FR3134307A1 - Biomarqueur il-10 pour la reduction de l’antibiotherapie chez les nouveau-nes - Google Patents
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Abstract
L’invention concerne une méthode in vitro pour déterminer si un traitement aux antibiotiques est susceptible d’être arrêté chez un patient nouveau-né susceptible d’avoir une infection, notamment sepsis néonatal tardif, et ayant préalablement reçu un traitement aux antibiotiques.
Description
L’invention concerne une méthode in vitro pour déterminer si un traitement à un antibiotique est susceptible d’être arrêté chez un patient nouveau-né susceptible d’avoir une infection, notamment un sepsis néonatal tardif et ayant préalablement reçu un traitement par antibiotiques.
Le sepsis est une des causes majeures de morbidité et mortalité chez les nouveau-nés. Le sepsis néonatal est une infection invasive, habituellement bactérienne qui survient au cours de la période néonatale. Il existe deux catégories de sepsis néonatal, à savoir le sepsis néonatal précoce qui apparait généralement avant les trois premiers jours du nouveau-né ou le sepsis néonatal tardif, qui apparait au quatrième jour ou plus tard. Un sepsis néonatal est dit tardif par opposition aux infections précoces qui sont pour la plupart transmises de la mère au nouveau-né lors de la grossesse ou l’accouchement. Les symptômes sont multiples, non spécifiques, complexes et le diagnostic se base sur les résultats d’hémoculture en laboratoire. Le diagnostic par hémoculture présente un risque de faux négatifs et le volume de sang nécessaire pour réaliser une culture optimale peut parfois ne pas être prélevé chez les nouveau-nés de très faible poids. De plus, les résultats de l’hémoculture sont généralement obtenus dans un délai de 48 heures.
Compte tenu de la progression rapide du sepsis et de son taux de mortalité élevé, une antibiothérapie empirique rapide est généralement administrée chez le nouveau-né lors de son arrivée en service de néonatalogie en cas de suspicion du sepsis et en attendant les résultats de l'hémoculture. Ainsi, une certaine proportion de patients reçoit un traitement antibiotique alors que ce dernier n’est finalement pas nécessaire.
Or, le recours systématique à l’antibiothérapie chez ces nouveau-nés, outre la participation à l’émergence de bactéries multi-résistantes, peut également présenter des effets délétères, notamment une mortalité durant l’hospitalisation (Ting et al. 2016. JAMA pediatrics, 170(12) :1181-1187 ) ou sur le moyen/long terme, une perturbation du microbiote qui peut être impliquée dans la survenue de pathologies ultérieures telles que des difficultés respiratoires (Kummeling I. et al. Pediatrics, 2007. 119(1) :e225-231).
Il est ainsi impératif de développer des tests de diagnostics rapides et fiables afin de minimiser le recours à l’antibiothérapie prolongée chez des nouveau-nés n’ayant finalement pas d’infection. Un diagnostic rapide permettrait ainsi de déterminer si un traitement aux antibiotiques doit être poursuivi lorsqu’il a été administré en cas de suspicion de ladite infection et de maintenir l’antibiothérapie aux seuls nouveau-nés présentant effectivement une infection, par exemple un sepsis néonatal tardif.
Un certain nombre de biomarqueurs ont été étudiés pour le diagnostic du sepsis chez les nouveau-nés. La procalcitonine (PCT), un facteur d’inflammation précoce utilisé comme biomarqueur pour les infections bactériennes chez les adultes a été fréquemment utilisé comme marqueur de diagnostic pour le sepsis néonatal. Néanmoins, son utilisation clinique pour diagnostiquer le sepsis néonatal est débattue (Pontrelli G. et al. BMC Infect Dis. 2017; 17: 302 ; Eschborn S and Weitkamp J-H, Journal of Perinatology, 2019, ;39(7):893-903) et ce marqueur doit être utilisé en combinaison avec d’autres marqueurs cliniques et des données de laboratoires pour évaluer la nécessité de poursuivre l’antibiothérapie.
Ainsi, il existe un besoin d’identifier un biomarqueur permettant d’éviter ou de réduire l’exposition aux antibiotiques chez des nouveau-nés.
L’interleukine 10 (IL-10), une cytokine anti-inflammatoire jouant également un rôle comme facteur immuno-régulateur a été étudiée comme biomarqueur de diagnostic du sepsis néonatal, sans pour autant présenter de résultats significatifs pour la prise de décision médicale. Seules des études de petites échelles ou des analyses rétrospectives ont été réalisées pour évaluer les performances de l’IL-10 comme biomarqueur pour diagnostiquer le sepsis néonatal (Wang et al. Pediatr Crit Care Med. 2021. 22(9) :e492-e501 ; Zeitoun AA et al. Scand J Infect Dis. 2010 Apr;42(4):299-305 ; Sherwin et al. Am J Perinatol, 2008 Nov;25(10):629-36). Ainsi, des études rigoureuses à plus grandes échelles sont nécessaires afin d’évaluer précisément l’efficacité de ce biomarqueur pour son utilisation clinique afin de minimiser la mise en œuvre des antibiotiques.
Les inventeurs dans la présente demande ont mené une étude prospective et multicentrique dans deux unités de soins intensifs néonatals à grande échelle pour évaluer la fiabilité de différents biomarqueurs en tant qu’outils dans l’arrêt des traitements aux antibiotiques prescrits initialement suite à une suspicion d’infection, notamment de sepsis néonatal tardif. Les inventeurs ont montré de manière surprenante que parmi ces biomarqueurs, et contrairement à l’IL-6, la détermination de la concentration protéique de l’IL-10 permet d’éviter ou de réduire précocement l’antibiothérapie chez plus de la moitié des patients diagnostiqués comme n’ayant pas de sepsis néonatal tardif, suite par exemple à un résultat d’hémoculture négatif. Cette performance est maintenue lorsque ce biomarqueur est combiné par exemple à la PCT.
Le biomarqueur IL10, utilisé seul ou en combinaison, trouve ainsi une application toute particulière chez les patients en service de néonatalogie en tant qu’outil dans l’arrêt précoce des traitements antibiotiques prescrits initialement suite à une suspicion de sepsis néonatal tardif.
La présente invention concerne une méthode in vitro pour déterminer si un traitement à un antibiotique est susceptible d’être arrêté chez un patient nouveau-né susceptible d’avoir un sepsis néonatal tardif et ayant préalablement reçu un traitement à l’antibiotique, ladite méthode comprenant la détermination de la concentration protéique d’IL-10 dans un échantillon biologique préalablement obtenu dudit patient et la comparaison de la concentration ainsi déterminée à une valeur seuil de référence, caractérisée en ce qu’une concentration protéique d’IL-10 inférieure à ladite valeur seuil de référence indique que le traitement à l’antibiotique est susceptible d’être arrêté et que le patient n’a pas de sepsis néonatal tardif. De préférence, la concentration protéique d’IL-10 est déterminée par une méthode immuno-enzymatique ELISA, de préférence une méthode microfluidique d’ELISA. Dans un mode de réalisation particulier, ledit échantillon biologique est un échantillon de sang, de plasma ou de sérum, de préférence un échantillon biologique de sérum. Le volume de l’échantillon biologique préalablement obtenu dudit patient est de préférence inférieur à 100 µL, inférieur à 60 µL, de préférence encore, inférieur à 30 µL. Dans un mode de réalisation particulier, la valeur seuil de référence de la concentration protéique d’IL-10 est de 45 pg/mL, de préférence de 20 pg/mL, et de préférence encore, comprise entre 5 et 10 pg/mL, comme par exemple 7,27 pg/mL.
L’échantillon biologique est préférablement obtenu d’un patient qui est un nouveau-né de plus de 7 jours. De préférence, le patient présente au moins un signe clinique associé à un syndrome de sepsis néonatal tardif, de préférence le signe clinique est choisi parmi : une fièvre ≥ 38°C, Tachycardie ≥ 160/min, temps de recoloration cutanée (TRC) ≥ 3 secondes, teint gris et/ou pâle, syndrome d’apnées et bradycardies, assistance ventilatoire accrue et/ou augmentation de la FiO2, ballonnements digestifs, saignement rectaux, hypotonie, léthargie, convulsions sans autre cause évidente, rash cutané ou inflammation au point de ponction du cathéter veineux central, ou une combinaison de ces signes.
Dans un mode de réalisation particulier, seule la concentration protéique d’IL-10 est déterminée.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la présente méthode selon l’invention peut comprendre en outre la détermination de la concentration protéique de la procalcitonine (PCT), ladite méthode étant caractérisée en ce que des concentrations protéiques inférieures d’IL-10 et de la PCT à des valeurs seuils correspondantes indiquent que le traitement à l’antibiotique est susceptible d’être arrêté et que le patient n’a pas un sepsis néonatal tardif.
Afin de déterminer si le traitement aux antibiotiques est susceptible d’être arrêté chez un patient nouveau-né susceptible d’avoir un sepsis néonatal tardif, les inventeurs ont montré en réalisant une étude à large échelle sur une grande cohorte de patients, que la détermination de la concentration protéique d’IL-10 dans un échantillon biologique du patient en comparaison à une valeur seuil de référence permet d’évaluer si le traitement antibiotique chez le patient est susceptible d’être arrêté, ledit patient n’ayant pas de sepsis néonatal tardif. Ceci permet ainsi de limiter l’antibiothérapie chez un patient qui n'en a finalement pas besoin.
La présente demande concerne une méthode in vitro pour déterminer si un traitement à un antibiotique est susceptible d’être arrêté chez un patient nouveau-né susceptible d’avoir un sepsis néonatal tardif et ayant préalablement reçu un traitement à l’antibiotique,
ladite méthode comprenant la détermination de la concentration protéique d’IL-10 dans un échantillon biologique préalablement obtenu dudit patient et la comparaison de la concentration ainsi déterminée à une valeur seuil de référence,
caractérisée en ce qu’une concentration protéique d’IL-10 inférieure à la valeur seuil de référence indique que le traitement à l’antibiotique est susceptible d’être arrêté et que le patient n’a pas de sepsis néonatal tardif.
ladite méthode comprenant la détermination de la concentration protéique d’IL-10 dans un échantillon biologique préalablement obtenu dudit patient et la comparaison de la concentration ainsi déterminée à une valeur seuil de référence,
caractérisée en ce qu’une concentration protéique d’IL-10 inférieure à la valeur seuil de référence indique que le traitement à l’antibiotique est susceptible d’être arrêté et que le patient n’a pas de sepsis néonatal tardif.
Le sepsis néonatal est une infection invasive, habituellement bactérienne, survenant au cours de la période néonatale. Les symptômes sont multiples, non spécifiques et comprennent une diminution de l'activité spontanée, une succion moins vigoureuse, une apnée, une bradycardie, une instabilité thermique, une détresse respiratoire, des vomissements, une diarrhée, une distension abdominale, une nervosité, des convulsions, un ictère ou tout autre symptôme anormal. Le sepsis néonatal peut être catégorisé en deux catégories, le sepsis néonatal précoce qui apparait généralement avant les trois premiers jours du nouveau-né ou le sepsis néonatal tardif qui apparait au quatrième jour ou plus tard.
Comme expliqué précédemment, le sepsis néonatal tardif est habituellement contracté à partir de l'environnement (infections nosocomiales néonatales) et survient après 3 jours de vie, par opposition au sepsis néonatal précoce qui est une infection généralement transmise de la mère au nouveau-né lors de la grossesse ou l’accouchement. Les staphylocoques sont responsables de 30 à 60% des infections tardives et sont le plus souvent dues à des dispositifs intravasculaires (en particulier les cathéters vasculaires centraux). La bactérieE. coliest également de plus en plus souvent responsable de sepsis tardif en particulier chez l'enfant de très petit poids de naissance. Les organismes qui peuvent causer un sepsis néonatal sont à titre d’exemples non limitatifs : les staphylocoques à coagulase négative, y comprisS. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. warneri, S. saprophyticus, S. cohnii, etS. capitis, les streptocoques du groupe B,Staphylococcus aureus, Enterococcus fecalisetE. faecium, Listeria monocytogenes,Escherichia coli,P. aeruginosa,Haemophilus influenzae,Streptococcus bovis, streptocoques α-hémolytiques,Streptococcus pneumoniae,Neisseria meningitidesetN. gonorrhoeae.
Les nouveau-nés suspectés d’avoir un sepsis néonatal tardif, en particulier présentant un des signes cliniques évoquant un sepsis néonatal tardif sont traités par antibiothérapie. En effet, comme présenté précédemment, en service de néonatalogie, le temps que les résultats de l’hémoculture soient disponibles pour confirmer ou non la présence ou non d’un sepsis néonatal tardif, ce qui représente en pratique 48h, les nouveau-nés sont traités par antibiotiques. L’antibiotique pouvant être administré chez un patient nouveau-né peut inclure un des antibiotiques suivants à titre d’exemple : l’amoxicilline, amikacine, aztréonam, chloramphénicol, ceftazidime, clindamycine, céfalotine, ciprofloxacine, colistine, céfotétan, céfotaxime, érythromycine, acide fusidique, fosfomycine, céfoxitine, furanes, gentamicine, imipénème, kanamycine, lincomycine, céfamandole, minocycline, latamoxef, métronidazole, acide nalidixique, nétilmicine, oxacilline, benzylpénicilline, péfloxacine, pipéracilline, pristinamycine, rifampicine, spiramycine, sulfamides, streptomycine, triméthoprime, sulfamétoxazole, tétracycline, téicoplanine, ticarcilline, tobramycine, triméthoprime, vancomycine, de préférence l’amoxicilline, la gentamicine ou le céfotaxime. Les antibiotiques peuvent être adaptés selon l'antibiogramme et la localisation de l'infection.
Les inventeurs ont montré que l’interleukine 10 (IL-10) est un biomarqueur qui permet d’évaluer de manière fiable et rapide si un traitement à un antibiotique est susceptible d’être arrêté chez un nouveau-né et si ledit patient n’a pas un sepsis néonatal tardif.
Chez l’homme, le gène de l’interleukine-10 (IL-10) (Gene ID : 3586, mis-à-jour le 27 mars 2022) code pour une protéine de 178 acide-aminés (UniProtKB – P22301, modifié le 23 février 2022) comprenant un signal peptide de 18 acide-aminés. L’IL-10 comprend la séquence d’acide aminés SEQ ID NO : 1. L’interleukine 10, parfois appelé également CSIF (de l’anglais « human cytokine synthesis inhibitory factor ») est une protéine produite par les monocytes et à moindre échelle par les lymphocytes et ayant de nombreux effets sur l’immuno-régulation et l’inflammation. L’IL-10 se lie à son récepteur hétérotétramérique comprenant IL10RA et IL10RB menant à la phosphorylation de STAT3 via JAK1 et STAT-2. STAT3 est ensuite transloqué dans le noyau de la cellule pour réguler l’expression de médiateurs anti-inflammatoires.
La détermination de la concentration protéique d’IL-10 dans un échantillon biologique préalablement prélevé chez un nouveau-né et sa comparaison à une valeur seuil de référence permet de déterminer si un traitement à un antibiotique est susceptible d’être arrêté et si le nouveau-né a un sepsis néonatal tardif.
La concentration protéique du biomarqueur dans un échantillon biologique selon la présente divulgation, en particulier de l’IL-10 peut être déterminée par toute méthode appropriée connue de l'homme de métier. La concentration de la protéine peut être mesurée, par exemple, par Western blot semi-quantitatif, des essais immunologiques marqués par une enzyme et médiés, tels que les méthodes immuno-enzymatique ELISA (de l’anglais enzyme-linked immunosorbent assay), les essais de type biotine/avidine, les essais radio-immunologiques, l'immunoélectrophorèse, la spectrométrie de masse, l'immunoprécipitation ou par des réseaux de protéines ou d'anticorps.
Dans un mode de réalisation préféré, la concentration protéique est déterminée par une méthode ELISA.
La méthode ELISA est un test immunologique enzymatique solide. Cette technique d'analyse biochimique entre dans le cadre plus général des techniques de détection immuno-enzymatique (ou EIA pour enzyme immunoassays), dans lesquelles la reconnaissance d'un antigène étudié par un anticorps spécifique est suivie grâce à une réaction catalysée par une enzyme et peut générer l'émission d'un signal par un substrat chromogène ou fluorogène. Pour ce faire, l'antigène est reconnu par un anticorps couplé de manière covalente à une enzyme. La fixation de la molécule marquée entraînera après utilisation d'un substrat chromogène ou fluorogène de l'enzyme liée à l'anticorps l'émission d'un signal coloré ou fluorescent. La technique utilise un ou deux anticorps. Pour faciliter la mise en œuvre de la technique, notamment dans le cas d'un grand nombre d'échantillons à analyser, l'anticorps spécifique de l'antigène recherché ou l'antigène reconnu par l'anticorps recherché est lié au support utilisé qui s'en trouve recouvert, d'où le nom de technique d'immunoabsorption. Plusieurs variations de protocoles opératoires existent permettant d'augmenter la spécificité ou la sensibilité de reconnaissance de l'antigène (ELISA indirect, en sandwich ou compétitive).
Les anticorps ou fragments de ces derniers se liant à l’antigène utilisés pour la détection de la protéine et la mesure de la concentration protéique sont les anticorps ou fragments se liant à l’antigène se liant spécifiquement aux protéines de la présente demande (e.g. IL-10). Les anticorps appropriés pour la présente méthode peuvent être choisis parmi l’ensemble des anticorps connus dans l’art antérieur.
Le terme "anticorps" tel qu'il est utilisé ici inclut les anticorps monoclonaux, les anticorps polyclonaux et les anticorps chimériques. L'anticorps peut provenir de sources recombinantes et/ou être produit par des animaux transgéniques. Le terme "fragment d'anticorps" tel qu'il est utilisé ici est destiné à inclure Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, dsFv, ds-scFv, dimères, minibodies, diabodies et multimères de ceux-ci et fragments d'anticorps bispécifiques. Les anticorps peuvent être fragmentés à l'aide de techniques classiques. Par exemple, des fragments F(ab’)2 peuvent être générés en traitant l'anticorps avec de la pepsine. Le fragment F(ab’)2 résultant peut être traité pour réduire les ponts disulfures afin de produire des fragments Fab’. La digestion par la papaïne peut conduire à la formation de fragments Fab. Les fragments Fab, Fab’ et F(ab’)2, scFv, dsFv, ds-scFv, dimères, minibodies, diabodies, fragments d'anticorps bispécifiques et autres fragments peuvent également être synthétisés par des techniques recombinantes.
Les anticorps ayant une spécificité pour une des protéines décrites dans la présente demande telles que l’IL-10 ou la PCT peuvent être préparés par des méthodes conventionnelles. Un mammifère (par exemple, une souris, un hamster ou un lapin) peut être immunisé avec une forme immunogène du peptide qui provoque une réponse anticorps chez le mammifère. Les techniques permettant de conférer une immunogénicité à un peptide comprennent la conjugaison à des supports ou d'autres techniques bien connues dans l'art. Par exemple, le peptide peut être administré en présence d'un adjuvant. La progression de l'immunisation peut être suivie par la détection des titres d'anticorps dans le plasma ou le sérum. Des procédures ELISA standard ou d'autres procédures de dosage immunologique peuvent être utilisées avec l'immunogène comme antigène pour évaluer les niveaux d'anticorps. Après l'immunisation, on peut obtenir des antisérums et, si on le souhaite, isoler des anticorps polyclonaux à partir des sérums.
Pour produire des anticorps monoclonaux, les cellules productrices d'anticorps (lymphocytes) peuvent être prélevées sur un animal immunisé et fusionnées avec des cellules de myélome par des procédures standard de fusion de cellules somatiques, immortalisant ainsi ces cellules et produisant des cellules d'hybridome. De telles techniques sont bien connues dans l'art (par exemple, la technique d'hybridome développée à l'origine par Kohler et Milstein (Nature 256:495-497 (1975)) ainsi que d'autres techniques telles que la technique d'hybridome de cellules B humaines (Kozbor et al., Immunol. Today 4:72 (1983)), la technique de l'hybridome EBV pour produire des anticorps monoclonaux humains (Cole et al., Methods Enzymol, 121:140-67 (1986)), et le criblage de bibliothèques d'anticorps combinatoires (Huse et al., Science 246:1275 (1989)). Les cellules d'hybridome peuvent être criblées immunochimiquement pour la production d'anticorps réagissant spécifiquement avec le peptide et les anticorps monoclonaux peuvent être isolés.
Alternativement, les anticorps peuvent être des anticorps commerciaux par exemple référencés dans les bases de données d’anticorps telle que la base de données en ligne Antibodypedia, (Kiermer V. (2008) “Antibodypedia - A web portal to share antibody validation data” Nature Methods. 5: 860).
Dans un mode de réalisation de la présente demande, les anticorps ou les fragments d'anticorps utilisés dans les méthodes ELISA, qui se lient aux protéines (e.g. IL-10 ou PCT), sont marqués avec un marqueur détectable. Le marqueur est de préférence capable de produire, directement ou indirectement, un signal détectable. Par exemple, le marqueur peut être radio-opaque ou un radio-isotope, tel que 3H, 14C, 32P, 35S, 123I, 125I ou 131I ; un composé fluorescent (fluorophore) ou chimioluminescent (chromophore), tel que l'isothiocyanate de fluorescéine, la rhodamine ou la luciférine ; une enzyme, telle que la phosphatase alcaline, la bêta-galactosidase ou la peroxydase; un agent d'imagerie ; ou un ion métallique. Dans un autre mode de réalisation, le signal détectable est détectable indirectement. Par exemple, un anticorps secondaire marqué peut être utilisé pour détecter la protéine d'intérêt.
Chez les nouveau-nés, il est difficile d’obtenir un volume conséquent d’échantillon biologique en raison des difficultés techniques et des contraintes légales (Loi Jardé). Ainsi dans un mode de réalisation préféré afin de limiter le volume d’échantillon prélevé, la concentration protéique d’IL-10 est déterminée par une méthode d’ELISA microfluidique (Lee et al, "Microfluidic enzyme-linked immunosorbent assay technology," Adv. CHn. Chem. 42: 255-259 (2006)). Un exemple de plateforme microfluidique automatique pouvant être utilisé dans le cadre de la présente divulgation est décrite dans Aldo P. et al. American Journal of Reproductive Immunology 75 (2016) :678-693.
L’échantillon biologique préalablement prélevé chez un patient peut être un échantillon de sang, de plasma, de sérum ou d’urine, de préférence un échantillon de sang, de plasma ou de sérum, et plus préférentiellement, un échantillon de sérum.
Dans un mode de réalisation préféré, le volume de l’échantillon biologique préalablement collecté chez le patient est inférieur à 100 µL, de préférence inférieur à 60 µL, plus préférentiellement inférieur à 30 µL.
Le patient chez qui l’échantillon est préalablement prélevé est un nouveau-né.
Le terme "nouveau-né" désigne un enfant dans les 28 premiers jours après la naissance. Dans certains modes de réalisation, le nouveau-né peut se trouver dans les 14 premiers jours de la naissance. De préférence, le patient est un nouveau-né de plus de 3 jours, de préférence de plus de 7 jours. Un nouveau-né évalué dans le cadre de la présente demande peut être prématuré ou à terme, par exemple, plus particulièrement, un nouveau-né prématuré de moins de 1500g.
Selon la méthode de la présente demande, ledit patient dans lequel est préalablement prélevé l’échantillon biologique est un nouveau-né suspecté d’avoir un sepsis néonatal tardif et qui est traité par antibiotique suite à ladite suspicion.
Les signes cliniques pouvant évoquer un sepsis néonatal tardif sont une dégradation des signes généraux tels que la fièvre avec une température supérieure à 38°C, une hypothermie avec une température inférieure à 36°C, une dégradation des signes respiratoires tel qu’une détresse respiratoire, par exemple des geignements, battement des ailes du nez ou des signes de rétraction, la tachypnée avec une fréquence respiratoire supérieure à 60/min et apnée, une dégradation des signes hémodynamiques tels qu’une tachycardie supérieure à 160 bpm ou une bradycardie inférieure à 80 bpm, des signes de choc comme une augmentation du temps de recoloration cutanée, pâleur, hypotension artérielle, oligurie, une dégradation des signes neurologiques tels qu’une somnolence, une irritabilité, une hypotonie ou des convulsions, ou une dégradation des signes digestifs tels que le refus de boire ou des vomissements.
En particulier, ledit patient présente au moins un des signes cliniques du sepsis néonatal tardif, de préférence choisi parmi : une fièvre ≥ 38°C, Tachycardie ≥ 160/min, temps de recoloration cutanée (TRC) ≥ 3 secondes, teint gris et/ou pâle, syndrome d’apnées et bradycardies, assistance ventilatoire accrue et/ou augmentation de la FiO2, ballonnements digestifs, saignement rectaux, hypotonie, léthargie, convulsions sans autre cause évidente, rash cutané ou inflammation au point de ponction du cathéter veineux central, ou une combinaison de ces signes.
Selon la présente divulgation, la concentration protéique d’IL-10 dans un échantillon biologique préalablement prélevé chez ledit patient est ensuite comparée à une valeur seuil de référence. La comparaison de la concentration protéique d’IL-10 à une valeur seuil de référence indique rapidement et de manière fiable si le traitement à un antibiotique doit être poursuivi ou non et si un patient a ou non un sepsis néonatal tardif.
Selon la présente divulgation, une concentration protéique d’IL-10 dans un échantillon biologique de patient inférieure à une valeur seuil de référence indique que le traitement à l’antibiotique est susceptible d’être arrêté et que le patient n’a pas de sepsis néonatal tardif. En revanche, une concentration protéique d’IL-10 dans un échantillon biologique de patient supérieure à une valeur seuil de référence indique que le traitement à l’antibiotique doit être poursuivi et que le patient a un sepsis néonatal tardif.
Le terme « valeur seuil de référence », tel qu'il est utilisé ici, se rapporte à une valeur de référence qui peut être prédéterminée en spécifiant par exemple un intervalle de confiance ou une valeur seuil permettant d’évaluer les données obtenues à partir d’un échantillon biologique préalablement prélevé sur un patient nouveau-né, et qui peut permettre de diagnostiquer une infection telle qu’un sepsis néonatal.
La valeur seuil de référence peut être également dérivée de la concentration protéique d'un ou plusieurs biomarqueurs, de préférence de la concentration protéique de l’IL-10 correspondant dans un échantillon biologique "témoin", par exemple un témoin négatif (non infecté) ou un témoin positif (infecté). La valeur de référence peut être basée sur un grand nombre d'échantillons biologique, comme par exemple à partir d'une population de sujets du groupe apparié à l'âge chronologique, ou basée sur un pool d'échantillons incluant ou excluant l'échantillon à tester. Dans un mode de réalisation particulier, la valeur de référence selon la méthode de la présente demande peut être obtenue à partir d'un ou plusieurs sujets qui ne souffrent pas de sepsis (c'est-à-dire des sujets témoins négatifs). On considère qu'un sujet ne souffre pas de sepsis s'il n'a pas été diagnostiqué comme ayant un sepsis, typiquement réalisé par hémoculture ou par l’avis d’experts.
La valeur seuil de référence peut également être obtenue en déterminant la sensibilité et la spécificité optimale en utilisant une courbe ROC (de l’anglais « Receiver Operating Characteristic ») basés sur des données expérimentales. Par exemple, comme illustré dans les exemples de la présente demande, après avoir déterminé la concentration protéique du biomarqueur (e.g. IL-10) dans un groupe de référence, on peut utiliser une analyse algorithmique pour le traitement statistique des valeurs mesurées dans les échantillons à tester, et ainsi obtenir une norme de classification ayant une signification pour la classification des échantillons. Dans un mode de réalisation particulier, une analyse du ROC avec la concentration protéique du biomarqueur (e.g. IL-10) offrant la plus grande spécificité pour une sensibilité d’au moins 0.895 a été choisie comme valeur seuil, comme décrit dans les exemples de la demande. Cette méthode algorithmique est de préférence réalisée à l'aide d'un ordinateur. Les logiciels ou systèmes existants dans l'art peuvent être utilisés pour le tracé de la courbe ROC, tels que : MedCalc 9.2.0.1, logiciel de statistique médicale, SPSS 9.0, ROCPOWER.SAS, DESIGNROC.FOR, MULTIREADER POWER.SAS, CREATE-ROC.SAS, GB STAT VI0.0 (Dynamic Microsystems, Inc. Silver Spring, Md., USA), etc.
Dans un mode de réalisation préféré, selon la méthode de la présente divulgation, la valeur seuil de référence de la concentration protéique d’IL-10 est de 45 pg/mL, de préférence de 20 pg/mL, et de préférence encore, comprise entre 5 et 10 pg/mL, comme par exemple 7,27 pg/mL.
Une concentration protéique d’IL-10 dans un échantillon biologique préalablement obtenu dudit patient supérieure à une valeur seuil de référence telle que décrite précédemment indique que le patient présente une infection et que le traitement aux antibiotiques doit être maintenu. En revanche, une concentration protéique d’IL-10 dans un échantillon biologique préalablement obtenu dudit patient inférieure à ladite valeur seuil de référence indique que le patient ne présente pas d’infection, et de préférence indique que le traitement aux antibiotiques est susceptible d’être arrêté.
Les inventeurs dans la présente demande ont montré que la seule détermination de la concentration protéique d’IL-10 et sa comparaison à une valeur seuil de référence permet d’éviter ou de réduire l’antibiothérapie dans plus de la moitié des patients qui s’avèrent n’être pas infectés. Ils ont en outre montré qu’il est possible d’identifier une valeur seuil de concentration protéique d’IL-10 permettant d’arrêter l’antibiothérapie chez les patients finalement non infectés. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, seule la concentration protéique d’IL-10 est déterminée.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthode selon la présente divulgation peut comprendre en outre la détermination de la concentration protéique de la procalcitonine (PCT).
La procalcitonine est un polypeptide composé de 116 acides aminés (12,6 kDa) codé par le gène de la calcitonine (Gene ID : 796, mis-à-jour le 13 mars 2022) qui est le précurseur peptidique de la calcitonine. Il correspond à la pro-hormone de la calcitonine (CT) (Référence de la séquence NCBI : NP_001029124.1, mis-à-jour le 27 février 2022) comprenant un peptide signal de 25 acide-aminés. La PCT est principalement synthétisée par les cellules C de la thyroïde et dans une moindre mesure dans le tissu neuroendocrinien d’autres organes tels que les poumons et les intestins. La production de la PCT peut être stimulée dans presque tous les organes par des cytokines inflammatoires et plus particulièrement des endotoxines bactériennes présentes pendant un sepsis.
La concentration protéique de la PCT peut être mesurée par n’importe quelle méthode appropriée connue de l'homme de métier telle que décrite précédemment. En particulier, la concentration protéique est déterminée par une méthode ELISA, de préférence une méthode ELISA microfluidique.
La concentration protéique de la PCT est comparée à une valeur seuil de référence. Des concentrations de la protéine IL-10 et de la PCT inférieures à des valeurs seuils de référence correspondantes indiquent que le traitement aux antibiotiques est susceptible d’être arrêté et que le patient n’a pas un sepsis néonatal tardif. Contrairement, des concentrations de la protéine IL-10 et de la PCT supérieures à des valeurs seuils de référence correspondantes indiquent que le patient a un sepsis néonatal tardif.
Selon un mode de réalisation préféré, la valeur seuil de référence de la concentration protéique de la PCT est de 1500 pg/mL, de préférence de 1000 pg/mL, et de préférence encore de 750 pg/mL, et tout particulièrement comprise entre 450 et 550 pg/mL, comme par exemple 510 pg/mL.
La présente demande concerne également une méthode de traitement d’un sepsis néonatal tardif chez un patient nouveau-né comprenant :
a) l’administration audit patient d’une quantité thérapeutique efficace d’un antibiotique,
b) la détermination de la concentration protéique d’IL-10 et de préférence de la PCT dans un échantillon biologique issu dudit patient et la comparaison de la ou des concentration(s) ainsi déterminée(s) à une ou des valeur(s) seuil(s) de référence, caractérisée en ce qu’une concentration protéique d’IL-10 et de préférence de la PCT inférieures(s) à ladite ou lesdites valeur(s) seuil(s) de référence indique que le traitement à l’antibiotique est susceptible d’être arrêté chez ledit patient et que ledit patient n’a pas de sepsis néonatal tardif,
c) l’arrêt de l’administration d’un antibiotique audit patient, pour qui le traitement à l’antibiotique est évalué comme étant susceptible d’être arrêté.
a) l’administration audit patient d’une quantité thérapeutique efficace d’un antibiotique,
b) la détermination de la concentration protéique d’IL-10 et de préférence de la PCT dans un échantillon biologique issu dudit patient et la comparaison de la ou des concentration(s) ainsi déterminée(s) à une ou des valeur(s) seuil(s) de référence, caractérisée en ce qu’une concentration protéique d’IL-10 et de préférence de la PCT inférieures(s) à ladite ou lesdites valeur(s) seuil(s) de référence indique que le traitement à l’antibiotique est susceptible d’être arrêté chez ledit patient et que ledit patient n’a pas de sepsis néonatal tardif,
c) l’arrêt de l’administration d’un antibiotique audit patient, pour qui le traitement à l’antibiotique est évalué comme étant susceptible d’être arrêté.
De préférence, l’antibiotique pouvant être administré chez le patient nouveau-né peut inclure un des antibiotiques suivant à titre d’exemples : l’amoxicilline, amikacine, aztréonam, chloramphénicol, ceftazidime, clindamycine, céfalotine, ciprofloxacine, colistine, céfotétan, céfotaxime, érythromycine, acide fusidique, fosfomycine, céfoxitine, furanes, gentamicine, imipénème, kanamycine, lincomycine, céfamandole, minocycline, latamoxef, métronidazole, acide nalidixique, nétilmicine, oxacilline, benzylpénicilline, péfloxacine, pipéracilline, pristinamycine, rifampicine, spiramycine, sulfamides, streptomycine, triméthoprime, sulfamétoxazole, tétracycline, téicoplanine, ticarcilline, tobramycine, triméthoprime, vancomycine, de préférence l’amoxicilline, la gentamicine ou le céfotaxime.
Dans le contexte de la présente divulgation, le terme "traiter" ou "traitement", tel qu'utilisé ici, signifie inverser, soulager, inhiber la progression ou prévenir le trouble ou l'état auquel ce terme s'applique, ou inverser, soulager, inhiber la progression ou prévenir un ou plusieurs symptômes du trouble ou de l'état auquel ce terme s'applique.
Tel qu'utilisé ici, une "quantité thérapeutiquement efficace" ou une "quantité efficace" signifie la quantité d'une composition qui, lorsqu'elle est administrée à un sujet pour traiter un état, un trouble ou une condition, est suffisante pour effectuer un traitement. La quantité thérapeutiquement efficace varie en fonction du composé, de la formulation ou de la composition, de la maladie et de sa gravité, ainsi que de l'âge, du poids, de la condition physique et de la réactivité du sujet à traiter.
L’antibiotique décrit ici peut être administré par tout moyen connu des personnes compétentes dans l'art, y compris, sans limitation, par voie intraveineuse, orale, intrapéritonéale, intramusculaire, parentérale, sous-cutanée et topique, de préférence intraveineuse et orale. Ainsi, les compositions peuvent être formulées sous la forme d'une formulation injectable, topique ou ingérable. L'administration des composés ou des agents thérapeutiques à un sujet conformément à la présente divulgation peut présenter des effets bénéfiques d'une manière dose-dépendante. Ainsi, dans de larges limites, l'administration de plus grandes quantités de compositions devrait permettre d'obtenir des effets biologiques bénéfiques plus importants que l'administration d'une plus petite quantité. De plus, l'efficacité est également envisagée à des doses inférieures au niveau auquel la toxicité est observée.
Il sera apprécié que le dosage spécifique de l’antibiotique dans un cas donné sera ajusté en fonction de la composition administrée, du volume de la composition qui peut être efficacement délivré au site d'administration, de la maladie à traiter ou à inhiber, de l'état du sujet, et d'autres facteurs médicaux pertinents qui peuvent modifier l'activité des compositions ou la réponse du sujet, comme cela est bien connu des personnes compétentes dans l'art.
Dans un autre aspect, la présente divulgation concerne un kit comprenant un ensemble de réactifs qui permet de déterminer la concentration protéique d’IL-10, et/ou la PCT.
De préférence, le kit comprend des récipients comprenant chacun un ou plusieurs composés à une concentration ou en une quantité qui facilite la reconstitution et/ou l'utilisation d'un ensemble de réactifs, de préférence des anticorps, préférentiellement couplés à un marqueur telle que décrit précédemment, de préférence un composé fluorescent (fluorophore) ou chimioluminescent (chromophore) qui permet la détermination spécifique de la concentration protéique d’IL-10 et/ou PCT et la mise en œuvre de la méthode selon la divulgation.
Le kit peut également comprendre des instructions indiquant les méthodes de préparation et/ou d'utilisation des réactifs pour déterminer le niveau d'expression desdits gènes selon les méthodes de la divulgation.
Une étude de cohorte prospective et multicentrique a été menée dans deux unités de soins intensifs et réanimation néonatals (Hôpital Femme Mère Enfant, Hospices Civils de Lyon, Bron ; Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Nantes) entre le 19 novembre 2017 et le 20 novembre 2020 (clinicaltrials.gov ID : NCT03299751). Les nouveau-nés de plus de 7 jours hospitalisés, couverts par l'assurance maladie, présentant des signes évocateurs de sepsis néonatal tardif (en anglais « late onset sepsis ») ont été inclus consécutivement.
La suspicion de sepsis néonatal tardif a été définie par au moins un des critères cliniques suivants :
- Fièvre > 38°C
- tachycardie > 160 bpm,
- temps de recoloration cutanée (TRC) > 3 secondes,
- teint gris et/ou pâle,
- syndrome d'apnée/bradycardie,
- ballonnements digestifs,
- saignements rectaux,
- hypotonie,
- léthargie,
- convulsions sans autre cause évidente,
- assistance ventilatoire accrue et/ou augmentation de la FiO2,
- rash cutané ou inflammation au point de ponction du cathéter veineux central.
- Fièvre > 38°C
- tachycardie > 160 bpm,
- temps de recoloration cutanée (TRC) > 3 secondes,
- teint gris et/ou pâle,
- syndrome d'apnée/bradycardie,
- ballonnements digestifs,
- saignements rectaux,
- hypotonie,
- léthargie,
- convulsions sans autre cause évidente,
- assistance ventilatoire accrue et/ou augmentation de la FiO2,
- rash cutané ou inflammation au point de ponction du cathéter veineux central.
Les critères d'exclusion dans l’étude comprenaient les nouveau-nés traités par antibiotiques pour une infection bactériologiquement documentée au moment du prélèvement sanguin ou dans les 48 heures précédant ledit prélèvement, les nouveau-nés ayant subi une intervention chirurgicale dans les 7 jours précédents, les nouveau-nés vaccinés dans les 7 jours précédents, les nouveau-nés ayant reçu un traitement par corticothérapie systémique dans les 48h précédant le prélèvement, et les nouveau-nés présentant un déficit immunitaire combiné sévère.
Au moment de l’inclusion, les investigateurs ont enregistré les données démographiques, les antécédents médicaux, l'historique des maladies, les données néonatales, la présence d'une transfusion néonatale dans les 7 jours précédant l'inclusion et les données de l'examen physique.
Les résultats des tests supplémentaires effectués (radiographie pulmonaire, échantillons bactériologiques, Protéine C-réactive (CRP), numération des globules blancs, numération absolue des neutrophiles) ont également été enregistrés. Les soins standards, selon l'évaluation des investigateurs, comprenaient une hémoculture, et chez certains patients la réalisation d’autres examens (CRP, analyse d'urine, ponction lombaire, culture des selles et radiographie pulmonaire par exemple). La décision de traiter ou non le nouveau-né avec des antibiotiques a été laissée à la discrétion du médecin. A 48 heures post-inclusion, une réévaluation clinique a été réalisée, incluant les données cliniques ainsi que les données d’intubation, le dosage biologique de la CRP et de la bactériologie et les données d’antibiothérapie.
En l'absence de gold standard pour le diagnostic de l'infection chez les nouveau-nés, une norme de référence a été établie par un panel d'experts, en suivant les recommandations médicales existantes.
Ainsi, un comité d’adjudication indépendant a été constitué avec trois experts pédiatres de réanimation néonatale, ayant une expertise dans les maladies infectieuses néonatales et indépendants de l’équipe réalisant l’inclusion. Les experts ont attribué à chaque nouveau-né inclus l'une des 3 catégories de diagnostic suivantes : (i) infection confirmée, (ii) infection non confirmée, (iii) infection indéterminée. La classification par les experts du comité d’adjudication s’est basée sur les données cliniques recueillies à l'inclusion et à 48h en aveugle des résultats de la mesure des biomarqueurs et de la décision de leurs pairs. Le diagnostic final a été déterminé par l'accord majoritaire du comité (au moins deux classifications concordantes sur trois). En cas de non-majorité, les trois experts ont pris une décision consensuelle sur le diagnostic.
3. Collecte des échantillons et mesures des biomarqueurs
3. Collecte des échantillons et mesures des biomarqueurs
A l'inclusion, 0,4 mL de sang ont été prélevés au moment de la ponction veineuse prescrite dans le cadre des soins standards, pour le dosage des 11 marqueurs protéiques suivants:
- Interleukine 10 (IL-10),
- Procalcitonine (PCT),
- Interleukine 6 (IL-6),
- Interferon gamma induced protein 10 (IP-10)(également appelé CXCL10),
- Neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL)(également appelé lipocaline-2),
- Pentraxine 3 (PTX3)(également appelé TSG-14),
- Présepsine (sCD14),
- Protéine de liaison au lipopolysaccharide (LBP),
- Calprotectine,
- Gelsoline, et
- Interleukine 27 (IL-27).
- Interleukine 10 (IL-10),
- Procalcitonine (PCT),
- Interleukine 6 (IL-6),
- Interferon gamma induced protein 10 (IP-10)(également appelé CXCL10),
- Neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL)(également appelé lipocaline-2),
- Pentraxine 3 (PTX3)(également appelé TSG-14),
- Présepsine (sCD14),
- Protéine de liaison au lipopolysaccharide (LBP),
- Calprotectine,
- Gelsoline, et
- Interleukine 27 (IL-27).
Le dosage de ces 11 biomarqueurs a été réalisé dans un laboratoire central (Unité Mixte de Recherche HCL-bioMérieux, Lyon, France), dans des échantillons de sérum préparés à partir de 0,4 mL de sang total prélevé dans des tubes séparateurs de sérum BD Microtainer™ (Beckon Dickinson, référence BD365968). Après 2 heures de coagulation à température ambiante et une centrifugation à 2500 g pendant 10 min, les sérums ont été aliquotés et conservés à -80°C jusqu'aux mesures des biomarqueurs.
Les concentrations d’IL-10, PCT, IP-10, IL-6, NGAL, PTX3, Présepsine et LBP, ont été mesurées dans les échantillons de sérum via la plateforme automatisée d'immunoessai Simple PlexTM(Protein simple©, CA, USA) selon les instructions du fabricant. Le Simple PlexTMest un système de dosage immunologique intégré se présentant sous la forme d’une cartouche microfluidique jetable et d’un analyseur automatisé, l'instrument ELLA.
La quantification d’IL10, PCT, IP-10, et IL-6 a été réalisée simultanément dans un format de cartouche multiplex en utilisant 50 µl de sérum dilué deux fois. Les concentrations de NGAL, PTX3, Presepsine et LBP ont été mesurées dans un format de cartouche multiplex en utilisant 50 µL de sérum dilué au 1:400.
Les concentrations de Gelsoline ont été mesurées en utilisant le kit ELISA GS(Gelsolin) humain (Elabsciences®) en utilisant du sérum dilué au 1:2000, selon les instructions du fabricant.
Les concentrations de Calprotectine ont été mesurées en utilisant le kit ELISA Human S100A8/S100A9 Heterodimer Quantikine (R&D Systems, MN, USA) avec un sérum dilué au 1:200.
Enfin, les niveaux d'IL-27 ont été mesurés en utilisant le kit ELISA DuoSet (R&D Systems, MN, USA) avec un sérum dilué au double. Toutes les mesures ont été effectuées en double par ELISA manuel.
Les données sont décrites par la médiane et le range (données quantitatives) et les effectifs et pourcentages pour les données catégorielles. La comparaison des valeurs de marqueurs entre les groupes infection confirmée et infirmée est effectuée à visée exploratoire, par un test de Shapiro-Wilk.
L’évaluation de la capacité diagnostique de marqueurs/signes cliniques est effectuée sur les groupes de patients avec infection confirmée ou infection non confirmée.
Des régression logistiques univariées ont été réalisées pour évaluer l’association entre des symptômes et l’infection confirmées ; l’association est quantifiée par un odds ratio avec son intervalle de confiance à 95 %. Les symptômes avec une p-value inférieure à 0,2 en analyse univariée, avec peu de colinéarité, et cliniquement pertinents, ont été combinés au travers d’un modèle de régression logistique multivariée.
Les marqueurs ont été combinés entre eux pour prédire l’infection confirmée par un modèle de régression logistique supposant un effet additif sur l’échelle du prédicteur linéaire. Des transformations des marqueurs (log) ont été envisagées pour satisfaire les hypothèses du modèle. Les prédictions des modèles de régression logistique sont ensuite utilisées comme nouveau marqueur résumant la combinaison des marqueurs. Toutes les combinaisons de 2, 3 ou 4 marqueurs ont été envisagées.
Les performances des marqueurs, combinaisons de marqueurs, symptômes, combinaisons de symptômes ont été évaluées par la construction de courbes ROC, et le calcul d’aires sous la courbe ROC et d’aires sous la courbe ROC partielles (aire dans la zone où la sensibilité est supérieure à 0,90), avec les intervalles de confiances associés. Pour chaque marqueur, combinaisons de marqueur, le seuil associé à la spécificité la plus élevée et à une sensibilité d’au moins 0,9 a été déterminé. Il a été évalué à ce seuil : la spécificité, valeur prédictive positive et négative, et les ratios de vraisemblance positifs et négatifs avec leurs intervalles de confiance à 95 % associés.
La combinaison de marqueurs s’effectue dans le cadre de l’étude sur un training set, qui demandera confirmation sur un set de confirmation ultérieur.
Les analyses statistiques ont été réalisées avec les logiciels R et SAS.
Un consentement éclairé écrit a été obtenu d'au moins un des parents ou tuteurs légaux des patients. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique (Comité de Protection des Personnes [CPP]) Sud-Ouest et Outremer III sous le numéro d'enregistrement 2017-A02492-51, et a été menée conformément aux recommandations de bonnes pratiques cliniques et à la Déclaration d'Helsinki. L'étude a été enregistrée dans clinicaltrials.gouv.fr sous le numéro NCT03299751.
1. Présentation de la cohorte de patients et du classement réalisé par le comité d’adjudication
Comme présenté par la , sur 234 patients inclus, 230 ont pu être classés par le comité d’adjudication dans les trois catégories de diagnostic préalablement définies. En particulier, 51 patients ont été classés comme ayant une infection confirmée, 153 patients comme ayant une infection non confirmée (i.e. infection infirmée), et 26 patients pour lesquels il n’a pas été possible de conclure à la présence ou à l’absence d’une l’infection (i.e. infection indéterminée).
2. Caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’admission
2. Caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’admission
L’ensemble des caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’admission est présenté dans le [Tableau 1] ci-dessous :
L’état clinique des patients au moment du prélèvement est présenté dans le [Tableau 2] ci-dessous :
Les résultats des analyses biologiques complémentaires sont présentés dans le [Tableau 3] ci-dessous :
Les résultats sont présentés dans le [Tableau 4] ci-dessous :
Ainsi, 84% des patients classés comme ayant une infection confirmée par le comité d’adjudication présentent une hémoculture positive. Ce pourcentage n’atteint pas 100% en raison des limites de l’hémoculture, notamment le taux de faux négatifs ainsi que le volume de sang nécessaire pour une culture optimale qui ne peut pas toujours être prélevé chez les nouveau-nés de très faible poids présentant un volume sanguin total insuffisant.
Les inventeurs constatent également que l’ensemble des patients classés comme ayant une infection confirmée ont bien reçu un traitement antibiotique, confirmant qu’il n’est pas nécessaire de disposer de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic positif de l’infection. Cependant, parmi les patients classés comme ayant une infection infirmée, 27,5% ont reçu une antibiothérapie alors que cette dernière n’était pas nécessaire, confirmant ainsi le besoin de disposer de nouveaux biomarqueurs permettant de stopper le traitement antibiotique à un stade précoce, ou éventuellement dans certains cas, de ne pas initier l’antibiothérapie.
En effet, dès lors qu’il y a une suspicion de sepsis néonatal tardif, les recommandations médicales consistent à traiter le nouveau-né par antibiotiques jusqu’à ce que les résultats de l’hémoculture soient disponibles, ce qui représente en pratique un délai de 48h.
Par conséquent, dans le cas où l’hémoculture s’avère stérile et que la décision est prise par le médecin de stopper le traitement antibiotique, le nouveau-né a tout de même reçu le traitement pendant environ 48h.
Au regard des conséquences néfastes de l’utilisation des antibiotiques sur les nouveau-nés, à savoir notamment une mortalité durant l’hospitalisation (voir notamment Ting et al. JAMA Pediatr. 2016 Dec 1;170(12):1181-1187 - doi: 10.1001/jamapediatrics.2016.2132) ou encore la modification du microbiote avec effets à long terme (voir notamment Kummeling et al . https://doi.org/10.1542/peds.2006-0896), il existe un besoin de pouvoir arrêter le traitement le plus précocement possible dès lors qu’il a été prescrit.
Comme démontré dans la section ci-après, ce besoin est d’autant plus important que les seuls signes cliniques ne présentent pas une performance suffisante permettant de prendre une décision sur l’arrêt du traitement antibiotique.
6. Performance du modèle basé sur les signes cliniques uniquement
6. Performance du modèle basé sur les signes cliniques uniquement
Le modèle clinique est issu d’une analyse multivariée basée sur les signes cliniques ayant une p-value inférieure à 0,2 en analyse univariée. Ainsi, les signes cliniques qui ont été retenus sont présentés dans le [Tableau 5] suivant :
La courbe ROC des signes cliniques est présentée dans la et confirme que les signes cliniques seuls n’ont pas une performance suffisante pour déterminer l’arrêt du traitement antibiotique en cas de suspicion de sepsis néonatal tardif.
7.1. Description des biomarqueurs selon le statut des patients [Tableau 6]
Les analyses sont faites en considérant l’outcome « Occurrence d’une infection confirmée» (versus infection infirmée). Les performances des biomarqueurs pris un à un ont été notamment évaluées par l’aire sous la courbe ROC et sont présentées en partie dans la et reprises dans le [Tableau 7] ci-dessous.
Pour chaque marqueur, le seuil retenu est celui présentant la spécificité la plus élevée et conduisant à une sensibilité d'au moins 0,895. La sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives, ainsi que les rapports de vraisemblance positifs et négatifs ont été estimés au seuil optimal, avec leurs intervalles de confiance à 95% associés.
Le biomarqueur IL10 a été combiné avec les autres biomarqueurs dans le cadre d’un modèle de régression logistique, en supposant un effet additif des marqueurs après transformation logarithmique et les résultats de performance sont présentés dans le [Tableau 8] ci-dessous :
(a)Modèles basés sur une régression logistique; (b)Par les experts du comité d’adjudication; (c)Dénominateur < 51 dans certains cas pour les modèles basés sur une régression logistique en raison de deux patients pour lesquels des donnés sur les biomarqueurs étaient manquantes ; (d)Dénominateur < 42 dans certains cas en raisons d’un patient pour lequel des donnés sur les biomarqueurs étaient manquantes.
Ainsi, parmi les patients ayant reçu une antibiothérapie, quelques-uns (5/51) identifiés comme ayant une infection par le comité d’adjudication ont été reclassés par les modèles comme n’ayant pas d’infection mais ce résultat était attendu car la sensibilité du modèle est fixée à 0,9.
Cependant, on constate que plus de la moitié (61,9%) des antibiothérapies auraient pu être évitées en utilisant le biomarqueur IL10. Cette performance est également maintenue lorsque ce biomarqueur est combiné par exemple à la PCT.
A l’inverse, le biomarqueur IL6 qui présentait les meilleurs résultats parmi l’ensemble des biomarqueurs évalués en termes d’aire sous la courbe ROC (AUC 0.864 ; Se 0,90 ; Sp 5,536 [0,799 ; 0,929]), ne permet pas d’éviter un nombre suffisant d’antibiothérapies (seulement 23,8%) pour être mis en œuvre et présenter un bénéfice pour les patients, confirmant ainsi le caractère surprenant obtenu avec le biomarqueur IL10.
Le biomarqueur IL10 selon l’invention, utilisé seul ou en combinaison, trouve ainsi une application toute particulière chez les patients en service de néonatalogie en tant qu’outil dans l’arrêt précoce des traitements antibiotiques prescrits initialement suite à une suspicion de sepsis néonatal tardif.
Dans la présente demande, il est fait référence au(x) listage(s) de séquence(s) dont le(s) identificateur(s) (ou « SEQ ID NO ») sont listés ci-après.
SEQ ID NO : 1 (IL-10) :
SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN
SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN
Quelle que soit la forme sous laquelle les listages sont fournis, ces listages font partie de la présente demande.
Claims (10)
- Une méthode in vitro pour déterminer si un traitement à un antibiotique est susceptible d’être arrêté chez un patient nouveau-né susceptible d’avoir un sepsis néonatal tardif et ayant préalablement reçu un traitement à un antibiotique,
ladite méthode comprenant la détermination de la concentration protéique d’IL-10 dans un échantillon biologique préalablement obtenu dudit patient et la comparaison de la concentration ainsi déterminée à une valeur seuil de référence,
caractérisée en ce qu’une concentration protéique d’IL-10 inférieure à la valeur seuil de référence indique que le traitement à l’antibiotique est susceptible d’être arrêté et que le patient n’a pas de sepsis néonatal tardif. - La méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration protéique d’IL-10 est déterminée par une méthode immuno-enzymatique ELISA, de préférence une méthode microfluidique d’ELISA.
- La méthode selon la revendication 1, ou 2 caractérisée en ce que ledit échantillon biologique est un échantillon de sang, de plasma ou de sérum, de préférence un échantillon biologique de sérum.
- La méthode selon la revendication 3, caractérisée en ce que le volume de l’échantillon biologique est inférieur à 100 µL, de préférence inférieur à 60 µL, et de préférence encore, inférieur à 30 µL.
- La méthode selon l’un quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la valeur seuil de référence de la concentration protéique d’IL-10 est de 45 pg/mL, de préférence de 20 pg/mL, et de préférence encore, comprise entre 5 et 10 pg/mL.
- La méthode selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l’échantillon est préalablement obtenu d’un patient qui est un nouveau-né de plus de 7 jours.
- La méthode selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant en outre la détermination de la concentration protéique de la procalcitonine (PCT), ladite méthode étant caractérisée en ce que des concentrations supérieures de la protéine IL-10 et de la PCT à des valeurs seuils de référence correspondantes indiquent que le patient a un sepsis néonatal tardif.
- La méthode selon l’une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que l’échantillon biologique est préalablement obtenu d’un patient présentant au moins un signe clinique associé à un syndrome de sepsis néonatal tardif.
- La méthode selon la revendication 8, caractérisée en ce que le signe clinique est choisi parmi : une fièvre ≥ 38°C, Tachycardie ≥ 160/min, temps de recoloration cutanée (TRC) ≥ 3 secondes, teint gris et/ou pâle, syndrome d’apnées et bradycardies, assistance ventilatoire accrue et/ou augmentation de la FiO2, ballonnements digestifs, saignement rectaux, hypotonie, léthargie, convulsions sans autre cause évidente, rash cutané ou inflammation au point de ponction du cathéter veineux central, ou une combinaison de ces signes.
- La méthode selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que seule la concentration protéique d’IL-10 est déterminée.
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|---|---|---|---|
| FR2203314A FR3134307A1 (fr) | 2022-04-11 | 2022-04-11 | Biomarqueur il-10 pour la reduction de l’antibiotherapie chez les nouveau-nes |
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-
2022
- 2022-04-11 FR FR2203314A patent/FR3134307A1/fr active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013138800A2 (fr) * | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Zarate Alfredo R | Systèmes et méthodes de détection, de surveillance et de traitement précoces de la septicémie |
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Effective date: 20231013 |