FR3112683A1 - COMBINATION OF CARVACROL WITH GALLIC ACID AND/OR CURCUMIN - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une association comprenant du carvacrol avec de l’acide gallique et/ou de la curcumine ; cette association pouvant être mise en forme d’une solution, d’un semi-solide, d’une poudre, d’une compresse, d’une mèche et/ou d’un fil.The present invention relates to a combination comprising carvacrol with gallic acid and/or curcumin; this combination can be shaped into a solution, a semi-solid, a powder, a compress, a wick and/or a thread.
Description
Domaine technique de l’inventionTechnical field of the invention
La présente invention a pour objet des associations comprenant du carvacrol avec de l’acide gallique et/ou de la curcumine. Cette association est avantageusement utilisée pour inhiber la croissance ou la formation de biofilms de bactéries ou pour éliminer des biofilms matures.The present invention relates to combinations comprising carvacrol with gallic acid and/or curcumin. This combination is advantageously used to inhibit the growth or the formation of bacterial biofilms or to eliminate mature biofilms.
Arrière-plan techniqueTechnical background
Dans la nature, les bactéries sont retrouvées très majoritairement sous forme de biofilm (99% des bactéries). Le biofilm est l’un des modes de vie les plus répandus sur Terre et joue un rôle majeur dans de nombreux cycles élémentaires. Il est présent partout où la vie peut exister et est ainsi capable de coloniser tous les types de surfaces qu’elles soient naturelles, comme les systèmes aquatiques et la plupart des organismes comme l’Homme, ou artificielles comme les canalisations d’eau, les tuyauteries industrielles et les dispositifs médicaux.(1-4) In nature, bacteria are found overwhelmingly in the form of biofilm (99% of bacteria). Biofilm is one of the most widespread modes of life on Earth and plays a major role in many elemental cycles. It is present wherever life can exist and is thus capable of colonizing all types of surfaces, whether natural, such as aquatic systems and most organisms such as humans, or artificial such as water pipes, industrial piping and medical devices. (1-4)
Formation des biofilmsFormation of biofilms
Le biofilm est initié par l’adhésion de bactéries planctoniques sur une surface. Cette adhésion devient irréversible et les bactéries commencent à former des micro-colonies. Les micro-colonies se développent et s’organisent en clusters tridimensionnels qui permettent le passage des nutriments. Après une phase de croissance exponentielle et grâce à la détection du quorum («quorum sensing »en anglais qui définit l'aptitude des bactéries à détecter et à réagir à des signaux moléculaires bactériens permettant de coordonner leur comportement collectif), les bactéries produisent une matrice exo-polysaccharidique protectrice («slime» en anglais) amenant le biofilm à maturation. Enfin, les bactéries pourront se disperser seules ou en amas pour venir contaminer d’autres surfaces.(1, 2, 5) Biofilm is initiated by the adhesion of planktonic bacteria to a surface. This adhesion becomes irreversible and the bacteria begin to form micro-colonies. The micro-colonies develop and organize themselves into three-dimensional clusters which allow the passage of nutrients. After an exponential growth phase and thanks to the quorum sensing (“ quorum sensing” in English which defines the ability of bacteria to detect and react to bacterial molecular signals allowing to coordinate their collective behavior), the bacteria produce a matrix protective exo-polysaccharide (“ slime ”) bringing the biofilm to maturation. Finally, the bacteria can disperse alone or in clusters to contaminate other surfaces. (1, 2, 5)
Composition du biofilmBiofilm composition
Le biofilm se compose d’une structure de micro-colonies d’une ou plusieurs espèces de bactéries qui adhèrent entre elles et produisent une matrice protectrice. Celle-ci, qui représente près de 85% des composants du biofilm, est composée d’exopolysaccharides, de protéines, de glycolipides, d’ADN extracellulaire et d’autres composés qui dépendront des espèces contenues dans le biofilm. Il existe ainsi de nombreux éléments dans cette structure et plusieurs systèmes de communication qui permettront aux bactéries de former une communauté́ tout en acquérant de nouvelles propriétés comme la résistance aux antibiotiques. Il est reconnu que les bactéries en biofilms sont jusqu’à 1000 fois plus tolérantes aux antibiotiques que les bactéries planctoniques. En effet, le biofilm limite la diffusion des antibiotiques ou antiseptiquesviades interactions avec sa matrice et les polymères qui la composent. La faible croissance des bactéries au sein du biofilm mature les rend peu susceptibles à de nombreux antibiotiques qui ciblent les mécanismes de réplication bactérienne. Le mode de vie en biofilm s’accompagne d’une modulation importante de l’expression des gènes qui augmente la tolérance aux biocides, la capacité de réponse aux stress de l’environnement et la virulence.(2, 6) The biofilm consists of a structure of micro-colonies of one or more species of bacteria which adhere to each other and produce a protective matrix. This, which represents nearly 85% of the components of the biofilm, is composed of exopolysaccharides, proteins, glycolipids, extracellular DNA and other compounds that will depend on the species contained in the biofilm. There are thus many elements in this structure and several communication systems that will allow bacteria to form a community while acquiring new properties such as antibiotic resistance. It is recognized that bacteria in biofilms are up to 1000 times more tolerant to antibiotics than planktonic bacteria. Indeed, the biofilm limits the diffusion of antibiotics or antiseptics via interactions with its matrix and the polymers that compose it. The poor growth of bacteria within the mature biofilm makes them unsusceptible to many antibiotics that target bacterial replication mechanisms. The biofilm lifestyle is accompanied by a significant modulation of gene expression that increases tolerance to biocides, the ability to respond to environmental stresses and virulence. (2, 6)
Complications liées aux biofilmsComplications related to biofilms
Le biofilm s’il n’est pas souhaité et maitrisé entraine de multiples complications comme la corrosion des équipements industriels, des navires, l’obstruction de canalisation, la contamination de l’eau, la contamination de produits notamment dans l’agro-alimentaire, ou encore des infections liées à la présence de biofilms sur des dispositifs médicaux implantables ou sur les surfaces d’un organisme, notamment des plaies. Tout cela entraine des efforts de maintenance d’équipements accrus dans les diverses industries et des coûts additionnels considérables.(1-3, 5, 7) The biofilm if it is not desired and controlled leads to multiple complications such as the corrosion of industrial equipment, ships, the obstruction of pipes, the contamination of water, the contamination of products especially in the food industry. , or even infections linked to the presence of biofilms on implantable medical devices or on the surfaces of an organism, in particular wounds. All this leads to increased equipment maintenance efforts in the various industries and considerable additional costs. (1-3, 5, 7)
Biofilms deBiofilms of Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa etAnd Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus
Le biofilm est composé d’une hétérogénéité de micro-organismes qui variera selon l’environnement(2). Parmi eux sont retrouvés les espèces bactériennes telles quePseudomonas aeruginosaetStaphylococcus aureus.P.aeruginosa, qui est une bactérie Gram négative, est retrouvée dans de nombreux environnements différents tels que le sol, les légumes, l’eau en général.P. aeruginosapeut aussi se développer dans des conditions hostiles telles que dans du savon, du carburant, de la solution antiseptique. Plus globalement, la présence de cette espèce est associée à l’activité humaine(8-10).Staphylococcus aureusest une bactérie Gram positive qui est retrouvée dans divers environnements et surtout dans l’industrie agroalimentaire, sur la surface des aliments et des équipements(11, 12). Ces deux espèces sont aussi à l’origine de multiples infections chez l’Homme et représentent, avecEscherichia coli, les germes les plus retrouvés dans le cas des infections nosocomiales(13). De par l’acquisition de résistance aux antibiotiques, ces bactéries sont classées par l’OMS dans les listes d’agents pathogènes prioritaires de classe critique pourP. aeruginosaet élevéepour S. aureuspour le développement de nouvelles solutions antimicrobiennes(14).The biofilm is composed of a heterogeneity of microorganisms which will vary according to the environment (2) . Among them are found bacterial species such as Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus . P. aeruginosa , which is a Gram negative bacterium, is found in many different environments such as soil, vegetables, water in general. P. aeruginosa can also grow in hostile conditions such as soap, fuel, antiseptic solution. More generally, the presence of this species is associated with human activity (8-10) . Staphylococcus aureus is a Gram-positive bacterium that is found in various environments and especially in the food industry, on the surface of food and equipment (11, 12) . These two species are also at the origin of multiple infections in humans and represent, with Escherichia coli , the most common germs found in the case of nosocomial infections (13) . Due to the acquisition of antibiotic resistance, these bacteria are classified by the WHO in the lists of priority pathogens of critical class for P. aeruginosa and high for S. aureus for the development of new antimicrobial solutions (14) .
Traitement des biofilmsTreatment of biofilms
De nombreuses possibilités existent pour pallier à l’installation du biofilm en jouant sur l’hydrophobicité, la rugosité de surface. Des traitements comme la fonctionnalisation des surfaces par des métaux, des polymères, des enzymes permettent de limiter l’adhérence des bactéries et donc la formation de biofilms. Lorsque le biofilm est déjà bien installé, d’autres stratégies doivent être mises en place(3, 5, 7). L’utilisation d’antibiotiques, d’antiseptiques, de biocides ou encore de désinfectants a longtemps été de mise sans succès. On sait aujourd’hui que le biofilm, de par sa nature, est tolérant voire résistant à ces composés(6, 15, 16). De nouvelles pistes sont en développement comme l’utilisation de chélateur du fer, de particules métalliques, de bactériophages, d’enzymes ou encore d’extraits de plantes pour lutter contre les biofilms(3, 5).Many possibilities exist to overcome the installation of the biofilm by playing on the hydrophobicity, the surface roughness. Treatments such as the functionalization of surfaces by metals, polymers, enzymes make it possible to limit the adhesion of bacteria and therefore the formation of biofilms. When the biofilm is already well established, other strategies must be put in place (3, 5, 7) . The use of antibiotics, antiseptics, biocides or even disinfectants has long been unsuccessful. We now know that biofilm, by its very nature, is tolerant or even resistant to these compounds (6, 15, 16) . New avenues are being developed, such as the use of iron chelators, metal particles, bacteriophages, enzymes or even plant extracts to fight against biofilms (3, 5) .
Objet du brevetObject of the patent
La présente invention a pour objet de proposer une nouvelle solution face à ce problème majeur au travers de différentes associations d’actifs, issus de plantes, comprenant du carvacrol, de l’acide gallique et de la curcumine.The present invention aims to provide a new solution to this major problem through different combinations of active ingredients, derived from plants, including carvacrol, gallic acid and curcumin.
La présente invention concerne les 3 associations : carvacrol avec de l’acide gallique, carvacrol avec de la curcumine et carvacrol avec de l’acide gallique et de la curcumine.The present invention relates to the 3 combinations: carvacrol with gallic acid, carvacrol with curcumin and carvacrol with gallic acid and curcumin.
Ces associations peuvent avantageusement être préparées sous forme de solution, de semi-solide, de poudre, de compresse, mèche ou fil.These combinations can advantageously be prepared in the form of a solution, a semi-solid, a powder, a compress, a wick or a thread.
Description détaillée de l’inventionDetailed description of the invention
- DéfinitionsDefinitions
Dans la présente demande, le terme « antimicrobien » fait référence à un composé ou une composition qui tue les micro-organismes ou inhibe ou arrête leur croissance, y compris, mais sans s’y limiter, les bactéries et les levures sous forme planctonique.In this application, the term "antimicrobial" refers to a compound or composition that kills microorganisms or inhibits or arrests their growth, including, but not limited to, bacteria and yeasts in planktonic form.
Le terme « antibactérien » est un antimicrobien spécifique des bactéries.The term “antibacterial” is an antimicrobial specific to bacteria.
Le terme « biomasse bactérienne » désigne la quantité totale de bactéries dans un espace déterminé à un moment déterminé.The term "bacterial biomass" refers to the total amount of bacteria in a given space at a given time.
Le terme « biofilm » fait référence à des communautés d’une ou plusieurs espèces de micro-organismes, telles que des bactéries, engluées dans une matrice extracellulaire composée majoritairement de polysaccharides et de protéines. Les bactéries dans un biofilm peuvent être jusqu’à 1000 fois plus résistantes aux antibiotiques/antibactériens que leurs homologues planctoniques. Dans le cadre de la présente invention, on entend par biofilm mature un biofilm qui présente une stabilité en termes de biomasse bactérienne, c’est-à-dire dont la biomasse bactérienne le constituant reste sensiblement constante.The term "biofilm" refers to communities of one or more species of microorganisms, such as bacteria, stuck in an extracellular matrix composed mainly of polysaccharides and proteins. Bacteria in a biofilm can be up to 1000 times more resistant to antibiotics/antibacterials than their planktonic counterparts. In the context of the present invention, mature biofilm is understood to mean a biofilm which has stability in terms of bacterial biomass, that is to say whose bacterial biomass of which it is composed remains substantially constant.
Le terme biofilm mono-, double- ou multi-espèces désigne un biofilm dont la formation résulte d’une espèce bactérienne unique, d’un mélange de deux espèces bactériennes ou d’un mélange de plusieurs espèces bactériennes.The term mono-, double- or multi-species biofilm designates a biofilm whose formation results from a single bacterial species, a mixture of two bacterial species or a mixture of several bacterial species.
Le terme « antibiofilm » fait référence à l'inhibition de la formation de biofilms ou à la déstabilisation ou à la dispersion des biofilms préformés ou matures ou à l’élimination des bactéries présentes dans ce biofilm.The term "antibiofilm" refers to the inhibition of the formation of biofilms or the destabilization or dispersion of preformed or mature biofilms or the elimination of bacteria present in this biofilm.
Le terme « inhibition » fait référence à une diminution de la croissance bactérienne et/ou de la formation de biofilm.The term "inhibition" refers to a decrease in bacterial growth and/or biofilm formation.
Le terme « prévention » se réfère à l’évitement de la formation d’un biofilm.The term "prevention" refers to the avoidance of biofilm formation.
Le terme « traitement » fait référence à une intervention effectuée dans le but d’éliminer un biofilm déjà présent.The term “treatment” refers to an intervention carried out with the aim of eliminating a biofilm that is already present.
Le terme « solvant » se réfère à un liquide qui permet de solubiliser les principes actifs de l’invention.The term "solvent" refers to a liquid which makes it possible to solubilize the active principles of the invention.
- AssociationAssociation
La présente invention concerne les 3 associations : carvacrol avec acide gallique, carvacrol avec curcumine et carvacrol avec acide gallique et curcumine.The present invention relates to the 3 combinations: carvacrol with gallic acid, carvacrol with curcumin and carvacrol with gallic acid and curcumin.
La Demanderesse a observé de manière surprenante une action synergique de l’association du carvacrol et de l’acide gallique, et de l’association du carvacrol et de la curcumine, ainsi que de l’association de ces trois composés (carvacrol, acide gallique et curcumine) sur la diminution de la biomasse bactérienne présente dans les biofilms, mais également sur les biofilms en tant que tels, quel que soit leur degré de maturité et que ces biofilms soient mono- ou multi-espèces. Ces propriétés avantageuses permettent ainsi une destruction accrue des bactéries à la fois sous forme planctonique et sous forme de biofilm lorsque ces actifs sont utilisés en association par rapport à leurs actions isolées.The Applicant has surprisingly observed a synergistic action of the combination of carvacrol and gallic acid, and of the combination of carvacrol and curcumin, as well as of the combination of these three compounds (carvacrol, gallic acid and curcumin) on the reduction of the bacterial biomass present in the biofilms, but also on the biofilms as such, whatever their degree of maturity and whether these biofilms are mono- or multi-species. These advantageous properties thus allow increased destruction of bacteria both in planktonic form and in biofilm form when these active agents are used in combination compared to their isolated actions.
Le carvacrol (5-isopropyl-2-méthylphénol ou cymophénol) est un isomère du thymol et un monoterpénoïde. Il est retrouvé dans l’origan, le thym, les huiles essentielles dérivées de ces plantes ou encore de la bergamote. Ce composé,viasa structure et sa nature hydrophobe, vient interagir avec la membrane bactérienne et la perméabiliser ; il est notamment connu pour agir sur des bactéries de typeStaphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Escherichia coli,Klebsiella pneumoniaeetProteus mirabilis. (17-21) Carvacrol (5-isopropyl-2-methylphenol or cymophenol) is an isomer of thymol and a monoterpenoid. It is found in oregano, thyme, essential oils derived from these plants or even bergamot. This compound, via its structure and its hydrophobic nature, interacts with the bacterial membrane and permeabilizes it; it is known in particular to act on bacteria of the Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae and Proteus mirabilis type. (17-21)
L’acide gallique (l’acide 3, 4, 5-trihidroxybenzoïque) est un acide phénolique retrouvé dans les galles, l’écorce de chêne, les feuilles de thé, les tanins ou encore dans le kaki, la goyave et la pomme cannelle. Ce composé est issu de l’acide tannique. Cette molécule présente une action inhibitrice sur de nombreuses espèces bactériennes commeStaphylococcus aureus(aussi bien des souches sensibles que résistantes aux agents antibactériens),Escherichia coli,Staphylococcus epidermisou encorePseudomonas aeruginosa. L’acide gallique possède également un grand pouvoir antioxydant.(22-26) Gallic acid (3, 4, 5-trihidroxybenzoic acid) is a phenolic acid found in galls, oak bark, tea leaves, tannins or even in persimmon, guava and apple cinnamon . This compound comes from tannic acid. This molecule has an inhibitory action on many bacterial species such as Staphylococcus aureus (both strains sensitive and resistant to antibacterial agents), Escherichia coli , Staphylococcus epidermis or even Pseudomonas aeruginosa . Gallic acid also has great antioxidant power. (22-26)
La curcumine (1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione) est un composant phénolique retrouvé dans le curcuma. La curcumine a des propriétés inhibitrices de la croissance de diverses bactéries appartenant aux genresStreptococcus,Staphylococcus,Lactobacillus, ou des espècesHelicobacter pylori,Pseudomonas aeruginosa,Escherichia colietEnterococcus faecalis. Par ailleurs, la curcumine présente également des propriétés anti-inflammatoires.(27-30) Curcumin (1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione) is a phenolic component found in turmeric. Curcumin has properties that inhibit the growth of various bacteria belonging to the genera Streptococcus , Staphylococcus , Lactobacillus , or Helicobacter pylori , Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli and Enterococcus faecalis species. In addition, curcumin also exhibits anti-inflammatory properties. (27-30)
A titre d’exemple, ces actifs sont disponibles dans le commerce sous la dénomination suivante : « 41086 – Acros Organics » pour l’acide gallique, « W224511 – Sigma Aldrich » pour le carvacrol et « 8.20354.0010 – Merck » pour la curcumine.For example, these active ingredients are commercially available under the following name: “41086 – Acros Organics” for gallic acid, “W224511 – Sigma Aldrich” for carvacrol and “8.20354.0010 – Merck” for curcumin .
Ces trois actifs ont chacun une action inhibitrice de la formation de certains biofilms mais ont peu d’effet sur les biofilms matures.(31-33)Le carvacrol a une faible activité sur des biofilms matures deS. aureus, et n’élimine pas par exemple les biofilms deP. aeruginosa. (34) These three active ingredients each inhibit the formation of certain biofilms but have little effect on mature biofilms. (31-33) Carvacrol has weak activity on mature S. aureus biofilms, and does not eliminate eg P. aeruginosa biofilms. (34)
Les associations objets de la présente invention peuvent être préparées sous différentes formes ou conditionnements, et notamment sous la forme d’une solution, d’un semi-solide, d’une poudre, d’une compresse, d’une mèche et/ou d’un fil pour la prévention et/ou le traitement de biofilm.The combinations that are the subject of the present invention can be prepared in different forms or packaging, and in particular in the form of a solution, a semi-solid, a powder, a compress, a wick and/or of a thread for the prevention and/or treatment of biofilm.
Dans l’association selon l’invention, le ratio du carvacrol et de l’acide gallique et celui du carvacrol et de la curcumine est compris entre 0,1 et 10 que l’association comprenne deux ou trois composés.In the combination according to the invention, the ratio of carvacrol and gallic acid and that of carvacrol and curcumin is between 0.1 and 10 whether the combination comprises two or three compounds.
Selon un mode de réalisation particulier, l’association selon l’invention comprend en outre un ou plusieurs ingrédients choisis parmi un tampon, un agent stabilisant, un tensioactif, une vitamine, un minéral, tout élément de la matrice extracellulaire, un ajusteur de pH, un antibiotique, un antimicrobien et un autre antibiofilm.According to a particular embodiment, the combination according to the invention also comprises one or more ingredients chosen from a buffer, a stabilizing agent, a surfactant, a vitamin, a mineral, any element of the extracellular matrix, a pH adjuster , an antibiotic, an antimicrobial and another antibiofilm.
- Différentes formes ou conditionnements possibles de l’associationDifferent possible forms or packaging of the association
Solution antibiofilmAntibiofilm solution
La présente invention concerne également une solution antibiofilm comprenant l’une au moins des associations selon l’invention dans un solvant acceptable.The present invention also relates to an antibiofilm solution comprising at least one of the combinations according to the invention in an acceptable solvent.
Avantageusement, le ratio du carvacrol et de l’acide gallique est compris entre 0,1 et 10, de préférence entre 0,1 et 5, encore plus préférentiellement d’environ 5.Advantageously, the ratio of carvacrol and gallic acid is between 0.1 and 10, preferably between 0.1 and 5, even more preferably around 5.
Avantageusement, le ratio du carvacrol et de la curcumine est d’environ 10.Advantageously, the ratio of carvacrol and curcumin is around 10.
La solution selon l’invention peut comprendre jusqu’à 50 mg/mL de carvacrol, jusqu’à 10 mg/mL d’acide gallique et/ou jusqu’à 5 mg/mL de curcumine ; en particulier entre 0,5 mg/mL et 50 mg/mL de carvacrol, entre 1 mg/mL et 5 mg/mL de curcumine et/ou entre 2 mg/mL et 10 mg/mL d’acide gallique.The solution according to the invention may comprise up to 50 mg/mL of carvacrol, up to 10 mg/mL of gallic acid and/or up to 5 mg/mL of curcumin; in particular between 0.5 mg/mL and 50 mg/mL of carvacrol, between 1 mg/mL and 5 mg/mL of curcumin and/or between 2 mg/mL and 10 mg/mL of gallic acid.
Une des difficultés que la Demanderesse a résolue est de trouver un solvant commun au carvacrol, à l’acide gallique et la curcumine. Le solvant acceptable peut être de l’éthanol ou un mélange d’éthanol et d’eau, dans lequel l’éthanol est compris entre 30% et 100% en volume par rapport au volume total du solvant.One of the difficulties that the Applicant has solved is to find a common solvent for carvacrol, gallic acid and curcumin. The acceptable solvent can be ethanol or a mixture of ethanol and water, in which the ethanol is between 30% and 100% by volume relative to the total volume of the solvent.
La préparation de la solution selon l’invention peut se faire simplement par mélange des actifs dans le solvant. A titre d’exemple, la solution antibiofilm est chauffée à environ 50°C pendant une durée de 5 à 20 minutes en présence ou en absence d’agitation.The preparation of the solution according to the invention can be done simply by mixing the active ingredients in the solvent. For example, the antibiofilm solution is heated to around 50°C for a period of 5 to 20 minutes with or without stirring.
Tel que démontré ci-dessous (Exemple 1), l’association selon l’invention en solution, permet d’obtenir un effet synergique de l’activité antibiofilm.As demonstrated below (Example 1), the combination according to the invention in solution makes it possible to obtain a synergistic effect of the antibiofilm activity.
La solution antibiofilm selon l’invention peut être utilisée en tant que telle pour inhiber la croissance ou la formation de biofilms de bactéries ou pour éliminer des biofilms matures.The antibiofilm solution according to the invention can be used as such to inhibit the growth or the formation of biofilms of bacteria or to eliminate mature biofilms.
La solution antibiofilm selon l’invention peut aussi avantageusement être utilisée pour la fabrication et la fonctionnalisation de matériaux et de produits tels que des semi-solides, de la poudre, des compresses, des mèches ou des fils.The antibiofilm solution according to the invention can also advantageously be used for the manufacture and functionalization of materials and products such as semi-solids, powder, compresses, wicks or threads.
La présente invention concerne également un produit de traitement antibiofilm comprenant l’une au moins des associations selon l’invention.The present invention also relates to an antibiofilm treatment product comprising at least one of the combinations according to the invention.
Préférentiellement, le produit de traitement antibiofilm est choisi parmi un semi-solide, une poudre, une compresse, une mèche ou un fil.Preferably, the antibiofilm treatment product is chosen from a semi-solid, a powder, a compress, a wick or a thread.
Le produit de traitement selon l’invention peut être utilisé pour inhiber la croissance ou la formation de biofilms de bactéries ou pour éliminer des biofilms matures.The treatment product according to the invention can be used to inhibit the growth or the formation of bacterial biofilms or to eliminate mature biofilms.
Semi-solide antibiofilmAntibiofilm semi-solid
La présente invention concerne également un semi-solide antibiofilm, pouvant notamment former un pansement hémostatique et/ou cicatrisant, comprenant l’association selon l’invention.The present invention also relates to a semi-solid antibiofilm, which can in particular form a haemostatic and/or healing dressing, comprising the combination according to the invention.
Un semi-solide peut être défini comme une préparation de type gel, crème, pommade, pâte, etc. constituée d’un excipient simple ou composé, dans lequel sont habituellement dissous ou dispersés un ou plusieurs principes actifs.A semi-solid can be defined as a gel, cream, ointment, paste, etc. type preparation. consisting of a simple or compound excipient, in which one or more active ingredients are usually dissolved or dispersed.
Dans le semi-solide, le ratio du carvacrol et de l’acide gallique peut être compris entre 0,1 et 10, de préférence entre 0,1 et 5, encore plus préférentiellement d’environ 5.In the semi-solid, the ratio of carvacrol and gallic acid can be between 0.1 and 10, preferably between 0.1 and 5, even more preferably around 5.
Avantageusement, dans le semi-solide, le ratio du carvacrol et de la curcumine est compris entre 0,1 et 10, le ratio est de préférence d’environ 10.Advantageously, in the semi-solid, the ratio of carvacrol and curcumin is between 0.1 and 10, the ratio is preferably around 10.
Le semi-solide peut comprendre jusqu’à 800 mg de carvacrol, jusqu’à 200 mg d’acide gallique et jusqu’à 100 mg de curcumine en poids total dans 1 g de semi-solide ; en particulier, entre 20 mg et 800 mg de carvacrol, entre 5 mg et 200 mg d’acide gallique et/ou entre 2 mg et 100 mg de curcumine, dans 1g de semi-solide.The semi-solid may include up to 800 mg of carvacrol, up to 200 mg of gallic acid and up to 100 mg of curcumin by total weight in 1 g of semi-solid; in particular, between 20 mg and 800 mg of carvacrol, between 5 mg and 200 mg of gallic acid and/or between 2 mg and 100 mg of curcumin, in 1 g of semi-solid.
Avantageusement, le semi-solide peut comprendre entre 44 mg et 790 mg de carvacrol, entre 8 mg et 160 mg d’acide gallique et entre 8 mg et 80 mg de curcumine, dans 1g de semi-solide.Advantageously, the semi-solid can comprise between 44 mg and 790 mg of carvacrol, between 8 mg and 160 mg of gallic acid and between 8 mg and 80 mg of curcumin, in 1 g of semi-solid.
Avantageusement, le semi-solide comprend une matrice à base de sel d’alginate et l’association selon l’invention.Advantageously, the semi-solid comprises a matrix based on alginate salt and the combination according to the invention.
Tel que défini précédemment ; le sel d’alginate dans le semi-solide peut être choisi parmi l’alginate de calcium, l’alginate de sodium, l’alginate de potassium, l’alginate de lithium, l’alginate de zinc, l’alginate de manganèse ou l’alginate d’ammonium, de préférence d’alginate de calcium.As previously defined; the alginate salt in the semi-solid can be selected from calcium alginate, sodium alginate, potassium alginate, lithium alginate, zinc alginate, manganese alginate or ammonium alginate, preferably calcium alginate.
La préparation de semi-solide est bien connue de l’homme du métier ; à titre d’exemple, une méthode de préparation d’un semi-solide antibiofilm consiste en une émulsion à base de sel d’alginate avec une phase hydrophile, telle que de l’eau avec un agent gélifiant et une phase lipophile, telle que de l’huile de soja raffinée, comportant les principes actifs selon l’association de l’invention.The semi-solid preparation is well known to those skilled in the art; By way of example, one method of preparing an antibiofilm semi-solid consists of an emulsion based on an alginate salt with a hydrophilic phase, such as water with a gelling agent and a lipophilic phase, such as refined soybean oil, comprising the active principles according to the combination of the invention.
Poudre antibiofilmAntibiofilm powder
La présente invention concerne également une poudre antibiofilm, pouvant notamment former une poudre hémostatique et/ou cicatrisante, comprenant l’association selon l’invention.The present invention also relates to an antibiofilm powder, which can in particular form a hemostatic and/or healing powder, comprising the combination according to the invention.
Dans la poudre, le ratio du carvacrol et de l’acide gallique peut être compris entre 0,1 et 10, de préférence entre 0,1 et 5, encore plus préférentiellement d’environ 5.In the powder, the ratio of carvacrol and gallic acid can be between 0.1 and 10, preferably between 0.1 and 5, even more preferably around 5.
Avantageusement, dans la poudre, le ratio du carvacrol et de la curcumine est compris entre 0,1 et 10, le ratio est de préférence d’environ 10.Advantageously, in the powder, the ratio of carvacrol and curcumin is between 0.1 and 10, the ratio is preferably around 10.
La poudre peut comprendre jusqu’à 800 mg de carvacrol, jusqu’à 200 mg d’acide gallique et jusqu’à 100 mg de curcumine en poids total dans 1 g de poudre ; en particulier entre 20 mg et 800 mg de carvacrol, entre 5 mg et 200 mg d’acide gallique et/ou entre 2 mg et 100 mg de curcumine, en poids dans 1 g de poudre (poids de la poudre seule sans les actifs).The powder may include up to 800 mg of carvacrol, up to 200 mg of gallic acid and up to 100 mg of curcumin by total weight in 1 g of powder; in particular between 20 mg and 800 mg of carvacrol, between 5 mg and 200 mg of gallic acid and/or between 2 mg and 100 mg of curcumin, by weight in 1 g of powder (weight of the powder alone without the active ingredients) .
Avantageusement, la poudre peut comprendre entre 44 mg et 790 mg de carvacrol, entre 8 mg et 160 mg d’acide gallique et entre 8 mg et 80 mg de curcumine, en poids dans 1 g de poudre.Advantageously, the powder may comprise between 44 mg and 790 mg of carvacrol, between 8 mg and 160 mg of gallic acid and between 8 mg and 80 mg of curcumin, by weight in 1 g of powder.
La poudre peut également se présenter sous forme d’une pluralité de particules de forme granulaire. Les particules ont avantageusement une taille inférieure à 200 µm, de préférence une taille de l’ordre de 75 µm, qui est définie avec tamis ou par mesure de diffraction laser.The powder can also be in the form of a plurality of particles of granular form. The particles advantageously have a size of less than 200 μm, preferably a size of the order of 75 μm, which is defined with a sieve or by laser diffraction measurement.
Selon un mode de réalisation, la poudre se présente sous forme d’une pluralité de particules de forme cylindrique obtenues à partir de fibres et comprenant l’association selon l’invention.According to one embodiment, the powder is in the form of a plurality of particles of cylindrical shape obtained from fibers and comprising the combination according to the invention.
Les particules sous forme cylindrique peuvent avoir une longueur comprise entre 20 µm et 2 mm et un diamètre compris entre 5 µm et 50 µm.The particles in cylindrical form can have a length comprised between 20 μm and 2 mm and a diameter comprised between 5 μm and 50 μm.
Les particules constituant la poudre, quelle que soit leur forme, sont préférentiellement composées de sel d’alginate. Par exemple, le sel d’alginate peut être choisi parmi l’alginate de calcium, l’alginate de sodium, l’alginate de potassium, l’alginate de lithium, l’alginate de zinc, l’alginate de manganèse ou l’alginate d’ammonium, de préférence d’alginate de calcium.The particles constituting the powder, whatever their shape, are preferably composed of alginate salt. For example, the alginate salt can be chosen from calcium alginate, sodium alginate, potassium alginate, lithium alginate, zinc alginate, manganese alginate or ammonium alginate, preferably calcium alginate.
De manière générale, le procédé de fabrication de la poudre selon l’invention comprend les étapes suivantes :In general, the process for manufacturing the powder according to the invention comprises the following steps:
- préparation d’une poudre,preparation of a powder,
- immersion de cette poudre dans une solution antibiofilm selon l’invention contenant les principes actifs pour former une fibre,immersion of this powder in an antibiofilm solution according to the invention containing the active ingredients to form a fiber,
- lavage et séchage de la fibre par évaporation du solvant de la solution antibiofilm,washing and drying of the fiber by evaporation of the solvent of the antibiofilm solution,
- hachage de la fibre pour obtenir des particules sous la forme souhaitée (telle que granulaire, cylindrique, etc.) de la poudre selon l’invention.chopping the fiber to obtain particles in the desired form (such as granular, cylindrical, etc.) of the powder according to the invention.
La poudre sous forme d’une pluralité de particules de forme cylindrique selon l’invention peut être préparée comme décrit dans le brevet EP-B1-2836243 déposé par la Demanderesse.The powder in the form of a plurality of particles of cylindrical shape according to the invention can be prepared as described in patent EP-B1-2836243 filed by the Applicant.
A titre d’exemple et dans le cas particulier de la poudre composée de particules sous forme cylindrique, les principes actifs peuvent alternativement être ajoutés après hachage des fibres par immersion des particules dans la solution antibiofilm. Ces particules associées aux principes actifs sont à nouveau séchées par évaporation du solvant.By way of example and in the particular case of the powder made up of particles in cylindrical form, the active ingredients can alternatively be added after chopping the fibers by immersing the particles in the antibiofilm solution. These particles associated with the active principles are again dried by evaporation of the solvent.
Compresse antibiofilmAntibiofilm compress
La présente invention concerne également une compresse antibiofilm, pouvant notamment former un pansement hémostatique et/ou cicatrisant, la compresse comprenant l’association selon l’invention.The present invention also relates to an antibiofilm compress, which can in particular form a haemostatic and/or healing dressing, the compress comprising the combination according to the invention.
Dans la compresse, le ratio du carvacrol et de l’acide gallique peut être compris entre 0,1 et 10, de préférence entre 0,1 et 5, encore plus préférentiellement d’environ 5.In the compress, the ratio of carvacrol and gallic acid can be between 0.1 and 10, preferably between 0.1 and 5, even more preferably around 5.
Avantageusement, dans la compresse, le ratio du carvacrol et de la curcumine est compris entre 0,1 et 10, le ratio est de préférence d’environ 10.Advantageously, in the compress, the ratio of carvacrol and curcumin is between 0.1 and 10, the ratio is preferably around 10.
La compresse peut comprendre jusqu’à 800 mg de carvacrol, jusqu’à 200 mg d’acide gallique et jusqu’à 100 mg de curcumine en poids total dans 1 g de compresse ; en particulier entre 20 mg et 800 mg de carvacrol, entre 5 mg et 200 mg d’acide gallique et/ou entre 2 mg et 100 mg de curcumine, dans 1g de compresse.The compress may include up to 800 mg of carvacrol, up to 200 mg of gallic acid and up to 100 mg of curcumin by total weight in 1 g of compress; in particular between 20 mg and 800 mg of carvacrol, between 5 mg and 200 mg of gallic acid and/or between 2 mg and 100 mg of curcumin, in 1 g of compress.
Avantageusement, la compresse peut comprendre entre 44 mg et 790 mg de carvacrol, entre 8 mg et 160 mg d’acide gallique et entre 8 mg et 80 mg de curcumine, dans 1g de compresse.Advantageously, the compress may comprise between 44 mg and 790 mg of carvacrol, between 8 mg and 160 mg of gallic acid and between 8 mg and 80 mg of curcumin, in 1 g of compress.
La teneur en principes actifs dans la compresse peut également être exprimée en densité surfacique (mg/cm² de compresse).The content of active principles in the compress can also be expressed in surface density (mg/cm² of compress).
Ainsi, la compresse peut comprendre jusqu’à 1500 mg de carvacrol, jusqu’à 300 mg d’acide gallique et/ou jusqu’à 200 mg de curcumine, dans 100 cm² de compresse.Thus, the compress can include up to 1500 mg of carvacrol, up to 300 mg of gallic acid and/or up to 200 mg of curcumin, in 100 cm² of compress.
Préférentiellement, la compresse peut comprendre entre 50 mg et 1500 mg de carvacrol, entre 10 mg et 300 mg d’acide gallique et/ou entre 5 mg et 200 mg de curcumine, pour 100 cm² de compresse.Preferably, the compress may comprise between 50 mg and 1500 mg of carvacrol, between 10 mg and 300 mg of gallic acid and/or between 5 mg and 200 mg of curcumin, per 100 cm² of compress.
Avantageusement, la compresse peut comprendre entre 66 mg et 1190 mg de carvacrol, entre 26 mg et 240 mg d’acide gallique et entre 13 mg et 120 mg de curcumine, pour 100 cm² de compresse.Advantageously, the compress may comprise between 66 mg and 1190 mg of carvacrol, between 26 mg and 240 mg of gallic acid and between 13 mg and 120 mg of curcumin, per 100 cm² of compress.
Le pansement, par exemple utilisé couramment dans le traitement des plaies, peut être choisi parmi les hydrofibres, les alginates, les hydrocellulaires, les hydrocolloïdes, les hydrogels, des pansements vaselinés, des pansements au charbon actif, des pansements à l’argent et des pansements à base d’acide hyaluronique.The dressing, for example commonly used in the treatment of wounds, can be chosen from hydrofibres, alginates, hydrocellulars, hydrocolloids, hydrogels, petroleum jelly dressings, activated carbon dressings, silver dressings and dressings based on hyaluronic acid.
Avantageusement, la compresse comprend une matrice à base de sel d’alginate et l’association selon l’invention.Advantageously, the compress comprises a matrix based on alginate salt and the combination according to the invention.
Tel que défini précédemment, le sel d’alginate dans la compresse peut être choisi parmi l’alginate de calcium, l’alginate de sodium, l’alginate de potassium, l’alginate de lithium, l’alginate de zinc, l’alginate de manganèse ou l’alginate d’ammonium, de préférence l’alginate de calcium.As defined previously, the alginate salt in the compress can be chosen from calcium alginate, sodium alginate, potassium alginate, lithium alginate, zinc alginate, alginate manganese or ammonium alginate, preferably calcium alginate.
A titre d’exemple, une méthode de préparation de compresse antibiofilm consiste en une imprégnation d’une laize avec une solution comportant les principes actifs selon l’association de l’invention.By way of example, a method for preparing an antibiofilm compress consists of impregnating a width with a solution comprising the active principles according to the combination of the invention.
Tel que démontré ci-dessous (Exemple 2), l’association selon l’invention en compresse, permet également d’obtenir un effet synergique de l’activité antibiofilm.As demonstrated below (Example 2), the combination according to the invention as a compress also makes it possible to obtain a synergistic effect of the antibiotic activity.
Mèche antibiofilmAntibiofilm wick
La présente invention concerne également une mèche antibiofilm, notamment hémostatique et/ou cicatrisante, comprenant l’association selon l’invention.The present invention also relates to an antibiofilm wick, in particular hemostatic and/or healing, comprising the combination according to the invention.
Une mèche peut être définie comme étant un pansement sous forme d’une bande ou de toron.A wick can be defined as a dressing in the form of a band or strand.
Dans la mèche, le ratio du carvacrol et de l’acide gallique peut être compris entre 0,1 et 10, de préférence entre 0,1 et 5, encore plus préférentiellement d’environ 5.In the lock, the ratio of carvacrol and gallic acid can be between 0.1 and 10, preferably between 0.1 and 5, even more preferably around 5.
Avantageusement, dans la mèche, le ratio du carvacrol et de la curcumine est compris entre 0,1 et 10, le ratio est de préférence d’environ 10.Advantageously, in the lock, the ratio of carvacrol and curcumin is between 0.1 and 10, the ratio is preferably around 10.
La mèche peut comprendre jusqu’à 800 mg de carvacrol, jusqu’à 200 mg d’acide gallique et jusqu’à 100 mg de curcumine en poids total dans 1 g de mèche ; en particulier entre 20 mg et 800 mg de carvacrol, entre 5 mg et 200 mg d’acide gallique et/ou entre 2 mg et 100 mg de curcumine, dans 1g de mèche.The wick may include up to 800 mg of carvacrol, up to 200 mg of gallic acid and up to 100 mg of curcumin by total weight in 1 g of wick; in particular between 20 mg and 800 mg of carvacrol, between 5 mg and 200 mg of gallic acid and/or between 2 mg and 100 mg of curcumin, in 1 g of wick.
Avantageusement, la mèche peut comprendre entre 44 mg et 790 mg de carvacrol, entre 8 mg et 160 mg d’acide gallique et entre 8 mg et 80 mg de curcumine, dans 1g de mèche.Advantageously, the lock can comprise between 44 mg and 790 mg of carvacrol, between 8 mg and 160 mg of gallic acid and between 8 mg and 80 mg of curcumin, in 1 g of lock.
Avantageusement, la mèche comprend une matrice à base de sel d’alginate et l’association selon l’invention.Advantageously, the lock comprises a matrix based on alginate salt and the combination according to the invention.
Tel que défini précédemment ; le sel d’alginate dans la mèche peut être choisi parmi l’alginate de calcium, l’alginate de sodium, l’alginate de potassium, l’alginate de lithium, l’alginate de zinc, l’alginate de manganèse ou l’alginate d’ammonium, de préférence d’alginate de calcium.As previously defined; the alginate salt in the wick can be chosen from calcium alginate, sodium alginate, potassium alginate, lithium alginate, zinc alginate, manganese alginate or ammonium alginate, preferably calcium alginate.
A titre d’exemple, une méthode de préparation de la mèche antibiofilm consiste en une imprégnation d’une mèche avec une solution comportant les principes actifs selon l’association de l’invention.By way of example, a method for preparing the antibiofilm wick consists of impregnating a wick with a solution comprising the active principles according to the combination of the invention.
Fil antibiofilmAntibiofilm thread
La présente invention concerne également un fil antibiofilm comprenant l’association selon l’invention.The present invention also relates to an antibiofilm yarn comprising the combination according to the invention.
Un fil peut être défini comme étant un brin long et fin composé d’un ou de plusieurs filaments.A yarn can be defined as a long, thin strand made up of one or more filaments.
Le fil selon l’invention peut être utilisé pour des renforts, des sutures de plaies ou comme tricot.The thread according to the invention can be used for reinforcements, sutures of wounds or as knitting.
Dans le fil, le ratio du carvacrol et de l’acide gallique peut être compris entre 0,1 et 10, de préférence entre 0,1 et 5, encore plus préférentiellement d’environ 5.In the thread, the ratio of carvacrol and gallic acid can be between 0.1 and 10, preferably between 0.1 and 5, even more preferably around 5.
Avantageusement, dans le fil, le ratio du carvacrol et de la curcumine est compris entre 0,1 et 10, le ratio est de préférence d’environ 10.Advantageously, in the thread, the ratio of carvacrol and curcumin is between 0.1 and 10, the ratio is preferably around 10.
Le fil peut comprendre jusqu’à 800 mg de carvacrol, jusqu’à 200 mg d’acide gallique et jusqu’à 100 mg de curcumine en poids total dans 1 g de fil ; en particulier, entre 20 mg et 800 mg de carvacrol, entre 5 mg et 200 mg d’acide gallique et/ou entre 2 mg et 100 mg de curcumine, dans 1 g de fil.The yarn may include up to 800 mg of carvacrol, up to 200 mg of gallic acid and up to 100 mg of curcumin by total weight in 1 g of yarn; in particular, between 20 mg and 800 mg of carvacrol, between 5 mg and 200 mg of gallic acid and/or between 2 mg and 100 mg of curcumin, in 1 g of yarn.
Avantageusement, le fil peut comprendre entre 44 mg et 790 mg de carvacrol, entre 8 mg et 160 mg d’acide gallique et entre 8 mg et 80 mg de curcumine, dans 1 g de fil.Advantageously, the thread can comprise between 44 mg and 790 mg of carvacrol, between 8 mg and 160 mg of gallic acid and between 8 mg and 80 mg of curcumin, in 1 g of thread.
Avantageusement, le fil comprend une matrice à base de sel d’alginate et l’association selon l’invention.Advantageously, the thread comprises a matrix based on alginate salt and the combination according to the invention.
Tel que défini précédemment ; le sel d’alginate dans le fil peut être choisi parmi l’alginate de calcium, l’alginate de sodium, l’alginate de potassium, l’alginate de lithium, l’alginate de zinc, l’alginate de manganèse ou l’alginate d’ammonium, de préférence d’alginate de calcium.As previously defined; the alginate salt in the yarn can be selected from calcium alginate, sodium alginate, potassium alginate, lithium alginate, zinc alginate, manganese alginate or ammonium alginate, preferably calcium alginate.
A titre d’exemple, une méthode de préparation du fil antibiofilm consiste en une imprégnation du fil par passage dans une solution comportant les principes actifs selon l’association de l’invention.By way of example, a method for preparing the antibiofilm yarn consists of impregnating the yarn by passing it through a solution comprising the active principles according to the combination of the invention.
La présente invention se rapporte encore à l’association, la solution, le semi-solide, la poudre, la compresse, la mèche et/ou le fil, pour leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement de biofilms notamment dans les équipements industriels, les canalisations, en agroalimentaire, dans les dispositifs médicaux ou encore dans tout organisme mammifère.The present invention also relates to the combination, the solution, the semi-solid, the powder, the compress, the wick and/or the wire, for their use for the prevention and/or the treatment of biofilms in particular in equipment industrial, pipes, in the food industry, in medical devices or in any mammalian organism.
Les bactéries du biofilm peuvent être, sans caractère limitatif, des bactéries Gram négatif (par exemple,Pseudomonas aeruginosa,Escherichia coliet/ouAcinetobacter baumannii) et/ou des bactéries Gram positif (par exemple,Staphylococcus aureuset/ou des bactéries du genrePropionibacterium).The bacteria in the biofilm can be, without limitation, Gram-negative bacteria (for example, Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli and/or Acinetobacter baumannii ) and/or Gram-positive bacteria (for example, Staphylococcus aureus and/or bacteria of the genus Propionibacterium ).
Brève description des figuresBrief description of figures
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront au cours de la lecture de la description détaillée qui va suivre pour la compréhension de laquelle on se reportera aux figures annexées dans lesquelles :Other characteristics and advantages of the invention will appear during the reading of the detailed description which will follow for the understanding of which reference will be made to the appended figures in which:
Exemples de l’inventionExamples of the invention
Exemple 1 – Effet antibiofilm synergique de l’association sous forme de solutionExample 1 – Synergistic antibiofilm effect of the combination in the form of a solution
L’activité antibiofilm des actifs (carvacrol référencé K, acide gallique référencé G), seuls ou en mélange, a été testée sur des biofilms matures préparés avec des souches isolées (biofilm mono-espèces) ou avec un mélange de deux souches (biofilm bi-espèces) ; les espèces utilisées sontStaphylococcus aureus(également référencée parS. aureus) etPseudomonas aeruginosa(également référencée parP. aeruginosa).The antibiofilm activity of the active ingredients (carvacrol referenced K, gallic acid referenced G), alone or in a mixture, was tested on mature biofilms prepared with isolated strains (mono-species biofilm) or with a mixture of two strains (biofilm bi -species) ; the species used are Staphylococcus aureus (also referred to as S. aureus ) and Pseudomonas aeruginosa (also referred to as P. aeruginosa ).
Exemple 1.1 : Test de l’association carvacrol + acide gallique sur des biofilms mono-espècesExample 1.1: Test of the carvacrol + gallic acid combination on mono-species biofilms
- ProtocoleProtocol
Préparation des différentes solutions testées :Preparation of the different solutions tested:
Différentes solutions d’actifs sont préparées en solubilisant respectivement une masse de 1,22.10-2g de carvacrol et/ou de 2,50 g d’acide gallique dans un volume de 250 mL d’un mélange d’éthanol à 75% et d’eau à 25% ou d’eau uniquement pour l’acide gallique. Pour la solution de carvacrol une agitation manuelle suffit à obtenir la solution finale. En présence d’acide gallique il est nécessaire d’ajouter une étape de chauffe à 50°C et sous agitation de 5 min. Il est ainsi obtenu des solutions de carvacrol et/ou d’acide gallique respectivement à 50 mg/mL et/ou 10 mg/mL.Different active solutions are prepared by dissolving respectively a mass of 1.22.10 -2 g of carvacrol and/or 2.50 g of gallic acid in a volume of 250 mL of a mixture of 75% ethanol and 25% water or water only for gallic acid. For the carvacrol solution, manual stirring is sufficient to obtain the final solution. In the presence of gallic acid, it is necessary to add a step of heating to 50° C. and stirring for 5 min. Carvacrol and/or gallic acid solutions at 50 mg/mL and/or 10 mg/mL respectively are thus obtained.
Des solutions d’actifs sont ensuite diluées au 10ème, de façon à ne pas altérer/biaiser l’effet des actifs sur les biofilms dans un solvant fortement concentré.Solutions of active agents are then diluted to 1/10 , so as not to alter/bias the effect of the active agents on the biofilms in a highly concentrated solvent.
Préparation des différents biofilms mono-espèce à tester avec les solutions préparées :Preparation of the different mono-species biofilms to be tested with the prepared solutions:
1 mL d’une suspension bactérienne calibrée à 106UFC/mL faite dans du milieu TS (Tryptycase Soja) ou LB (Lysogenic Broth) respectivement à partir d’une préculture deS. aureusou deP. aeruginosaest déposé dans des puits de plaques 24 puits contenant une lamelle de verre de diamètre 12mm. Les plaques sont laissées 24h à 37°C afin d’obtenir des biofilms mono-espèces matures. Le biofilm peut alors être mis en contact d’une ou plusieurs solutions selon l’invention et de solutions témoins (solvant sans actif) durant 24h à 37°C. Selon le volume de cette solution, la concentration des principes actifs au contact du biofilm variera. Les concentrations de solution antibiofilm testées sont annotées sur la figure 1.1 mL of a bacterial suspension calibrated at 10 6 CFU/mL made in TS (Tryptycase Soja) or LB (Lysogenic Broth) medium respectively from a preculture of S. aureus or P. aeruginosa is deposited in wells 24-well plates containing a 12mm diameter glass coverslip. The plates are left for 24 h at 37° C. in order to obtain mature mono-species biofilms. The biofilm can then be brought into contact with one or more solutions according to the invention and control solutions (solvent without active ingredient) for 24 hours at 37°C. Depending on the volume of this solution, the concentration of the active ingredients in contact with the biofilm will vary. The concentrations of antibiofilm solution tested are annotated in Figure 1.
Ainsi, en référence à la figure 1, une quantité de 100 µL de solution contenant du carvacrol est ajoutée dans un puits contenant un biofilm et 900 µL de milieu TS ou LB ; une quantité de 205 µL de solution contenant de l’acide gallique sont ajoutées dans un puits contenant un biofilm et 795 µL de milieu TS ou LB ; 205 µL de solution d’acide gallique et 100 µL de solution de carvacrol sont ajoutées dans un puit contenant un biofilm et 695 µL de milieu TS ou LB.Thus, with reference to FIG. 1, a quantity of 100 μL of solution containing carvacrol is added to a well containing a biofilm and 900 μL of TS or LB medium; a quantity of 205 µL of solution containing gallic acid is added to a well containing a biofilm and 795 µL of TS or LB medium; 205 µL of gallic acid solution and 100 µL of carvacrol solution are added to a well containing a biofilm and 695 µL of TS or LB medium.
Un dénombrement bactérien est ensuite réalisé : après trois rinçages des biofilms avec une solution de chlorure de sodium (NaCl) à 9 g/L, les biofilms subissent deux sonications de 10 minutes en présence de 500 μL de NaCl à 9g/L les deux fois. Cette solution est récupérée dans des Eppendorfs. À partir de ceux-ci, 7 dilutions en cascade à raison de 10 sont faites pour obtenir des solutions diluées de 100à 10-7. Des étalements sur géloses PCA (Plat Count Agar) de 100 μL de chacune des dilutions sont réalisés. Les géloses sont incubées 24h à 37°C. Après ce temps, elles sont prises en photos et les colonies présentes à leur surface sont dénombrées à l’aide du logiciel Fiji. Chaque condition testée est réalisée en triplicat et par conséquent, la moyenne, l’écart-type et le coefficient de variation de la biomasse bactérienne sont déterminés. La biomasse bactérienne est exprimée en nombres de bactéries/cm2.A bacterial count is then carried out: after three rinses of the biofilms with a solution of sodium chloride (NaCl) at 9 g/L, the biofilms undergo two 10-minute sonications in the presence of 500 μL of NaCl at 9 g/L both times. . This solution is recovered in Eppendorfs. From these, 7 cascade dilutions at a rate of 10 are made to obtain solutions diluted from 10 0 to 10 -7 . Spreadings on PCA agars (Plat Count Agar) of 100 μL of each of the dilutions are carried out. The agars are incubated for 24 hours at 37°C. After this time, they are photographed and the colonies present on their surface are counted using the Fiji software. Each condition tested is performed in triplicate and therefore the mean, standard deviation and coefficient of variation of the bacterial biomass are determined. The bacterial biomass is expressed in numbers of bacteria/cm 2 .
- Résultats : effet sur les biofilms mono-espèceResults: effect on mono-species biofilms
L’activité antibiofilm de chacun des principes actifs seul (carvacrol ou acide gallique) ou en combinaison (carvacrol et acide gallique) en solution est testée sur les biofilms mono-espèce. Ceci permet de contrôler la réduction de la biomasse bactérienne des biofilms mono-espèce obtenue pour chaque principe actif et pour la combinaison d’actifs.The antibiofilm activity of each of the active ingredients alone (carvacrol or gallic acid) or in combination (carvacrol and gallic acid) in solution is tested on single-species biofilms. This makes it possible to control the reduction in the bacterial biomass of mono-species biofilms obtained for each active ingredient and for the combination of active ingredients.
La figure 1 illustre les activités antibiofilm du carvacrol seul en solution, de l’acide gallique seul en solution et de l’association du carvacrol et de l’acide gallique combinés en solution dans un solvant éthanol.Figure 1 illustrates the antibiofilm activities of carvacrol alone in solution, of gallic acid alone in solution and of the combination of carvacrol and gallic acid combined in solution in an ethanol solvent.
Sur la figure 1, le carvacrol a pour effet de réduire la biomasse bactérienne deS. aureuset deP. aeruginosa. En effet, la biomasse bactérienne deS. aureusest diminuée de -6,2 log (par rapport au biofilm sans traitement) en présence de 0,5 mg/mL de carvacrol. L’effet observé est moindre surP. aeruginosaavec une diminution de la biomasse bactérienne de -1,5 log en présence de 0,5 mg/mL de carvacrol.In Figure 1, carvacrol has the effect of reducing the bacterial biomass of S. aureus and P. aeruginosa . In fact, the bacterial biomass of S. aureus is reduced by -6.2 log (compared to the biofilm without treatment) in the presence of 0.5 mg/mL of carvacrol. The effect observed is less on P. aeruginosa with a decrease in the bacterial biomass of -1.5 log in the presence of 0.5 mg/mL of carvacrol.
Ainsi, le carvacrol présente une activité antibiofilm plus importante surS. aureusque surP. aeruginosa.Thus, carvacrol exhibits greater antibiofilm activity on S. aureus than on P. aeruginosa .
Toujours sur la figure 1, l’acide gallique n’a pas pour effet de réduire la biomasse bactérienne deS. aureuset deP. aeruginosa. En effet, une quantité d’acide gallique de 2 mg/mL, ne réduit pas la biomasse bactérienne deS. aureuset deP. aeruginosa. Ainsi, l’acide gallique seul ne présente pas d’activité antibiofilm surS. aureuset surP. aeruginosa.Also in Figure 1, gallic acid does not have the effect of reducing the bacterial biomass of S. aureus and P. aeruginosa . Indeed, a quantity of gallic acid of 2 mg/mL does not reduce the bacterial biomass of S. aureus and P. aeruginosa . Thus, gallic acid alone does not show antibiofilm activity on S. aureus and on P. aeruginosa .
L’activité antibiofilm de l’association carvacrol et acide gallique, est aussi testée sur les biofilms mono-espèce.The antibiofilm activity of the carvacrol and gallic acid combination is also tested on mono-species biofilms.
De manière remarquable, lorsque l’activité antibiofilm de l’association carvacrol et acide gallique est testée sur les biofilms mono-espèce, un effet synergique du carvacrol et de l’acide gallique est observé sur la réduction de la biomasse bactérienne deS. aureuset deP. aeruginosa(figure 1).Remarkably, when the antibiofilm activity of the carvacrol and gallic acid association is tested on single-species biofilms, a synergistic effect of carvacrol and gallic acid is observed on the reduction of the bacterial biomass of S. aureus and P. aeruginosa (Figure 1).
La combinaison de carvacrol à 0,5 mg/mL et d’acide gallique à 2 mg/mL élimine totalement le biofilm àS. aureus(une réduction de la biomasse bactérienne de -8,2 log) et diminuent fortement le biofilm àP. aeruginosa(une réduction de la biomasse bactérienne d’environ -6,3 log). Ainsi, ces résultats montrent que l’association carvacrol et acide gallique a un effet antibiofilm synergique surS. aureusetP. aeruginosa.The combination of carvacrol at 0.5 mg/mL and gallic acid at 2 mg/mL completely eliminates the S. aureus biofilm (a reduction in bacterial biomass of -8.2 log) and strongly decreases the biofilm at P aeruginosa (a reduction in bacterial biomass of approximately -6.3 log). Thus, these results show that the association carvacrol and gallic acid has a synergistic antibiofilm effect on S. aureus and P. aeruginosa .
- Synthèse de l’effet antibiofilm de l’association carvacrol K et acide gallique G en solution sur des biofilms matures mono-espèce (figure 1)Synthesis of the antibiofilm effect of the association carvacrol K and gallic acid G in solution on mature single-species biofilms (figure 1)
Les résultats démontrent avec l’association K+G (ratio 0,25), une réduction de la biomasse de 8,2 log sur des biofilms deS. aureuset de 6,3 log sur des biofilms deP. aeruginosa.The results demonstrate with the K+G association (ratio 0.25), a reduction in the biomass of 8.2 log on biofilms of S. aureus and of 6.3 log on biofilms of P. aeruginosa .
Cet effet antibiofilm de l’association K+G en solution est plus fort que l’effet antibiofilm observé avec K et G utilisés seuls, démontrant une activité antibiofilm synergique de l’association.This antibiofilm effect of the K+G association in solution is stronger than the antibiofilm effect observed with K and G used alone, demonstrating a synergistic antibiofilm activity of the association.
L’effet antibiofilm (en italique) et l’effet synergique (surligné) des résultats de la figure 1 sont résumés sur le tableau suivant (Table 1).The antibiofilm effect ( in italics ) and the synergistic effect ( highlighted ) of the results in Figure 1 are summarized in the following table (Table 1).
Exemple 1.2 Test de l’association carvacrol + acide gallique sur des biofilms bi-espècesExample 1.2 Test of the carvacrol + gallic acid association on bi-species biofilms
- ProtocoleProtocol
Préparation des différentes solutions testées :Preparation of the different solutions tested:
Différentes solutions d’actifs sont préparées en solubilisant respectivement une masse de 1,22.10-2g de carvacrol et/ou de 2,50 g d’acide gallique dans un volume de 250 mL d’un mélange d’éthanol à 75% et d’eau à 25% ou d’eau uniquement pour l’acide gallique. Pour la solution de carvacrol une agitation manuelle suffit à obtenir la solution finale. En présence d’acide gallique il est nécessaire d’ajouter une étape de chauffe à 50°C et sous agitation de 5 min. Il est ainsi obtenu des solutions de carvacrol et/ou d’acide gallique respectivement à 50 mg/mL et/ou 10 mg/mL.Different active solutions are prepared by dissolving respectively a mass of 1.22.10 -2 g of carvacrol and/or 2.50 g of gallic acid in a volume of 250 mL of a mixture of 75% ethanol and 25% water or water only for gallic acid. For the carvacrol solution, manual stirring is sufficient to obtain the final solution. In the presence of gallic acid, it is necessary to add a step of heating to 50° C. and stirring for 5 min. Carvacrol and/or gallic acid solutions at 50 mg/mL and/or 10 mg/mL respectively are thus obtained.
Des solutions d’actifs sont ensuite diluées au 10ème, de façon à ne pas altérer/biaiser l’effet des actifs sur les biofilms dans un solvant fortement concentré.Solutions of active agents are then diluted to 1/10 , so as not to alter/bias the effect of the active agents on the biofilms in a highly concentrated solvent.
Préparation des biofilms bi-espèces à tester avec les solutions préparées :Preparation of bi-species biofilms to be tested with the prepared solutions:
Une suspension bactérienne contenant 106UFC/mL deS. aureuset 106UFC/mL deP. aeruginosaest préparée dans du milieu TS à partir de précultures de ces deux souches. 1 mL de cette suspension bactérienne mixte est déposée dans des puits de plaques 24 puits contenant une lamelle de verre de diamètre 12mm. Les plaques sont laissées 24h à 37°C afin d’obtenir des biofilms bi-espèces matures. Le biofilm est mis en contact d’une ou plusieurs solutions d’actifs durant 24h à 37°C. Selon le volume de solutions d’actifs, la concentration en actifs au contact du biofilm variera. Les différentes concentrations testées sont annotées sur la figure 2.A bacterial suspension containing 10 6 CFU/mL of S. aureus and 10 6 CFU/mL of P. aeruginosa is prepared in TS medium from precultures of these two strains. 1 mL of this mixed bacterial suspension is deposited in wells of 24-well plates containing a glass coverslip 12 mm in diameter. The plates are left for 24 h at 37° C. in order to obtain mature bi-species biofilms. The biofilm is brought into contact with one or more solutions of active ingredients for 24 hours at 37°C. Depending on the volume of solutions of actives, the concentration of actives in contact with the biofilm will vary. The different concentrations tested are annotated in Figure 2.
Ainsi, en référence à la figure 2, 205 µL ou 500 µL de solution d’acide gallique et 100 µL de solution de carvacrol sont ajoutées dans un puit contenant un biofilm et respectivement 695 µL ou 400 µL de milieu TS.Thus, with reference to Figure 2, 205 µL or 500 µL of gallic acid solution and 100 µL of carvacrol solution are added to a well containing a biofilm and respectively 695 µL or 400 µL of TS medium.
Un dénombrement tel que décrit ci-dessus dans le protocole du biofilm mono-espèce est réalisé (lavages, dilutions et étalement sur gélose) à l’exception que pour chaque dilution, un étalement est fait sur gélose mannitol et sur gélose cétrimide pour dénombrer respectivement de manière spécifique la biomasse bactérienne deS. aureuset deP. aeruginosa.A count as described above in the protocol of the mono-species biofilm is carried out (washings, dilutions and spreading on agar) with the exception that for each dilution, a spreading is made on mannitol agar and on cetrimide agar to count respectively specifically the bacterial biomass of S. aureus and P. aeruginosa .
- Résultat : effet sur les biofilms bi-espèces (biofilms mixtes)Result: effect on bi-species biofilms (mixed biofilms)
L’activité antibiofilm de l’association du carvacrol et de l’acide gallique en solution est évaluée sur les biofilms bi-espèces (figure 2).The antibiofilm activity of the combination of carvacrol and gallic acid in solution is evaluated on bi-species biofilms (figure 2).
De manière remarquable, un effet antibiofilm du carvacrol et de l’acide gallique est observé sur la réduction de la biomasse bactérienne des biofilms mixte deS. aureusetP. aeruginosa.Remarkably, an antibiofilm effect of carvacrol and gallic acid is observed on the reduction of the bacterial biomass of the mixed biofilms of S. aureus and P. aeruginosa .
En effet, les combinaisons de carvacrol à 0,5 mg/mL et de l’acide gallique à 2 mg/mL ou 5 mg/mL, réduisent fortement la biomasse bactérienne totale du biofilm bi-espèces de -3,7log avec spécifiquement une réduction de la biomasse bactérienne deS. aureusde -6,2 log et celle deP. aeruginosade -3,2 log (pour l’acide gallique à 2 mg/mL) et de -5,4log avec spécifiquement une réduction de la biomasse bactérienne deS. aureusde -6,2 log et celle deP. aeruginosade -4,9 log (pour l’acide gallique à 5 mg/mL).Indeed, the combinations of carvacrol at 0.5 mg/mL and gallic acid at 2 mg/mL or 5 mg/mL strongly reduce the total bacterial biomass of the bi-species biofilm by -3.7 log with specifically a reduction in the bacterial biomass of S. aureus by -6.2 log and that of P. aeruginosa by -3.2 log (for gallic acid at 2 mg/mL) and by -5.4 log with specifically a reduction in the bacterial biomass of S. aureus of -6.2 log and that of P. aeruginosa of -4.9 log (for gallic acid at 5 mg/mL).
Par définition dans la présente demande, une forte activité antibiofilm est établie lorsque la réduction de la biomasse bactérienne est supérieure à -4,5 log. Lorsque la réduction de la biomasse bactérienne est inférieure à -4,5 log, l’activité antibiofilm est qualifiée de modérée.By definition in the present application, a strong antibiofilm activity is established when the reduction in the bacterial biomass is greater than -4.5 log. When the reduction in bacterial biomass is less than -4.5 log, the antibiofilm activity is qualified as moderate.
Ainsi, la combinaison du carvacrol à 0,5 mg/mL et de l’acide gallique à 2 mg/mL permet une action antibiofilm préférentiellement surS. aureuset une action antibiofilm plus faible surP. aeruginosadans le biofilm bi-espèces. La combinaison du carvacrol et de l’acide gallique dans une quantité de 0,5/5 mg/mL permet une forte action antibiofilm à la fois surS. aureuset surP. aeruginosadans le biofilm bi-espèces.Thus, the combination of carvacrol at 0.5 mg/mL and gallic acid at 2 mg/mL allows a preferential antibiofilm action on S. aureus and a weaker antibiofilm action on P. aeruginosa in the bi-species biofilm. The combination of carvacrol and gallic acid in an amount of 0.5/5 mg/mL provides strong antibiofilm action on both S. aureus and P. aeruginosa in bispecies biofilm.
- Synthèse de l’effet antibiofilm de l’association carvacrol K et acide gallique G en solution sur des biofilms matures bi-espèces (figure 2)Synthesis of the antibiofilm effect of the association carvacrol K and gallic acid G in solution on mature bi-species biofilms (figure 2)
Les résultats présentent la réduction de biomasse de biofilms composés deS. aureuset deP. aeruginosaavec l’association K+G utilisée en solution à deux ratios (0,25 et 0,1) :The results show the reduction in biomass of biofilms composed of S. aureus and P. aeruginosa with the K+G combination used in solution at two ratios (0.25 and 0.1):
K à 0,5 mg/mL et G à 2 mg/mL (ratio 0,25) : une action antibiofilm préférentiellement surS. aureuset une action antibiofilm plus faible surP. aeruginosa K at 0.5 mg/mL and G at 2 mg/mL (ratio 0.25): preferential antibiofilm action on S. aureus and weaker antibiofilm action on P. aeruginosa
K à 0,5 mg/mL et G à 5 mg/mL (ratio 0,1) : une forte action antibiofilm à la fois surS. aureuset surP. aeruginosa(effet antibiofilm =en italique).K at 0.5 mg/mL and G at 5 mg/mL (ratio 0.1): strong antibiofilm action on both S. aureus and P. aeruginosa (antibiofilm effect = in italics ).
L’effet antibiofilm (en italique) des résultats de la figure 2 est résumé sur le tableau suivant (Table 2).The antibiofilm effect ( in italics ) of the results of Figure 2 is summarized in the following table (Table 2).
0,5 mg/mLcarvacrol
0.5mg/mL
2 mg/mLGallic acid
2mg/mL
0,5 mg/mLcarvacrol
0.5mg/mL
5 mg/mLGallic acid
5mg/mL
Exemple 2 – Effet antibiofilm synergique de l’association sous forme de compresseExample 2 – Synergistic antibiofilm effect of the combination in the form of a compress
L’activité antibiofilm de l’association selon l’invention formulée dans une compresse à base de sel d’alginate est testée sur des biofilms mono-espèce réalisés avec les espècesS. aureusouP. aeruginosa.The antibiofilm activity of the combination according to the invention formulated in a compress based on alginate salt is tested on mono-species biofilms produced with the species S. aureus or P. aeruginosa .
Préparation de la compressePreparation of the compress
Une laize de sel d’alginate est imprégnée d’un mélange comprenant du carvacrol et/ou de l’acide gallique et/ou de la curcumine par l’intermédiaire d’une machine adaptée.A strip of alginate salt is impregnated with a mixture comprising carvacrol and/or gallic acid and/or curcumin using a suitable machine.
Pour cela, une masse de 1,22.10-2g de carvacrol et/ou une masse de 2,50 g d’acide gallique et/ou une masse de 1,55 g de curcumine sont pesés et mis dans un récipient. Un volume de 250 mL d’un mélange d’éthanol à 75% et d’eau à 25% est ajouté dans le récipient. L’ensemble est chauffé à 50°C et sous agitation jusqu’à solubilisation totale des actifs.For this, a mass of 1.22×10 −2 g of carvacrol and/or a mass of 2.50 g of gallic acid and/or a mass of 1.55 g of curcumin are weighed and placed in a container. A volume of 250 mL of a mixture of 75% ethanol and 25% water is added to the container. The whole is heated to 50° C. and with stirring until the active agents have completely dissolved.
Puis, une laize d’une longueur prédéterminée est imprégnée de cette solution ; elle est ensuite séchée et stérilisée.Then, a width of a predetermined length is impregnated with this solution; it is then dried and sterilized.
Les quantités du ou des principes actifs combinés selon les associations antibiofilm de l’invention sont représentées sur le tableau suivant (Table 3).The amounts of the active ingredient(s) combined according to the antibiofilm associations of the invention are shown in the following table (Table 3).
Exemple 2.1 : Test de l’association carvacrol + acide gallique sous forme de compresse sur des biofilms mono-espècesExample 2.1: Test of the carvacrol + gallic acid combination in the form of a compress on mono-species biofilms
- ProtocoleProtocol
1 mL de suspension bactérienne calibrée à 106UFC/mL à partir d’une préculture deS. aureusou deP. aeruginosaest déposé dans des puits de plaques 24 puits contenant une lamelle de verre de diamètre 12 mm. Les plaques sont laissées 24h à 37°C afin d’obtenir des biofilms mono-espèces matures. Le biofilm peut alors être mis en contact d’une ou plusieurs compresses enrichies de carvacrol ou d’acide gallique ou de carvacrol et d’acide gallique selon l’invention, durant 24h à 37°C.1 mL of bacterial suspension calibrated at 10 6 CFU/mL from a preculture of S. aureus or of P. aeruginosa is deposited in wells of 24-well plates containing a glass cover slip 12 mm in diameter. The plates are left for 24 h at 37° C. in order to obtain mature mono-species biofilms. The biofilm can then be brought into contact with one or more compresses enriched with carvacrol or gallic acid or carvacrol and gallic acid according to the invention, for 24 hours at 37°C.
Un dénombrement bactérien est ensuite réalisé : après trois rinçages avec une solution de NaCl à 9 g/L, les biofilms subissent deux sonications de 10 minutes en présence de 500 μL de NaCl à 9 g/L les deux fois. Cette solution est ensuite récupérée dans des Eppendorfs. À partir de ceux-ci, 7 dilutions en cascade à raison de 10 sont faites pour obtenir des solutions diluées de 100à 10-7. Des étalements sur géloses PCA de 100 μL de chacune des dilutions sont réalisés. Les géloses sont incubées 24h à 37°C. Après ce temps, elles sont prises en photos et les colonies présentes à leur surface sont dénombrées à l’aide du logiciel Fiji. Chaque condition testée est réalisée en triplicat et par conséquent, la moyenne, l’écart-type et le coefficient de variation de la biomasse bactérienne sont déterminés. La biomasse bactérienne est exprimée en nombres de bactéries/cm2.A bacterial count is then carried out: after three rinses with a 9 g/L NaCl solution, the biofilms undergo two 10-minute sonications in the presence of 500 μL of 9 g/L NaCl both times. This solution is then recovered in Eppendorfs. From these, 7 cascade dilutions at a rate of 10 are made to obtain solutions diluted from 10 0 to 10 -7 . Spreadings on PCA agars of 100 μL of each of the dilutions are carried out. The agars are incubated for 24 hours at 37°C. After this time, they are photographed and the colonies present on their surface are counted using the Fiji software. Each condition tested is performed in triplicate and therefore the mean, standard deviation and coefficient of variation of the bacterial biomass are determined. The bacterial biomass is expressed in numbers of bacteria/cm 2 .
- Résultats : effet de l’activité sur les biofilms mono-espèceResults: effect of activity on single-species biofilms
L’activité antibiofilm d’une compresse à base de sel d’alginate sans principes actifs est testée. Une absence d’activité antibiofilm de la compresse seule est observée. Ceci est illustré sur les figures 3 et 4.The antibiofilm activity of a compress based on alginate salt without active ingredients is tested. An absence of antibiofilm activity of the compress alone is observed. This is illustrated in Figures 3 and 4.
Les activités antibiofilm de la compresse à base de sel d’alginate comportant chacun des principes actifs seuls ou en combinaison, sont testées sur les biofilms mono-espèces, afin de contrôler la réduction de la biomasse bactérienne obtenue pour chaque principe actif et pour la combinaison.The antibiofilm activities of the compress based on alginate salt comprising each of the active ingredients alone or in combination, are tested on mono-species biofilms, in order to control the reduction in the bacterial biomass obtained for each active ingredient and for the combination. .
Sur la figure 3, il est montré qu’une compresse avec une quantité d’acide gallique de 17,7 mg/g réduit la biomasse bactérienne deS. aureusde -5,52 log et celle deP. aeruginosade -1,78 log.In figure 3, it is shown that a compress with a quantity of gallic acid of 17.7 mg/g reduces the bacterial biomass of S. aureus by -5.52 log and that of P. aeruginosa by -1, 78 log.
Une compresse avec une quantité de carvacrol de 88,4 mg/g réduit la biomasse bactérienne deS. aureusde -7,83 log par rapport à la compresse témoin. La biomasse bactérienne deP. aeruginosaest également réduite avec une réduction de -2,18 log qui est moins importante que pour la biomasse bactérienne deS. aureus(voir figure 3).A compress with an amount of carvacrol of 88.4 mg/g reduces the bacterial biomass of S. aureus by -7.83 log compared to the control compress. The bacterial biomass of P. aeruginosa is also reduced with a reduction of -2.18 log which is less important than for the bacterial biomass of S. aureus (see figure 3).
Ainsi, les compresses à base de sel d’alginate enrichies en principes actifs seuls présentent des activités antibiofilm plus importantes sur les biofilms àS. aureusque sur les biofilms àP. aeruginosa.Thus, compresses based on alginate salt enriched with active ingredients alone exhibit greater antibiofilm activities on S. aureus biofilms than on P. aeruginosa biofilms.
De manière remarquable, un effet antibiofilm fort et un effet antibiofilm synergique de l’association de deux des principes actifs dans une compresse est observé sur la réduction de la biomasse bactérienne respectivement deS. aureuset deP. aeruginosa(figure 3).Remarkably, a strong antibiofilm effect and a synergistic antibiofilm effect of the combination of two of the active principles in a compress is observed on the reduction of the bacterial biomass of S. aureus and P. aeruginosa respectively (FIG. 3).
Tel que défini ci-dessus, une forte activité antibiofilm est établie lorsque la réduction de la biomasse bactérienne est supérieure à -4,5 log.As defined above, strong antibiofilm activity is established when the reduction in bacterial biomass is greater than -4.5 log.
Une compresse avec une combinaison de carvacrol à 88,4 mg/g et d’acide gallique à 17,7 mg/g, réduit la biomasse bactérienne deS. aureusde -7,53 log et celle deP. aeruginosade -4,51 log.A compress with a combination of carvacrol at 88.4 mg/g and gallic acid at 17.7 mg/g, reduces the bacterial biomass of S. aureus by -7.53 log and that of P. aeruginosa by -4 .51 log.
Ainsi, les compresses à base de sel d’alginate enrichies avec l’association de carvacrol et d’acide gallique présentent une forte activité antibiofilm sur le biofilm àS. aureuset un effet antibiofilm synergique sur le biofilm àP. aeruginosa.Thus, the alginate salt-based compresses enriched with the combination of carvacrol and gallic acid exhibit strong antibiofilm activity on the S. aureus biofilm and a synergistic antibiofilm effect on the P. aeruginosa biofilm.
- Synthèse de l’effet antibiofilm de l’association carvacrol K et acide gallique G dans une compresse sur des biofilms matures mono-espèces (figure 3)Synthesis of the antibiofilm effect of the combination carvacrol K and gallic acid G in a compress on mature mono-species biofilms (figure 3)
Les résultats démontrent que l’association K+G (ratio 5) dans une compresse induit une forte réduction de la biomasse de biofilms deS. aureus(-7,5log) et de biofilms de P. aeruginosa(-4,5log).The results demonstrate that the K+G association (ratio 5) in a compress induces a strong reduction in the biomass of S. aureus biofilms (-7.5 log) and of P biofilms . aeruginosa (-4.5 log).
Cet effet antibiofilm de l’association K+G dans une compresse est plus fort que l’effet antibiofilm de K et G utilisés seuls sur des biofilms deP. aeruginosa, démontrant une activité antibiofilm synergique de l’association.This antibiofilm effect of the K+G association in a compress is stronger than the antibiofilm effect of K and G used alone on biofilms of P. aeruginosa , demonstrating a synergistic antibiofilm activity of the association.
L’effet antibiofilm (en italique) et l’effet synergique (surligné) des résultats de la figure 3 sont résumés sur le tableau suivant (Table 4).The antibiofilm effect ( in italics ) and the synergistic effect ( highlighted ) of the results of Figure 3 are summarized in the following table (Table 4).
Exemple 2.2 : Test de l’association carvacrol + curcumine sous forme de compresse sur des biofilms mono-espèceExample 2.2: Test of the carvacrol + curcumin combination in the form of a compress on mono-species biofilms
- ProtocoleProtocol
1 mL de suspension bactérienne calibrée à 106UFC/mL à partir d’une préculture deS. aureusou deP. aeruginosaest déposé dans des puits de plaques 24 puits contenant une lamelle de verre de diamètre 12 mm. Les plaques sont laissées 24h à 37°C afin d’obtenir des biofilms mono-espèces matures. Le biofilm peut alors être mis en contact d’une ou plusieurs compresses enrichies de carvacrol ou de curcumine ou de carvacrol et de curcumine selon l’invention, durant 24h à 37°C.1 mL of bacterial suspension calibrated at 10 6 CFU/mL from a preculture of S. aureus or of P. aeruginosa is deposited in wells of 24-well plates containing a glass cover slip 12 mm in diameter. The plates are left for 24 h at 37° C. in order to obtain mature mono-species biofilms. The biofilm can then be brought into contact with one or more compresses enriched with carvacrol or curcumin or carvacrol and curcumin according to the invention, for 24 hours at 37°C.
Un dénombrement bactérien est ensuite réalisé : après trois rinçages avec une solution de NaCl à 9 g/L, les biofilms subissent deux sonications de 10 minutes en présence de 500 μL de NaCl à 9 g/L les deux fois. Cette solution est ensuite récupérée dans des Eppendorfs. À partir de ceux-ci, 7 dilutions en cascade à raison de 10 sont faites pour obtenir des solutions diluées de 100à 10-7. Des étalements sur géloses PCA de 100 μL de chacune des dilutions sont réalisés. Les géloses sont incubées 24h à 37°C. Après ce temps, elles sont prises en photos et les colonies présentes à leur surface sont dénombrées à l’aide du logiciel Fiji. Chaque condition testée est réalisée en triplicat et par conséquent, la moyenne, l’écart-type et le coefficient de variation de la biomasse bactérienne sont déterminés. La biomasse bactérienne est exprimée en nombres de bactéries/cm2.A bacterial count is then carried out: after three rinses with a 9 g/L NaCl solution, the biofilms undergo two 10-minute sonications in the presence of 500 μL of 9 g/L NaCl both times. This solution is then recovered in Eppendorfs. From these, 7 cascade dilutions at a rate of 10 are made to obtain solutions diluted from 10 0 to 10 -7 . Spreadings on PCA agars of 100 μL of each of the dilutions are carried out. The agars are incubated for 24 hours at 37°C. After this time, they are photographed and the colonies present on their surface are counted using the Fiji software. Each condition tested is performed in triplicate and therefore the mean, standard deviation and coefficient of variation of the bacterial biomass are determined. The bacterial biomass is expressed in numbers of bacteria/cm 2 .
- Résultats : effet de l’activité sur les biofilms mono-espèceResults: effect of activity on single-species biofilms
Les activités antibiofilm de la compresse à base de sel d’alginate comportant chacun des principes actifs seuls ou en combinaison, sont testées sur les biofilms mono-espèce, afin de contrôler la réduction de la biomasse bactérienne obtenue pour chaque principe actif et pour la combinaison.The antibiofilm activities of the compress based on alginate salt comprising each of the active ingredients alone or in combination, are tested on mono-species biofilms, in order to control the reduction in the bacterial biomass obtained for each active ingredient and for the combination. .
Sur la figure 4, il est montré qu’une compresse avec une quantité de carvacrol de 88,4 mg/g réduit la biomasse bactérienne deS. aureusde -7,83 log par rapport à la compresse témoin. La biomasse bactérienne deP. aeruginosaest également réduite avec une réduction de -2,18 log qui est moins importante que pour la biomasse bactérienne deS. aureus.In Figure 4, it is shown that a compress with an amount of carvacrol of 88.4 mg/g reduces the bacterial biomass of S. aureus by -7.83 log compared to the control compress. The bacterial biomass of P. aeruginosa is also reduced with a reduction of -2.18 log which is less important than for the bacterial biomass of S. aureus .
Une compresse avec une quantité de curcumine de 8,8 mg/g réduit la biomasse bactérienne deS. aureusde -4,18 log et celle deP. aeruginosade -1,06 log (voir figure 4).A compress with an amount of curcumin of 8.8 mg/g reduces the bacterial biomass of S. aureus by -4.18 log and that of P. aeruginosa by -1.06 log (see figure 4).
Ainsi, les compresses à base de sel d’alginate enrichies en principes actifs seuls présentent des activités antibiofilm plus importantes sur les biofilms àS. aureusque sur les biofilms àP. aeruginosa.Thus, compresses based on alginate salt enriched with active ingredients alone exhibit greater antibiofilm activities on S. aureus biofilms than on P. aeruginosa biofilms.
De manière remarquable, un effet antibiofilm fort et un effet antibiofilm synergique de l’association de deux des principes actifs dans une compresse est observé sur la réduction de la biomasse bactérienne respectivement deS. aureuset deP. aeruginosa(figure 4).Remarkably, a strong antibiofilm effect and a synergistic antibiofilm effect of the combination of two of the active principles in a compress is observed on the reduction of the bacterial biomass of S. aureus and P. aeruginosa respectively (FIG. 4).
Tel que défini ci-dessus, une forte activité antibiofilm est établie lorsque la réduction de la biomasse bactérienne est supérieure à -4,5 log.As defined above, strong antibiofilm activity is established when the reduction in bacterial biomass is greater than -4.5 log.
Une compresse avec une combinaison de carvacrol à 88,4 mg/g et de curcumine à 8,8 mg/g, réduit la biomasse bactérienne deS. aureusde -7,35 log et celle deP. aeruginosade –4,55 log.A compress with a combination of carvacrol at 88.4 mg/g and curcumin at 8.8 mg/g reduces the bacterial biomass of S. aureus by -7.35 log and that of P. aeruginosa by -4.55 log.
Ainsi, les compresses à base de sel d’alginate enrichies avec l’association de carvacrol et de curcumine présentent une forte activité antibiofilm sur le biofilm àS. aureuset un effet antibiofilm synergique sur le biofilm àP. aeruginosa.Thus, the alginate salt-based compresses enriched with the combination of carvacrol and curcumin exhibit strong antibiofilm activity on the S. aureus biofilm and a synergistic antibiofilm effect on the P. aeruginosa biofilm.
- Synthèse de l’effet antibiofilm de l’association carvacrol K et curcumine Q dans une compresse sur des biofilms matures mono-espèces (figure 4)Synthesis of the antibiofilm effect of the carvacrol K and curcumin Q combination in a compress on mature mono-species biofilms (figure 4)
Les résultats démontrent que l’association K+Q (ratio 10) dans une compresse induit une forte réduction de la biomasse de biofilms deS. aureus(-7,4 log) et de biofilms deP. aeruginosa(-4,6 log).The results demonstrate that the K+Q association (ratio 10) in a compress induces a strong reduction in the biomass of S. aureus biofilms (-7.4 log) and P. aeruginosa biofilms (-4.6 log ).
Cet effet antibiofilm de l’association K+Q dans une compresse est plus fort que l’effet antibiofilm de K et Q utilisés seuls sur des biofilms deP. aeruginosa, démontrant une activité antibiofilm synergique de l’association.This antibiofilm effect of the K+Q association in a compress is stronger than the antibiofilm effect of K and Q used alone on biofilms of P. aeruginosa , demonstrating a synergistic antibiofilm activity of the association.
L’effet antibiofilm (en italique) et l’effet synergique (surligné) des résultats de la figure 4 sont résumés sur le tableau suivant (Table 5).The antibiofilm effect ( in italics ) and the synergistic effect ( highlighted ) of the results of Figure 4 are summarized in the following table (Table 5).
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