FR3134583A1 - Procédé continu de croissance d’un microorganisme - Google Patents
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Abstract
Titre : Procédé continu de croissance d’un microorganisme La présente invention se réfère à un procédé comprenant une étape (a) de croissance en continu d’un microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline. Pas de figure pour l’abrégé
Description
La présente invention se réfère à un procédé comprenant une étape (a) de croissance en continu d’un microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline.
La vanilline peut être obtenue par différentes méthodes connues de l’homme de l’art, et notamment par les deux voies suivantes :
- Une voie dite naturelle basée sur un procédé biotechnologique comprenant notamment la culture d’un microorganisme apte à permettre la biotransformation d’un substrat de fermentation en vanilline. Il est notamment connu de la demande EP0885968 un tel procédé dans lequel le substrat de fermentation est l’acide férulique. Le brevet US 5017388 décrit un procédé dans lequel le substrat de fermentation est l’eugénol et/ou l’isoeugénol. Ces procédés aboutissent à la préparation d’une vanilline dite vanilline naturelle.
- Une voie dite synthétique comprenant des réactions chimiques classiques à partir du gaïacol ne faisant pas intervenir de microorganisme. Ce procédé aboutit à la préparation d’une vanilline dite vanilline synthétique.
Enfin la vanilline peut également être préparée selon une voie qualifiée de « bio-based » dans laquelle la vanilline est issue de lignine, on peut citer en particulier les documents US 2745796, DE1132113 et l’article intitulé « Preparation of lignin from wood dust as vanillin source and comparison of different extraction method » by Azadbakht et al in International Journal of Biology and Biotechnology, 2004, vol 1, No 4, pp 535-537, ou préparée à partir de matériaux d’origine naturelle, on peut citer en particulier le document WO 2019/020773.
Comme mentionné ci-dessus, les procédés de la voie dite naturelle comprennent la culture d’un microorganisme apte à transformer un substrat en vanilline. Cette étape est une phase de croissance du microorganisme pour obtenir une biomasse qui sera utilisée comme biocatalyseur de la phase de bioconversion d’un substrat en vanilline.
Industriellement, cette phase de croissance est chronophage et délicate. En effet, il est en général nécessaire d’inoculer une petite quantité de microorganisme contenu dans un cryotube, et de le transférer dans un premier fermenteur de volume un peu plus grand pour faire croître le microorganisme. Cette étape de croissance de la biomasse et de transfert dans un réacteur plus grand peut être répétée autant de fois que nécessaire. La durée totale de cette étape de croissance peut être importante, de l’ordre par exemple de 72h. Par ailleurs, cette étape de croissance doit être réalisée en milieu stérile. .Une étape de stérilisation initiale du ou des fermenteurs ainsi que de toutes les arrivées et sorties du ou des fermenteurs est requise et doit être effectuée dans des conditions spécifiques. Il en résulte que d’une part les transferts d’un fermenteur à un autre présentent des risques de contamination et d’autre part la mise en œuvre de ce type de procédé est complexe
La présente invention vise un procédé efficace et industriel de croissance d’un microorganisme dans lequel le risque de contamination est réduit et dont la productivité est améliorée.
Brève description
Un premier objet de la présente invention porte sur un procédé comprenant une étape (a) de croissance en continu d’un microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline.
La présente invention vise également un procédé de production d’un composé de formule (I), de préférence de vanilline caractérisé en ce qu’il comprend une étape (a) de croissance en continu d’un microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf indication contraire, l’expression « compris entre …et… » inclut les bornes.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf indication contraire, la croissance d’un microorganisme se réfère à un processus dans lequel ledit microorganisme se multiplie. La croissance aboutit à la production d’une biomasse. La croissance peut être définie par l’augmentation de la concentration de la biomasse.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf indication contraire, le terme « bioconversion » se réfère à un procédé biotechnologique dans lequel un microorganisme permet la transformation d’un substrat en un produit de bioconversion. Le microorganisme peut être une souche sauvage, génétiquement modifiée obtenue par biologie moléculaire ou mutée, notamment par mutagénèse aléatoire ou dirigée.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf indication contraire, le terme « procédé réalisé en conditions aseptiques » se réfère à un procédé réalisé dans des conditions exemptes de tout germe et/ou microorganisme.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf indication contraire, le terme « procédé réalisé en conditions stériles » se réfère à un procédé réalisé dans des conditions exemptes de tout germe et/ou microorganisme susceptible d’être délétère au microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline, utilisé dans le cadre du procédé de la présente invention.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf indication contraire, l’asepsie ou la stérilisation peut être obtenue par toute méthode, en particulier thermique, chimique, mécanique ou par rayonnement, permettant l’élimination des germes et/ou microorganisme. L’asepsie ou la stérilisation peuvent être réalisées sur les fluides, matières premières, et/ou dispositifs utilisés dans le cadre du procédé selon la présente invention. A titre illustratif on peut citer notamment, les méthodes suivantes :
- Stérilisation par chaleur sèche ou humide, réalisée par montée en température jusqu’à un température suffisante, suivie d’un maintien de cette température sur une durée suffisante pour l’élimination des germes et/ou microorganismes, à titre illustratif la température peut être de 121°C, puis maintien de cette température de 121°C pendant une durée suffisante permettant l’élimination des germes,
- Filtration sur membrane ou plusieurs filtrations successives sur membrane, dont le plus petit diamètre de coupure permet l’élimination de tout germe et/ou microorganisme.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf indication contraire, le terme « réacteur » fait référence à un récipient apte à la réalisation de réactions chimiques. Dans le cadre de la présente invention, le réacteur peut être utilisé après avoir été aseptisé ou stérilisé ou sans aseptisation ou stérilisation.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf indication contraire, le terme « fermenteur » fait référence à un réacteur apte à la réalisation de fermentations. Dans le cadre de la présente invention, le fermenteur peut être utilisé après avoir été aseptisé ou stérilisé ou sans aseptisation ou stérilisation.
Dans le cadre de la présente invention, un composé de formule (I) présente la formule suivante :
dans lequel n est compris entre 0 et 5, de préférence compris entre 1 et 2,
R, identique ou différent, est choisi dans le groupe constitué de OH, OR1, formyle, CO2H, les chaines alkyles linéaires ou branchées, optionnellement substituées, comprenant entre 1 et 6 atomes de carbone, alcényles, linéaires ou branchées, optionnellement substituées, comprenant entre 1 et 6 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation particulier, R est choisi dans le groupe constitué de formyle -CHO, OH, OMe, OEt, OPr, OBu, méthyle, éthyle, -(CH2)2-C(O)-CH3, -CH=CH-C(O)-CH3, -CH=CH-CO2H, -CO2H, -CH2-OH.
Selon un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) est choisi parmi vanilline et frambinone.
Un premier aspect de la présente invention se réfère à un procédé comprenant une étape (a) de croissance en continu d’un microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I) de préférence en vanilline.
Dans le cadre de la présente invention, le procédé comprenant une étape (a) de croissance en continu ou « procédé continu de croissance » se réfère à une étape ou un procédé dans lequel le volume du réacteur est constant. Pendant le procédé continu de croissance, le microorganisme se multiplie. Pendant le procédé continu de croissance, un flux (F1) comprenant au moins la biomasse est transféré en continu. Selon un mode de réalisation, un flux (F1) comprenant l’intégralité de la biomasse est transféré en continu. Selon un autre mode de réalisation, un flux (F1) comprenant une partie de la biomasse est transféré en continu.
Dans le cadre de la présente invention, le pH du milieu de croissance est contrôlé et optionnellement régulé par ajout d’acide ou de base. L’homme du métier pourra adapter le pH du milieu de croissance aux besoins du microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I) de préférence en vanilline utilisé dans le cadre du procédé de la présente invention.
Selon un mode de réalisation particulier, le pH du milieu de croissance est compris entre 3 et 9, en particulier compris entre 4 et 8, et très préférentiellement compris entre 6 et 8.
Dans le cadre de la présente invention, le procédé continu de croissance est réalisé dans des conditions contrôlées de température, la température peut optionnellement être régulée. L’homme du métier pourra adapter la température du procédé aux besoins du microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline utilisé dans le cadre du procédé de la présente invention. Selon un mode de réalisation particulier, la température peut être comprise entre 10 à 55°C, de manière particulièrement préférée dans la plage de 30 à 50°C, et très préférentiellement entre 35°C et 45°C.
Dans le cadre de la présente invention, la pO2du milieu de croissance est contrôlée et optionnellement régulée. L’homme du métier pourra adapter la pO2du milieu de croissance aux besoins du microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline utilisé dans le cadre du procédé de la présente invention.
A titre illustratif, la pO2 peut être comprise entre 1% et 99%, de préférence de l’ordre de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%. La pO2correspond à la concentration en oxygène dissous dans le milieu de croissance par rapport à la concentration en oxygène dissous à saturation, sans biomasse. La pO2peut notamment être mesurée avec un O2Sensor Hamilton OXYFERM FDA VP 225.
Dans le cadre de la présente invention, le procédé continu de croissance est réalisé sous agitation. L’agitation peut être caractérisée grâce à la vitesse en bout de pale ou vitesse périphérique. La vitesse en bout de pale peut être calculée avec la formule suivante :
Vp = 2*Pi*D/2*N/60, dans laquelle Vp est la vitesse en bout de pale (m/s), D est le diamêtre du réacteur ou fermenteur (en m) et N est la vitesse de rotation de l'agitateur (tours/min). L’homme du métier pourra adapter l’agitation aux besoins du microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline utilisé dans le cadre du procédé de la présente invention. Selon un mode de réalisation particulier, la vitesse en bout de pale est comprise entre 1 et 10 m/s, de préférence comprise entre 2 et 5 m/s.
Selon la présente invention, la croissance est réalisée dans un milieu ou « milieu de croissance » adapté au microorganisme dont la croissance est recherchée. En général, le milieu de croissance se réfère à un milieu comprenant des nutriments essentiels et/ou bénéfiques à la survie et/ou croissance des microorganismes.
Dans le cadre de la présente invention, la composition du milieu de croissance est contrôlée. La composition du milieu de croissance est adaptée de manière continue. Ainsi dans le cadre de la présente invention du milieu de croissance est ajouté en continu.
Dans le cadre de la présente invention, le débit d’ajout du milieu de croissance est égal au débit de retrait du flux (F1). Dans le cadre de la présente invention, il est préférable que le débit d’ajout du milieu de croissance ou de retrait du flux soit adapté de manière à laisser au microorganisme suffisamment de temps pour se multiplier et éviter la diminution de sa concentration. Il est préférable que le débit d’ajout du milieu de croissance ou de retrait du flux soit adapté de manière à éviter l’accumulation ou la réduction de la quantité de glucose dans le milieu.
Selon un mode de réalisation, les débits d’ajouts du milieu de croissance et de retrait du flux (F1) peuvent être constants. Selon un autre mode de réalisation, les débits d’ajouts du milieu de croissance et de retrait du flux (F1) peuvent être réalisés occasionnellement.
En général, le procédé de croissance en continu selon la présente invention est réalisé dans un fermenteur. En général le procédé de croissance en continu est réalisé en conditions aseptiques, de préférence en conditions stériles.
Dans le cadre de la présente invention, le procédé de croissance en continu est réalisé en conditions aseptisées, de préférence stériles, indique que le réacteur ou le fermenteur dans lequel est réalisé le procédé, et les différents tuyaux d’alimentation ou de sortie du réacteur ou du fermenteur ont été aseptisés, de préférence stérilisés, préalablement à leur utilisation dans le procédé. Dans le cadre de la présente invention, le procédé de croissance en continu est réalisé en conditions aseptiques, de préférence stériles, indique que le solvant et le milieu de croissance utilisés au cours du procédé ont été aseptisés, de préférence stérilisés, préalablement à leur utilisation dans le procédé. Dans le cadre de la présente invention, le procédé de croissance en continu est réalisé en conditions aseptiques, de préférence stériles, indique que l’air ou l’oxygène utilisé au cours du procédé est aseptisé, de préférence stérilisé, préalablement à son utilisation dans le procédé.
En général, le milieu de croissance comprend une source de carbone, une source organique ou inorganique d’azote, des sels inorganiques et, optionnellement des facteurs de croissance. L’homme du métier pourra adapter la composition du milieu de croissance aux besoins du microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline utilisé dans le cadre du procédé de la présente invention.
De manière générale, l’expression « source de carbone » se réfère à une source de carbone qui pourrait être utilisé pour soutenir la croissance des microorganismes. Les cellules utilisent en général des sucres comme source principale de carbone et source d’énergie, cependant d’autres sources de carbone peuvent également être utilisées. Selon un aspect particulier, la source de carbone peut être choisie dans le groupe constitué de glucose, fructose, sucrose, mannose, xylose, arabinose, galactose, lactose, éthanol, cellobiose, glycérol et polysaccharides tels que la cellulose, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préféré, la source de carbone comprend du glucose.
Dans le cadre de la présente invention, la concentration en source de carbone est contrôlée. Dans le cadre de la présente invention, la concentration en source de carbone est adaptée aux besoins du microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline, utilisé dans le cadre du procédé de la présente invention.
Dans le cadre de la présente invention, la concentration en source de carbone est maintenue à une concentration comprise entre 0 et 20 g.L-1, de préférence entre 0,1 et 10 g.L-1et très préférentiellement entre 0,5 et 5 g.L-1 .L’ajout d’une source de carbone, en particulier glucose, est en général réalisé en continu.
De manière générale, l’expression « source d’azote» se réfère à une source d’azote qui pourrait être utilisé pour soutenir la croissance des microorganismes. Des exemples de sources d'azote appropriées sont les sources d'azote inorganique telles que les nitrates et les sels d'ammonium et les sources d'azote organique telles que l'extrait de levure, urée, peptone.
Les sels inorganiques utilisables sont par exemple, entre autres, les sulfates, les nitrates, les chlorures, les carbonates, les hydrogénophosphates et les phosphates de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, de zinc et de fer.
Dans le cadre de la présente invention, des facteurs de croissance utilisables sont, par exemple, D-biotine, acide nicotinique, thiamine (HCl), pyridoxine (HCl), acide para-aminobenzoique, myo-inositol, pantothénate de calcium, Na2-EDTA, ZnSO4.7H2O, MnCl2.4H2O, CoCl2.6H2O, CuSO4.5H2O, Na2MoO4.2H2O, CaCl2.2H2O, FeSO4.7H2O, H3BO3, KI.
Dans le cadre de la présente invention, la concentration en source d’azote et/ou facteurs de croissance peut être contrôlée. Dans le cadre de la présente invention, la concentration en source d’azote et/ou facteurs de croissance peut être comprise entre 0 et 5 g.L-1, de préférence entre 0,1 et 2,5 g.L-1, et très préférentiellement entre 0,2 et 1,5 g.L-1.
En outre, des ions magnésium, tels que du sulfate de magnésium, peuvent être ajoutés à une concentration comprise entre 0 et 0,5 g.L-1, de préférence entre 0,01 et 0,25 g.L-1, et très préférentiellement entre 0,02 et 0,15 g.L-1. L’ajout en ions magnésium peut être continu.
Dans le cadre de la présente invention, la concentration en biomasse peut être contrôlée. La concentration en biomasse, exprimée en masse sèche, peut être comprise entre 2 et 50 g/L, de préférence comprise entre 5 et 25 g/L, très préférentiellement comprise entre 8 et 15 g/L
Dans le cadre de la présente invention, la concentration en biomasse peut être contrôlée par la mesure de la densité optique. En général la densité optique, mesurée à 880 nm, est comprise entre 5 et 400, de préférence comprise entre 20 et 200, très préférentiellement comprise entre 40 et 100 et encore plus préférentiellement comprise entre 60 et 80 . La mesure de la densité optique à 880 nm peut être effectuée en continu, en ligne. La densité optique à 880 nm peut être mesurée à l’aide d’une sonde Hamilton Dencytee Unit.
Dans le cadre de la présente invention, la concentration en biomasse peut être contrôlée par la mesure de la densité optique à 600 nm. En général la densité optique, mesurée à 600 nm est comprise entre 2 et 100, de préférence comprise entre 5 et 80, très préférentiellement comprise entre 10 et 60 et encore plus préférentiellement comprise entre 25 et 45. La mesure de la densité optique à 600 nm peut être mesurée en prélevant un échantillon de milieu de croissance. L’échantillon est ensuite dilué 50 fois dans l’eau. La densité optique à 600 nm peut être mesurée à l’aide d’un spectrophotomètre réglé à 600 nm.
Dans le cadre de la présente invention, le microorganisme peut être n'importe quel micro-organisme capable de former un composé de formule (I), de préférence de la vanilline par bioconversion d'un substrat approprié. Le microorganisme, en particulier bactérie ou fungus, peut être un microorganisme sauvage, modifié génétiquement par biologie moléculaire, muté, par mutagénèse aléatoire ou dirigée. De préférence le microorganisme est choisi parmi les bactéries appartenant à l’ordre desActinomycetales,Caulobacterales ou Pseudomonadales,de préférence appartenant à la famille desStreptomycetacae,Pseudonocardiacae,Micrococcaceae, Caulobacteraceae, ou Pseudomonadaceae,très préférentiellementStreptomyces setonii, Amycolatopsis sp. Streptomyces psammoticus, Amycolatopsis thermoflava, Micrococcus sp, Caulobacter segnis, Pseudomonasfluorescens,ou leurs mutants, encore plus préférentiellementStreptomyces setonii, Amycolatopsis sp., Streptomyces psammoticus. De manière préférée la réaction de bioconversion est conduite en présence d’une souche disponible sous le numéro ATCC39116, DSMZ 9991, DSMZ 9992, CCTCC 2015329, CCTCC 2011265, IMI 390106 ou Zyl 926 ou leurs mutants, préférentiellement ATCC39116, DSMZ 9991, DSMZ 9992, CCTCC 2015329, IMI 390106 ou Zyl 926 ou leurs mutants et très préférentiellement ATCC39116, DSMZ 9991, DSMZ 9992, CCTCC 2015329, IMI 390106 ou Zyl 926. Selon un autre mode de réalisation le microorganisme peut être choisi parmi les microorganismes génétiquement modifiés appartenant à la familleSaccharomyces cerevisiae,Schizosaccharomyces pombe,E.coli,Corynebacterium glutamicul.
Le microorganisme utilisé dans le cadre de la présente invention peut également être une souche telle que décrite dans WO 2014/102368, WO 2016/001203 ou EP 2721148.
Selon un autre mode de réalisation, le microorganisme est choisi parmi les fungus appartenant au genre desAspergillus,Pycnoporus,Penicillium, de préférence appartenant à la familleAspergillus luchuensis,Aspergillus niger,Picnoporus cinnabarinus,Penicillium camamberti
Dans le cadre de la présente invention, le substrat peut être transformé par bioconversion en composé de formule (I), de préférence en vanilline. Le substrat est en général choisi dans le groupe constitué de glucose, acide férulique, eugénol, isoeugénol, acide coumarique, acide cafféique, L-tyrosine, l’acide vanillique, 4-vinyl guaiacol, de préférence choisi parmi glucose, acide férulique et eugénol.
En général, le procédé continu de croissance peut être précédé d’une étape (a0) pendant laquelle un microorganisme est mis en culture de manière à obtenir une quantité de biomasse suffisante. Cette quantité de biomasse suffisante peut ensuite être utilisée dans un procédé continu de croissance selon la présente invention.
La mise en culture de la bactérie est généralement réalisée en milieu aqueux, en présence d’éléments nutritifs. En général, le milieu de culture comprend une source de carbone, une source organique ou inorganique d’azote, des sels inorganiques et des facteurs de croissance. L’homme du métier pourra adapter la composition du milieu de culture aux besoins du microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline utilisé dans le cadre du procédé de la présente invention. La concentration en source de carbone est généralement comprise entre 5 et 50 g.L-1, de préférence entre 20 et 34 g.L-1. La source d’azote, telle qu’un extrait de levure, et les facteurs de croissance sont en général ajoutés à une concentration comprise entre 2 et 20 g.L-1, de préférence entre 5 et 10 g.L-1. En outre, des ions magnésium, tels que du sulfate de magnésium, peuvent être ajoutés à une concentration comprise entre 0,1 et 5 g.L-1, de préférence comprise entre 0,5 et 1 g.L-1. En général, le pH de la mise en culture est compris entre 3 et 9, en particulier compris entre 4 et 8, et très préférentiellement compris entre 6 et 8. En général, la température de la mise en culture est comprise entre 10 à 55°C, de manière particulièrement préférée dans la plage de 30 à 50°C, et très préférentiellement entre 35°C et 45°C.
La période de culture dure en général entre 15 minutes et 80 heures, de préférence entre 1 heure et 50 heures et très préférentiellement entre 5 heures et 40 heures. La durée de la période de culture est variable et peut être adaptée en fonction du microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline utilisé dans le cadre de la présente invention. A titre illustratif, la période de culture peut durer jusqu’à ce que la source de carbone, en général du glucose, soit presque intégralement consommée, de préférence telle que la concentration en source de carbone soit inférieure ou égale à 15 g.L-1, de préférence inférieure ou égale à 5 g.L-1, très préférentiellement inférieure ou égale à 3 g.L-1. Selon un autre mode de réalisation, la période de culture peut durer jusqu’à ce que 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% de la source de carbone introduite en début d’étape (a0) ait été consommée.
Selon un autre aspect, la présente invention porte sur un procédé de production de composé de formule (I) de préférence de vanilline caractérisé en ce qu’il comprend une étape (a) de croissance en continu d’un microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline.
Dans le cadre de ce mode de réalisation, l’étape (a) est conduite dans les conditions décrites précédemment pour le procédé continu de croissance d’un microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline.
Le procédé de production de composé de formule (I), de préférence de vanilline peut comprendre en outre une étape (a0) préalable à l’étape (a) telle que décrite ci-dessus.
Selon un mode de réalisation, le procédé de production de composé de formule (I), de préférence de vanilline comprend en outre une étape (b) de bioconversion dans laquelle le microorganisme transforme un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline.
Les étapes (a) et (b) peuvent être réalisées successivement, l’étape (a) est réalisée avant l’étape (b). Selon un autre mode de réalisation, les étapes (a) et (b) peuvent être réalisées simultanément.
L’étape (b) de bioconversion peut notamment être réalisée dans les conditions décrites dans EP0885968, EP0761817, ou WO2017/025339.
Selon une alternative, l’étape (b) peut être réalisée en batch ou en fed-batch. Le substrat de bioconversion peut être ajouté en une fois ou en plusieurs fois. Selon un autre mode de réalisation l’étape (b) peut être réalisée en continu. En particulier du substrat de bioconversion peut être alimenté en continu. Optionnellement, un flux (F2) comprenant le composé de formule (I), de préférence la vanilline peut être retiré en continu. Le flux (F2) peut également comprendre optionnellement du substrat de fermentation, des impuretés et de la biomasse.
L’étape (b) peut être réalisée en conditions aseptiques, de préférence stériles. Selon un autre mode de réalisation, l’étape (b) peut être réalisée sans condition d’asepsie ou stérilité.
En particulier le substrat de bioconversion peut être choisi parmi glucose, acide férulique, eugénol, isoeugénol, acide coumarique, acide caféique, L-tyrosine, l’acide vanillique, 4-vinyl guaiacol, de préférence choisi parmi glucose, acide férulique et eugénol.
Dans le cadre de la présente invention, le microorganisme peut être n'importe quel micro-organisme capable de former du composé de formule (I), de préférence de la vanilline par bioconversion d'un substrat approprié. Le microorganisme, en particulier bactérie ou fungus, peut être un microorganisme sauvage, modifié génétiquement par biologie moléculaire, muté, par mutagénèse aléatoire ou dirigée. De préférence le microorganisme est choisi parmi les bactéries appartenant à l’ordre desActinomycetales,Caulobacterales ou Pseudomonadales,de préférence appartenant à la famille desStreptomycetacae,Pseudonocardiacae,Micrococcaceae, Caulobacteraceae, ou Pseudomonadaceae,très préférentiellementStreptomyces setonii, Amycolatopsis sp. Streptomyces psammoticus, Amycolatopsis thermoflava, Micrococcus sp, Caulobacter segnis, Pseudomonasfluorescens.ou leurs mutants, encore plus préférentiellementStreptomyces setonii, Amycolatopsis sp. Streptomyces psammoticus. De manière préférée la réaction de bioconversion est conduite en présence d’une souche disponible sous le numéro ATCC39116, DSMZ 9991, DSMZ 9992, CCTCC 2015329, CCTCC 2011265, IMI 390106 ou Zyl 926 ou leurs mutants, préférentiellement ATCC39116, DSMZ 9991, DSMZ 9992, CCTCC 2015329, IMI 390106 ou Zyl 926 ou leurs mutants et très préférentiellement ATCC39116, DSMZ 9991, DSMZ 9992, CCTCC 2015329, IMI 390106 ou Zyl 926.
Selon un autre mode de réalisation le microorganisme peut être choisi parmi les microorganismes génétiquement modifiés appartenant à la familleSaccharomyces cerevisiae,Schizosaccharomyces pombe,E.coli,Corynebacterium glutamicul.
Le microorganisme utilisé dans le cadre de la présente invention peut également être une souche telle que décrite dans WO 2014/102368, WO 2016/001203 ou EP 2721148.
Selon un autre mode de réalisation, le microorganisme est choisi parmi les fungus appartenant au genre desAspergillus,Pycnoporus,Penicillium, de préférence appartenant à la familleAspergillus luchuensis,Aspergillus niger,Picnoporus cinnabarinus,Penicillium camamberti
Selon un premier aspect de la présente invention, l’étape (b) est opérée en procédé batch selon la . Selon ce mode de réalisation, l’étape (a) est réalisée dans un fermenteur. Un flux (F1) est retiré de ce fermenteur pour alimenter un réacteur ou un fermenteur. La bioconversion est réalisée dans les conditions batch tel que décrites dans EP0885968, avec ou sans stérilisation du réacteur ou fermenteur utilisé dans le cadre de l’étape (b) de bioconversion. Selon ces modes de réalisation, le flux (F1) peut alimenter plusieurs réacteurs ou fermenteurs opérés en batch en parallèle.
Selon un autre aspect de la présente invention, l’étape (b) est opérée en procédé continu à l’issue de l’étape (a), selon la . Selon ce mode de réalisation, l’étape (a) est réalisée dans un fermenteur. Un flux (F1) est retiré de ce fermenteur pour alimenter un réacteur, un fermenteur ou une cascade de réacteur ou de fermenteur dans lequel est effectuée l’étape (b) de bioconversion. L’acide férulique est alimenté en continu dans le réacteur ou fermenteur dans lequel est effectuée la bioconversion. Selon ce mode de réalisation, le flux (F1) peut alimenter plusieurs réacteurs ou fermenteurs opérés en continu en parallèle.
Selon un autre aspect de la présente invention, l’étape (b) est opérée en procédé continu simultanément à l’étape (a), selon la . Selon ce mode de réalisation, le fermenteur est alimenté en continu en milieu de croissance et en substrat de fermentation. Un flux (F3) peut être retiré comprenant du composé de formule (I), de préférence de la vanilline, et optionnellement du substrat de fermentation, des impuretés et de la biomasse.
Les procédés continus de croissance et de production de composé de formule (I) de préférence de vanilline selon la présente invention sont particulièrement avantageux en ce qu’ils permettent un gain de temps et de productivité. Ces procédés permettent également un gain en termes de réduction de la fréquence des opérations de maintenance. Le risque de contamination dans le réacteur ou le fermenteur, opéré en continu, est également réduit, étant donné que la concentration en biomasse est élevée par rapport à la concentration en contaminant éventuel, le risque de colonisation par un agent contaminant est ainsi réduit. Enfin la composition de la biomasse est plus homogène, contrairement aux procédés batch dans lequel la composition en biomasse pouvait varier d’un lot de croissance à un autre. Cette homogénéité permet d’obtenir une composition de vanilline brute plus homogène. Ceci permet de faciliter notamment les procédés de purification.
Dans le cadre de la présente invention, l’étape (b) peut être suivie d’une étape (c) de purification du composé de formule (I), de préférence de la vanilline, obtenu. En général, la purification comprend une première étape dans laquelle le moût de fermentation est séparé de la biomasse. La purification du composé de formule (I) de préférence de la vanilline obtenu à l’issue de l’étape (b) peut notamment être réalisée par extraction liquide/liquide, par distillation, par cristallisation, par évaporation dans un évaporateur à film raclé, à film tombant, dans un évaporateur à cloison, et/ou par stripping. Des étapes de nanofiltration, d’ultrafiltrations peuvent également être opérées dans le cadre de l’étape (c) de purification. A titre illustratif, le procédé de purification peut être réalisé selon les procédés décrits dans WO2013/087795, WO 2014/114590, WO2018/146210, WO2021/019005.
Selon un autre mode de réalisation, la vanilline peut être extraite en continu du fermenteur grâce à un dispositif de séparation de la vanilline. A titre illustratif, le procédé de purification peut être réalisé selon le procédé décrit dans WO2017/025339. Il n’y a pas de limitation particulière quant au choix du dispositif de séparation de la vanilline. De préférence, le dispositif de séparation de la vanilline est un dispositif de filtration sur membrane. Ce type de dispositif permet de récupérer du moût de fermentation, un rétentat contenant le microorganisme et un filtrat exempt de microorganisme. Le dispositif de séparation de la vanilline peut également permettre l’extraction sélective de la vanilline du moût de fermentation extrait.
La présente invention vise également un composé de formule (I), de préférence une vanilline, susceptible d’être obtenu selon le procédé de la présente invention. Enfin la présente invention se réfère à l’utilisation du composé de formule (I), de préférence de la vanilline obtenu selon la présente invention en tant qu’arôme dans le domaine de l’alimentation humaine et animale, de la pharmacie, ou en tant que parfum dans l'industrie des cosmétiques, de la parfumerie et de la détergence.
Exemple 1 : mise en culture
La soucheStreptomyces setoniiATCC 39116 est cultivée dans les conditions décrites dans le document WO2017/025339.
Exemple 2 : Procédé continu selon l’invention
Le microorganismeStreptomyces setoniiest mis en culture selon l’exemple 1.
Lorsque la concentration en glucose dans le milieu descend en dessous de 3 g/L, un nouveau milieu de croissance contenant du glucose à 30 g/L et MgSO4, 7H2O à 0,8 g/L est introduit de manière continue dans le fermenteur. Ce milieu a été préalablement stérilisé. Une ligne de vidange soutire le milieu de croissance au même débit que le débit d’arrivée du milieu de croissance pour maintenir le volume du fermenteur constant. Les conditions de culture sont identiques à celles de l’exemple 1. Dans ces conditions, la concentration de la biomasse reste constante et la culture est maintenue pendant 13 jours.
On n’observe pas de dégradation de la biomasse au cours de la période de 13 jours de culture.
Exemple 3 : Procédé continu selon l’invention
Le microorganismeStreptomyces setoniiest mis en culture selon l’exemple 1.
Lorsque la concentration en glucose dans le milieu descend en dessous de 3 g/L, un nouveau milieu de croissance contenant du glucose à 30 g/L et MgSO4, 7H2O à 0,8 g/L est introduit de manière continue dans le fermenteur. Ce milieu a été préalablement stérilisé. Une ligne de vidange soutire le milieu de croissance au même débit que le débit d’arrivée du milieu de croissance pour maintenir le volume du fermenteur constant. Les conditions de culture sont identiques à celles de l’exemple 1. Après 146h de croissance (environ 6 jours), un volume de milieu de croissance contenant la biomasse est soutirée du fermenteur. Un même volume de milieu de croissance contenant du glucose à 30 g/L et MgSO4, 7H2O à 0,8 g/L est introduit instantanément dans le fermenteur. L’alimentation et la vidange sont ensuite arrêtées. Les conditions d’aération, de température et d’agitation ne changent pas. Après 8,5h, la concentration en glucose est inférieure à 4 g/L. L’alimentation avec du milieu de croissance contenant du glucose à 30 g/L et MgSO4, 7H2O à 0,8 g/L est redémarrée, ainsi que le soutirage par la ligne de vidange.
On n’observe pas de dégradation de la biomasse lors d’une variation soudaine de la composition du milieu de croissance. On note également que lorsque l’alimentation en milieu de croissance et le soutirage sont redémarrés de manière continue, la croissance du microorganisme se poursuit sans changement.
Exemple 4 : Procédé continu selon l’invention
Le microorganismeStreptomyces setoniiest mis en culture selon l’exemple 1.
Lorsque la concentration en glucose dans le milieu descend en dessous de 3 g/L, un nouveau milieu de croissance contenant du glucose à 30 g/L et MgSO4, 7H2O à 0,8 g/L est introduit de manière continue dans le fermenteur. Ce milieu a été préalablement stérilisé. Une ligne de vidange soutire le milieu de croissance au même débit que le débit d’arrivée du milieu de croissance pour maintenir le volume du fermenteur constant. Les conditions de culture sont identiques à celles de l’exemple 1.
Après 146h de croissance (environ 6 jours), un volume de milieu de croissance contenant la biomasse est soutirée du fermenteur. Un même volume de milieu de croissance contenant du glucose à 30 g/L et MgSO4, 7H2O à 0,8 g/L est introduit instantanément dans le fermenteur. L’alimentation et la vidange sont ensuite arrêtées. Les conditions d’aération, de température et d’agitation ne changent pas.
Après une nouvelle période de 146h de croissance, un volume de milieu de croissance contenant la biomasse est soutirée du fermenteur. Un même volume de milieu de croissance contenant du glucose à 30 g/L et MgSO4, 7H2O à 0,8 g/L est introduit instantanément dans le fermenteur. L’alimentation et la vidange sont ensuite arrêtées. Les conditions d’aération, de température et d’agitation ne changent pas.
On n’observe pas de dégradation de la biomasse lors des variations soudaines de la composition du milieu de croissance. On note également qu’à chacune de ces variations, le microorganisme est capable de poursuivre sa croissance.
Exemple 5 : Préparation de vanilline
Du milieu de croissance contenant de la biomasse, préparé selon les exemples 2, 3 ou 4, est utilisé. Le pH du milieu de croissance est ajusté à 8,4 par ajout de soude à 30% molaire et maintenu constant, sous agitation.
Une solution contenant de l’acide férulique (78 g), de la soude à 30% molaire (60 g), et de l’eau (522 g) est préparée. Cette solution est ensuite ajoutée dans le fermenteur contenant la biomasse.
Quelle que soit la méthode de préparation de la biomasse, on mesure une concentration en vanilline, après 24h, de l’ordre de 15 g/L, 0,3 g/L en acide férulique par HPLC. Le taux de conversion d’acide férulique de l’ordre de 99%.
Ainsi le procédé continu de croissance du microorganisme n’a pas d’effet délétère sur le microorganisme. Le microorganisme permet la bioconversion d’un substrat en vanilline de manière aussi efficace que les procédés de l’art antérieur dans lesquels la croissance est effectuée en batch.
Toutefois les procédés continus de croissance tels que décrits aux exemples 2 à 4 permettent un gain de temps et de productivité de l’ordre de 20%. Ces procédés permettent également un gain en termes de réduction de la fréquence des opérations de maintenance, de nettoyage. Le dimensionnement des équipements requis pour la production d’un volume annuel de vanilline est réduit.
Claims (8)
- Procédé continu comprenant une étape (a) de croissance d’un microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline dans lequel le composé de formule (I) est
dans lequel n est compris entre 0 et 5, de préférence compris entre 1 et 2,
R, identique ou différent, est choisi dans le groupe constitué de OH, OR1, formyle -CHO, -CO2H, les chaines alkyles linéaires ou branchées, optionnellement substituées, comprenant entre 1 et 6 atomes de carbone, alcényles, linéaires ou branchées, optionnellement substituées, comprenant entre 1 et 6 atomes de carbone. - Procédé continu selon la revendication 1 caractérisé en ce que le procédé de croissance est réalisé dans un milieu de croissance.
- Procédé continu selon la revendication 2 caractérisé en ce que le milieu de croissance est ajouté en continu.
- Procédé continu selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l’étape (a) est précédée d’une étape (a0) de mise en culture du microorganisme.
- Procédé continu selon l’une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le substrat est choisi dans le groupe constitué de glucose, acide férulique, eugénol, isoeugénol, acide coumarique, acide cafféique, L-tyrosine, l’acide vanillique, 4-vinyl guaiacol, de préférence choisi parmi glucose, acide férulique et eugénol.
- Procédé de production d’un composé de formule (I), de préférence de vanilline caractérisé en ce qu’il comprend une étape (a) de croissance en continu d’un microorganisme apte à transformer un substrat en composé de formule (I), de préférence en vanilline selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 et comprenant une étape (b) de bioconversion.
- Procédé de production d’un composé de formule (I), de préférence de vanilline selon la revendication 6 caractérisé en ce que les étapes (a) et (b) sont successives.
- Procédé de production d’un composé de formule (I), de préférence de vanilline selon l’une quelconque des revendications 6 à 7 caractérisé en ce que les étapes (a) et (b) sont simultanées.
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