GR1008941B - Ενωση σιπροφλοξασινης-αργυρου με αντιμικροβιακες ιδιοτητες - Google Patents
Ενωση σιπροφλοξασινης-αργυρου με αντιμικροβιακες ιδιοτητες Download PDFInfo
- Publication number
- GR1008941B GR1008941B GR20160100176A GR20160100176A GR1008941B GR 1008941 B GR1008941 B GR 1008941B GR 20160100176 A GR20160100176 A GR 20160100176A GR 20160100176 A GR20160100176 A GR 20160100176A GR 1008941 B GR1008941 B GR 1008941B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- ciprofloxacin
- compound
- silver
- formula
- solution
- Prior art date
Links
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 15
- 239000004332 silver Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims description 5
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 silver (I) ciprofloxacin compound Chemical class 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 15
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 abstract description 11
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 abstract description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 abstract 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000673185 Aeolus Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010011039 Corneal perforation Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940099980 ocuflox Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102220038387 rs587780404 Human genes 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical class [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/10—Silver compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Παρέχεται η ένωση του αντιβιοτικού σιπροφλοξασίνης με άργυρο (1). Η ένωση χαρακτηρίζεται από δύο μόρια σιπροφλοξασίνης, ενωμένα με ένα ιόν αργύρου, μαζί με τα αντισταθμιστικά νιτρικά ιόντα. Επίσης, παρέχεται η μέθοδος για την παραγωγή της ένωσης. Η ένωση αυτή έχει αντιβακτηριακές ιδιότητες ως προς το βακτήριο Pseudomonas aeruginosa (ΡΑΟΙ), το οποίο αποτελεί το πιο συχνό Gram-αρνητικό βακτήριο έναντι της μικροβιακής κερατίτιδας.
Description
Τεχνική Περιγραφή
'Ένωση σιπροφλοξασίνης-αργύρου με αντιμικροβιακές ιδιότητες" Τεχνικό Πεδίο
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με την χημική ένωση του αντιβιοτικού σιπροφλοξασίνης με άργυρο, τη διαδικασία της σύνθεσής της και τον έλεγχο των αντιβακτηριακών ιδιοτήτων της ένωσης αυτής. Συγκεκριμένα, αφόρα την χημική ένωση της κινολόνης, σιπροφλοξασίνης με το μεταλλικό ιόν του αργύρου, τη σύνθεση και την αντιβακτηρίακή δράση της.
Τεχνική Υποβάθρου
Η βακτηριακή κερατίτιδα είναι μια από τις πιο σημαντικές αιτίες της ασθένειας του κερατοειδούς και αποτελεί την δεύτερη αιτία της τύφλωσης παγκοσμίως μετά καταρράκτη [Aeolus Press, 1985;266]. Οι παράγοντες που επηρεάζουν την αιτιολογία και την παθογένεση της βακτηριακής κερατίτιδας περιλαμβάνουν, τη χρήση φακών επαφής, οφθαλμικά νοσήματα, τραύματα του κερατοειδούς, χρήση των ανοσο κατασταλτικών φαρμάκων μετά από οφθαλμική χειρουργική επέμβαση μοσχεύματος του κερατοειδούς [Ν. Engl. J. Med. 1989;321:779-83]. Η κερατίτιδα έχει αυξηθεί από 0% τη δεκαετία του 1960, στο ποσοστό του 52% τη δεκαετία του 1990, λόγω της χρήσης φακών επαφής.
Τα βακτήρια που προκαλούν κερατίτιδα μπορεί να είναι θετικά κατά Gram ή αρνητικά κατά Gram. Συγκεκριμένα, τα βακτήρια Staphylococcus aureus και Staphylococcus epidermidis είναι τα πιο κοινά Gram-θετικά βακτήρια ενώ η Pseudomonas aeruginosa ήταν το πιο συχνό Gram-αρνητικό βακτήριο έναντι της μικροβιακής κερατίτιδας [Acta Ophthalmol. Copenh. 1993;71:160-4]. Η Pseudomonas aeruginosa μπορεί να προκαλέσει διάτρηση του κερατοειδούς σε μόλις 72 ώρες αν δεν αντιμετωπιστεί ενκαίρως [Eds. Duanes Foundations of Clinical Ophthalmology. Philadelphia: J B Lippincott & Co., 1990;11-44].
Η σιπροφλοξασίνη, μία φθοριοκινολόνη είναι γνωστή για τη χρήση της στην οφθαλμολογία από την δεκαετία του 1990, συγκεκριμένα για τη θεραπεία μολυσματικών περιπτώσεων της κερατίτιδας και της επιπεφυκίτιδας [Ocuflox Irvine, Calif, Allergan, Inc., 2002.]. Η σιπροφλοξασινη είναι το πέμπτο πιο ευρέως διαδομένο αντιβιοτικό που παράγεται στον κόσμο, διατηρώντας το 24% της θεραπευτικής αγοράς (περίπου 2.3 δισεκατομμύρια δολάρια/έτος). Η σιπροφλοξασινη ανήκει σε μια μεγάλη κατηγορία αντιβιοτικών με ένα ευρύ αντιβακτηριακό φάσμα αερόβιων Gram-αρνητικών και θετικών βακτηρίων [Εχρ Opin Ther Patents 2001;11:221-259, Int. J. Antimicrob. Agents 2000;16:5-15]. Σχεδόν όλες οι κινολόνες έχει βρεθεί ότι εμφανίζουν Ελάχιστη Ανασταλτική Συγκέντρωση (MIC) έναντι των βακτηρίων, η οποία αυξάνεται από 4 έως και 100 φορές με την παρουσία των ιόντων μετάλλου [J. Chemother. 1995;7:126-32]. Ωστόσο, η χορήγηση σιπροφλοξασινη ς έχει συσχετιστεί με ανεπιθύμητες και ποικίλες τοξικές παρενέργειες που περιλαμβάνουν πολλά όργανα [Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1991;10:378-383]. Οι παρενέργειες οφείλονται στην κακή διαλυτότητα και στην βιοδιάσπαση στα βιολογικά φυσιολογικά μέσα [Int. J. Pharmaceut. 2003;252:149-157].
Πριν την χρήση των αντιβιοτικών, ο νιτρικός άργυρος είχε χρησιμοποιηθεί από τον 19° αιώνα για την πρόληψη οφθαλμικών μολύνσεων στα νεογνά [FEMS Microbiol. Rev. 2003;27:341-353]. Η αντιβακτηριακή χρήση του αργύρου είναι γνώστη με ενώσεις του νιτρικού αργύρου και της σουλφαδιαζίνης του αργύρου [Inorg Chem Commun. 2003;6:819-822]. To πλεονέκτημα του αργύρου είναι η εμφάνιση ελάχιστης ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής [FEMS Microbiol. Rev. 2003;27:341-353]. Σε περιπτώσεις συμπλοκών του αργύρου, έχει παρατηρηθεί βραδεία απελευθέρωση των μεταλλικών ιόντων Ag<+>, η οποία σχετίζεται με τη βιολογική δραστικότητα του αργύρου [Inorg. Chem. Commun. 2003;6:819-822].
Ενώσεις των κινολονών με ιόντα μετάλλων έχουν προσελκύσει την προσοχή τον τελευταίο καιρό, λόγω των αντιβακτηριακών ιδιοτήτων των κινολόνων μαζί με τα μεταλλικά ιόντα [Inorg. Chem. Commun. 2003;6:819-822] αλλά και λόγω της εμφάνισης αντίστασης στα ήδη υπάρχοντα αντιβιοτικά, η οποία μπορεί να ξεπεραστεί με την ανάπτυξη νέων φαρμάκων.
Οι παρόντες εφευρέτες, ως αποτέλεσμα εκτενούς έρευνας, συνέθεσαν και χαρακτήρισαν μια νέα ένωση της σιπροφλοξασίνης με το μέταλλο του αργύρου με σκοπό την χρήση της σε μικροβιακές λοιμώξεις όπως η κερατίτιδα κα. Στην συνέχεια η νέα ένωση μελετήθηκε ως προς τις αντιβακτηριακές ιδιότητες της σε Gram αρνητικά βακτήρια ( Pseudomonas aeruginosa). Γνωστοποίηση της Εφεύρεσης
Συγκεκριμένα, η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με τη νέα ένωση της σιπροφλοξασίνης με άργυρο (1) και τη σύνθεση της. Ο τελικός συντακτικός τύπος της νέας ένωσης φαίνεται στο σχήμα (1)
Η ένωση (1) συντίθεται από την αντίδραση της υδροχλωριωμένηςσιπροφλοξασίνης του τύπου (2) με το νιτρικό άλας του αργύρου και καθαρίζεται με κρυστάλλωση από σύστημα διαλυτών μεθανόλης-ακετονιτριλίου 1 προς 1. Στο τελικό ανακρυσταλλωμένο προϊόν είναι συν-κρυσταλλωμένα ένα μόριο νερού και δύο μόρια μεθανόλης.
Μια προτιμώμενη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης σχετίζεται με την αντιβακτηριακή δράση της ένωσης σε πιθανές βακτηριακές λοιμώξεις γενικά. Μια άλλη προτιμώμενη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης σχετίζεται με την χρήση της ένωσης ως κολλύριο σε βακτηριακές λοιμώξεις του κερατοείδούς χιτώνα του οφθαλμού.
Βέλτιστος τρόπος πραγματοποίησης της εφεύρεσης
Το χρησιμοποιούμενο μέταλλο για την σύνθεση της αντιβακτηριακής ένωσης είναι ο άργυρος λόγω των αντιβακτηριακών του ιδιοτήτων. Για την σύνθεση χρησιμοποιήθηκε η μορφή του νιτρικού αργύρου και για στην περίπτωση του αντιβιοτικού, η υδροχλωριωμένη μορφή της κινολόνης σιπροφλοξασίνης.
Η χρησιμοποιούμενη ποσότητα νιτρικού αργύρου είναι 0.5 χιλιοστόγραμμομοριακά ισοδύναμα (mmol) προς 1 χιλιοστό-γραμμομοριακό ισοδύναμο (mmol) της υδροχλωριωμένης σιπροφλοξασίνης.
Οι διαλύτες που χρησιμοποιούνται για την αντίδραση είναι το νερό στην διαδικασία εξουδετέρωσης του υδροχλωρίου από το μόριο της σιπροφλοξασίνης και στην συνέχεια για την διαδικασία του καθαρισμού με την μέθοδο της κρυστάλλωσης του τελικού μορίου ο μικτός διαλύτης μεθανόληακετονιτρίλιο. Η χρησιμοποιούμενη ποσότητα για την διαδικασία της κρυστάλλωσης είναι 1 προς 1 μεθανόλη-ακετονιτρίλιο.
Η αντίδραση σύνθεσης λαμβάνει χώρα σε θερμοκρασία περιβάλλοντος. Ο χρόνος αντίδρασης κυμαίνεται στις 24 ώρες μέχρι τη ξήρανση της εξουδετερωμένης υδροχλωρικής σιπροφλοξασίνης για την απομάκρυνση του υδροχλωρίου και στην συνέχεια άλλες 48-72 ώρες για την δημιουργία καθαρών κρυστάλλων του τελικού επιθυμητού προϊόντος με άργυρο. Γενικά ο χρόνος αντίδρασης κυμαίνεται από 72-96 ώρες.
Στη συνέχεια, περιγράφονται λεπτομερώς στη παρούσα εφεύρεση το προϊόν και η διαδικασία σύνθεσης. Το προϊόν αυτό καθ' αυτό είναι περιοριστικό για την εφεύρεση.
Αρχικά, πραγματοποιείται διάλυση της υδροχλωριωμένης σιπροφλοξασίνης (0.5 mmole) σε 5ml νερού και εξουδετερώνεται το υδροχλωρικό άλας της σιπροφλοξασίνης με προσθήκη ποσότητας 500 μl από διάλυμα υδροξειδίου του καλιού, συγκέντρωσης 1Μ. Το ίζημα που παράγεται, διηθείται και ξηραίνεται σε θερμοκρασία δωματίου. Μετά το πέρας των 24 ωρών το λευκό στερεό κατάλοιπο αντιδρά με ποσότητα νιτρικού αργύρου σε αναλογία 1:2 (μέταλλο:φάρμακο) σε μικτό διαλύτη 10:10 ml μεθανόληακετονιτρίλίο σε αναλογία 1:1. Το διάλυμα διηθείται και το τελικό διήθημα δίνει καθαρούς υποκίτρινους κρυστάλλους της ένωσης οι οποίοι είναι κατάλληλοι για ανάλυση με περίθλαση ακτίνων-Χ.
Εμφάνιση: υποκίτρινοι κρύσταλλοι
Σημείο Τήξεως: 166-170 °C
Φασματοσκοπία Υπέρυθρου (IR): 1731 (s), 1633 (s), 1470 (s), 1453 (s), 1385 (s), 1339 (s), 1297 (w), 1263 (s), 1187 (w), 1145 (w), 1124 (w), 1105 (w), 1028 (s), 942 (s), 892 (s), 864 (w), 831 (s), 806 (s), 780 (s), 746 (s), 713 (w), 626 (w), 438 (w), 417 (s), 390 (s)
Φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (<1>H-NMR): 8.607 (s, H2), 7.86-7.809 (d, H5), 7.495-7.467 (d, H8), 5.72 (s), 4.091 (s, MeOH), 3.760 (s, pyperazine Ha), 3.13 (s MeOH), 2.961 (s), 2.033 (s, MeCN), 1.273 (m, cyclopropyl CH2), 1.139 (m, cyclopropyl CH2)
Οι αποστάσεις των ατόμων στην κρυσταλλική δομή είναι Ag-N1= 2.152(6), Ag-N4= 2.172(6), Fl-C10= 1.361(8), F2-C23= 1.368(8), 04-C28= 1.265(8), 01-C11= 1.272(8), 05-C31= 1.322(9), 06-C31= 1.210(10), 02-C13= 1.211(9), 03-C13= 1.335(8) A.
Οι γωνίες γύρω από το μέταλλο του αργύρου στην κρυσταλλική δομή είναι, N1-Ag-N4= 169.47(19), Ag-N1-C1= 117.4(5), Ag-N1-C4= 115.8(5), Ag-N4-C18= 113.1(5), Ag-N4-C19= 113.9(4), Ag-N1-H1N= 100.00, Ag-N4-H4N= 97(5) °.
Στη συνέχεια μελετήθηκε η αντιβακτηριακή δράση της ένωσης της σιπροφλοξασίνης με άργυρο, για να εξακριβωθεί ο πιθανός αντιβακτηριακός χαρακτήρας της ένωσης για ενδεχόμενη εφαρμογή σε βακτηριακές μολύνσεις.
Η αντιβακτηριακή μελέτη πραγματοποιήθηκε σε βακτήρια Pseudomonas aeruginosa (PAO1).
Η ελάχιστη συγκέντρωση αναστολής (MIC) δίνεται ως η συγκέντρωση της ένωσης, στην οποία δεν εμφανίζονται αποικίες βακτηρίων μετά από επώαση για 72 ώρες, σε θερμοκρασία 37°C. Στην περίπτωση της ένωσης της σιπροφλοξασίνης με άργυρο, το MIC υπολογίστηκε στην συγκέντρωση των 650 nM (0.650 μΜ), η οποία είναι μικρότερη από την υπολογισμένη MIC της υδροχλωριωμένης σιπροφλοξασίνης (950 nM ή 0.950 μΜ), έναντι του βακτηρίου Pseudomonas aeruginosa (PAO1).
Στη συνέχεια, στη παρούσα εφεύρεση περιγράφεται λεπτομερώς η μελέτη της αντιβακτηρικής δράσης του συμπλοκου του αργύρου(Ι) με σιπροφλοξασίνη για να εξακριβωθεί η αντιβακτηριακή της δράση.
Μια αποικία από το βακτήριο Pseudomonas aeruginosa (PAO1) ανασύρεται από τρυβλίο με θρεπτικό υλικό LB (Luria broth) και με αυτή, στη συνέχεια μολύνεται στείρο υγρό θρεπτικό υλικό LB. Η καλλιέργεια επωάζεται επί 24 ώρες σε θερμοκρασία 37°C, υπό ανάδευση και κατόπιν πραγματοποιούνται διαδοχικές αραιώσεις της καλλιέργειας υπό ασηπτικές συνθήκες μέχρι 10<6>φορές Ποσότητα εκατό μl (100μl) από την αραίωση 10<6>φορές επιστρώνεται σε τρυβλίο με στερεό θρεπτικό LB (control). Η ίδια ποσότητα (100μl) επιστρώθηκε και σε τρυβλία που περιείχαν θρεπτικό υλικό LB, εμπλουτισμένου με συγκεκριμένες συγκεντρώσεις είτε της υδροχλωριωμένης σιπροφλοξασίνης είτε της ένωσης της σιπροφλοξασίνης με αργύρου. Τα τρυβλία επωάζονται σε θερμοκρασία 37°C επί 72 ώρες. Μετρήσεις αποικιών έγιναν στις 24, 48 και 72 ώρες. Ως ελάχιστη συγκέντρωση αναστολής (MIC) δίνετε η συγκέντρωση εκείνη στην οποία δεν εμφανίζονται αποικίες μετά από επώαση 72 ωρών. Η τιμή MIC για τη υδροχλωριωμένη σιπροφλοξασίνη υπολογίστηκε στα 950 nΜ και για την ένωση της σιπροφλοξασίνης με άργυρο στα 650 ηΜ.
Claims (4)
- ΑΞΙΩΣΕΙΣ 1. Η ένωση σιπροφλοξασίνης με άργυρο (I) του τύπου (1).Η ένωση αυτή χαρακτηρίζεται από ένα ιόν αργύρου (I) ενωμένο με δύο μόρια σιπροφλοξασίνης, με τα αντισταθμιστικά νιτρικά ιόντα. Στην ένωση της σιπροφλοξασίνης με άργυρο είναι συν-κρυσταλλωμένα και ένα μόριο νερού καθώς και δύο μόρια μεθανόλης.
- 2. Η μέθοδος για την παραγωγή της ένωσης του τύπου 1, αποτελείται από τα παρακάτω στάδια: (α) Αρχικά, πραγματοποιείται διάλυση του αντιβιοτικού της υδροχλωριωμένης σιπροφλοξασίνης (0.5 mmole) σε 5ml νερού και (β) εξουδετερώνεται το υδροχλωρικό άλας της σιπροφλοξασίνης με προσθήκη ποσότητας 500 μl από διάλυμα υδροξειδίου του καλιού, συγκέντρωσης 1Μ. (γ) Το ίζημα που παράγεται, διηθείται και ξηραίνεται σε θερμοκρασία δωματίου, (δ) Μετά το πέρας των 24 ωρών το λευκό στερεό κατάλοιπο αντιδρά με ποσότητα νιτρικού αργύρου (l) σε αναλογία 1:2 (μέταλλο:φάρμακο) σε μικτό διαλύτη 10:10 ml μεθανόλη-ακετονιτρίλιο σε αναλογία 1:1. (ε) Το διάλυμα διηθείται και το τελικό διήθημα δίνει καθαρούς υποκίτρινους κρυστάλλους της ένωσης.
- 3. Σκεύασμα που περιέχει την ένωση του τύπου 1, για χρήση ως αντιμικροβιακό.
- 4. Σκεύασμα που περιέχει την ένωση του τύπου 1, για χρήση ως οφθαλμικό αντι-μικροβιακό.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100176A GR1008941B (el) | 2016-04-19 | 2016-04-19 | Ενωση σιπροφλοξασινης-αργυρου με αντιμικροβιακες ιδιοτητες |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100176A GR1008941B (el) | 2016-04-19 | 2016-04-19 | Ενωση σιπροφλοξασινης-αργυρου με αντιμικροβιακες ιδιοτητες |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1008941B true GR1008941B (el) | 2017-01-31 |
Family
ID=57047245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20160100176A GR1008941B (el) | 2016-04-19 | 2016-04-19 | Ενωση σιπροφλοξασινης-αργυρου με αντιμικροβιακες ιδιοτητες |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1008941B (el) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3635062A1 (de) * | 1986-10-15 | 1988-04-21 | Bayer Ag | Neue metallsalze von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel |
| CN1069884A (zh) * | 1992-07-28 | 1993-03-17 | 江西医学院第一附属医院 | 生物敷料辐照药物猪皮的制备方法 |
-
2016
- 2016-04-19 GR GR20160100176A patent/GR1008941B/el active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3635062A1 (de) * | 1986-10-15 | 1988-04-21 | Bayer Ag | Neue metallsalze von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel |
| CN1069884A (zh) * | 1992-07-28 | 1993-03-17 | 江西医学院第一附属医院 | 生物敷料辐照药物猪皮的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LI GUOHUI ET AL: "Translation of CN1069884", MACHINE TRANSLATION, 1 January 1993 (1993-01-01), XP055320636 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Foroumadi et al. | Synthesis and antibacterial activity of levofloxacin derivatives with certain bulky residues on piperazine ring | |
| Yamuna et al. | Synthesis, antimicrobial, antimycobacterial and structure–activity relationship of substituted pyrazolo-, isoxazolo-, pyrimido-and mercaptopyrimidocyclohepta [b] indoles | |
| Guo et al. | Synthesis and biological evaluation of rhodanine derivatives bearing a quinoline moiety as potent antimicrobial agents | |
| Jardosh et al. | Design and synthesis of biquinolone–isoniazid hybrids as a new class of antitubercular and antimicrobial agents | |
| CN103554038B (zh) | 多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途 | |
| Emami et al. | 7-Piperazinylquinolones with methylene-bridged nitrofuran scaffold as new antibacterial agents | |
| Maurya et al. | Synthesis and evaluation of Zn (II) dithiocarbamate complexes as potential antibacterial, antibiofilm, and antitumor agents | |
| WO2019022637A1 (ru) | Антисептическое лекарственное средство | |
| Zhu et al. | Synthesis and in-vitro antimicrobial evaluation of a high-affinity iron chelator in combination with chloramphenicol | |
| Foroumadi et al. | Synthesis and antibacterial activity of nitroaryl thiadiazole‐Levofloxacin hybrids | |
| RU2404971C2 (ru) | Новые производные хинолина, способ их получения, их применение для лечения микобактериальных инфекций, фармацевтическая композиция на их основе | |
| GR1008941B (el) | Ενωση σιπροφλοξασινης-αργυρου με αντιμικροβιακες ιδιοτητες | |
| TWI675817B (zh) | 經取代的丙二醯胺化合物及其作爲抗菌藥物的用途 | |
| RU2717943C1 (ru) | Конденсированные [1,3]тиазолоазиниевые системы с узловым атомом азота, обладающие фунгицидной и бактерицидной активностью (варианты) | |
| Foroumadi et al. | Synthesis and in‐vitro antibacterial activity of new N‐substituted piperazinyl quinolones | |
| RU2634122C1 (ru) | Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина | |
| Mkpenie et al. | Antimicrobial activity of azo-schiff bases derived from salicylaldehyde and para-substituted aniline | |
| Sriram et al. | Synthesis of zidovudine prodrugs with broad-spectrum chemotherapeutic properties for the effective treatment of HIV/AIDS | |
| RU2768896C1 (ru) | 2-(2-Бромаллил)сульфанилникотиновая кислота и 2-металлилсульфанилникотиновая кислота, обладающие антибактериальной и противогрибковой активностью | |
| CN103550217B (zh) | 一种靶向于细菌rna聚合酶的抗结核小分子化合物 | |
| Ramón et al. | Mechanisms of action of quinolones against staphylococci and relationship with their in vitro bactericidal activity | |
| Sharma et al. | Synthesis, characterization and biological evaluation of some imidazole bearing thiazolidin-4-ones as possible antimicrobial and anthelmintic agents | |
| jaffar Alkabee et al. | Synthesis and study biological activity of some 1, 8-Naphthyriane Derivatives | |
| RU2754554C1 (ru) | 4-ИЗОПРОПИЛ-6-R-ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИН-3(4H)-ОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ NEISSERIA GONORRHOEAE | |
| Iornumbe et al. | Studies on the synthetic and biological activity of some organotin (IV) derivatives of hexanedioic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20170222 |