FR3109858A1 - Appât rodonticide et procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles - Google Patents
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Abstract
L’invention concerne un appât rodonticide par ingestion pour au moins un rongeur cible nuisible ingérant cet appât pendant une période d’ingestion, dite durée de consommation, imposée du fait de ladite ingestion ;l’appât rodonticide comprenant : une composition, dite composition d’AVK(s), d’au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K ; une composition, dite composition de vitamine D, d’au moins une vitamine D hypercalcémiante, et ; au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles ; caractérisé en ce que : ladite composition d’AVK(s) est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion d’AVK(s), massique non nulle et non létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible, et en ce que ; ladite composition de vitamine D est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion de vitamine D, massique : suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour au moins un rongeur cible nuisible, et ; inférieure à une proportion massique minimale suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible. L’invention concerne également les utilisations d’un appât rodonticide selon l’invention et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. Figure d’abrégé : figure 1
Description
L'invention concerne un appât rodonticide par ingestion et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dans lequel un tel appât rodonticide est mis à disposition de rongeurs cibles nuisibles. L’invention concerne donc la lutte contre le développement incontrôlé de populations de rongeurs cibles nuisibles.
On connaît des appâts rodonticides par ingestion comprenant à titre de substance active au moins un composé inhibiteur de la coagulation sanguine. On connaît en particulier des appâts rodonticides par ingestion comprenant au moins un tel composé inhibiteur de la coagulation sanguine, nommé anticoagulant de première génération, produisant un effet rodonticide après plusieurs prises d’appât successives, tel que la «warfarin» (nommée coumaphène, en France), la chlorophacinone, la diphacinone et le coumatétralyle. On connaît aussi des appâts rodonticides par ingestion comprenant au moins un tel composé inhibiteur de la coagulation sanguine, dit anticoagulant de deuxième génération, susceptible de produire un effet rodonticide après une prise unique d’appât, tel que la bromadiolone, le difénacoum, le brodifacoum, le flocoumafène et la diféthialone, le brodifacoum, le flocoumafène et la diféthialone présentant la propriété d’être efficace sur des souches de rongeurs cibles nuisibles résistants à au moins un anticoagulant de première génération et/ou à la bromadiolone et/ou au difénacoum.
De tels appâts rodonticides sont susceptibles d’être consommés par des animaux non-cibles, autres que des rongeurs cibles nuisibles avant ou pendant leur mise à la disposition de rongeurs cibles nuisibles. Ils peuvent être consommés directement (consommation primaire) et accidentellement par des animaux sauvages ou domestiques ou des animaux de compagnie ou par des humains -notamment par des enfants-. Une telle consommation peut produire chez ces animaux sauvages ou domestiques, chez ces animaux de compagnie ou chez des humains -notamment chez des enfants- un empoisonnement qui peut être létal à court, moyen ou long terme, compte tenu de la rémanence de ces anticoagulants dans l’organisme, notamment chez l’homme, et de leurs effets anticoagulants dans l’organisme.
En outre, compte tenu de la rémanence importante de ces anticoagulants dans l’organisme des rongeurs cibles nuisibles -notamment des anticoagulants de deuxième génération-, l’anticoagulant d’un tel appât rodonticide peut être ingéré (consommation secondaire) par des animaux sauvages ou domestiques -notamment par des oiseaux- prédateurs de rongeurs nuisibles empoisonnés et affaiblis ayant consommé un tel appât rodonticide ou par des animaux charognards de rongeurs nuisibles morts d’avoir consommé un tel appât rodonticide. Cette consommation secondaire est susceptible d’entrainer à terme la mort de ces animaux sauvages ou domestiques prédateurs ou charognards qui peuvent être des animaux -notamment des oiseaux- appartenant à des espèces protégées.
Des solutions pour limiter les risques de telles intoxications primaires et/ou secondaires sont recherchées. De telles solutions visent le plus souvent à diminuer les doses d’anticoagulants dans les appâts rodonticides, souvent au détriment de l’efficacité de ces appâts.
En outre, l’utilisation de tels appâts rodonticides a conduit à l’émergence et à la sélection de souches de rongeurs cibles nuisibles devenues résistantes à de nombreux anticoagulants de première génération et également à certains anticoagulants de deuxième génération. On connaît en particulier les souches Y139C, Y139F et L120Q de rat brun («Rattus norvegicus») résistantes au coumatétralyle, à la bromadiolone et au difénacoum.
Des solutions pour contrôler les populations de souches de rongeurs cibles nuisibles devenues résistantes à de nombreux anticoagulants de première génération et à certains anticoagulants de deuxième génération sont également recherchées.
US2018/027813 décrit un appât rodonticide comprenant du coumatétralyle (375 ppm) et du cholécalciférol (100 ppm). US2018/027813 décrit une expérimentation effectuée en laboratoire dans laquelle un tel appât est mis à disposition de rats bruns («Rattus norvegicus») mâles et femelles adultes de la souche sauvage pendant 10 jours. US2018/027813 décrit que les rats bruns de l’expérimentation consomment l’appât «ad libitum», et meurent du fait d’une hémorragie interne. US2018/027813 décrit que les rats bruns de l’expérimentation interrompent leur consommation d’appât («stop feeding effect») après 3 jours de consommation. À titre de comparaison, US2018/027813 décrit que des rats bruns d’un groupe contrôle maintiennent une consommation d’appât rodonticide contrôle contenant uniquement du coumatétralyle (375 pm) à titre de substance active pendant 10 jours. L’appât rodonticide de US2018/027813 dans lequel la substance active est formée de coumatétralyle (375 ppm) et de cholécalciférol (100 ppm) permet de maintenir l’efficacité rodonticide pour une consommation d’appât rodonticide réduite par rapport à l’appât rodonticide dans lequel la substance active est formée de coumatétralyle uniquement.
L’appât rodonticide de US2018/027813 ne permet pas de diminuer la quantité d’anticoagulant d’un appât rodonticide et ne permet pas de limiter les risques d’intoxications par consommation primaire. Il ne permet pas non plus de limiter les risques d’intoxications par consommation secondaire.
L’invention vise à pallier ces inconvénients.
US2018/027813 décrit aussi qu’un appât rodonticide comprenant du coumatétralyle (375 ppm) et du cholécalciférol (100 ppm) à titre de substance active présente une efficacité rodonticide sur un groupe de rats bruns de la souche Y139 C résistante à la bromadiolone consommant de cet appât, qui est supérieure à l’efficacité rodonticide d’un appât rodonticide comprenant du coumatétralyle (375 ppm) à titre de substance active sur un groupe comparable de rats bruns de cette souche Y139 C. L’appât rodonticide de US2018/027813 comprenant une proportion de substance active (coumatétralyle) qui est anticoagulante ne permet pas de limiter le risque d’intoxication d’animaux non cibles par consommation primaire, notamment accidentelle. Il ne permet pas non plus d’exclure totalement le risque d’intoxication d’animaux non cibles par consommation secondaire et leur mort par hémorragie.
L’invention vise donc à pallier ces inconvénients.
L’invention vise en particulier à proposer un appât rodonticide et un procédé de lutte -notamment un procédé de lutte sélective- contre des rongeurs cibles nuisibles dans lequel est utilisé un tel appât rodonticide qui sont efficaces pour contrôler les populations de rongeurs cibles nuisibles.
L’invention vise également à proposer un tel appât et un tel procédé qui sont efficaces pour contrôler les populations de rongeurs cibles nuisibles et qui permettent aussi de limiter les risques d’empoisonnement secondaire d’animaux -par exemple de renards ou d’oiseaux- sauvages prédateurs de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé de l’appât rodonticide ou d’animaux sauvages charognards de rongeurs cibles nuisibles morts empoisonnés.
L’invention vise aussi à proposer un tel appât et un tel procédé dont la mise en œuvre est en accord avec les règles de bon usage -notamment vis à vis de la protection des oiseaux, et en particulier des rapaces-.
L’invention vise aussi à proposer un tel appât et un tel procédé qui ne nécessitent pas, pour contrôler efficacement une population de rongeur cibles nuisibles, d’utiliser une matière active rodonticide à forte dose et qui sont respectueux de l’environnement, de la santé humaine et des animaux non cibles -notamment des oiseaux-.
L’invention vise aussi à proposer un tel appât et un tel procédé qui sont susceptibles d’être utilisés pour lutter contre des populations de rongeurs cibles nuisibles devenus résistants à certaines matières actives rodonticides anticoagulantes et à des appâts contenant de telles matières actives.
L’invention vise aussi à proposer un tel appât rodonticide et un tel procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles, susceptibles de permettre de lutter contre des rongeurs cibles résistants à au moins une substance active rodonticide anticoagulante conventionnelle.
L’invention vise ainsi à proposer un tel appât rodonticide et un tel procédé susceptibles de permettre de lutter contre des rongeurs cibles résistants vis-à-vis de rodonticides anticoagulants de première génération, tels que par exemple la «warfarin» (coumaphène, en français) et/ou vis-à-vis de rodonticides anticoagulants de deuxième génération, tels que par exemple le difénacoum et la bromadiolone.
Pour ce faire, l'invention concerne un appât rodonticide par ingestion pour au moins un rongeur cible nuisible ingérant cet appât pendant une période, dite durée de consommation, imposée du fait de ladite ingestion ;
l’appât rodonticide comprenant :
l’appât rodonticide comprenant :
- une composition, dite composition d’AVK(s), d’au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K ;
- une composition, dite composition de vitamine D, d’au moins une vitamine D hypercalcémiante, et ;
- au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles ;
- ladite composition d’AVK(s) est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion d’AVK(s), massique non nulle et non létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible ingérant de cet appât pendant ladite durée de consommation, et en ce que ;
- ladite composition de vitamine D est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion de vitamine D, massique :
- suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour au moins un rongeur cible nuisible, et ;
- inférieure à une proportion massique minimale suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible.
Dans tout le texte, l’expression « proportion massique » de ladite composition d’AVK(s) dans l’appât rodonticide désigne le rapport de la masse de ladite composition d’AVK(s) sur la masse totale d’appât rodonticide contenant ladite composition d’AVK(s). La proportion massique de ladite composition d’AVK(s) est nécessairement non nulle de sorte que l’appât rodonticide contient nécessairement au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K. L’expression « proportion massique » de ladite composition de vitamine D dans l’appât rodonticide désigne le rapport de la masse de ladite composition de vitamine D sur la masse d’appât rodonticide contenant ladite composition de vitamine D. L’expression « proportion massique » de ladite composition de matière active désigne le rapport de la masse de ladite composition de matière active sur la masse totale d’appât rodonticide contenant ladite composition de matière active, exprimé en gramme de composition de matière active par gramme d’appât rodonticide. L’expression « proportion massique » de ladite composition d’AVK(s) désigne le rapport de la masse de ladite composition d’AVK(s) sur la masse totale d’appât rodonticide contenant ladite composition d’AVK(s), exprimé en gramme de composition de matière active par gramme d’appât rodonticide. L’expression « proportion massique » de ladite composition de vitamine D désigne le rapport de la masse de ladite composition de vitamine D sur la masse totale d’appât rodonticide contenant ladite composition de vitamine D, exprimé en gramme de composition de matière active par gramme d’appât rodonticide. En général, on exprime cette proportion massique en ppm (partie par million), c’est-à-dire en milligrammes de composition de matière, en milligrammes de composition d’AVK(s) ou en milligrammes de composition de vitamine D, par kilogramme d’appât rodonticide.
Ladite proportion d’AVK(s) est non nulle et choisie pour être non létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible ingérant, pendant ladite durée de consommation, un appât, dit appât d’AVK(s), formé dudit au moins un excipient et de ladite composition d’AVK(s) -seule à titre de substance active dans ledit appât d’AVK(s)- dans ladite proportion d’AVK(s). Ladite proportion d’AVK(s) de ladite composition d’AVK(s) est sublétale à elle seule, c’est à dire inférieure à la proportion de ladite composition d’AVK(s) dans ledit appât d’AVK(s) nécessaire pour provoquer la mort par hémorragie d’au moins un rongeur cible nuisible consommant dudit appât d’AVK(s) pendant ladite durée de consommation. Dans un appât rodonticide selon l’invention, ladite composition d’AVK(s) est présente dans une proportion d’AVK(s) non nulle et qui n’est pas suffisante pour être anticoagulante pour chaque rongeur cible nuisible consommant de cet appât rodonticide pendant ladite durée de consommation. Bien entendu, il n’est pas exclu qu’un faible nombre et une faible proportion de rongeurs cibles nuisibles -notamment une proportion inférieure ou égale à 5%- meurent lors de la consommation dudit appât d’AVK(s) comprenant de ladite composition d’AVK(s) seule à titre de substance active dans ledit appât d’AVK(s) et dans ladite proportion d’AVK(s), cette mortalité n’étant pas causée par une hémorragie dépendante des AVK(s).
Selon l’invention, ladite proportion d’AVK(s) est non nulle. Cependant, ladite proportion d’AVK(s) n’est pas suffisante pour être anticoagulante pour tout rongeur cible nuisible ingérant de cet appât rodonticide pendant ladite durée de consommation. En particulier, elle est non létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible sensible au coumafène («warfarin») ingérant de cet appât rodonticide pendant ladite durée de consommation. En particulier, selon l’invention, ladite proportion d’AVK(s) est non létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible résistant, notamment au coumafène ingérant de cet appât rodonticide pendant ladite durée de consommation.
Un appât rodonticide selon l’invention permet de réduire, voire d’éliminer, du fait de la réduction de la dose de matière active rodonticide, les risques d’intoxication secondaire de tout animal -par exemple pour tout renard ou pour tout oiseau- sauvage prédateur de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé de l’appât rodonticide ou pour tout animal sauvage charognard de rongeurs cibles nuisibles morts empoisonnés. Un appât rodonticide selon l’invention est donc sécurisé en cela qu’il permet de limiter les risques d’intoxication secondaires d’espèces d’animaux non cibles prédateurs de tels rongeurs cibles nuisibles affaiblis ou charognards de tels rongeurs cibles nuisibles morts empoisonnés.
Ladite composition de vitamine D est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion de vitamine D, massique qui est :
- suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour au moins un rongeur cible nuisible consommant un appât, dit appât vitaminé, formé dudit au moins un excipient et de ladite composition de vitamine D -seule à titre de substance active dans ledit appât vitaminé- dans ladite proportion de vitamine D, et ;
- inférieure à une proportion massique minimale suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible consommant un appât formé dudit au moins un excipient et de ladite composition de vitamine D -seule à titre de substance active dans cet appât- dans ladite proportion massique minimale.
Dans certains modes de réalisation, ladite proportion de vitamine D est adaptée pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour une fraction seulement de rongeurs cibles nuisibles consommant un appât exempt de ladite composition d’AVK(s) et comprenant de ladite composition de vitamine D dans ladite proportion de vitamine D, la fraction de rongeurs cibles nuisibles morts du fait de la consommation de cet appât étant inférieure à 100%, notamment comprise entre de l’ordre de 20% et de l’ordre de 90%, notamment comprise entre de l’ordre de 20% et de l’ordre de 50%, de préférence comprise entre de l’ordre de 20% et de l’ordre de 40% , encore plus préférentiellement de l’ordre de 30%.
Par ailleurs, il a été constaté que :
- ladite composition de vitamine D présente une faible rémanence et un temps de demi-vie courte -notamment de l’ordre de 5 heures- dans les tissus -notamment dans les tissus plasmatiques- de rongeurs cibles nuisible consommant l’appât rodonticide selon l’invention, et que ;
- au moins une partie des produits du catabolisme des formes actives des vitamines D hypercalcémiantes de ladite composition de vitamine D ne sont pas en eux-mêmes hypercalcémiants ;
Également, dès lors que ladite composition d’AVK(s) est présente dans l’appât rodonticide dans une proportion d’AVK(s) qui n’est pas suffisante pour être anticoagulante, la consommation d’un tel appât rodonticide par des rongeurs cibles nuisibles ne conduit pas à une sélection de rongeurs cibles nuisibles résistants à ladite composition d’AVK(s). En effet, un génotype mutant - dans le gèneVkorc1codant pour la sous unité 1 du complexe de la Vitamine K époxyde réductase («Vitamin K epOxide Reductase Complex (VKORC) subunit 1»)- susceptible de conférer un phénotype de résistance à au moins un agent anticoagulant à un rongeur cible nuisible, ne constitue pas un avantage sélectif pour des rongeurs cibles nuisibles exposés à un tel agent anticoagulant.
De façon totalement surprenante, un appât selon l’invention contenant à titre de substance active, un mélange :
- d’une composition d’au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K, dite composition d’AVK(s), en proportion dans l’appât rodonticide choisie pour que ladite composition d’AVK(s) ne soit ni anticoagulante à elle seule ni létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible consommant de cet appât pendant ladite durée de consommation, et ;
- d’une composition, dite composition de vitamine D, d’au moins une vitamine D hypercalcémiante, en proportion dans l’appât rodonticide choisie pour que ladite composition de vitamine D soit létale pour au moins un rongeur cible nuisible consommant de cet appât mais ne soit pas létale pour tout rongeur cible nuisible consommant de cet appât ;
Les inventeurs supposent, sans que cette supposition soit étayée par la biologie ou par la physiologie, que ladite composition d’AVK(s) utilisée dans un appât rodonticide selon l’invention, avec ladite proportion d’AVK(s), présenterait un effet de synergie avec ladite composition de vitamine D, dans lequel l’augmentation du calcium tissulaire procurée par ladite composition de vitamine D serait amplifiée par ladite composition d’AVK(s). Les inventeurs ont montré que des rongeurs cibles nuisibles consommant un appât rodonticide selon l’invention ne présentent pas d’augmentation significative du temps de coagulation sanguine, mais présentent cependant par autopsie une augmentation de calcium dans les tissus.
Un appât rodonticide selon l’invention permet d’atteindre un taux de mortalité élevé, notamment un taux de mortalité compris entre 90% et 100% -bornes incluses-, chez des rongeurs cibles nuisibles consommant de cet appât rodonticide. En outre, une telle synergie permet :
- de réduire la proportion de ladite composition de vitamine D dans l’appât rodonticide par rapport à la proportion de ladite composition de vitamine D d’un appât comprenant ladite composition de vitamine D seule à titre de substance active, pour un même effet rodonticide ;
- de réduire corrélativement la toxicité digestive procurée par ladite composition de vitamine D ;
- permet de réduire l’effet de l’aversion pour l’appât rodonticide («stop feeding effect») du fait d’une inhibition du péristaltisme intestinal par ladite composition de vitamine D.
Dans certains modes de réalisation, ladite proportion de vitamine D est choisie pour permettre une consommation dudit appât rodonticide par les rongeurs cibles nuisibles pendant une durée de 3 jours consécutifs.
L’appât rodonticide selon l’invention permettant de contrôler une population de rongeurs cibles nuisibles. Dans certains modes de réalisation, l’appât rodonticide est létal pour une grande majorité de rongeurs cibles nuisibles consommant de cet appât rodonticide. Selon les Directives de l’Agence Européenne des Produits Chimiques («European CHemicals Agency,ECHA»), un appât est notamment considéré comme rodonticide à la condition qu’il permette d’atteindre un taux de mortalité d’au moins 90% pour des rongeurs cibles.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) comprend au moins un composé anticoagulant inhibiteur du recyclage de la vitamine K.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) comprend -notamment est formée exclusivement- d’au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K choisi dans le groupe formé des 4-hydroxycoumarines substituées en position 3, des 4-hydroxythiocoumarines substituées en position 3 et des indane-1,3-diones substituées en position 2.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) comprend -notamment est formée exclusivement- d’au moins une 4-hydroxycoumarine substituée en position 3 de formule (Chem.1) générale suivante ; dans laquelle R1 est un groupement organique comprenant des atomes de carbone, des atomes d’hydrogène et, le cas échéant au moins un atome d’oxygène et/ou au moins un atome d’halogène -notamment un atome de brome-.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) comprend -notamment est formée exclusivement- d’au moins une 4-hydroxythiocoumarine substituée en position 3 et de formule (Chem.2) générale suivante ;
dans laquelle R2 est un groupement organique comprenant des atomes de carbone, des atomes d’hydrogène et, le cas échéant au moins un atome d’halogène -notamment un atome de brome-.
dans laquelle R2 est un groupement organique comprenant des atomes de carbone, des atomes d’hydrogène et, le cas échéant au moins un atome d’halogène -notamment un atome de brome-.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) comprend -notamment est formée exclusivement- d’au moins une indane-1,3-dione substituée en position 2 et de formule (Chem.3) générale suivante ; dans laquelle R3 est un groupement organique comprenant des atomes de carbone, des atomes d’hydrogène et, le cas échéant au moins un atome d’oxygène et/ou au moins un atome d’halogène -notamment un atome de chlore-.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) comprend -notamment est formée exclusivement de- au moins une 4-hydroxycoumarine substituée en position 3 choisie dans le groupe formé du coumachlore, du coumafène, du coumatétralyle, du dicoumarol, de l'acénocoumarol, du phénprocoumon, du 3-(1-(4'-fluorobiphényl-4-yl)-éthyl)-4-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one, de formule (Chem.4) ci-après, des composés de formule (Chem.5) ci-après, dans laquelle, X est un atome choisi dans le groupe formé de l’oxygène (O) et du soufre (S) et R4 est un groupement hydrocarboné choisi dans le groupe formé d’un groupe 3-phytyle et de chaines hydrocarbonées linéaires présentant de 8 à 18 atomes de carbone;
de la bromadiolone, du brodifacoum, du flocoumafène, du difénacoum et de la diféthialone.
de la bromadiolone, du brodifacoum, du flocoumafène, du difénacoum et de la diféthialone.
Dans certains modes de réalisation particuliers, ladite composition d’AVK(s) comprend -notamment est formée exclusivement- de bromadiolone désignant le composé 3-[3-(4'-bromo[1,1'-biphényl]-4-yl)-3-hydroxy-1-phénylpropyl]-4-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one ou 3-[3-[4-(4-bromophényl)phényl]-3-hydroxy-1-phénylpropyl]-2-hydroxychromèn-4-one selon la nomenclature IUPAC («International Union of Pure and Applied Chemistry») et de formule (Chem.6) suivante. La bromadiolone s’étend aux isomères de configuration, aux diastéréoisomères et aux énantiomères de la bromadiolone.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) comprend -notamment est formée exclusivement- de flocoumafène désignant le composé 3-[4-(4-trifluorométhylbenzyloxy)phényl-4-yl]-1-(4-hydroxycoumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ou 4-hydroxy-3-[1,2,3,4-tétrahydro-3-[4-[[4-(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]phényl]-1-naphthalényl]-2H-1-benzopyran-2-one, ou 4-hydroxy-3-[1,2,3,4-tétrahydro-3-[4-(4-trifluorométhylbenzyloxy) phényl]-1-naphthyl]coumarine selon la nomenclature IUPAC et de formule (Chem.7) suivante. Le flocoumafène s’étend aux isomères de configuration, aux diastéréoisomères et aux énantiomères du flocoumafène.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) comprend -notamment est formée exclusivement- de brodifacoum désignant le composé 3-(4’-bromobiphényl-4-yl)-1-(4-hydroxycoumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ou 4-hydroxy-3-(3-(4'-bromo-4-biphénylyl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl) coumarine selon la nomenclature IUPAC et de formule (Chem.8) suivante. Le brodifacoum s’étend aux isomères de configuration, aux diastéréoisomères et aux énantiomères du brodifacoum.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) comprend -notamment est formée exclusivement- de difénacoum désignant le 3-(biphényl-4-yl)-1-(4-hydroxycoumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ou 3-(biphényl-4-yl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-4-hydroxycoumarine, ou 2-hydroxy-3-[3-(4-phénylphényl)-1-tétralinyl]-4-chroménone selon la nomenclature IUPAC et de formule (Chem.9) suivante. Le difénacoum s’étend aux isomères de configuration, aux diastéréoisomères et aux énantiomères du difénacoum.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) comprend de la diféthialone désignant le 3-(4’bromobiphenyl-4-yl)-1-(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ou 3-[3-[4-(4-bromophényl)phenyl]-1-tétralinyl]-2-hydroxy-4-thiochroménone ou 3-[3-(4'-bromo[1,1'-biphényl]-4-yl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthalényl]-4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-2-one selon la nomenclature IUPAC et de formule (Chem.10) suivante. La diféthialone s’étend aux isomères de configuration, aux diastéréoisomères et aux énantiomères de la diféthialone.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) est formée exclusivement de diféthialone.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition d’AVK(s) comprend -notamment est formée exclusivement- d’au moins un composé choisi dans le groupe formé de la chlorophacinone et de la diphacinone.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition de vitamine D comprend -notamment est formée exclusivement de- au moins un composé 9,10-sécostéroïde apte à induire une augmentation de calcium tissulaire. Dans toute le texte, les expressions (composé 9,10-sécostéroïde » et « 9,10-sécostéroïde » désignent une famille de composés de structure carbonée générale (Chem.11) suivante, découlant d’un composé stéroïde de structure carbonée générale (Chem.12) ci-après, par rupture de la liaison σ liant les carbones 9 et 10 du cycle (B) du composé stéroïde de structure carbonée générale (Chem.12), les carbones 9 et 10 du composé stéroïde de formule générale (Chem.11) étant liés par un enchaînement carboné d’un groupement non cyclique.
Dans certains modes de réalisation, ladite composition de vitamine D comprend -notamment est formée exclusivement de- au moins un composé 9,10-sécostéroïde choisi dans le groupe formé du cholécalciférol (ou vitamine D3) de formule (Chem.13) ci-après, de l’ergocalciférol (ou vitamine D2) de formule (Chem.14) ci-après, et du calcitriol (1,25-dihydroxycholécalciférol ou 1,25-dihydroxyvitamine D) de formule (Chem.15) ci-après. Le calcitriol est un métabolite du cholécalciférol présentant un temps de demi-vie dans l’organisme de l’ordre de 5 heures.
Dans certains modes de réalisation, l’appât rodonticide selon l’invention est formé exclusivement :
- d’au moins un composé choisi dans le groupe des 4-hydroxycoumarines substituées en position 3, des 4-hydroxythiocoumarines substituées en position 3 etdes indane-1,3-diones substituées en position 2 ;
- d’au moins un composé 9,10-sécostéroïde, et ;
- d’au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles.
Dans certains modes de réalisation, l’appât rodonticide selon l’invention étant formé de ladite composition d’AVK(s), de ladite composition de vitamine D et d’au moins un excipient comestible non rodonticide pour des rongeurs cibles nuisibles ;
- ladite composition d’AVK(s) est formée de diféthialone ;
- ladite composition de vitamine D est formée de cholécalciférol ;
- la proportion massique de diféthialone dans l’appât rodonticide est comprise entre 0,70 ppm et +1,20 ppm -notamment comprise entre 0,95 ppm et 1,10 ppm, en particulier comprise entre 0,95 ppm et 1,05 ppm, de préférence sensiblement de l’ordre de 1,00 ppm-, bornes incluses, et en ce que ;
- la proportion massique de cholécalciférol dans l’appât rodonticide est comprise entre 20 ppm et 90 ppm -notamment comprise entre 40 ppm et 90 ppm, de préférence comprise entre 45 ppm et 80 ppm, bornes incluses. Dans un mode de réalisation particulier, la proportion massique de cholécalciférol dans l’appât rodonticide est sensiblement de l’ordre de 50 ppm. Dans un autre mode de réalisation particulier, la proportion massique de cholécalciférol dans l’appât rodonticide est sensiblement de l’ordre de 75 ppm.
Dans certains modes de réalisation, l’appât rodonticide selon l’invention étant formé de ladite composition d’AVK(s), de ladite composition de vitamine D et d’au moins un excipient comestible non rodonticide pour des rongeurs cibles nuisibles ;
ladite composition d’AVK(s) est formée de bromadiolone ;
ladite composition de vitamine D est formée de cholécalciférol ;
la proportion massique de bromadiolone dans l’appât rodonticide est comprise entre 1,2 ppm et 1,7 ppm, bornes incluses, et en ce que ;
la proportion massique de cholécalciférol dans l’appât rodonticide est comprise entre 20 ppm et 90 ppm -notamment comprise entre 40 ppm et 90 ppm, de préférence comprise entre 45 ppm et 80 ppm, bornes incluses. Dans un mode de réalisation particulier, la proportion massique de cholécalciférol dans l’appât rodonticide est sensiblement de l’ordre de 50 ppm. Dans un autre mode de réalisation particulier, la proportion massique de cholécalciférol dans l’appât rodonticide est sensiblement de l’ordre de 75 ppm.
ladite composition d’AVK(s) est formée de bromadiolone ;
ladite composition de vitamine D est formée de cholécalciférol ;
la proportion massique de bromadiolone dans l’appât rodonticide est comprise entre 1,2 ppm et 1,7 ppm, bornes incluses, et en ce que ;
la proportion massique de cholécalciférol dans l’appât rodonticide est comprise entre 20 ppm et 90 ppm -notamment comprise entre 40 ppm et 90 ppm, de préférence comprise entre 45 ppm et 80 ppm, bornes incluses. Dans un mode de réalisation particulier, la proportion massique de cholécalciférol dans l’appât rodonticide est sensiblement de l’ordre de 50 ppm. Dans un autre mode de réalisation particulier, la proportion massique de cholécalciférol dans l’appât rodonticide est sensiblement de l’ordre de 75 ppm.
L’appât rodonticide comprend une proportion majoritaire d’au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles. Au moins un excipient comestible est attractif pour les rongeurs cibles nuisibles et est apte à entretenir une consommation régulière et continue (sur plusieurs jours) de l’appât rodonticide par ces rongeurs. Le(s) excipent(s) comestible(s) est(sont) choisi(s) pour permettre une consommation quotidienne d’appât rodonticide par un rongeur cible nuisible en moyenne sensiblement égale à 5% à 15% de sa masse corporelle.
Au moins un excipient comestible comprend au moins un aliment choisi pour stimuler l’appétit des rongeurs cibles nuisibles. Avantageusement, l’excipient comestible comprend au moins un aliment appétissant pour des rongeurs cibles nuisibles.
Dans certains modes de réalisation, l’excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé de graines d’une céréale ou d’une pluralité de céréales -notamment de graines d’une céréale décortiquée ou d’une pluralité de céréales décortiquées-, des moutures de graines d’une céréale ou d’une pluralité de céréales, des farines de graines d’une céréale ou d’une pluralité de céréales, des flocons de graines d’une céréale ou d’une pluralité de céréales, du son de graines d’une céréale ou d’une pluralité de céréales et de graines d’une plante non céréalière ou de graines d’une pluralité de plantes non céréalières, par exemple des graines de luzerne -notamment sous forme décortiquée, sous forme de mouture, sous forme de farine, sous forme de flocons ou de son-. Rien n’empêche que l’excipient comestible comprenne en mélange tout ou partie de graines de céréales et tout ou partie de graines non céréalières. L’excipient comestible peut comprendre tout support susceptible d'être consommé par des rongeurs cibles nuisibles.
Dans certains modes de réalisation, l’excipient comestible comprend ou est formé d’au moins un aliment choisi dans le groupe formé de tout ou partie d'avoine, de tout ou partie de blé, de tout ou partie d'orge, de tout ou partie de maïs, de tout ou partie de soja et de tout ou partie de riz.
Dans certains modes de réalisation, l’excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des aliments d’origine végétale et des aliments d’origine animale.
Dans certains modes de réalisation, au moins un aliment est choisi dans le groupe formé des aliments sucrés. Il peut s’agir d’un aliment comprenant au moins un sucre choisi dans le groupe formé du saccharose, du lactose, du fructose et du glucose. Il peut s’agir d’un sirop de sucre -par exemple, d’un sirop de sucre obtenu par hydrolyse de l'amidon- ou d’un sirop de sucre obtenu par hydrolyse de saccharose (sirop de sucre inverti), ou d’un sirop de sucre de betterave, ou d’un sirop d'érable ou d’un sirop de canne à sucre, ou d’un sirop obtenu à partir d’une plante du genrestevia.
Dans certains modes de réalisation, au moins un aliment est choisi dans le groupe formé des flocons et de la farine de l’albumen de noix de coco (coprah). Avantageusement selon certains modes de réalisation, l’aliment est choisi dans le groupe formé des noix, des noisettes et des amandes. Dans certains modes de réalisation, l’aliment est en poudre.
Dans certains modes de réalisation, au moins un aliment est choisi dans le groupe formé des graisses végétales, des huiles végétales (par exemple huile de colza, graisse de soja, huile de tournesol, beurre de cacao, huile d'arachides, beurre d'arachides, huile de maïs, huile de palme), des graisses animales et des huiles animales (beurre, saindoux, huile de poisson).
Dans certains modes de réalisation, au moins un aliment est choisi dans le groupe formé des protéines d’origine végétale et des protéines d’origine animale. À titre d’exemple, on peut citer par exemple le lait en poudre -notamment le lait écrémé en poudre-, les œufs -notamment les œufs en poudre, les hydrolysats de protéines d’origine animale et les hydrolysats de protéines d’origine végétale.
Chaque excipient comestible est non létal en lui-même pour des rongeurs cibles nuisibles. L’excipient comestible n’est pas rodonticide en lui-même.
Dans certains modes de réalisation, l’appât rodonticide est un appât solide. L’appât rodonticide peut être un solide à l’état divisé, par exemple sous forme de boulettes ou de granulés. L’appât rodonticide peut être un solide sous forme de bloc ou de pâte susceptibles d’être consommés par les rongeurs cibles nuisibles ou d’un matériau solide susceptible d’être rongé par les rongeurs cibles nuisibles. Dans certains modes de réalisation, l’appât rodonticide solide peut se présenter sous forme d’un bloc rigide, d’un bloc semi-rigide, d’une mousse, d’une poudre ou d’un gel. Dans ces dernier modes de réalisation, l’appât rodonticide se présentant sous forme d’une poudre, sous forme d’une mousse ou sous forme d’un gel, il est adapté pour pouvoir souiller la fourrure du(de) rongeur(s) cible(s) nuisible(s) et pour pouvoir être ingérée par celui(ceux)-ci lors de son(leur) toilettage.
Dans certains autres modes de réalisation, l’appât rodonticide est un appât liquide comprenant au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles et à l’état liquide. L’appât rodonticide est alors une boisson pour des rongeurs cibles nuisibles.
Dans certains modes de réalisation, l’appât rodonticide comprend au moins un colorant. Un tel colorant permet en particulier de donner audit appât rodonticide une couleur aisément détectable et identifiable par une personne manipulant l’appât rodonticide.
Dans certains modes de réalisation, l’appât rodonticide comprend au moins un conservateur apte à assurer sa conservation lors de son stockage. Rien n’empêche que l’appât rodonticide comprenne au moins un composé amérisant de type benzoate de dénatonium, aussi connu sous le nom de « Bitrex®» destiné à réduire les risques de consommation accidentelle par des organismes non cibles. Rien n’empêche non plus que l’appât rodonticide comprenne une substance insecticide et/ou acaricide non rodonticide.
L’invention s’étend aussi à toute utilisation d’un appât rodonticide selon l’invention pour lutter contre une population de rongeurs cibles nuisibles résistants à au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K.
Dans certains modes d’utilisation, au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K est un composé pour lequel au moins une souche de rongeurs cibles nuisibles résistants à ce composé a été identifiée. Dans ces modes d’utilisation, au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K est un composé du groupe formé du coumafène, du coumatétralyle, du dicoumarol, de l'acénocoumarol, du phénprocoumon, du 3-(1-(4'-fluorobiphényl-4-yl)-éthyl)-4-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one de formule (Chem.4), des composés de formule (Chem.5), de la bromadiolone et du difénacoum.
L’invention s’étend aussi à un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles.
L’invention concerne un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles, dans lequel un appât rodonticide selon l’invention est disséminé de façon à pouvoir être ingéré par les rongeurs cibles nuisibles.
L’invention concerne donc un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles, dans lequel un appât rodonticide par ingestion est disséminé de façon à pouvoir être ingéré par les rongeurs cibles nuisibles et en une quantité suffisante pour être létale pour des rongeurs cibles nuisibles, l’appât rodonticide par ingestion comprenant :
- une composition, dite composition d’AVK(s), d’au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K ;
- une composition, dite composition de Vitamine D, d’au moins une vitamine D hypercalcémiante, et ;
- au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles ;
- ladite composition d’AVK(s) est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion d’AVK(s), massique non nulle et non létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible, et en ce que ;
- ladite composition de vitamine D est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion de vitamine D, massique :
- suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour au moins un rongeur cible nuisible, et ;
- inférieure à une proportion massique minimale suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible.
Le procédé selon l’invention permet de lutter efficacement contre une population de rongeurs cibles nuisibles, tout en limitant les risques d’intoxication primaire d’animaux non-cibles en réduisant les quantités de substances actives dans les appâts. Il permet aussi de lutter efficacement contre une population de rongeurs cibles nuisibles, tout en limitant les risques d’intoxication secondaire d’animaux non-cibles.
L’invention concerne aussi un procédé de lutte sélective contre une population de rongeurs cibles nuisibles dans lequel un appât rodonticide par ingestion selon l’invention est disséminé :
- de façon à pouvoir être ingéré par des rongeurs cibles nuisibles de la population de rongeurs cibles nuisibles, et ;
- en une quantité suffisante pour être létale pour des femelles -notamment pour des femelles adultes- de rongeurs cibles nuisibles consommant de cet appât rodonticide, et dans lequel ;
Dans un procédé de lutte sélective contre une population de rongeurs cibles nuisibles selon l’invention, on met à disposition des rongeurs cibles nuisibles une quantité d’appât rodonticide susceptible d’être ingéré par les rongeurs cibles nuisibles de la population de rongeurs cibles nuisibles, ladite quantité d’appât rodonticide étant suffisante pour cibler majoritairement les femelles de rongeurs cibles nuisibles. Dans un procédé de lutte sélective contre une population de rongeurs cibles nuisibles selon l’invention, on vise principalement les femelles -notamment les femelles adultes- de la population de rongeurs cibles nuisibles de façon à limiter le nombre de portées de rongeurs cibles nuisibles. Un procédé de lutte sélective contre une population de rongeurs cibles nuisibles selon l’invention permet un empoisonnement préférentiel des femelles de rongeurs cibles nuisibles de la population de rongeurs cibles nuisibles conduisant à terme à une régulation et un contrôle du développement de la population de rongeurs cibles nuisibles sur le site de lutte sélective.
Dans un mode de réalisation particulier d’un procédé de lutte sélective selon l’invention, on adapte la proportion de ladite composition de matière active dans l’appât rodonticide et la quantité d’appât rodonticide disséminé de façon à tuer sélectivement les femelles de la population de rongeurs, sans chercher à tuer les mâles de la population de rongeur.
Dans un mode de réalisation particulier d’un procédé de lutte sélective contre une population de rongeurs cibles nuisibles, ladite composition d’AVK(s) comprend de la -notamment est formée de- bromadiolone en proportion massique de 1 ppm et du cholécalciférol en proportion massique de 75 ppm.
Dans ce mode de réalisation, la population de rongeurs cibles nuisibles comprend des rats Sprague-Dawley introgressés homozygotes pour la mutation L120Q du gèneVkorc1codant pour la sous unité 1 du complexe de la Vitamine K époxyde réductase («Vitamin K epOxide Reductase Complex (VKORC) subunit 1»).
Dans ce mode de réalisation, la population de rongeurs cibles nuisibles comprend des souris domestiques (Mus musculus) homozygotes pour la mutation L128S du gèneVkorc1codant pour la sous unité 1 du complexe de la Vitamine K époxyde réductase.
Dans ce mode de réalisation, la population de rongeurs cibles nuisibles comprend des souris (Mus spretus) homozygotes pour une pluralité de mutations du gèneVkorc1codant pour la sous unité 1 du complexe de la Vitamine K époxyde réductase.
L'invention concerne également un appât rodonticide, son utilisation et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles caractérisés, en combinaison ou non, par tout ou partie des caractéristiques mentionnées ci-dessus ou ci-après. Quelle que soit la présentation formelle qui en est donnée, sauf indication contraire explicite, les différentes caractéristiques mentionnées ci-dessus ou ci-après ne doivent pas être considérées comme étroitement ou inextricablement liées entre elles, l’invention pouvant concerner l’une seulement de ces caractéristiques structurelles ou fonctionnelles, ou une partie seulement de ces caractéristiques structurelles ou fonctionnelles, ou une partie seulement de l’une de ces caractéristiques structurelles ou fonctionnelles, ou encore tout groupement, combinaison ou juxtaposition de tout ou partie de ces caractéristiques structurelles ou fonctionnelles.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante et des exemples non limitatifs donnés à titre d’illustration de certains modes de réalisation et qui se réfèrent aux figures jointes dans lesquelles ;
Un appât rodonticide par ingestion selon l’invention comprend au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, une composition, dite composition d’AVK(s), d’au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K et une composition, dite composition de vitamine D, d’au moins une vitamine D hypercalcémiante. Ladite composition d’AVK(s) est présente dans l’appât rodonticide selon l’invention avec une proportion massique, dite proportion d’AVK(s), choisie pour que ladite composition d’AVK(s) ne soit pas rodonticide à elle seule pour chaque rongeur cible nuisible de la population de rongeurs dont le contrôle est souhaité. En outre, ladite composition d’AVK(s) n’est pas anticoagulante. Ladite composition de vitamine D est présente dans l’appât rodonticide selon l’invention avec une proportion massique, dite proportion de vitamine D, choisie pour que ladite composition de vitamine D ne soit pas létale à 100% à elle seule. De façon totalement surprenante et imprévisible, un appât rodonticide par ingestion selon l’invention est efficace sur toute population de rongeurs cibles nuisibles, notamment sur toute population de rongeurs cibles nuisibles sensibles au coumafène et sur une majorité de rongeurs cibles nuisibles résistants à au moins un anticoagulant du type antivitamine K, en particulier résistants au coumafène. L’efficacité rodonticide surprenante d’un appât rodonticide par ingestion selon l’invention semble s’appuyer sur un effet de synergie procuré par la combinaison de ladite composition de vitamine D et de ladite composition d’AVK(s), l’effet de synergie procuré étant distinct d’un effet anticoagulant. De ce fait, un appât rodonticide par ingestion selon l’invention réduit le risque d’intoxication secondaire d’animaux non-cibles.
Bromadiolone
Synergie de la bromadiolone et du cholécalciférol
Un groupe de 10 rats mâles « OFA-Sprague-Dawley » (Charles Rivers, L’Arbresles, France), sensibles au coumafène, âgés de 10 semaines et de masse corporelle comprise entre 160 et 180 g, sont gavés pendant 5 jours consécutifs avec une solution de gavage contenant de la bromadiolone (LIPHATECH, France) et du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les rats sont gavés avec un volume de cette solution de gavage de façon à administrer une quantité de bromadiolone correspondant à 0,1 mg de bromadiolone par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et une quantité de cholécalciférol correspondant à 7,5 mg de cholécalciférol par kilogramme de masse corporelle du rat gavé Les rats de deux groupes contrôles, constitués de 10 rats « OFA-Sprague-Dawley » mâles chacun, sont gavés dans les mêmes conditions avec des solutions de gavage contenant respectivement de la bromadiolone uniquement de façon à administrer une quantité de bromadiolone correspondant à 0,1 mg de bromadiolone par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et du cholécalciférol uniquement de façon à administrer une quantité de cholécalciférol correspondant à 7,5 mg de cholécalciférol par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. On note quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage pendant une durée de 20 jours à compter du premier jour de gavage (J0). Les résultats présentés montrent l’évolution du pourcentage de rongeurs survivants (en %) en fonction du temps (t, en jours) suivant le premier jour de gavage. Les rats gavés avec la solution de bromadiolone (losange plein, ♦) survivent à 100% après 20 jours d’observation. Les rats gavés avec la solution de cholécalciférol (cercle plein, ●) survivent à 70% après 20 jours d’observation. De façon totalement surprenante et imprévisible, aucun des rats gavés avec la solution de bromadiolone associée au cholécalciférol (triangle plein, ▲) ne survit à 20 jours d’observation. Le taux de mortalité dans le groupe de rats gavés avec la solution de bromadiolone associée au cholécalciférol est de 100% dès 7 jours après le début du gavage.
Un groupe de 10 rats mâles « OFA-Sprague-Dawley » (Charles Rivers, L’Arbresles, France), sensibles au coumafène, âgés de 10 semaines et de masse corporelle comprise entre 160 et 180 g, sont gavés pendant 5 jours consécutifs avec une solution de gavage contenant de la bromadiolone (LIPHATECH, France) et du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les rats sont gavés avec un volume de cette solution de gavage de façon à administrer une quantité de bromadiolone correspondant à 0,1 mg de bromadiolone par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et une quantité de cholécalciférol correspondant à 7,5 mg de cholécalciférol par kilogramme de masse corporelle du rat gavé Les rats de deux groupes contrôles, constitués de 10 rats « OFA-Sprague-Dawley » mâles chacun, sont gavés dans les mêmes conditions avec des solutions de gavage contenant respectivement de la bromadiolone uniquement de façon à administrer une quantité de bromadiolone correspondant à 0,1 mg de bromadiolone par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et du cholécalciférol uniquement de façon à administrer une quantité de cholécalciférol correspondant à 7,5 mg de cholécalciférol par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. On note quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage pendant une durée de 20 jours à compter du premier jour de gavage (J0). Les résultats présentés
Taux de prothrombine - Temps de « Quick »
Des rats mâles « OFA-Sprague-Dawley » (Charles Rivers, L’Arbresles, France), sensibles au coumafène, sont gavés pendant 3 jours consécutifs avec une solution de gavage contenant de la bromadiolone (LIPHATECH, France) et du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les concentrations de la bromadiolone et du cholécalciférol dans la solution de gavage sont respectivement de 0,1 g/Kg (100 ppm) et de 7,5 g/Kg (7500 ppm). Chaque rat reçoit quotidiennement un volume de solution de gavage calculé pour correspondre à 1 mL de solution de gavage par kilogramme de masse corporelle. Les rats « OFA-Sprague-Dawley » de deux groupes contrôles sont gavés dans les mêmes conditions avec des solutions de gavage contenant respectivement de la bromadiolone (uniquement) à une concentration de 100 ppm ou du cholécalciférol (uniquement) à une concentration de 7500 ppm. 24 heures après le dernier gavage, un volume de sang de chaque rat est prélevé par ponction intracardiaque et placé dans un tube de prélèvement contenant du citrate de sodium. Les animaux sont euthanasiés après la ponction et le plasma est préparé par centrifugation. Le temps de quick (ou temps de coagulation) est évalué sur le plasma complémenté en citrate de sodium, puis décalcifié et recalcifié en présence de thromboplastine calcique. Le temps de « Quick » est évalué au moyen d’un dispositif optique d’analyse de la coagulation (Option 2plus, Bio Mérieux®). Les résultats sont présentés . Le temps de « Quick » moyen mesuré sur le plasma des rats gavés avec la bromadiolone (barre « B ») est de 12,4 secondes (+/-1,8), le temps de « Quick » moyen mesuré sur le plasma des rats gavés avec le cholécalciférol (barre « C ») est de 12,4 secondes (+/-0,9) et le temps de « Quick » moyen mesuré sur le plasma des rats gavés avec la composition comprenant la bromadiolone et le cholécalciférol (barre « D ») est de 14,1 secondes (+/-2,7). Les différences de valeurs de temps de « Quick » mesurés entre les trois groupes de rats ne sont pas significatives. Les rats du groupe de rats ayant reçu la combinaison de bromadiolone et de cholécalciférol coagulent de la même façon que les rats du groupe de rats ayant reçu la solution de gavage contenant la bromadiolone d’une part et que les rats du groupe de rats ayant reçu la solution de gavage contenant le cholécalciférol d’autre part. Le temps de « Quick » de rats traités avec une solution contrôle formée d’huile (95%, v/v) et de DMSO (5%, v/v) est (barre « A ») de 12,8 secondes (+/-2,3). Ni la solution de gavage contenant la bromadiolone en combinaison avec le cholécalciférol, ni la solution de gavage contenant la bromadiolone seule, ni la solution de gavage contenant le cholécalciférol n’induisent une augmentation du temps de « Quick » par rapport au témoin. Elles ne sont pas anticoagulantes. La solution de gavage contenant la bromadiolone et le cholécalciférol en combinaison selon l’invention est rodonticide et n’est pas anticoagulante.
Des rats mâles « OFA-Sprague-Dawley » (Charles Rivers, L’Arbresles, France), sensibles au coumafène, sont gavés pendant 3 jours consécutifs avec une solution de gavage contenant de la bromadiolone (LIPHATECH, France) et du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les concentrations de la bromadiolone et du cholécalciférol dans la solution de gavage sont respectivement de 0,1 g/Kg (100 ppm) et de 7,5 g/Kg (7500 ppm). Chaque rat reçoit quotidiennement un volume de solution de gavage calculé pour correspondre à 1 mL de solution de gavage par kilogramme de masse corporelle. Les rats « OFA-Sprague-Dawley » de deux groupes contrôles sont gavés dans les mêmes conditions avec des solutions de gavage contenant respectivement de la bromadiolone (uniquement) à une concentration de 100 ppm ou du cholécalciférol (uniquement) à une concentration de 7500 ppm. 24 heures après le dernier gavage, un volume de sang de chaque rat est prélevé par ponction intracardiaque et placé dans un tube de prélèvement contenant du citrate de sodium. Les animaux sont euthanasiés après la ponction et le plasma est préparé par centrifugation. Le temps de quick (ou temps de coagulation) est évalué sur le plasma complémenté en citrate de sodium, puis décalcifié et recalcifié en présence de thromboplastine calcique. Le temps de « Quick » est évalué au moyen d’un dispositif optique d’analyse de la coagulation (Option 2plus, Bio Mérieux®). Les résultats sont présentés
Appât rodonticide par ingestion selon l’invention testé sur des rats Sprague-Dawley introgressés L120Q
Des rats (10 rats mâles et 10 rats femelles)Sprague-Dawley(« SD ») introgressés L120Q, porteurs homozygotes de la mutation L120Q dans le gèneVkorc1sont acclimatés pendant 5 jours dans des cages individuelles en présence d’une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. À J0, l’alimentation solide conventionnelle est supprimée et remplacée par un appât rodonticide par ingestion selon l’invention en quantité suffisante pour satisfaire l’appétit des rongeurs et sans autre choix de consommation («no choice») que le seul appât rodonticide. L’appât rodonticide par ingestion selon l’invention est mis à disposition pendant 5 jours, puis est remplacé par une alimentation solide conventionnelle. L’appât rodonticide par ingestion selon l’invention est constitué de farine de céréales, de matière grasse, d’amidon, d’un colorant rouge et d’un solvant huileux à titre d’excipient comestible, de bromadiolone dans une proportion massique de 0,9 ppm et de cholécalciférol dans une proportion massique de 75 ppm. La durée de suivi est de 21 jours à compter du premier jour de présentation des appâts (J0). Les rats cessent de s’alimenter après 3 jours de consommation de l’appât rodonticide. Le taux de mortalité et le délai moyen s’écoulant avant la mort de l’animal sont donnés au tableau 1 ci-après pour les rats mâles et pour les rats femelles.
Le taux de mortalité moyen (mâles et femelles) des rats « SD » introgressés L120Q est de l’ordre de 83%. L’appât rodonticide par ingestion selon l’invention est plus efficace sur ces rats femelles que sur ces rats mâles. En tout état dc cause, aucun signe hémorragique n’est observé chez ces rats (mâles et femelles) ayant consommé l’appât rodonticide par ingestion selon l’invention.
Des rats (10 rats mâles et 10 rats femelles)Sprague-Dawley(« SD ») introgressés L120Q, porteurs homozygotes de la mutation L120Q dans le gèneVkorc1sont acclimatés pendant 5 jours dans des cages individuelles en présence d’une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. À J0, l’alimentation solide conventionnelle est supprimée et remplacée par un appât rodonticide par ingestion selon l’invention en quantité suffisante pour satisfaire l’appétit des rongeurs et sans autre choix de consommation («no choice») que le seul appât rodonticide. L’appât rodonticide par ingestion selon l’invention est mis à disposition pendant 5 jours, puis est remplacé par une alimentation solide conventionnelle. L’appât rodonticide par ingestion selon l’invention est constitué de farine de céréales, de matière grasse, d’amidon, d’un colorant rouge et d’un solvant huileux à titre d’excipient comestible, de bromadiolone dans une proportion massique de 0,9 ppm et de cholécalciférol dans une proportion massique de 75 ppm. La durée de suivi est de 21 jours à compter du premier jour de présentation des appâts (J0). Les rats cessent de s’alimenter après 3 jours de consommation de l’appât rodonticide. Le taux de mortalité et le délai moyen s’écoulant avant la mort de l’animal sont donnés au tableau 1 ci-après pour les rats mâles et pour les rats femelles.
| « SD » introgressés L120Q | Taux de mortalité, % | Délai (jours) |
| Mâles | 66 | 6,5 |
| Femelles | 100 | 4,5 |
Appât rodonticide par ingestion selon l’invention testé sur des souris domestiques (« Mus musculus ») porteuses de la mutation L128S
Un essai réalisé dans des conditions semblables à l’essai réalisé avec des rats « SD » introgressés L120Q décrit ci-dessus est réalisé avec des souris domestiques (Mus musculus) mâles et femelles porteuses homozygotes de la mutation L128S dans le gèneVkorc1. L’appât rodonticide par ingestion selon l’invention est constitué de farine de céréales, de matière grasse, d’amidon, d’un colorant rouge et d’un solvant huileux à titre d’excipient comestible, de bromadiolone dans une proportion massique de 1 ppm et de cholécalciférol dans une proportion massique de 75 ppm. La durée de suivi est de 21 jours à compter du premier jour de présentation des appâts (J0). Les souris cessent de s’alimenter après 3 jours de consommation de l’appât rodonticide. Le taux de mortalité et le délai moyen s’écoulant avant la mort de l’animal sont donnés au tableau 2 ci-après.
L’appât rodonticide par ingestion selon l’invention est plus efficace sur les souris communes femelles porteuses de la mutation L128S que sur les souris mâles porteuses de la mutation L128S. En tout état dc cause, aucun signe hémorragique n’est observé chez les souris communes porteuses de la mutation L128S (mâles et femelles) ayant consommé l’appât rodonticide par ingestion selon l’invention.
Un essai réalisé dans des conditions semblables à l’essai réalisé avec des rats « SD » introgressés L120Q décrit ci-dessus est réalisé avec des souris domestiques (Mus musculus) mâles et femelles porteuses homozygotes de la mutation L128S dans le gèneVkorc1. L’appât rodonticide par ingestion selon l’invention est constitué de farine de céréales, de matière grasse, d’amidon, d’un colorant rouge et d’un solvant huileux à titre d’excipient comestible, de bromadiolone dans une proportion massique de 1 ppm et de cholécalciférol dans une proportion massique de 75 ppm. La durée de suivi est de 21 jours à compter du premier jour de présentation des appâts (J0). Les souris cessent de s’alimenter après 3 jours de consommation de l’appât rodonticide. Le taux de mortalité et le délai moyen s’écoulant avant la mort de l’animal sont donnés au tableau 2 ci-après.
| Souris L128S | Taux de mortalité, % | Délai (jours) |
| Males | 30 | 9,5 |
| Femelles | 70 | 5,5 |
Appât rodonticide par ingestion selon l’invention sur des souris domestiques porteuses du gène Vkorc1 « Spretus »
Un essai réalisé dans des conditions semblables à l’essai réalisé avec des rats « SD » introgressés L120Q décrit ci-dessus est réalisé avec des souris domestiques porteuses du gèneVkorc1«Spretus» . L’appât rodonticide par ingestion selon l’invention est constitué de farine de céréales, de matière grasse, d’amidon, d’un colorant rouge et d’un solvant huileux à titre d’excipient comestible, de bromadiolone dans une proportion massique de 1 ppm et de cholécalciférol dans une proportion massique de 75 ppm. La durée de suivi est de 21 jours à compter du premier jour de présentation des appâts (J0). Les souris cessent de s’alimenter après 3 jours de consommation de l’appât rodonticide. Le taux de mortalité et le délai moyen s’écoulant avant la mort de l’animal sont donnés au tableau 3 ci-après.
L’appât rodonticide par ingestion selon l’invention est plus efficace sur les souris «Spretus» femelles que sur les souris «Spretus» mâles. En tout état dc cause, aucun signe hémorragique n’est observé chez les souris «Spretus» mâles et femelles ayant consommé l’appât rodonticide par ingestion selon l’invention.
Un essai réalisé dans des conditions semblables à l’essai réalisé avec des rats « SD » introgressés L120Q décrit ci-dessus est réalisé avec des souris domestiques porteuses du gèneVkorc1«Spretus» . L’appât rodonticide par ingestion selon l’invention est constitué de farine de céréales, de matière grasse, d’amidon, d’un colorant rouge et d’un solvant huileux à titre d’excipient comestible, de bromadiolone dans une proportion massique de 1 ppm et de cholécalciférol dans une proportion massique de 75 ppm. La durée de suivi est de 21 jours à compter du premier jour de présentation des appâts (J0). Les souris cessent de s’alimenter après 3 jours de consommation de l’appât rodonticide. Le taux de mortalité et le délai moyen s’écoulant avant la mort de l’animal sont donnés au tableau 3 ci-après.
| Souris «Spretus» | Taux de mortalité, % | Délai (jours) |
| Mâles | 10 | 7 |
| Femelles | 30 | 10 |
Toxicité relative du cholécalciférol chez les rongeurs mâles et les rongeurs femelles
Des rats «Sprague-Dawley» (20 rats mâles et 20 rats femelles) sensibles au coumafène, des rats mâles et femelles porteurs homozygotes de la mutation L120Q, des rats mâles et femelles «Sprague-Dawley» porteurs homozygotes de la mutation Y139F et des rats mâles et femelles bruns («Rattus norvegicus») porteurs homozygotes de la mutationY139C sont acclimatés pendant 5 jours en présence d’une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les rats sont gavés avec une dose unique d’une solution de gavage contenant du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. La quantité de cholécalciférol administrée est de 30 mg de cholécalciférol par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. On note quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage pendant une durée de 20 jours à compter du premier jour de gavage. Les résultats donnés au tableau 4 ci-après décrivent le taux de mortalité observé (« SD », «Sprague-Dawley»). La quantité de cholécalciférol ingérée par les rongeurs lors du gavage correspond à une consommation par ces rongeurs d’un appât dosé à 300 ppm de cholécalciférol.
L’utilisation du cholécalciférol 300 ppm pour lutter contre des rongeurs cibles nuisibles résistants au coumafène conduit à une sélection des femelles de rongeurs résistants au coumafène alors que l’utilisation d’un appât rodonticide par ingestion selon l’invention permet au contraire ([Table 1], [Table 2] et [Table 3]) une lutte sélective visant préférentiellement les femelles de rongeurs cibles nuisibles résistants au coumafène. Il en résulte une diminution du nombre de portées de rongeurs cibles nuisibles et une lutte d’efficacité améliorée.
Des rats «Sprague-Dawley» (20 rats mâles et 20 rats femelles) sensibles au coumafène, des rats mâles et femelles porteurs homozygotes de la mutation L120Q, des rats mâles et femelles «Sprague-Dawley» porteurs homozygotes de la mutation Y139F et des rats mâles et femelles bruns («Rattus norvegicus») porteurs homozygotes de la mutationY139C sont acclimatés pendant 5 jours en présence d’une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les rats sont gavés avec une dose unique d’une solution de gavage contenant du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. La quantité de cholécalciférol administrée est de 30 mg de cholécalciférol par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. On note quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage pendant une durée de 20 jours à compter du premier jour de gavage. Les résultats donnés au tableau 4 ci-après décrivent le taux de mortalité observé (« SD », «Sprague-Dawley»). La quantité de cholécalciférol ingérée par les rongeurs lors du gavage correspond à une consommation par ces rongeurs d’un appât dosé à 300 ppm de cholécalciférol.
| Rongeurs | Mortalité des mâles, % | Mortalité des femelles, % |
| « SD » | 10 | 30 |
| L120Q | 15 | 5 |
| Y139F | 30 | 0 |
| Y139C | 30 | 0 |
Diféthialone
Absence d’effet rodonticide d’un appât contrôle comprenant de la diféthialone 1 ppm sur des rats « OFA-Sprague-Dawley »
Dans un appât rodonticide par ingestion selon l’invention, ladite composition d’AVK(s) (dans cet essai, la diféthialone) est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion d’AVK(s), massique non nulle (1 ppm) et non létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible consommant un appât, dit appât d’AVK(s) (appât diféthialone), formé dudit au moins un excipient et de ladite composition d’AVK(s) (diféthialone) -seule à titre de substance active dans ledit appât d’AVK(s)- et dans ladite proportion d’AVK(s) (1 ppm) dans ledit appât d’AVK(s). Des rats blancs «OFA-Sprague-Dawley» (5 mâles et 5 femelles) sensibles au coumafène sont placés dans des cages individuelles et acclimatés pendant 3 jours dans ces cages et nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. À J0, l’alimentation solide conventionnelle est remplacée par une ration d’appât, dit appât diféthialone, comprenant de la diféthialone en proportion massique de 1 ppm (1 mg de diféthialone par kilogramme d’appât). La ration d’appât diféthialone fournie est de 50 grammes par rat. À J1, J2 et J3, la quantité d’appât diféthialone consommée par chaque rat est mesurée puis la ration d’appât diféthialone est complétée à 50 grammes. Chaque animal est pesé à J0, J1, J2, J3 et J4. La consommation moyenne d’appât diféthialone est donnée au tableau 5 ci-après. Les rats sont maintenus sous surveillance et alimentés à partir de J4 avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes jusqu’à J21. Aucun refus d’alimentation n’est observé. 100% des rats survivent à J21. Aucun des rats ne présente de signe hémorragique. Ledit appât diféthialone à 1 ppm n’est pas rodonticide pour des rats «OFA-Sprague-Dawley» consommant de cet appât pendant 3 jours.
Dans un appât rodonticide par ingestion selon l’invention, ladite composition d’AVK(s) (dans cet essai, la diféthialone) est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion d’AVK(s), massique non nulle (1 ppm) et non létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible consommant un appât, dit appât d’AVK(s) (appât diféthialone), formé dudit au moins un excipient et de ladite composition d’AVK(s) (diféthialone) -seule à titre de substance active dans ledit appât d’AVK(s)- et dans ladite proportion d’AVK(s) (1 ppm) dans ledit appât d’AVK(s). Des rats blancs «OFA-Sprague-Dawley» (5 mâles et 5 femelles) sensibles au coumafène sont placés dans des cages individuelles et acclimatés pendant 3 jours dans ces cages et nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. À J0, l’alimentation solide conventionnelle est remplacée par une ration d’appât, dit appât diféthialone, comprenant de la diféthialone en proportion massique de 1 ppm (1 mg de diféthialone par kilogramme d’appât). La ration d’appât diféthialone fournie est de 50 grammes par rat. À J1, J2 et J3, la quantité d’appât diféthialone consommée par chaque rat est mesurée puis la ration d’appât diféthialone est complétée à 50 grammes. Chaque animal est pesé à J0, J1, J2, J3 et J4. La consommation moyenne d’appât diféthialone est donnée au tableau 5 ci-après. Les rats sont maintenus sous surveillance et alimentés à partir de J4 avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes jusqu’à J21. Aucun refus d’alimentation n’est observé. 100% des rats survivent à J21. Aucun des rats ne présente de signe hémorragique. Ledit appât diféthialone à 1 ppm n’est pas rodonticide pour des rats «OFA-Sprague-Dawley» consommant de cet appât pendant 3 jours.
| Consommation moyenne, g/Kg de masse de rat | |
| J1 | 62,8 |
| J2 | 71,3 |
| J3 | 60,3 |
| J4 | 61,6 |
Synergie de la diféthialone et du cholécalciférol sur rats sensibles au coumafène
Un groupe de rats mâles « OFA-Sprague-Dawley » (Charles Rivers, L’Arbresles, France), sensibles au coumafène, âgés de 10 semaines et de masse corporelle comprise entre 160 et 180 g, sont gavés 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs avec une solution de gavage contenant de la diféthialone (LIPHATECH, France) et du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les quantités de diféthialone et de cholécalciférol administrées sont respectivement de 125 µg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et de 7,5 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. Les rats de deux groupes contrôles, constitués de rats « OFA-Sprague-Dawley » chacun, sont gavés dans les mêmes conditions avec des solutions de gavage contenant respectivement de la diféthialone uniquement (125 µg/Kg) ou du cholécalciférol uniquement (7,5 mg/Kg). On relève quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage, pendant une durée de 20 jours à compter du premier jour de gavage. Les résultats présentés montrent l’évolution du pourcentage de rongeurs survivants (en %) en fonction du temps (t, en jours) suivant le premier jour de gavage. Les rats gavés avec la solution de diféthialone (♦) survivent à 100% après 20 jours d’observation. Les rats gavés avec la solution de cholécalciférol (●) survivent à 60% après 2 jours d’observation. De façon totalement surprenante et imprévisible, aucun des rats gavés avec la solution de diféthialone associée au cholécalciférol (▲) ne survit à 20 jours d’observation. Le taux de mortalité dans le groupe de rats gavés avec la solution de diféthialone associée au cholécalciférol est de 100% dès 8 jours après le début du gavage. L’effet synergique est démontré.
Un groupe de rats mâles « OFA-Sprague-Dawley » (Charles Rivers, L’Arbresles, France), sensibles au coumafène, âgés de 10 semaines et de masse corporelle comprise entre 160 et 180 g, sont gavés 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs avec une solution de gavage contenant de la diféthialone (LIPHATECH, France) et du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les quantités de diféthialone et de cholécalciférol administrées sont respectivement de 125 µg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et de 7,5 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. Les rats de deux groupes contrôles, constitués de rats « OFA-Sprague-Dawley » chacun, sont gavés dans les mêmes conditions avec des solutions de gavage contenant respectivement de la diféthialone uniquement (125 µg/Kg) ou du cholécalciférol uniquement (7,5 mg/Kg). On relève quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage, pendant une durée de 20 jours à compter du premier jour de gavage. Les résultats présentés
Effet dose/réponse rodonticide de la diféthialone sur rats sensibles au coumafène
On administre 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs à des rats «OFA-Sprague-Dawley» (Charles Rivers, L’Arbresles, France) mâles, sensibles au coumafène, âgés de 10 semaines et de masse corporelle comprise entre 160 et 180 g, une solution de gavage contenant de la diféthialone (LIPHATECH, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les doses de diféthialone administrée aux rats «OFA-Sprague-Dawley» et données au tableau 6 ci-après sont exprimées en microgramme de diféthialone administrée par kilogramme de masse corporelle du rongeur gavé.
On note quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage pendant une durée de 21 jours à compter du premier jour de gavage.
On administre 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs à des rats «OFA-Sprague-Dawley» (Charles Rivers, L’Arbresles, France) mâles, sensibles au coumafène, âgés de 10 semaines et de masse corporelle comprise entre 160 et 180 g, une solution de gavage contenant de la diféthialone (LIPHATECH, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les doses de diféthialone administrée aux rats «OFA-Sprague-Dawley» et données au tableau 6 ci-après sont exprimées en microgramme de diféthialone administrée par kilogramme de masse corporelle du rongeur gavé.
| Dose de diféthialone, µg/Kg | Taux de mortalité, % |
| 0 | 0 |
| 50 | 0 |
| 100 | 0 |
| 150 | 40 |
| 200 | 100 |
| 500 | 100 |
Effet dose/réponse rodonticide du cholécalciférol
On administre 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs à des rats « OFA-Sprague-Dawley » (Charles Rivers, L’Arbresles, France) mâles, sensibles au coumafène, âgés de 10 semaines et de masse corporelle comprise entre 160 et 180 g, une solution de gavage contenant du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les doses de cholécalciférol administrée aux rats «OFA-Sprague-Dawley» et données au tableau 7 ci-après sont exprimées en milligramme de cholécalciférol administré par kilogramme de masse corporelle du rongeur gavé.
On note quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage pendant une durée de 21 jours à compter du premier jour de gavage.
On administre 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs à des rats « OFA-Sprague-Dawley » (Charles Rivers, L’Arbresles, France) mâles, sensibles au coumafène, âgés de 10 semaines et de masse corporelle comprise entre 160 et 180 g, une solution de gavage contenant du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les doses de cholécalciférol administrée aux rats «OFA-Sprague-Dawley» et données au tableau 7 ci-après sont exprimées en milligramme de cholécalciférol administré par kilogramme de masse corporelle du rongeur gavé.
| Dose de cholécalciférol, mg/Kg | Taux de mortalité, % |
| 0 | 0 |
| 5 | 20 |
| 7,5 | 30 |
Synergie de la diféthialone et du cholécalciférol sur des rats « Sprague-Dawley » Y139F résistants au coumafène
Des rats « Sprague-Dawley » femelles porteurs homozygotes de la mutation Y139F dans le gène Vkorc1 et âgés de 10 semaines sont acclimatés pendant 5 jours en présence d’une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Ces rats « Sprague-Dawley » femelles Y139F sont gavés 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs avec une solution de gavage contenant de la diféthialone (LIPHATECH, France) et du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les quantités de diféthialone et de cholécalciférol administrées sont respectivement de 0,125 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et de 7,5 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. Les rats de deux groupes contrôles, constitués de rats « OFA-Sprague-Dawley » Y137F chacun, sont gavés dans les mêmes conditions avec des solutions de gavage contenant respectivement de la diféthialone uniquement de façon à administrer une quantité de diféthialone correspondant à 0,125 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et du cholécalciférol uniquement de façon à administrer une quantité de cholécalciférol correspondant à 7,5 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. On note quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage pendant une durée de 21 jours à compter du premier jour de gavage. Les résultats présentés montrent l’évolution du pourcentage de rongeurs survivants (en %) en fonction du temps (t, en jours) suivant le premier jour de gavage. Les rats gavés avec la solution de diféthialone (♦) survivent à 100% après 22 jours d’observation. Les rats gavés avec la solution de cholécalciférol (●) survivent à 90% après 22 jours d’observation. De façon totalement surprenante et imprévisible, aucun des rats gavés avec la solution de diféthialone associée au cholécalciférol (▲) ne survit à 22 jours d’observation. Le taux de mortalité dans le groupe de rats gavés avec la solution de diféthialone associée au cholécalciférol est de 100% dès 9 jours après le début du gavage. L’effet synergique est démontré.
Des rats « Sprague-Dawley » femelles porteurs homozygotes de la mutation Y139F dans le gène Vkorc1 et âgés de 10 semaines sont acclimatés pendant 5 jours en présence d’une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Ces rats « Sprague-Dawley » femelles Y139F sont gavés 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs avec une solution de gavage contenant de la diféthialone (LIPHATECH, France) et du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les quantités de diféthialone et de cholécalciférol administrées sont respectivement de 0,125 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et de 7,5 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. Les rats de deux groupes contrôles, constitués de rats « OFA-Sprague-Dawley » Y137F chacun, sont gavés dans les mêmes conditions avec des solutions de gavage contenant respectivement de la diféthialone uniquement de façon à administrer une quantité de diféthialone correspondant à 0,125 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et du cholécalciférol uniquement de façon à administrer une quantité de cholécalciférol correspondant à 7,5 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. On note quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage pendant une durée de 21 jours à compter du premier jour de gavage. Les résultats présentés
Synergie de la diféthialone et du cholécalciférol sur des rats mâles et femelles « Sprague-Dawley », L120Q, Y139F et Y139C
Des rats «Sprague-Dawley» mâles et femelles sensibles au coumafène, des rats mâles et femelles porteurs homozygotes de la mutation L120Q, des rats mâles et femelles «Sprague-Dawley» porteurs homozygotes de la mutation Y139F et des rats mâles et femelles bruns («Rattus norvegicus») porteurs homozygotes de la mutationY139C sont acclimatés pendant 5 jours en présence d’une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les rats sont gavés 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs avec une solution de gavage contenant de la diféthialone (LIPHATECH, France) et du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les quantités de diféthialone et de cholécalciférol administrées sont respectivement de 0,125 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et de 7,5 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. On note quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage pendant une durée de 21 jours à compter du premier jour de gavage. Les résultats donnés au tableau 8 décrivent le taux de mortalité et le temps moyen de survenue (« TMS ») de ce taux de mortalité (« SD », «Sprague-Dawley»).
Des rats «Sprague-Dawley» mâles et femelles sensibles au coumafène, des rats mâles et femelles porteurs homozygotes de la mutation L120Q, des rats mâles et femelles «Sprague-Dawley» porteurs homozygotes de la mutation Y139F et des rats mâles et femelles bruns («Rattus norvegicus») porteurs homozygotes de la mutationY139C sont acclimatés pendant 5 jours en présence d’une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les rats sont gavés 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs avec une solution de gavage contenant de la diféthialone (LIPHATECH, France) et du cholécalciférol (Sigma-Aldrich, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les quantités de diféthialone et de cholécalciférol administrées sont respectivement de 0,125 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé et de 7,5 mg par kilogramme de masse corporelle du rat gavé. On note quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage pendant une durée de 21 jours à compter du premier jour de gavage. Les résultats donnés au tableau 8 décrivent le taux de mortalité et le temps moyen de survenue (« TMS ») de ce taux de mortalité (« SD », «Sprague-Dawley»).
| Mâles | Femelles | |||
| Lignée | Mortalité, % | TMS, jours | Mortalité, % | TMS |
| « SD » | 100 | 6,8 | n.d. | n.d. |
| L120Q | 100 | 5,3 | 100 | 5,1 |
| Y139F | 100 | 6,1 | 100 | 5,5 |
| Y139C | 100 | 5,4 | 100 | 6,7 |
Effet dose/réponse rodonticide de la diféthialone sur rats Y139F mâles résistants au coumafène
On administre 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs à des rats mâles «Sprague-Dawley» introgressés mâles porteurs homozygotes de la mutation Y139F dans le gèneVkorc1, une solution de gavage contenant de la diféthialone (LIPHATECH, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les doses de diféthialone administrée aux rats «Sprague-Dawley» introgressés et données au tableau 9 ci-après sont exprimées en microgramme de diféthialone administrée par kilogramme de masse corporelle du rongeur gavé.
On note quotidiennement le pourcentage de rats survivants au gavage pendant une durée de 21 jours à compter du premier jour de gavage. 100% des rats «Sprague-Dawley» introgressés survivent au gavage pendant 3 jours avec 0,125 mg de diféthialone par kilogramme de masse corporelle et par jour.
On administre 1 fois par jour pendant 3 jours consécutifs à des rats mâles «Sprague-Dawley» introgressés mâles porteurs homozygotes de la mutation Y139F dans le gèneVkorc1, une solution de gavage contenant de la diféthialone (LIPHATECH, France) dans un solvant constitué de 95% (v/v) d’huile et de 5% (v/v) de DMSO. Au cours de cette période de gavage, les rats sont nourris avec une alimentation solide conventionnelle et de l’eau en quantités non limitantes. Les doses de diféthialone administrée aux rats «Sprague-Dawley» introgressés et données au tableau 9 ci-après sont exprimées en microgramme de diféthialone administrée par kilogramme de masse corporelle du rongeur gavé.
| Dose de diféthialone, µg/Kg | Taux de mortalité, % |
| 0 | 0 |
| 100 | 0 |
| 125 | 0 |
| 250 | 100 |
| 500 | 100 |
L’invention peut faire l’objet de nombreuses variantes et applications autres que celles décrites ci-dessus. En particulier, il va de soi que sauf indication contraire les différentes caractéristiques structurelles et fonctionnelles de chacun des modes de réalisation décrits ci-dessus ne doivent pas être considérées comme combinées et/ou étroitement et/ou inextricablement liées les unes aux autres, mais au contraire comme de simples juxtapositions. En outre, les caractéristiques structurelles et/ou fonctionnelles des différents modes de réalisation décrits ci-dessus peuvent faire l’objet en tout ou partie de toute juxtaposition différente ou de toute combinaison différente.
Claims (13)
- Appât rodonticide par ingestion pour au moins un rongeur cible nuisible ingérant cet appât pendant une période d’ingestion, dite durée de consommation, imposée du fait de ladite ingestion;
l’appât rodonticide comprenant :- une composition, dite composition d’AVK(s), d’au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K;
- une composition, dite composition de vitamine D, d’au moins une vitamine D hypercalcémiante, et;
- au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles;
- ladite composition d’AVK(s) est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion d’AVK(s), massique non nulle et non létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible ingérant de cet appât pendant ladite durée de consommation, et en ce que;
- ladite composition de vitamine D est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion de vitamine D, massique :
- suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour au moins un rongeur cible nuisible, et;
- inférieure à une proportion massique minimale suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible.
- Appât selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite composition d’AVK comprend au moins un composé choisi dans le groupe formé des 4-hydroxycoumarines substituées en position 3, des 4-hydroxythiocoumarines substituées en position 3 et des indane-1,3-diones substituées en position 2.
- Appât selon l’une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que ladite composition d’AVK(s) comprend au moins une 4-hydroxycoumarine substituée en position 3 choisie dans le groupe formé du coumachlore, du coumafène, du coumatétralyle, du dicoumarol, de l'acénocoumarol, du phénprocoumon, du 3-(1-(4'-fluorobiphényl-4-yl)-éthyl)-4-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one, de formule (Chem.4) ci-après,
[Chem 4]
des composés de formule (Chem.5) ci-après,
dans laquelle, X est un atome choisi dans le groupe formé de l’oxygène (O) et du soufre (S) et R4 est un groupement hydrocarboné choisi dans le groupe formé d’un groupe 3-phytyle et de chaines hydrocarbonées linéaires présentant de 8 à 18 atomes de carbone;
de la bromadiolone, du brodifacoum, du flocoumafène, du difénacoum et de la diféthialone. - Appât selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ladite composition d’AVK(s) comprend de la diféthialone.
- Appât selon la revendication 4, caractérisé en ce que ladite composition d’AVK(s) est formée exclusivement de diféthialone.
- Appât selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ladite composition de vitamine D comprend au moins un composé 9,10-sécostéroïde apte à induire une augmentation de calcium tissulaire.
- Appât selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que ladite composition de vitamine D comprend au moins un composé choisi dans le groupe formé du cholécalciférol, de l’ergocalciférol et du calcitriol.
- Appât selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu’il est formé de ladite composition d’AVK(s), de ladite composition de vitamine D et d’au moins un excipient comestible non rodonticide pour des rongeurs cibles nuisibles, et en ce que :
- ladite composition d’AVK(s) est formée de diféthialone ;
- ladite composition de vitamine D est formée de cholécalciférol ;
- la proportion massique de diféthialone dans l’appât rodonticide est comprise entre 0,70 ppm et 1,20 ppm, bornes incluses, et en ce que ;
- la proportion massique de cholécalciférol dans l’appât rodonticide est comprise entre 20 ppm et 90 ppm, bornes incluses.
- Appât selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que :
- ladite composition d’AVK(s) est formée de bromadiolone ;
- ladite composition de vitamine D est formée de cholécalciférol ;
- la proportion massique de bromadiolone dans l’appât rodonticide est comprise entre 1,2 ppm et 1,7 ppm, bornes incluses, et en ce que ;
- la proportion massique de cholécalciférol dans l’appât rodonticide est comprise entre 20 ppm et 90 ppm, bornes incluses.
- Utilisation d’un appât rodonticide selon l’une des revendications 1 à 9 pour lutter contre une population de rongeurs cibles nuisibles résistants à au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K.
- Utilisation selon la revendication 10, caractérisé en ce qu’au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K est un composé du groupe formé du coumafène, du coumatétralyle, du dicoumarol, de l'acénocoumarol, du phénprocoumon, du 3-(1-(4'-fluorobiphényl-4-yl)-éthyl)-4-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one de formule (Chem.4) ci-après,
[Chem 4]
des composés de formule (Chem.5) ci-après,
dans laquelle, X est un atome choisi dans le groupe formé de l’oxygène (O) et du soufre (S) et R4 est un groupement hydrocarboné choisi dans le groupe formé d’un groupe 3-phytyle et de chaines hydrocarbonées linéaires présentant de 8 à 18 atomes de carbone,
de la bromadiolone et du difénacoum. - Procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisible dans lequel un appât rodonticide par ingestion est disséminé ;
- de façon à pouvoir être ingéré par des rongeurs cibles nuisibles pendant une période, dite durée de consommation, imposée du fait de ladite ingestion, et ;
- en une quantité suffisante pour être létale pour des rongeurs cibles nuisibles ;
- une composition, dite composition d’AVK(s), d’au moins un composé inhibiteur du recyclage de la vitamine K ;
- une composition, dite composition de vitamine D, d’au moins une vitamine D hypercalcémiante, et ;
- au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles ;
- ladite composition d’AVK(s) est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion d’AVK(s), massique non nulle et non létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible, et en ce que ;
- ladite composition de vitamine D est présente dans l’appât rodonticide en proportion, dite proportion de vitamine D, massique :
- suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour au moins un rongeur cible nuisible, et ;
- inférieure à une proportion massique minimale suffisante pour que ladite composition de vitamine D soit létale à elle seule pour tout rongeur cible nuisible.
- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le procédé est un procédé de lutte sélective contre une population de rongeurs cibles nuisibles dans lequel l’appât rodonticide par ingestion est disséminé :
- de façon à pouvoir être ingéré par des rongeurs cibles nuisibles de la population de rongeurs cibles nuisibles, et ;
- en une quantité suffisante pour être létale pour des femelles de rongeurs cibles nuisibles consommant de cet appât rodonticide, et dans lequel ;
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| NEENA SINGLA ET AL: "Rodenticidal potential of bromadiolone and cholecalciferol in synergism against Bandicota bengalensis", CROP PROTECTION., vol. 72, 1 June 2015 (2015-06-01), GB, pages 163 - 168, XP055763299, ISSN: 0261-2194, DOI: 10.1016/j.cropro.2015.03.015 * |
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