυτής της νέας κατηγορίας αντιεμετικών φαρμάκων που χορηγείται δια στόματος και αποτελεί ισχυρό, επιλεκτικό μη πεπτιδικό ανταγωνιστή του υποδοχέα της ΝΚι που διεισδύει στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και αναστέλλει τόσο τον οξύ όσο και τον όψιμο έμετο που προκαλείται από κυτταροτοξικά φάρμακα χημειοθεραπείας. Drugs that inhibit the binding of substance P to neurokinin 1 (NK1) receptors can be used as antiemetic agents, since these neurotransmitters are involved in the pathogenic etiology of vomiting. Aprepitant is the first agent in this new class of orally administered antiemetics and is a potent, selective non-peptide Nk receptor antagonist that penetrates the cerebrospinal fluid (CSF) and inhibits both acid and late cytotoxic-induced emesis chemotherapy drugs.
Η χημική ονομασία της Απρεπιτάντης είναι 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-δισ(τριφθορομεθυλο)φαινυλο]αιθοξυ]-3-(4-φθοροφαινυλο)-4-μορφολινυλο]μεθυλο]-1,2-διυδρο-3Η-12-τριαζολ-3-όνη. Είναι υπόλευκο κρυσταλλικό στερεό. Ο μοριακός της τύπος είναι C23H21F7N4Ο3που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 534,427. Εμφανίζει πολύ περιορισμένη διαλυτότητα σε ύδωρ και εύλογα υψηλή διαλυτότητα σε μη πολικά μόρια, όπως τα έλαια. Το γεγονός αυτό συνεπώς υποδηλώνει ότι η Απρεπιτάντη στο σύνολό της αποτελεί μια μη πολική ουσία, παρά το γεγονός ότι μεμονωμένα μέρη της είναι πολικά. The chemical name of Aprepitant is 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl ]methyl]-1,2-dihydro-3H-12-triazol-3-one. It is an off-white crystalline solid. Its molecular formula is C23H21F7N4O3 which corresponds to a molecular weight of 534,427. It exhibits very limited solubility in water and reasonably high solubility in non-polar molecules such as oils. This fact therefore suggests that Aprepitant as a whole is a non-polar substance, despite the fact that individual parts of it are polar.
Η ευρεσιτεχνία WO2012/136816 Α2 αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει επικαλυμμένα σωματίδια ενός συμπλόκου μίας τουλάχιστον δραστικής ουσίας με μια ιοντοανταλλακτική ρητίνη, στην οποία ευρεσιτεχνία τα παραπάνω σωματίδια είναι επικαλυμμένα με βιοπροσκολλώμενη στοιβάδα επικάλυψης αποτελούμενη από τουλάχιστον ένα βιοπροσκολλώμενο υλικό. The patent WO2012/136816 A2 concerns a pharmaceutical preparation for oral administration, which contains coated particles of a complex of at least one active substance with an ion exchange resin, in which patent the above particles are coated with a bioadhesive coating layer consisting of at least one bioadhesive material.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ 2582697 Α1 αφορά σταθερό σκεύασμα νανοδομημένης Απρεπιτάντης με μέσο μέγεθος σωματιδίων μικρότερο από περίπου 200nm, το οποίο περιέχει θειικό δωδεκακυλικό νάτριο και Soluplus, ενώ το σκεύασμα της ευρεσιτεχνίας παρασκευάζεται σε αντιδραστήρα συνεχούς ροής και κατά προτίμηση σε αντιδραστήρα συνεχούς ροής μικρορευστοδυναμικής. The patent EP 2582697 A1 concerns a stable formulation of nanostructured Aprepitant with an average particle size of less than about 200nm, which contains sodium dodecacyl sulfate and Soluplus, while the formulation of the invention is prepared in a continuous flow reactor and preferably in a microfluidics continuous flow reactor.
Παρά το γεγονός ότι έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα να παρακαμφθούν τα προβλήματα σταθερότητας και διαλυτότητας των φαρμακευτικών σκευασμάτων που περιέχουν Απρεπιτάντη, συνεχίζει να υφίσταται η ανάγκη ύπαρξης ενός φαρμακευτικού σκευάσματος, το οποίο να μην αντιμετωπίζει τέτοιου είδους προβλήματα. Despite the fact that each of the above patents is an attempt to circumvent the problems of stability and solubility of pharmaceutical preparations containing Aprepitant, there continues to be a need for a pharmaceutical preparation that does not face such problems.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION
Στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός σταθερού στερεού φαρμακοτεχνικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος που να περιέχει ως δραστική ουσία έναν αντιεμετικό παράγοντα, και συγκεκριμένα Απρεπιτάντη, και το οποίο να ξεπερνά τις δυσχέρειες της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς. The aim of the present invention is to provide a stable solid pharmaceutical formulation for oral administration containing as an active substance an antiemetic agent, namely Aprepitant, and which overcomes the difficulties of the previous technological generation.
Επίσης, στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας φαρμακοτεχνικής μορφής καψακίου περιέχοντος Απρεπιτάντη, το οποίο να επιλύει το ζήτημα της μικρής υδατοδιαλυτότητας της δραστικής ουσίας και να έχει αποδεκτές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες. Also, the aim of the present invention is to provide a pharmaceutical form of a capsule containing Aprepitant, which solves the issue of low water solubility of the active substance and has acceptable pharmaceutical properties.
Έναν ακόμα στόχο της παρούσας ευρεσιτεχνίας αποτελεί η παροχή μιας στερεός φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να αποτελείται από Απρεπιτάντη ως δραστική ουσία, να είναι βιοδιαθέσιμη και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής. Another objective of the present invention is to provide a solid pharmaceutical form for oral administration, which consists of Aprepitant as an active substance, is bioavailable and has a satisfactory shelf life.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών και της μεθόδου παρασκευής ώστε να επιτευχθεί το κατάλληλο προφίλ διάλυσης και η σταθερότητα που απαιτείται για την τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Η προαναφερθείσα φαρμακοτεχνική μορφή προσφέρει προβλεπόμενους και αναπαραγόμενους ρυθμούς αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να επιτευχθεί καλύτερη θεραπεία των ασθενών. The main objective of the present invention is the selection of the optimal combination of the pharmaceutically acceptable versions and the preparation method in order to achieve the appropriate dissolution profile and the stability required for the final pharmaceutical form. The aforementioned formulation offers predictable and reproducible drug release rates to achieve better patient treatment.
Σύμφωνα με τις παραπάνω πτυχές της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει Απρεπιτάντη ως δραστική ουσία και τουλάχιστον έναν σταθεροποιητή επιφάνειας ώστε να βελτιωθεί η βιοδιαθεσιμότητα. According to the above aspects of the present invention there is provided a pharmaceutical formulation for oral administration, which contains Aprepitant as an active substance and at least one surface stabilizer to improve bioavailability.
Σύμφωνα με μια άλλη πτυχή της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος παρασκευής μιας σταθερής, στερεής φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος αποτελούμενης από Απρεπιτάντη ως δραστική ουσία καθώς και από έναν τουλάχιστον σταθεροποιητή επιφάνειας, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια: According to another aspect of the present invention, there is provided a method of preparing a stable, solid pharmaceutical form for oral administration consisting of Aprepitant as an active substance as well as at least one surface stabilizer, which method includes the following steps:
-παρασκευή ενός υδατικού εναιωρήματος της δραστικής ουσίας και των σταθεροποιητών επιφάνειας, -preparation of an aqueous suspension of the active substance and the surface stabilizers,
-άλεσμα έως ότου επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος σωματιδίων, -milling until the desired particle size is reached,
- προσθήκη του παράγοντα επαναδιαλυτοποίησης σε ύδωρ, - adding the redissolving agent to water,
-ανάμειξη του διαλύματος του παράγοντα επαναδιαλυτοποίησης με το μείγμα που αλέστηκε, -επικάλυψη δια ψεκασμού σε στερεό υποστήριγμα, -mixing the redissolving agent solution with the milled mixture, -spray coating on a solid support,
-ενθυλάκωση σε καψάκια. -encapsulation in capsules.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης. Through the following detailed description, other advantages and objectives of the present invention will become apparent to those skilled in the art.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά φαρμακευτικά σκευάσματα. For the purposes of the present invention, a pharmaceutical formulation consisting of an active substance is considered to be "stable" if the above substance degrades less or more slowly than alone and/or in known pharmaceutical formulations.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει φαρμακευτικά σκευάσματα Απρεπιτάντης για χορήγηση δια στόματος, τα οποία δεν εμφανίζουν τα μειονεκτήματα των άλλων γνωστών φαρμακευτικών σκευασμάτων, δεδομένου ότι διαθέτουν βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα στη χρήση δια στόματος. The present invention provides pharmaceutical formulations of Aprepitant for oral administration, which do not exhibit the disadvantages of other known pharmaceutical formulations, since they have improved oral bioavailability.
Προς ευχάριστη έκπληξη διαπιστώθηκε ότι η προσθήκη σταθεροποιητών επιφάνειας σε συγκεκριμένη ποσότητα στις στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές της Απρεπιτάντης βελτιώνει ουσιαστικά τη βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος. To a pleasant surprise, it was found that the addition of surface stabilizers in a certain amount to the solid pharmaceutical forms of Aprepitant significantly improves the bioavailability of the formulation.
Πιο συγκεκριμένα, ο στόχος επιτυγχάνεται όταν οι στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές της Απρεπιτάντης περιέχουν σταθεροποιητές επιφάνειας σε ποσοστό 2-15% κατά βάρος και ακόμα καλύτερα σε ποσοστό 4-12% κατά βάρος. More specifically, the objective is achieved when the solid pharmaceutical forms of Aprepitant contain surface stabilizers at a rate of 2-15% by weight and even better at a rate of 4-12% by weight.
Ο σταθεροποιητής επιφάνειας προσκολλάται στη δραστική ουσία αλλά δεν δημιουργεί χημικούς δεσμούς με αυτήν ούτε επιδρά χημικά με το φάρμακο. Αυτού του είδους οι χημικοί δεσμοί ή αλληλεπιδράσεις δεν είναι επιθυμητοί δεδομένου ότι ενδέχεται να αλλοιώσουν τη λειτουργία του φαρμάκου. Στους προτιμώμενους σταθεροποιητές επιφάνειας περιλαμβάνονται οι εξής: λαουρυλοθειικό νάτριο (SLS), υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC), HPC-L, HPC-SL, HPC-SSL, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, μεθυλοκυτταρίνη. Κατά προτίμηση στην παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιούνται SLS και HPC-SSL ως σταθεροποιητές επιφάνειας. The surface stabilizer attaches to the active substance but does not form chemical bonds with it or chemically interact with the drug. Such chemical bonds or interactions are not desirable as they may alter the function of the drug. Preferred surface stabilizers include: sodium lauryl sulfate (SLS), hydroxypropyl cellulose (HPC), HPC-L, HPC-SL, HPC-SSL, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose. Preferably in the present invention SLS and HPC-SSL are used as surface stabilizers.
Η επίδρασή τους ενισχύεται όταν η Απρεπιτάντη αναμειχθεί απευθείας με τον σταθεροποιητή επιφάνειας και το μείγμα αλεστεί ώστε να επιτευχθεί D95 μεγαλύτερο του ενός micron. Their effect is enhanced when Aprepitant is mixed directly with the surface stabilizer and the mixture is ground to achieve a D95 greater than one micron.
Ως μηχανικό μέσο για τη μείωση του μεγέθους των σωματιδίων του μείγματος της δραστικής ουσίας με τους σταθεροποιητές επιφάνειας μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένας μύλος άλεσης. Οι κατάλληλοι μύλοι άλεσης μπορεί να είναι σφαιρόμυλοι, μύλοι τριβής, δονούμενοι μύλοι καθώς και μύλοι που περιέχουν διάφορα μέσα, όπως μύλοι άμμου και μύλοι χαντρών. As a mechanical means to reduce the particle size of the mixture of the active substance with the surface stabilizers, a grinding mill can be used. Suitable grinding mills can be ball mills, attrition mills, vibratory mills as well as mills containing various media such as sand mills and bead mills.
Τα φαρμακευτικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης είναι πιθανό να περιέχουν επίσης ένα ή και περισσότερα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής μορφής, όπως αραιωτικά μέσα, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατά με τη δραστική ουσία του σκευάσματος ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη δραστική ουσία στο σκεύασμα αλλά να αυξάνουν τη σταθερότητα του φαρμάκου και τη διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος. The pharmaceutical preparations of the present invention are likely to also contain one or more excipients of the pharmaceutical form, such as diluents, provided that they are compatible with the active substance of the preparation so that they do not interact with the active substance in the preparation but increase the stability of the drug and shelf life of the medicinal product.
Στα προτιμώμενα αραιωτικά μέσα περιλαμβάνονται σάκχαρα, όπως γλυκόζη, μαννιτόλη, λακτόζη, δεξτρόδη, ξυλιτόλη ή σακχαρόζη, κυρίως δε σακχαρόζη. Το αραιωτικά μέσο περιέχεται σε ποσότητα 10-50% κατά βάρος και ακόμα καλύτερα σε ποσότητα 20-45% κατά βάρος. Preferred diluents include sugars, such as glucose, mannitol, lactose, dextrose, xylitol or sucrose, especially sucrose. The diluent is contained in an amount of 10-50% by weight and more preferably in an amount of 20-45% by weight.
Το διάλυμα του αραιωτικού μέσου αναμειγνύεται με το αλεσμένο μείγμα της δραστικής ουσίας και των σταθεροποιητών επιφάνειας και το μείγμα που λαμβάνεται ψεκάζεται σε στερεό υποστήριγμα. The diluent solution is mixed with the ground mixture of active substance and surface stabilizers and the resulting mixture is sprayed onto a solid support.
Τα προτιμώμενα στερεά υποστηρίγματα περιλαμβάνουν σακχαρόζη, άμυλο, κυτταρίνη και κυρίως σφαιρίδια ή πέλλετ μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης. Το στερεό υποστήριγμα περιέχεται σε ποσότητα 5-50% κατά βάρος και ακόμα καλύτερα σε ποσότητα 10-30% κατά βάρος. Preferred solid supports include sucrose, starch, cellulose and especially microcrystalline cellulose beads or pellets. The solid support is contained in an amount of 5-50% by weight and more preferably in an amount of 10-30% by weight.
Το παρακάτω παράδειγμα καταδεικνύει την προτιμώμενη απόδοση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζει το εύρος ή το πνεύμα της εφεύρεσης: The following example illustrates the preferred performance according to the present invention without limiting the scope or spirit of the invention:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES
Παράδειγμα 1: Example 1:
Πίνακας 1: Σκεύασμα 1 Table 1: Formulation 1
Το προτιμώ μενο σκεύασμα βάσει της παρούσας εφεύρεσης (Σκεύασμα 1) παρασκευάζεται σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής: The preferred formulation based on the present invention (Formulation 1) is prepared according to the following preparation method:
-παρασκευή του Μείγματος Α μέσω ανάμειξης Απρεπιτάντης, λαουρυλοθειικού νατρίου και υδροξυπροπυλοκυτταρίνης και κατόπιν άλεσμα έως ότου επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος σωματιδίων, -preparation of Mixture A by mixing Aprepitant, sodium lauryl sulfate and hydroxypropyl cellulose and then milling until the desired particle size is reached,
-παρασκευή του Διαλύματος Β μέσω προσθήκης σακχαρόζης σε ύδωρ, -preparation of Solution B by adding sucrose to water,
-ανάμειξη του Μείγματος Α με το Διάλυμα Β, - mixing Mixture A with Solution B,
-επικάλυψη του τελικού μείγματος δια ψεκασμού σε μικροκρυσταλλικά πέλλετ, -ενθυλάκωση σε καψάκια. -coating of the final mixture by spraying on microcrystalline pellets, -encapsulation in capsules.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τη συγκεκριμένη προσέγγιση, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων. While the present invention is described with reference to this particular approach, those skilled in the art will appreciate that several changes and modifications may be made to the invention without departing from the spirit and object thereof as set forth in the appended claims.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100115A GR1009002B (en) | 2016-03-22 | 2016-03-22 | Pharmaceutical composition comprising an entiemetic agent and method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100115A GR1009002B (en) | 2016-03-22 | 2016-03-22 | Pharmaceutical composition comprising an entiemetic agent and method for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009002B true GR1009002B (en) | 2017-03-31 |
Family
ID=58700261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20160100115A GR1009002B (en) | 2016-03-22 | 2016-03-22 | Pharmaceutical composition comprising an entiemetic agent and method for the preparation thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009002B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1009209B (en) * | 2016-11-17 | 2018-02-05 | Φαρματεν Αβεε | Pharmaceutical composition comprising an antiemetic agent and method for the preparation thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040214746A1 (en) * | 2001-12-10 | 2004-10-28 | Bosch H. William | Pharmaceutical composition of a tachykinin receptor antagonist |
| US20090209541A1 (en) * | 2006-06-16 | 2009-08-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Aprepitant compositions |
| US20100151035A1 (en) * | 2007-03-13 | 2010-06-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs |
| WO2011158053A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd. | Nanostructured aprepitant compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| GR20150100035A (en) * | 2015-01-30 | 2016-09-06 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." | Pharmaceutical aprepitant-containing formulation and preparation method thereof |
-
2016
- 2016-03-22 GR GR20160100115A patent/GR1009002B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040214746A1 (en) * | 2001-12-10 | 2004-10-28 | Bosch H. William | Pharmaceutical composition of a tachykinin receptor antagonist |
| US20090209541A1 (en) * | 2006-06-16 | 2009-08-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Aprepitant compositions |
| US20100151035A1 (en) * | 2007-03-13 | 2010-06-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs |
| WO2011158053A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd. | Nanostructured aprepitant compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| GR20150100035A (en) * | 2015-01-30 | 2016-09-06 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." | Pharmaceutical aprepitant-containing formulation and preparation method thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1009209B (en) * | 2016-11-17 | 2018-02-05 | Φαρματεν Αβεε | Pharmaceutical composition comprising an antiemetic agent and method for the preparation thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6330118B2 (en) | Formulation of histone deacetylase inhibitor combined with bendamustine and its use | |
| JP6368242B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin | |
| US20050250838A1 (en) | Formulation for sustained delivery | |
| PT1830855E (en) | Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release | |
| EP1928431B1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition containing carvedilol | |
| TW201031405A (en) | Pharmaceutical dosage form comprising nifedipine or nisoldipine and an angiotensin II antagonist and/or a diuretic | |
| CN106232144B (en) | Solid dispersion | |
| WO2010127346A1 (en) | Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of non-opioid and opioid analgesics | |
| JP2013528642A (en) | Nanostructured aprepitant compositions, methods for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2317980A2 (en) | Pharmaceutical compositions of rivaroxaban with modified release properties | |
| ES2574627T3 (en) | Pharmaceutical administration forms comprising 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} methyl ) -2-thiophenecarboxamide | |
| JP2008525509A (en) | Use of selected CGRP antagonists in combination with other migraine treatments for migraine treatment | |
| TW201545745A (en) | Allisartan isoproxil solid dispersion and pharmaceutical composition | |
| TWI592154B (en) | Allisartan-based solid dispersions and pharmaceutical compositions containing the solid dispersions | |
| JP2006528604A5 (en) | ||
| BRPI0715959A2 (en) | bupropion hydrochloride modified release pharmaceutical composition | |
| GR1009002B (en) | Pharmaceutical composition comprising an entiemetic agent and method for the preparation thereof | |
| BR112013003158B1 (en) | pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate receptor antagonists 5 (mglu5) | |
| WO2012080703A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising imatinib | |
| GR1009209B (en) | Pharmaceutical composition comprising an antiemetic agent and method for the preparation thereof | |
| JP2022046737A (en) | Composite capsule preparation containing tadalafil and tamsulosin and having improved stability and elution rate | |
| JPH01313431A (en) | Diruthiazem microbeads, production thereof and gradual release pharmaceutical composition | |
| EP3275434B1 (en) | An extended release oral dosage form | |
| ES2686704T3 (en) | Pharmaceutical dosage forms | |
| KR102356601B1 (en) | Controlled-release pellet compositions containing pseudoephedrine |