FR3122990A1 - Extrait de vegetal a metabolisme acide crassulacéen pour utilisation dans le traitement des dysfonctionnements érectiles - Google Patents
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Abstract
Extrait de vegetal a metabolisme acide crassulacéen pour utilisation dans le traitement des dysfonctionnements érectiles La présente invention concerne un extrait d’au moins un végétal à métabolisme acide crassulacéen pour utilisation comme inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5). La présente invention concerne également une composition pharmaceutique ou alimentaire comprenant un extrait selon l’invention.
Description
La présente invention est relative au domaine des extraits de végétaux et leurs utilisations en tant que principes actifs dans des compositions alimentaires ou pharmaceutiques destinées à inhiber l’activité d’enzymes ayant comme substrat un nucléoside phosphaté.
ART ANTERIEUR
Les plantes succulentes ou malacophytes appelées également « plantes grasses » sont des plantes dont la photosynthèse utilise une voie spécifique appelée CAM (métabolisme acide crassulacéen) où le dioxyde de carbone se fixe sur une chaîne de sucres composé de trois atomes de carbone (plantes en C3) alors que la photosynthèse est habituellement réalisée avec des sucres contenant quatre atomes de carbone (plantes en C4). Cette photosynthèse utilise une succession de deux enzymes : le phosphoénolpyruvate carboxylase (PEPc) dans le cytosol, et la ribulose-1,5-bisphosphate carboxylase/oxygénasses (Rubisco) au niveau des chloroplastes. Les plantes de la famille desCrassulaceaeet desCactaceaepar exemple utilisent ce métabolisme qui leur permet de survivre dans des milieux arides.
Les phosphodiestérases (PDEs) sont des métallo-hydrolases responsables de la dégradation de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et de la Guanosine monophosphate cyclique (GMPc) diminuant la durée et l’intensité de leur réponse aux signaux transmembranaires. Elles sont présentes à travers tout l’organisme mais leur distribution varie en fonction du tissu et du type de l’enzyme. Il existe 11 familles de PDEs codées par 21 gènes. Plus de 80 variantes d’enzymes sont générées à la suite des épissages alternatifs. Les PDE-1, 3, 10 et 11 sont des estérases non-spécifiques puisqu’elles hydrolysent à la fois l’AMPc et la GMPc, les PDE-4, 7 et 8 hydrolysent spécifiquement l’AMPc et les PDE-5, 6 et 9 hydrolysent sélectivement la GMPc. Les PDE-2, 5, 6, 10 et 11 contiennent des sites de liaison allostériques pour la GMPc appelés GAF.
La phosphodiestérase de type 5 (PDE5) est une molécule dimère dont chaque sous-unité est composée d’un domaine régulateur N-terminal et d’un domaine C-terminal avec une activité catalytique. La fixation de la GMPc sur PDE5 au niveau de GAF favorise la phosphorylation de l’enzyme par la protéine kinase G (PKG) et donc son activation. La phosphorylation de PDE5 par PKG sert à augmenter son affinité vis-à-vis de la GMPc. Elle représente aussi un mode alternatif de régulation de la balance expression/inhibition rétroactive dans la cascade de signalisation GMPc/PKG normalisant ainsi les niveaux d’expression de la GMPc. La PDE5 est donc responsable spécifiquement de la dégradation de la GMPc.
La GMPc agit comme un second messager pour intervenir au niveau des différents tissus dans plusieurs processus biologiques d’une grande importance. Les bénéfices de la GMPc pour la santé sont dus essentiellement à ses effets positifs sur la croissance et la survie de nombreux types cellulaires comme les cardiomyocytes, les cellules hématopoïétiques et vasculaires, les érythrocytes, les plaquettes, les ostéoblastes et les cellules ciliées sensorielles. Les propriétés anti-inflammatoires et vasorelaxants de la GMPc confèrent à ce nucléotide un rôle physiologique important. Il est donc essentiel de maintenir la concentration de la GMPc à travers l’organisme à des niveaux suffisants en inhibant l’expression de PDE5, l’enzyme responsable de sa dégradation.
L’utilisation d’extraits de plantes de différentes espèces comme inhibiteurs de la PDE5 est abordé dans la littérature. Ces extraits sont principalement utilisés pour traiter les dysfonctionnements érectiles en inhibant la PDE5 comme divulgués par exemple dans WO2020100052, WO2018134848, WO2018123908, US20160206674 ou JP2018154610.
Le dysfonctionnement érectile est un trouble fréquent, avec une incidence croissante chez les hommes à partir de l’âge de 40 ans. Ainsi, la prévalence du dysfonctionnement érectile est estimée entre 2 et 10% pour les hommes âgés de 40-50 ans, entre 30 et 40% pour les hommes âgés de 60-70 ans et plus de 50% pour les hommes de plus de 70 ans. Compte tenu de l’accélération du vieillissement de la population et de l’augmentation du catabolisme avec l’âge, le dysfonctionnement érectile est considéré, de plus en plus, comme un problème de santé publique. En effet, ce trouble est dû à une dégradation excessive de la GMPc par l’enzyme PDE-5 avec comme conséquence une vasoconstriction au niveau du pénis. La préservation de la GMPc par l’inhibition de l’activité de PDE5 a pour effet d’induire la relaxation des muscles lisses vasculaires péniens permettant l’arrivée d’un flux sanguin suffisant vers le pénis et donc une érection normale. Le Sildenafil®est le médicament le plus utilisé dans le monde comme inhibiteur de la PDE5 dans le traitement des dysfonctionnements érectiles.
L’utilisation d’extraits de plantes CAM comme inhibiteur sélectif de la PDE5 n’a encore jamais été abordée.
Baldassano et al., Eur J Pharmacol. 2011 May 11;658(2-3):200-5., divulgue que l’indicaxanthine un pigment présent dans le fruit deOpuntia ficus- indicaest un inhibiteur non sélectif des PDEs. L’indicaxanthine réduit la contractilité du muscle iléal chez la souris en inhibant les PDEs et en augmentant la concentration en AMPc. L’utilisation de l’indicaxanthine dans le traitement des désordres de motilité musculaire telles que les crampes abdominales est suggérée.
La demanderesse a démontré de façon surprenante qu’un extrait de végétal à métabolisme acide crassulacéen tel qu’Opuntia ficus- indicapossède une activité inhibitrice sélective de la PDE5 comparable à celle des inhibiteurs bien connus tel que l’Avanafil®, Sildenafil®, le Tadanafil®, l’Udénafil®, ou encore le Vadénafil®.
DESCRIPTION DES FIGURES
La présente les résultats de dégradation de la GMPc substrat de l’enzyme PDE5 en présence de différentes fractions issues de l’extrait Tex-OE. La dégradation est calculée par luminescence et les résultats sont convertis en taux d’inhibition de la PDE5.
La présente les résultats de dégradation de la GMPc substrat de l’enzyme PDE5 en présence des fractions issues de l’extrait Tex-OE les plus riches en molécules actives (fractions 10 à 19) pour des concentrations équivalentes à 1 et 0,25 ng d’extrait sec de départ. La dégradation est calculée par luminescence et les résultats sont convertis en taux d’inhibition de la PDE5.
La présente les résultats de dégradation de la GMPc substrat de l’enzyme PDE5 en présence de différentes quantités de Sildenafil®. La dégradation est calculée par luminescence et les résultats sont convertis en taux d’inhibition de la PDE5.
Claims (5)
- Extrait d’au moins un végétal à métabolisme acide crassulacéen pour son utilisation comme inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) dans le traitement des dysfonctionnements érectiles.
- Extrait d’au moins un végétal à métabolisme acide crassulacéen selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit végétal estOpuntia ficus-indica.
- Extrait d’au moins un végétal à métabolisme acide crassulacéen selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il ne contient pas d’indicaxanthine.
- Composition pharmaceutique comprenant un extrait selon l’une quelconque des revendications 1 à 3.
- Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu’elle est sous forme orale.
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