FR3097739A1 - Bactéries du microbiote intestinal et composition en contenant pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de maladies caractérisées par l’excès de 2-hydroxyglutarate - Google Patents
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Abstract
L’invention a pour objet une bactérie du microbiote intestinal humain choisie parmi les bactéries de la famille des Christensenellacées, les bactéries du genre Negativibacillus et les bactéries genre Massiliomicrobiota, ou d’une composition en contenant, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de maladies caractérisées par l’excès de 2-hydroxyglutarate chez l’être humain ou l’animal.
Description
L’invention concerne le traitement de pathologies caractérisées par l’excès chez l’être humain ou l’animal de 2-hydroxyglutarate, en particulier des maladies ayant un effet dégénératif sur des cellules telles que les neurones, les cellules nerveuses motrices, des cancers du cerveau, du colon, du rein, du sang, de la peau, du foie, de la lymphe, de la prostate, de la thyroÏde, de l’estomac, du sein, du pancréas, de l’hypophyse, et l’acidurie 2-hydroxyglutarique.
Les maladies ayant un effet dégénératif sur les neurones sont des maladies chroniques invalidantes à évolution lente et discrète qui se caractérisent par la perte progressive de neurones dans des régions plus ou moins localisées du système nerveux, entraînant des complications cognitives, motrices ou perceptives. À terme, elles peuvent conduire à la mort.
En effet, les neurones sont des cellules qui ne se divisent pas et ne se renouvellement pas d’elles-mêmes. Ainsi, l’endommagement ou la mort des neurones entraîne leur disparition définitive du corps humain ou animal. Or, la dégénérescence progressive et la mort des cellules nerveuses sont à l’origine de problèmes liés au mouvement (appelés ataxie) ou au fonctionnement mental (appelés démences), caractéristiques les maladies neurodégénératives.
Les maladies ayant un effet dégénératif sur les neurones sont généralement liées au vieillissement et touchent souvent les personnes de plus de 65 ans. On connaît en particulier la maladie d’Alzheimer, les démences, la maladie de Parkinson et les troubles associés, les maladies à prions, les maladies neuromusculaires, la maladie de Huntington, l’ataxie spinocérébélleuse, l’amyotrophie spinale progressive, la sclérose latérale amyotrophique.
La démence est la forme la plus grave de vieillissement cérébral pathologique. Elle provoque une altération croissante de la mémoire et des fonctions cognitives ainsi que des troubles du comportement conduisant une perte progressive d’autonomie. Elle est à l’origine de handicaps et de dépendances chez les personnes âgées.
La maladie d’Alzheimer correspond à un déclin des facultés cognitives et de la mémoire. Les cellules nerveuses se détruisent progressivement dans les régions du cerveau liées à la mémoire et au langage. Avec le temps, la personne atteinte a de plus en plus de difficulté à mémoriser les événements, à reconnaître les objets et les visages, à se rappeler la signification des mots et à exercer son jugement.
Actuellement les traitements proposés consistent à traiter certains symptômes du malade avec des médicaments (Donépézil, Rivastigmine, Galantamine, Mémantine) ou bien de prendre en charge le malade de manière non pharmacologique (orthophonie, kinésithérapie, ostéopathie, psychologie, ergothérapie, psychomotricité. Ces traitements ne sont pas satisfaisants car ils n’empêchent pas la progression de la maladie, traitent certains troubles seulement ponctuels.
Actuellement les traitements proposés consistent à traiter certains symptômes du malade avec des médicaments (Donépézil, Rivastigmine, Galantamine, Mémantine) ou bien de prendre en charge le malade de manière non pharmacologique (orthophonie, kinésithérapie, ostéopathie, psychologie, ergothérapie, psychomotricité. Ces traitements ne sont pas satisfaisants car ils n’empêchent pas la progression de la maladie, traitent certains troubles seulement ponctuels.
La maladie de Parkinson affecte le système nerveux central responsable de troubles progressifs tels que des mouvements ralentis, des tremblements, une rigidité et troubles cognitifs. C'est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente, après la maladie d'Alzheimer.
Actuellement les traitements proposés consistent en :
- des traitements médicamenteux pour pallier le manque de dopamine en mimant l’action de la dopamine, en administrant une substance qui sera transformée en dopamine, en donnant une substance qui bloque la dégradation de la dopamine,
- des traitements chirurgicaux consistant à stimuler la fonction cérébrale profonde (implantation d’électrodes dans le cerveau). Ces traitements ne sont pas satisfaisants car ils ont de nombreux effets secondaires (nausées, vomissements, dyskinésies, troubles du comportement comme de nouvelles addictions) et ils améliorent la qualité de vie du patient mais n’arrêtent pas l’évolution de la maladie.
Actuellement les traitements proposés consistent en :
- des traitements médicamenteux pour pallier le manque de dopamine en mimant l’action de la dopamine, en administrant une substance qui sera transformée en dopamine, en donnant une substance qui bloque la dégradation de la dopamine,
- des traitements chirurgicaux consistant à stimuler la fonction cérébrale profonde (implantation d’électrodes dans le cerveau). Ces traitements ne sont pas satisfaisants car ils ont de nombreux effets secondaires (nausées, vomissements, dyskinésies, troubles du comportement comme de nouvelles addictions) et ils améliorent la qualité de vie du patient mais n’arrêtent pas l’évolution de la maladie.
La maladie de Huntington est une maladie héréditaire qui se caractérise par d’importants troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques, et évolue jusqu'à la perte d’autonomie et enfin la mort. On peut classer ces symptômes en trois grandes familles.
Actuellement les traitements proposés consistent à traiter les symptômes pour soulager le patient et ralentir sa dégradation physique et psychologique avec des médicaments psychotropes, des médicaments neuroleptiques et de la rééducation par kinésithérapie et orthophonie. Ces traitements ne sont pas satisfaisants car ils ne traitent pas de manière curative la maladie.
Actuellement les traitements proposés consistent à traiter les symptômes pour soulager le patient et ralentir sa dégradation physique et psychologique avec des médicaments psychotropes, des médicaments neuroleptiques et de la rééducation par kinésithérapie et orthophonie. Ces traitements ne sont pas satisfaisants car ils ne traitent pas de manière curative la maladie.
Les maladies à prions, sont des maladies caractérisées notamment par une dégénérescence du système nerveux central. Elles sont également appelées les encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST). Ces maladies sont dues à l’accumulation dans le cerveau d’une protéine normale mais mal conformée, la protéine prion. Ces maladies sont caractérisées par une évolution rapide et fatale. La plus connue est la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MJC).
Il n’existe actuellement aucun traitement.
Il n’existe actuellement aucun traitement.
Les maladies neuromusculaires sont des maladies qui atteignent les cellules nerveuses motrices de la moelle épinière ou motoneurones (amyotrophies spinales, sclérose latérale amyotrophique), les racines et les nerfs des membres (neuropathies périphériques), la jonction entre le nerf et le muscle (myasthénie) et le muscle (myopathies). Elles peuvent toucher la motricité des jambes ou des bras mais quelquefois aussi d'autres organes et fonctions qui dépendent des muscles (motricité des yeux, de la parole, de la déglutition, de la digestion, de la respiration, du cœur). La cause peut être génétique ou due à un mauvais fonctionnement de l'immunité (maladie « auto-immune ») qui va provoquer des lésions des nerfs (neuropathies dysimmunitaires), de la jonction neuromusculaire (myasthénie) ou une inflammation des muscles (myosites). Il existe d'autres causes possibles: toxicité médicamenteuse ou environnementale, carence vitaminique, maladies endocriniennes ou générales, infections.
Les traitements sont différents selon la cause de la maladie. Dans les maladies génétiques, les essais thérapeutiques ne sont qu’à leur début, aucun traitement de routine n’existe. Lors d’une anomalie du métabolisme de la cellule, il existe souvent des médicaments qui visent à pallier les conséquences de cette déficience. Dans les maladies dysimmunitaires, il existe de nombreux traitements qui peuvent être efficaces. Cependant des effets secondaires indésirables sont connus comme des effets hématologiques.
L’ataxie spinocérébélleuse, correspond à une ataxie cérébelleuse autosomique dominante type 1. Elle est caractérisée par une ataxie, une ophtalmoplégie externe progressive et d'autres manifestations neurologiques.
Actuellement les traitements proposés consistent en des traitements directs de la cause de la maladie par chirurgie, médicaments fluidifiants le sang, antibiotiques ou stéroïdes. Des traitements par médicaments orphelins sont aussi utilisés. Ces traitements ne sont pas satisfaisants car ils sont des médicaments orphelins non développés pour ces indications, les effets secondaires peuvent être divers : éosinophilie, leucopénie, thrombopénie, diarrhées, éruption cutanée et augmentation des enzymes hépatiques. Les autres traitements peuvent avoir pour effet indésirable des hémorragies, des troubles digestifs comme des nausées, vomissements, diarrhées, des allergies, une photosensibilisation.
Actuellement les traitements proposés consistent en des traitements directs de la cause de la maladie par chirurgie, médicaments fluidifiants le sang, antibiotiques ou stéroïdes. Des traitements par médicaments orphelins sont aussi utilisés. Ces traitements ne sont pas satisfaisants car ils sont des médicaments orphelins non développés pour ces indications, les effets secondaires peuvent être divers : éosinophilie, leucopénie, thrombopénie, diarrhées, éruption cutanée et augmentation des enzymes hépatiques. Les autres traitements peuvent avoir pour effet indésirable des hémorragies, des troubles digestifs comme des nausées, vomissements, diarrhées, des allergies, une photosensibilisation.
Les amyotrophies spinales ou amyotrophies spinales antérieures sont un groupe de maladies neuromusculaires caractérisées par une faiblesse musculaire progressive due à la dégénérescence et la perte des motoneurones antérieurs de la moelle épinière et des noyaux du tronc cérébral. Ces maladies sont présentées sous quatre formes selon l’âge d’apparition et la sévérité de la maladie. Actuellement les traitements proposés consistent en un traitement médicamenteux (Nusinersen connu sous le nom de Spinraza®) qui n’est pas efficace dans toutes les formes de ces maladies et compte des effets indésirables d’ordre respiratoire et infectieux.
La sclérose latérale amyotrophique, ou maladie de Charcot, est une maladie caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones du cortex cérébral. Elle provoque une paralysie progressive de l'ensemble de la musculature squelettique des membres, du tronc et de l'extrémité céphalique.
Seul un médicament est proposé actuellement pour traiter la sclérose latérale amyotrophique. Il s’agit du Riluzole® mais ce médicament n’est pas efficace et ne permet pas d’améliorer la qualité de vie et prolonge la survie de quelques mois seulement.
Toutes les maladies ayant un effet dégénératif sur les neurones sont caractérisées par une production en excès de 2-hydroxyglutarate par la personne ou l’animal malade (Gibson, K. M., Craigen, W., Herman, G. E. & Jakobs, C.D-2-Hydroxyglutaric Aciduria in a Newborn with Neurological Abnormalities: A New Neurometabolic Disorder? J. Inher. Metab. Dis 16, (1993) ; Ma, S.et al.L2hgdh Deficiency Accumulates l-2-Hydroxyglutarate with Progressive Leukoencephalopathy and Neurodegeneration.Mol. Cell. Biol.(2017). doi:10.1128/MCB.00492-16).
Toutes les maladies ayant un effet dégénératif sur les neurones sont caractérisées par une production en excès de 2-hydroxyglutarate par la personne ou l’animal malade (Gibson, K. M., Craigen, W., Herman, G. E. & Jakobs, C.D-2-Hydroxyglutaric Aciduria in a Newborn with Neurological Abnormalities: A New Neurometabolic Disorder? J. Inher. Metab. Dis 16, (1993) ; Ma, S.et al.L2hgdh Deficiency Accumulates l-2-Hydroxyglutarate with Progressive Leukoencephalopathy and Neurodegeneration.Mol. Cell. Biol.(2017). doi:10.1128/MCB.00492-16).
. L’accumulation du 2-hydroxyglutarate cause une myélinisation anormale, perturbe l’homéostasie des cellules souches neuronales, augmente la mortalité des cellules du système nerveux central.
Les différents cancers du cerveau sont aussi caractérisés par une production en excès de 2-hydroxyglutarate chez la personne ou l’animal malade. En effet, le 2-hydroxyglutarate est connu pour son statut de marqueur des maladies neurodégénératives ainsi que son rôle d’oncométabolite dans le développement de tumeurs du cerveau3. Le 2-hydroxyglutarate a une action d’inhibition de la réparation de l’ADN. La production de hauts niveaux de 2-hydroxyglutarate entraîne l’inhibition des voies de réparation de l’ADN dans des cellules cancéreuses et donc de l’accumulation d’ADN endommagé.
Le 2-hydroxyglutarate est aussi connu pour son rôle de marqueur de carcinomes de cellules rénales et dans des tissus sous limitation d’oxygène ou conditions d’hypoxie comme les carcinomes hépatocellulaires ou les carcinomes de côlon, il a donc un rôle dans les cancers du rein et du côlon.
L’inhibition de la réparation de l’ADN par le 2-hydroxyglutarate a été reportée dans d’autres types de cancer : du sang, de la peau, du foie, de la lymphe, de la prostate, de la thyroïde, de l’estomac, du sein, du pancréas, de l’hypophyse (Ye, D., Guan, K.-L. & Xiong, Y. Metabolism, Activity, and Targeting of D- and L-2-Hydroxyglutarates.Trends in cancer 4, 151–165 (2018)).
L'acidurie 2-hydroxyglutarique est un groupe de maladies neurométaboliques avec un large spectre clinique allant de manifestations néonatales sévères à des formes progressives, et des cas asymptomatiques, caractérisée sur le plan biochimique par des taux élevés d'acide 2-hydroxyglutarique dans le plasma, le liquide céphalo-rachidien et les urines.
L'acidurie L-2-hydroxyglutarique est caractérisée par un retard psychomoteur, une ataxie cérébelleuse et une épilepsie, et l'acidurie D-2-hydroxyglutarique (voir ce terme) par des manifestations métaboliques, neurologiques et dysmorphiques variables.
Les mutations sur le gèneL2HGDH(14q22.1) ont été associées à l'acidurie L-2-hydroxyglutarique, et les mutations sur les gènesD2HGDH(2q37.3) etIDH2(15q26.1) à l'acidurie D-2-hydroxyglutarique.
Il n’existe aucun traitement curatif contre les maladies ayant un effet dégénératif sur les cellules telles que les neurones et les cellules nerveuses motrices, mais seulement des interventions permettant d’améliorer la prise en charge des patients atteints de maladies ayant un effet dégénératif sur les neurones et les cellules nerveuses musculaires : un diagnostic précoce, l’optimisation de la santé physique, des activités cognitives et de bien-être, le dépistage et le traitement de comorbidités physiques et psychiques.
Par ailleurs les principaux traitements des cancers sont la chimiothérapie et la radiothérapie, qui ont une efficacité limitée permettant un faible taux de survie et des effets secondaires très lourds tels que chute de cheveux, nausées et vomissements, diarrhées, baisse des globules blancs, globules rouges et plaquettes, lésions de la bouche, sensations d’engourdissement ou de fourmillement dans les mains ou pieds, troubles cutanés et syndrome main-pied, modification de la couleur et une fragilisation des ongles, douleurs musculaires et articulaires, troubles du cycle menstruel, troubles cardiaques, fatigue, réactions allergiques, altération de cellules saines par irradiation des tissus sains à côté de la tumeur, troubles sexuels, problèmes de fertilité, réaction inflammatoire, effets sur les cellules du sang.
Il n’existe également aucun traitement pour les aciduries L- ou D-2-hydroxyglutariques. Dans le cas de l’acidurie D-2-hydroxyglutarique, un contrôle de l’épilepsie est présent, le pronostic de vie dépend entièrement de la gravité du tableau clinique et de l’évolution de la maladie, donc on ne peut prévenir. De plus le pronostic de vie des aciduries L-2-hydroxyglutariques est mauvais pour ces patients, bien que la plupart atteignent l’âge adulte.
Ainsi, il existe un besoin important pour un traitement efficace à la fois des maladies neurodégénératives et des cancers, en particulier des tumeurs cérébrales, rénales, du colon et intestinales, capable d’agir sur la synthèse du 2-hydroxyglutarate, qui soit facile à administrer et qui ne présente pas d’effets secondaires.
Pour y répondre, l’invention vise l’utilisation de bactéries particulières du microbiote intestinal humain, en particulier des bactéries de la famille desChristensenellacéeset/ou des bactéries du genreParasutterellaet/ou des bactéries du genreNegativibacilluset/ou des bactéries du genreMassiliomicrobiota.
Des bactéries de la famille desChristensenellacées, notamment du genreChristensenella, ont déjà été étudiées et décrites. C’est le cas en particulier deChristensenella minuta,Christensenella massiliensisetChristensenella timonensis.Christensenella minutaen particulier a été décrite pour la première fois en 2012. En 2014, une étude a montré qu’il s’agissait du taxon le plus héritable dans une cohorte de jumeaux britanniques et que leur présence est associée à un indice de masse corporel faible. Cette corrélation entreChristensenella minutaet l’indice de masse corporel faible a ensuite été observée dans une dizaine d’études parues depuis 2014 dans des populations géographiquement diverses.
Des bactéries du genreParasutterella, ont déjà été étudiées et décrites. C’est le cas en particulier deParasutterella excrementihominisetParasutterella secunda, qui ont été observées dans plusieurs études, sans explication de causalité.Parasutterella excrementihominisa été décrite pour la première fois en 2009 etParasutterella secundaa été décrite pour la première fois en 2011. D’autres espèces ont aussi été étudiées. C’est le cas deParasutterella mc1qui a été associée à l’abondance de certains métabolites dans des souris saines.
Des bactéries du genreNegativibacillusont été décrites. C’est le casNegativibacillus massiliensisqui a été décrite en 2016. Les bactéries du genreNégativibacillusont été caractérisées selon la description présentée dans «Negativibacillus massiliensis» gen. Nov., sp. Nov., isolated from human left colon, D. Ricaboni, M. Mailhe, V. Vitton, C. Andrieu, P.-E. Fournier, D. Raoult, New Microbe and New Infect 2017 ; 17 : 36-38. Aucune utilisation thérapeutique des bactéries du genreNegativibacillusn’a jamais été décrite ni envisagée.
Les bactéries du genreMassiliomicrobiota, ont été peu étudiées. On connaît notammentMassiliomicrobiota timonensisetMassiliomicrobiota escudieri.
Massiliomicrobiota timonensisa été décrite pour la première fois en 2016.Massiliomicrobiota escudieria été décrite pour la première fois en 2018. Les bactéries du genreMassiliomicrobiotaont été caractérisées selon la description présentée dans «Massiliomicrobiota timonensis», a new bacterial species isolated from the human gut, S. Ndongo, S. Khelaifia, P.-E. Fournier, D. Raoult, New Microbe and New Infect 2016 ; 13 : 25-26 et dans «Massiliomicrobiota escudierisp. nov. isolated as part of a culturomics exploration of the gut microbiota of renal cancer patients », unpublished, Tidjani Alou,M., Derosa,L. and Zitvogel,L., submitted (11-JUN-2018) U1015, Institut Gustave Roussy, 114 rue edouard vaillant, Villejuif 94800, France, Metropolitan. Aucune utilisation thérapeutique des bactéries du genreMassiliomicrobiotan’a jamais été décrite ni envisagée.
De façon surprenante, et selon l’invention :
- les bactéries de la famille desChristensenellacées,notamment du genreChristensenella, et notammentChristensenella minuta,Christensenella massiliensisetChristensenella timonensis,
- les bactéries du genreParasutterella, en particulierParasutterella excrementihominisetParasutterella secunda,
- les bactéries du genreNegativibacillus, en particulierNegativibacillus massiliensis,
-les bactéries du genreMassiliomicrobiota, en particulierMassiliomicrobiota timonensisetMassiliomicrobiota escudieri, et
- les mélanges d’au moins deux de ces bactéries,
lorsqu’elles sont administrées à l’homme ou à l’animal, sont capables d’agir sur le 2-hydroxyglutarate à l’origine des maladies neurodégénératives et de cancers.
- les bactéries de la famille desChristensenellacées,notamment du genreChristensenella, et notammentChristensenella minuta,Christensenella massiliensisetChristensenella timonensis,
- les bactéries du genreParasutterella, en particulierParasutterella excrementihominisetParasutterella secunda,
- les bactéries du genreNegativibacillus, en particulierNegativibacillus massiliensis,
-les bactéries du genreMassiliomicrobiota, en particulierMassiliomicrobiota timonensisetMassiliomicrobiota escudieri, et
- les mélanges d’au moins deux de ces bactéries,
lorsqu’elles sont administrées à l’homme ou à l’animal, sont capables d’agir sur le 2-hydroxyglutarate à l’origine des maladies neurodégénératives et de cancers.
C’est pourquoi, l’invention a pour objet une bactérie de la famille desChristense nellacéeset/ou de bactéries du genreParasutterellaet/ou de bactéries du genreNegativibacilluset/ou de bactéries du genreMassiliomicrobiota, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’au moins une maladie caractérisée par l’excès de 2-hydroxyglutarate chez l’être humain ou l’animal, en particulier de maladies neurodégénératives et de cancers.
Avantageusement, de telles bactéries, lorsqu’elles sont administrées à un être humain ou un animal présentant une maladie neurodégénérative ou un cancer, sont capables d’agir sur le 2-hydroxyglutarate produit en excès lors de ces maladies.
Pour son utilisation comme dans la prévention ou le traitement de maladies caractérisées par l’excès de 2-hydroxyglutarate chez l’être humain ou l’animal, en particulier dans la prévention ou le traitement de maladies neurodégénératives et/ou de cancers, les bactéries de la famille desChristensenellacéeset/ou les bactéries du genreParasutterellaet/ou les bactéries du genreNegativibacilluset/ou les bactéries du genreMassiliomicrobiota, sont préférentiellement utilisées dans des compositions. L’invention a donc également pour objet les compositions comprenant au moins une bactérie de la famille desChristensenellacées ,préférentiellement du genreChristensenella,et/ou une bactérie du genreParasutterellaet/ou une bactérie du genreNegativibacilluset/ou une bactérie du genreMassiliomicrobiota, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de maladies caractérisées par l’excès de 2-hydroxyglutarate chez l’être humain ou l’animal, en particulier dans la prévention ou le traitement de maladies neurodégénératives et/ou de cancers.
D’autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description en détails de l’invention qui va suivre.
Définitions
Par « excès » ou « hyperproduction » de 2-hydroxyglutarate au sens de l’invention on entend une production excessive de 2-hydroxyglutarate par rapport à la production chez une personne ou un animal sain sans pathologie.
Par « maladie caractérisée par l’excès de 2-hydroxyglutarate » ou « maladie caractérisée par une hyperproduction de 2-hydroxyglutarate » au sens de l’invention on entend une maladie dont au moins une des causes est l’excès ou l’hyperproduction de 2-hydroxyglutarate dans l’organisme de la personne ou de l’animal malade. Il peut s’agir notamment d’une maladie neurodégénérative ou d’un cancer.
Par « marqueur » d’une maladie au sens de l’invention on entend une molécule ou une substance dont le dosage permet de suivre l‘évolution de ladite maladie.
Par « excès » ou « hyperproduction » de 2-hydroxyglutarate au sens de l’invention on entend une production excessive de 2-hydroxyglutarate par rapport à la production chez une personne ou un animal sain sans pathologie.
Par « maladie caractérisée par l’excès de 2-hydroxyglutarate » ou « maladie caractérisée par une hyperproduction de 2-hydroxyglutarate » au sens de l’invention on entend une maladie dont au moins une des causes est l’excès ou l’hyperproduction de 2-hydroxyglutarate dans l’organisme de la personne ou de l’animal malade. Il peut s’agir notamment d’une maladie neurodégénérative ou d’un cancer.
Par « marqueur » d’une maladie au sens de l’invention on entend une molécule ou une substance dont le dosage permet de suivre l‘évolution de ladite maladie.
Description détaillée de l’invention
L’invention a donc pour objet une bactérie de la famille desChristensenellacéeset/ou de bactéries du genreParasutterellaet/ou de bactéries du genreNegativibacilluset/ou de bactéries du genreMassiliomicrobiota, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’au moins une maladie caractérisée par l’excès de 2-hydroxyglutarate chez l’être humain ou l’animal.
Les bactéries du genreNégativibacillusont été caractérisées selon la description présentée dans «Negativibacillus massiliensis» gen. Nov., sp. Nov., isolated from human left colon, D. Ricaboni, M. Mailhe, V. Vitton, C. Andrieu, P.-E. Fournier, D. Raoult, New Microbe and New Infect 2017 ; 17 : 36-38 et dans «Massiliomicrobiota escudierisp. nov. isolated as part of a culturomics exploration of the gut microbiota of renal cancer patients », unpublished, Tidjani Alou,M., Derosa,L. and Zitvogel,L., submitted (11-JUN-2018) U1015, Institut Gustave Roussy, 114 rue edouard vaillant, Villejuif 94800, France, Metropolitan.
Les bactéries du genreMassiliomicrobiotaont été caractérisées selon la description présentée dans «Massiliomicrobiota timonensis», a new bacterial species isolated from the human gut, S. Ndongo, S. Khelaifia, P.-E. Fournier, D. Raoult, New Microbe and New Infect 2016 ; 13 : 25-26.
En particulier l’invention a pour objet une bactérie de la famille des Christensenellacées, notamment du genreChristensenella, et/ou de bactéries du genreParasutterellaet/ou de bactéries du genreNegativibacilluset/ou de bactéries du genreMassiliomicrobiota, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de maladies neurodégénératives et de cancers.
Selon une variante l’invention a pour objet une bactérie de la famille desChristensenellacéeset/ou de bactéries du genreParasutterellaet/ou de bactéries du genreNegativibacilluset/ou de bactéries du genreMassiliomicrobiota, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’au moins une maladie neurodégénérative choisie parmi la maladie d’Alzheimer, les démences, la maladie de Parkinson et les troubles associés, les maladies à prions, les maladies neuromusculaires, la maladie de Huntington, l’ataxie spinocérébélleuse, l’amyotrophie spinale progressive, la sclérose latérale amyotrophique.
Selon une autre variante l’invention a pour objet une bactérie de la famille desChristensenellacéeset/ou de bactéries du genreParasutterellaet/ou de bactéries du genreNegativibacilluset/ou de bactéries du genreMassiliomicrobiota, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’au moins un cancer du cerveau et/ou des reins et/ou du foie et/ou du côlon, chez l’être humain ou l’animal.
Selon l’invention, les bactéries de la famille desChristensenellacéeset/ou les bactéries du genreParasutterellaet/ou les bactéries du genreNegativibacilluset/ou les bactéries du genreMassiliomicrobiota, lorsqu’elles sont administrées à un être humain ou un animal présentant une maladie neurodégénérative, sont capables d’agir sur les molécules produites en excès lors d’une maladie neurodégénérative ou d’un cancer, en particulier sur le 2-hydroxyglutarate.
Dans les maladies ayant un effet dégénératif sur les neurones, la diminution de la quantité de 2-hydroxyglutarate est le signe de la réduction de ces maladies ayant un effet dégénératif sur les neurones, c’est-à-dire que les bactéries à l’origine de cette production sont moins stimulées. Dès lors, la production excessive en cause de la maladie ayant un effet dégénératif est ralentie et le système retourne progressivement à la norme. En particulier, un substrat du 2-hydroxyglutarate, le glutarate, diminue lorsque le 2-hydroxyglutarate augmente. Ainsi un retour à la normale par une diminution du 2-hydroxyglutarate est accompagné d’une augmentation du glutarate.
Dans les cancers, la diminution de synthèse du 2-hydroxyglutarate est le signe de la réduction de l’inhibition des voies de réparation de l’ADN, c’est-à-dire que les bactéries à l’origine de cette production sont moins stimulées. Dès lors, la production excessive en cause de l’inhibition de réparation de l’ADN est ralentie et le système retourne progressivement à la normal. En particulier, un substrat du 2-hydroxyglutarate, le glutarate, diminue lorsque le 2-hydroxyglutarate augmente. Ainsi un retour à la normale par une diminution du 2-hydroxyglutarate est accompagnée d’une augmentation du glutarate.
Dans les aciduries 2-hydroxyglutariques, la diminution de synthèse du 2-hydroxyglutarate est le signe de la réduction des symptômes cliniques liés à cette maladie. En particulier, un substrat du 2-hydroxyglutarate, le glutarate, diminue lorsque le 2-hydroxyglutarate augmente. Ainsi une diminution du 2-hydroxyglutarate est accompagnée d’une augmentation du glutarate.
Là ou les bactéries utiles selon l’invention, sont administrées à des êtres humains ou des animaux dans une quantité efficace pour une action sur le 2-hydroxyglutarate, c’est-à-dire pour diminuer sa production dans l’organisme. Selon un mode de réalisation adapté, la ou les bactéries peuvent être administrées à raison d’une dose de 109à 1012unités formant des colonies (CFU) par jour, quel que soit le poids de la personne ou de l’animal. Préférentiellement il s’agit d’une dose unique, c’est-à-dire administrée en une seule fois ou une dose avant chaque repas soit trois fois par jour.
La ou les bactéries utiles selon l’invention sont :
- des bactéries de la famille desChris tensenellacées, préférentiellement du genreChristensenella. Il peut s’agir en particulier deChristensenella massiliensis,Christensenella timonensiset/ouChris tensenella minuta. Selon une variante particulièrement adaptée, il s’agit deChristensenella minuta. Ces bactéries peuvent être isolées à partir de selles humaines par exemple selon les protocoles publiés par Morotomi et al. 2012 (Morotomi, M., Nagai, F. & Watanabe, Y. Description of Christensenella minuta gen. nov., sp. nov., isolated from human faeces, which forms a distinct branch in the order Clostridiales, and proposal ofChristensenellaceaefam. nov. INTERNATIONAL JOURNAL OF SYSTEMATIC AND EVOLUTIONARY MICROBIOLOGY 62, 144–149 (2012)) et NDongo et al. 2016 (Ndongo, S., Dubourg, G., Khelaifia, S., Fournier, P. E. & Raoult, D.Christensenella timonensis, a new bacterial species isolated from the human gut. New Microbes and New In- fections 13, 32–33 (2016)). Ces documents décrivent également les méthodes de culture des bactéries utiles selon l’invention.
- des bactéries du genreParasutterella. Il peut s’agir en particulier deParasutterella excrementihominisetParasutterella secunda.Ces bactéries peuvent être isolées à partir de selles humaines par exemple selon les protocoles publiés par Nagai et al. 2009 (Parasutterella excrementihominis gen. nov., sp. nov., a member of the family Alcaligenaceae isolated from human faeces Nagai F Morotomi M Sakon H Tanaka R, International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, 2009) et Morotomi et al. 2011 (Parasutterella secunda sp. nov., isolated from human faeces and proposal of Sutterellaceae fam. nov. in the order Burkholderiales, Morotomi M Nagai F Watanabe Y, International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, 2011). Ces documents décrivent également les méthodes de culture des bactéries utiles selon l’invention.
- des bactéries du genreNegativibacillus, préférentiellementNegativibacillus massiliensis. Ces bactéries peuvent être isolées à partir de selles humaines par exemple selon les protocoles publiés par Fournier et al. 2016 (“Negativibacillus massiliensis” gen. nov., sp. nov., isolated from human left colon, Fournier P Ricaboni D Vitton V Raoult D Andrieu C Mailhe M, New Microbes and New Infections, 2016). Ce document décrivent également les méthodes de culture des bactéries utiles selon l’invention.
- des bactéries du genreMassiliomicrobiota. Il peut s’agir en particulier deM assiliomicrobiota timonensisetMassiliomicrobiota escudieri. Selon une variante particulièrement adaptée, il s’agit deMassiliomicrobiota timonensis. Ces bactéries peuvent être isolées à partir de selles humaines par exemple selon le protocole publié par Ndongo et al. 2016 ("Massiliomicrobiota timonensis", a new bacterial species isolated from the human gut. Ndongo S Khelaifia S Fournier P Raoult D. New microbes and new infections, 2016 vol: 13 pp: 25-6). New Microbes and New In- fections 13, 32–33 (2016)). Ce document décrit également les méthodes de culture des bactéries utiles selon l’invention.
- et les mélanges d’au moins deux de ces bactéries.
- des bactéries de la famille desChris tensenellacées, préférentiellement du genreChristensenella. Il peut s’agir en particulier deChristensenella massiliensis,Christensenella timonensiset/ouChris tensenella minuta. Selon une variante particulièrement adaptée, il s’agit deChristensenella minuta. Ces bactéries peuvent être isolées à partir de selles humaines par exemple selon les protocoles publiés par Morotomi et al. 2012 (Morotomi, M., Nagai, F. & Watanabe, Y. Description of Christensenella minuta gen. nov., sp. nov., isolated from human faeces, which forms a distinct branch in the order Clostridiales, and proposal ofChristensenellaceaefam. nov. INTERNATIONAL JOURNAL OF SYSTEMATIC AND EVOLUTIONARY MICROBIOLOGY 62, 144–149 (2012)) et NDongo et al. 2016 (Ndongo, S., Dubourg, G., Khelaifia, S., Fournier, P. E. & Raoult, D.Christensenella timonensis, a new bacterial species isolated from the human gut. New Microbes and New In- fections 13, 32–33 (2016)). Ces documents décrivent également les méthodes de culture des bactéries utiles selon l’invention.
- des bactéries du genreParasutterella. Il peut s’agir en particulier deParasutterella excrementihominisetParasutterella secunda.Ces bactéries peuvent être isolées à partir de selles humaines par exemple selon les protocoles publiés par Nagai et al. 2009 (Parasutterella excrementihominis gen. nov., sp. nov., a member of the family Alcaligenaceae isolated from human faeces Nagai F Morotomi M Sakon H Tanaka R, International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, 2009) et Morotomi et al. 2011 (Parasutterella secunda sp. nov., isolated from human faeces and proposal of Sutterellaceae fam. nov. in the order Burkholderiales, Morotomi M Nagai F Watanabe Y, International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, 2011). Ces documents décrivent également les méthodes de culture des bactéries utiles selon l’invention.
- des bactéries du genreNegativibacillus, préférentiellementNegativibacillus massiliensis. Ces bactéries peuvent être isolées à partir de selles humaines par exemple selon les protocoles publiés par Fournier et al. 2016 (“Negativibacillus massiliensis” gen. nov., sp. nov., isolated from human left colon, Fournier P Ricaboni D Vitton V Raoult D Andrieu C Mailhe M, New Microbes and New Infections, 2016). Ce document décrivent également les méthodes de culture des bactéries utiles selon l’invention.
- des bactéries du genreMassiliomicrobiota. Il peut s’agir en particulier deM assiliomicrobiota timonensisetMassiliomicrobiota escudieri. Selon une variante particulièrement adaptée, il s’agit deMassiliomicrobiota timonensis. Ces bactéries peuvent être isolées à partir de selles humaines par exemple selon le protocole publié par Ndongo et al. 2016 ("Massiliomicrobiota timonensis", a new bacterial species isolated from the human gut. Ndongo S Khelaifia S Fournier P Raoult D. New microbes and new infections, 2016 vol: 13 pp: 25-6). New Microbes and New In- fections 13, 32–33 (2016)). Ce document décrit également les méthodes de culture des bactéries utiles selon l’invention.
- et les mélanges d’au moins deux de ces bactéries.
La ou les bactéries utiles selon l’invention, pour leur utilisation précédemment décrite, sont préférentiellement administrées dans une composition.
L’invention a donc également pour objet une composition comprenant au moins une bactérie de la famille desChristensenellacéeset/ou une bactérie du genreParasutterellaet/ou une bactérie du genreNegativibacilluset/ou une bactérie du genreMassiliomicrobiota ,dans la prévention et/ou le traitement de maladies caractérisées par l’excès de 2-hydroxyglutarate, en particulier de maladies neurodégénératives et/ou de cancers, chez l’être humain ou l’animal. La ou les bactéries sont présentes en une quantité efficace dans la composition permettant un effet sur le 2-hydroxyglutarate et sur la ou les maladies à traiter, en particulier les maladies neurodégénératives et/ou cancers, dont sont atteints les personnes ou les animaux traités.
Préférentiellement, la composition utile selon l’invention comprend 106à 1012unités formant des colonies (CFU) de bactéries de la famille desChristensenellacéeset/ou de bactéries du genreParasutterellaet/ou de bactéries du genreNegativibacilluset/ou de bactéries du genreMassiliomicrobiotapar dose quotidienne à administrer de composition. Préférentiellement cela correspond à une dose quotidienne de bactéries à administrer, quel que soit le poids de la personne ou de l’animal. De façon préférée, cette dose est administrée en une seule fois.
La composition utile selon l’invention peut être sous forme liquide. Elle peut notamment comprendre des bactéries de la famille desChristensenellacéeset/ou de bactéries du genreParasutterellaet/ou de bactéries du genreNegativibacilluset/ou de bactéries du genreMassiliomicrobiotaet un milieu de culture desdites bactéries qui permet de les conserver. Ce milieu peut être par exemple le milieu Columbia agar pour les bactéries de la famille desChristensenellacées, les bactéries du genreNegativibacillus, les bactéries du genreMassiliomicrobiota, ou le milieu BTU pour les bactéries du genreParasutterella, anaérobique enrichi en sang de mouton, ou un milieu équivalent ne contenant pas de produit dérivé d’origine animale.
Selon une variante, la composition utile selon l’invention peut se présenter sous forme solide. Dans ce cas les bactéries peuvent être présentes sous forme lyophilisée, et peuvent comprendre également des excipients tels que par exemple la cellulose mi- crocrystalline, le lactose, le saccharose, le fructose, le lévulose, les amidons, le stachyose, le raffinose, l’amylum, le lactate de calcium, le sulfate de magnésium, le citrate de sodium, le calcium stearate, la polyvinylpyrrolidone, la maltodextrine, les ga- lactooligosaccharides, les fructooligosaccharides, les pectines, les béta-glucans, les lac- toglobulines, les isomaltooligosaccharides, les polydextroses, le sorbitol et/ou le glycérol.
Les compositions utiles selon l’invention peuvent se présenter en particulier sous forme de poudre, de poudre microencapsulée, de gélule, de capsule, de comprimé, de pastille, de granulés, d’émulsion, de suspension ou de suppositoire. Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, elles peuvent se présenter sous une forme gastro-résistante, telles qu’un comprimé enrobé contenant des bactéries microencapsulées.
Lorsque les compositions sont sous forme solide, elles sont préférentiellement conditionnées dans des capsules ou dans un enrobage hermétique à la lumière et à l’oxygène maintenu à une température ambiante comprise entre 15°C et 40°C et un taux d’humidité compris entre 3% et 70%.
Les bactéries peuvent être utilisées vivantes ou inactivées par exemple par la chaleur, l’exposition à un pH approprié, aux rayons gamma ou à la mise sous haute pression.
Elles peuvent être toutes vivantes ou toutes inactivées.
Préférentiellement, au moins une partie des bactéries est constituée par des bactéries vivantes, en particulier au moins 50% (en nombre), encore plus préférentiellement au moins 90% (en nombre).
Elles peuvent être toutes vivantes ou toutes inactivées.
Préférentiellement, au moins une partie des bactéries est constituée par des bactéries vivantes, en particulier au moins 50% (en nombre), encore plus préférentiellement au moins 90% (en nombre).
Ainsi, selon un mode de réalisation adapté, les bactéries présentes dans la composition utile selon l’invention sont pour au moins 50% des bactéries vivantes (en nombre), préférentiellement pour au moins 90% des bactéries vivantes (en nombre), encore plus préférentiellement toutes vivantes.
Les bactéries utiles selon l’invention, et en particulier les compositions l’incluant, peuvent être administrées par voie orale, topique, respiratoire (inhalation) ou rectale.
Les compositions utiles selon l’invention, en plus des bactéries utiles selon l’invention peuvent comprendre d’autres composés, tels que :
- au moins un probiotique, et/ou
- au moins une bactérie permettant de créer un envionnement anaérobique favorable aux bactéries présentes dans la composition telle qu’au moins une bactérie choisie parmi les bactéries du genreLactobacillus spp., Bifidobacteriumspp.,Streptococcusspp.et/ou au moins un autre organisme favorisant les conditions anaérobiques nécessaires à la survie desChristensenellacéestelle qu’au moins une levure choisie parmi desSaccharomycesspp. ou des micro-organismes de la famille desMethanobacteriaceaeet/ou
- au moins une bactérie associée à l’écosystème des bactéries présentes dans la composition car elles facilitent leur survie dans l’intestin telle qu’au moins une bactérie choisie parmi les bactéries du phylum Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Tenericutes, betaproteobacteria et Verrucomicrobia, et/ou
- au moins une bactérie choisie parmi les bactéries de l’ordre desBurkholderiales,Clostridales, desVerrucomicrobiales, desAeromonadales, desAlteromonadales, ML615J-28, RF32, YS2, de la famille desClostridiacées, desLachnospiracées, desErysipelotrichacées, desRuminococcacées, desBacteroidacées, desEnterococcacées, desRikenéllacées, desDehalobactériacées, desVeillonellacées ,desLactobacillacéeset/ou
- au moins une bactérie choisie parmi les bactéries du genreFaecalibacterium,Akkermansia,Eubacterium , Sutterella, Burkholderia, Derxia, Brackiella, Oligella, Pelistega, Taylorella, Tetrathiobacter, Advenella, Alcicaligenes, Pigmentiphaga, Kerstersia, Achromobacter, Bordetella, Castellaniella, Pusillimonas , TuricibacteretOscillospira telle que par exempleFaecalibacterium prausnitzii,Akkermansia muciniphila,Eubacterium halii,Oscillospira guilliermondii,Turicibacter sanguinis, Suterella parvirubra, Derxia gummosa, Brackiella oedipodis, Oligella urethralis, Pelistega europea, Taylorella equigenitalis, Tetrathiobacter kashmirensis, Advenella incenata, Alcaligenes faecalis, Pigmentiphaga kullae, Kerstersia gyiorum, Achromobacter xylosoxidans, Bordetella pertussis, Castellaniella defragrans, Pusillimonas noertemanniiet/ou
- au moins un prébiotique tel que par exemple au moins un prébiotique choisi parmi les galactooligosaccharides, les fructooligosaccharides, les inulines, les arabinoxylans, les béta-glucanes, les lactoglobulines et/ou les béta-caséines, et/ou
- au moins un polyphénol tel que par exemple au moins un polyphénol choisi parmi la quercetin, le kaempferol, le resvératrol, les flavones (comme la lutéoline), les flavan- 3-ols (comme les catéchines), les flavanones (comme la narinénine), les isoflavones, les anthocyanidines, les proanthocyanidines, et/ou
- au moins un minéral et/ou au moins une vitamine et/ou au moins un agent nutritionnel, et/ou
- au moins un principe actif pharmaceutique, préférentiellement au moins un principe actif pharmaceutique présentant un effet thérapeutique sur la ou les pathologies (maladies ayant un effet dégénératif sur les neurones ou cellules nerveuses musculaires et/ou cancer(s) en particulier) pour laquelle ou lesquelles les bactéries présentes dans la composition sont utilisées, tel que par exemple :
- au moins un probiotique, et/ou
- au moins une bactérie permettant de créer un envionnement anaérobique favorable aux bactéries présentes dans la composition telle qu’au moins une bactérie choisie parmi les bactéries du genreLactobacillus spp., Bifidobacteriumspp.,Streptococcusspp.et/ou au moins un autre organisme favorisant les conditions anaérobiques nécessaires à la survie desChristensenellacéestelle qu’au moins une levure choisie parmi desSaccharomycesspp. ou des micro-organismes de la famille desMethanobacteriaceaeet/ou
- au moins une bactérie associée à l’écosystème des bactéries présentes dans la composition car elles facilitent leur survie dans l’intestin telle qu’au moins une bactérie choisie parmi les bactéries du phylum Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Tenericutes, betaproteobacteria et Verrucomicrobia, et/ou
- au moins une bactérie choisie parmi les bactéries de l’ordre desBurkholderiales,Clostridales, desVerrucomicrobiales, desAeromonadales, desAlteromonadales, ML615J-28, RF32, YS2, de la famille desClostridiacées, desLachnospiracées, desErysipelotrichacées, desRuminococcacées, desBacteroidacées, desEnterococcacées, desRikenéllacées, desDehalobactériacées, desVeillonellacées ,desLactobacillacéeset/ou
- au moins une bactérie choisie parmi les bactéries du genreFaecalibacterium,Akkermansia,Eubacterium , Sutterella, Burkholderia, Derxia, Brackiella, Oligella, Pelistega, Taylorella, Tetrathiobacter, Advenella, Alcicaligenes, Pigmentiphaga, Kerstersia, Achromobacter, Bordetella, Castellaniella, Pusillimonas , TuricibacteretOscillospira telle que par exempleFaecalibacterium prausnitzii,Akkermansia muciniphila,Eubacterium halii,Oscillospira guilliermondii,Turicibacter sanguinis, Suterella parvirubra, Derxia gummosa, Brackiella oedipodis, Oligella urethralis, Pelistega europea, Taylorella equigenitalis, Tetrathiobacter kashmirensis, Advenella incenata, Alcaligenes faecalis, Pigmentiphaga kullae, Kerstersia gyiorum, Achromobacter xylosoxidans, Bordetella pertussis, Castellaniella defragrans, Pusillimonas noertemanniiet/ou
- au moins un prébiotique tel que par exemple au moins un prébiotique choisi parmi les galactooligosaccharides, les fructooligosaccharides, les inulines, les arabinoxylans, les béta-glucanes, les lactoglobulines et/ou les béta-caséines, et/ou
- au moins un polyphénol tel que par exemple au moins un polyphénol choisi parmi la quercetin, le kaempferol, le resvératrol, les flavones (comme la lutéoline), les flavan- 3-ols (comme les catéchines), les flavanones (comme la narinénine), les isoflavones, les anthocyanidines, les proanthocyanidines, et/ou
- au moins un minéral et/ou au moins une vitamine et/ou au moins un agent nutritionnel, et/ou
- au moins un principe actif pharmaceutique, préférentiellement au moins un principe actif pharmaceutique présentant un effet thérapeutique sur la ou les pathologies (maladies ayant un effet dégénératif sur les neurones ou cellules nerveuses musculaires et/ou cancer(s) en particulier) pour laquelle ou lesquelles les bactéries présentes dans la composition sont utilisées, tel que par exemple :
- Les médicaments contre l’effet dégénératif des neurones et cellules nerveuses musculaires Donépézil, Rivastigmine, Galantamine, Mémantine, Riluzole, Nusinersen, des psychotropes, fluidifiants, neuroleptiques
- Les médicaments de chimiothérapies dont les thérapies ciblées ou biothérapies, l’hormonothérapie ou l’immunothérapie
L’invention est à présent illustrée par des exemples de bactéries utiles selon l’invention, de procédés de cultures de ces bactéries, des exemples de compositions les contenant et des résultats d’essais démontrant l’efficacité des bactéries de la famille desChristensenellacéeset/ou de bactéries du genreParasutterellaet/ou de bactéries du genreNegativibacilluset/ou de bactéries du genreMassiliomicrobiotasur le 2-hydroxyglucarate et par conséquent sur les maladies induites par l’excès de cette molécule.
Exemples
Exemple 1 :
Christensenella minuta.
Les bactériesChristensenella minutapeuvent-être cultivées selon le protocole opératoire décrit en suivant.
1/ Dissoudre un milieu RCM (“Reinforced Clostridial Medium” milieu clostridiale renforcé) déshydraté dans de l’eau distillée
2/Ajouter 0,5 mL/L de solution de résazurine-Na (0,1% p/v)
3/Porter à ébullition et refroidir à température ambiante tout en injectant un mélange gazeux à 80% de N2et à 20% de CO2
4/Etaler le milieu sous la même atmosphère gazeuse dans des tubes de type Hungate anoxiques ou dans des flacons de sérum puis autoclaver
5/Avant utilisation, ajoutez 1,0 g de carbonate de sodium par litre à partir d'une solution mère anoxique stérile préparée avec un mélange gazeux à 80% de N2et à 20% de CO2
6/ Vérifier le pH du milieu après autoclavage et ajuster le pH entre 7,3 et 7,5, en utilisant une solution mère anoxique stérile de bicarbonate de sodium (5% p / v) préparée dans une atmosphère gazeuse à 80% de N2et à 20% de CO2.
1/ Dissoudre un milieu RCM (“Reinforced Clostridial Medium” milieu clostridiale renforcé) déshydraté dans de l’eau distillée
2/Ajouter 0,5 mL/L de solution de résazurine-Na (0,1% p/v)
3/Porter à ébullition et refroidir à température ambiante tout en injectant un mélange gazeux à 80% de N2et à 20% de CO2
4/Etaler le milieu sous la même atmosphère gazeuse dans des tubes de type Hungate anoxiques ou dans des flacons de sérum puis autoclaver
5/Avant utilisation, ajoutez 1,0 g de carbonate de sodium par litre à partir d'une solution mère anoxique stérile préparée avec un mélange gazeux à 80% de N2et à 20% de CO2
6/ Vérifier le pH du milieu après autoclavage et ajuster le pH entre 7,3 et 7,5, en utilisant une solution mère anoxique stérile de bicarbonate de sodium (5% p / v) préparée dans une atmosphère gazeuse à 80% de N2et à 20% de CO2.
Exemple 2 :
Christensenella massiliensis
Les bactériesChristensenella massiliensispeuvent-être cultivées selon le protocole opératoire décrit en suivant.
1/Préparer un milieu carboxyméthylcellulose (N2/ CO2) en suivant les instructions suivantes fournies par DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zell- kulturen), présentées dans le Tableau 1.
1/Préparer un milieu carboxyméthylcellulose (N2/ CO2) en suivant les instructions suivantes fournies par DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zell- kulturen), présentées dans le Tableau 1.
| Casitone | 30.0 g |
| Extrait de levure | 5.0 g |
| K2HPO4 | 5.0 g |
| Na-resazurin solution (0.1% w/v) | 0.5 ml |
| L-Cysteine-HCl x H2O | 0.5 g |
| D-Glucose | 4.0 g |
| Cellobiose | 1.0 g |
| Maltose | 1.0 g |
| Na2CO3 | 1.0 g |
| Filtrat de viande (voir Tableau 2) | 1000ml |
2/Dissoudre les différents constituants listés dans le tableau ci-dessus, sauf la cystéine, les carbohydrates et le carbonate.
3/Faire bouillir le milieu pendant 1 min, puis le laisser refroidir à la température ambiante sous une atmosphère gazeuse à 80% de N2et à 20% de CO2.
4/Ajouter 0,5 g/L de L-cystéine-HCl x H2O et le verser sous la même atmosphère gazeuse dans des tubes de type Hungate (pour les souches exigeant des particules de viande, introduire celles-ci en premier dans le tube, utiliser 1 partie de particules de viande pour 4 ou 5 parties de liquide).
5/ Autoclavage à 121°C pendant 20 min.
6/ Après autoclavage, ajouter le glucose, le cellobiose, le maltose et l'amidon provenant de solutions mères anoxiques stériles préparées à 100% de gaz N2et de carbonate à partir d'une solution mère anoxique stérile préparée sous des mélanges gazeux à 80% de N2et 20% de CO2.
7/ Ajuster le pH du milieu à 7, si nécessaire.
La composition du filtrat de viande est présentée dans le Tableau 2.
| Viande hachée (sans gras) | 500.0 g |
| NaOH 1 N | 25.0 ml |
| Eau distillée | 1000ml |
Le filtrat de viande est préparé comme suit.
a/Utiliser du bœuf maigre ou de la viande de cheval.
b/Enlever la graisse et le tissu conjonctif avant de hacher.
c/ Mélanger la viande, l'eau et NaOH, puis faire bouillir pendant 15 min sous agitation.
d/ Laisser refroidir à la température ambiante, retirer la graisse de la surface et filtrer, en retenant les particules de viande et le filtrat.
e/Ajouter au filtrat de l'eau jusqu'à un volume final de 1000,0 ml.
a/Utiliser du bœuf maigre ou de la viande de cheval.
b/Enlever la graisse et le tissu conjonctif avant de hacher.
c/ Mélanger la viande, l'eau et NaOH, puis faire bouillir pendant 15 min sous agitation.
d/ Laisser refroidir à la température ambiante, retirer la graisse de la surface et filtrer, en retenant les particules de viande et le filtrat.
e/Ajouter au filtrat de l'eau jusqu'à un volume final de 1000,0 ml.
Les bactéries doivent être cultivées en condition anaérobie à 37°C.
Exemple 3 :
Christensenella timonensis
Les bactériesChristensenella timonensispeuvent-être cultivées selon le même protocole opératoire que celui décrit à l’exemple 2 pourChristensenella massiliensis.
Exemple 4
:
Parasutterella excrementihominis
Les bactériesParasutterella excrementihominispeuvent-être cultivées selon le protocole opératoire décrit en suivant.
BTU = (Milieu viande hachée + Formiate/fumarate) + 5% sérum bovin
BTU = (Milieu viande hachée + Formiate/fumarate) + 5% sérum bovin
- Milieu viande hachée
Bœuf haché (sans gras) (500.0g) + eau distillée (1000.0 ml) + NaOH 1N (25.0 ml).
Utiliser de la viande maigre de bœuf ou cheval. Enlever le gras et le tissu conjonctif avant d’hacher. Mélanger la viande, l’eau et le NaOH, puis faire bouillir pendant 15 min sous agitation. Faire refroidir à température ambiante, retirer le gras de la surface et filtrer en gardant les deux : les particules de viande et le filtrat. Ajouter de l’eau au filtrat pour un volume final de 1000.0 ml, et ajouter ensuite : casitone (30.0g), extrait de levure (5.0g), K2HPO4(5.0 g), resazurine (1.0mg)
Faire bouillir sous atmosphère Nitrogen, ajouter 0.5g/l de cystine et ajuster le pH à 7.0. Répartir sous anaérobie 7ml de milieu dans des tubes Hungate contenant les particules de viande (utiliser une part de particules de viande pour 4 à 5 parts de liquide). Autoclaver à 121°C pendant 30min.
Pour la préparation de l’agar : utiliser des éprouvettes et y mettre 15g d’agar pour 1000.0l de milieu.
Dans certains cas, il est possible d’ajouter Haemin, Vitamine K1 ou vitamine K3 si besoin.
Additionner 1000.0ml de milieur après autclavage : solution Haemin (10.0ml) + Solution vitaline K1 ou K3 (0.2ml).
Solution Haemin : dissoudre 50mg d’Haemin dans 1 ml de 1 N NaOH, ajouter 100ml d’eau distillée et stériliser par filtration, stocker réfrigérée.
Solution de vitamine K1 : dissoudre 0.1ml de vitamine K1 dans 20 ml d’éthanol à 95% et stériliser par filtration. Stocker réfrigérée dans une bouteille brune.
Solution de vitamine K3 :
Dissoudre 5 mg/ml de vitamine K3 dans 10 ml d’éthanol 95% et stériliser par filtration. Stocker réfrigérée dans une bouteille brune.
- Formiate/fumarate solution
Mélanger Na-formiate (6.0 g) + Na-fumarate (6.0g) + eau distillée (100.0 ml). Stériliser par filtration. Ajouter 30 microlitre par ml de milieu 78 avant inoculation.
Exemple 5 :
Parasutterella secunda
,
Les bactériesParasutterella secundapeuvent-être cultivées selon le protocole opératoire décrit en suivant.
Milieu EG :
- Ajouter 0,2g de L-cystine à 50mL de HCl à 1N et mélanger vigoureusement. Puis ajouter : 2,4g de poudre Lab-Lemco, 10,0g de peptone protéose No3, 5,0g d’extrait de levure, 4,0g de Na2HPO4, 1,5g de glucose, 0,5 g d’amidon soluble, 15,0g d’agar, de 0,5g de L-cystéine HCl H2O puis de l’eau distillée pour atteindre un volume de 950,0mL.
- Ajuster le pH à 7,6-7,8.
- Autoclaver et laisser refroidir à 50°C, puis ajouter 50,0 mL de sang de cheval de façon aseptique.
-Mélanger vigoureusement et distribuer dans les contenants stériles adéquates (boîtes de pétri ou tubes stériles).
Ou Milieu agar sang Columbia avec 5% de sang de cheval :
- Préparer la base agar sang Columbia (Oxoid CM331) selon les directives, stériliser et refroidir à 45°C.
- ajouter 50,0 mL de sang de cheval défibrinaté de façon aseptique.
- mélanger et disperser rapidement dans les contenants stériles adéquates (boîtes de pétri ou tubes stériles).
- Ajouter 0,2g de L-cystine à 50mL de HCl à 1N et mélanger vigoureusement. Puis ajouter : 2,4g de poudre Lab-Lemco, 10,0g de peptone protéose No3, 5,0g d’extrait de levure, 4,0g de Na2HPO4, 1,5g de glucose, 0,5 g d’amidon soluble, 15,0g d’agar, de 0,5g de L-cystéine HCl H2O puis de l’eau distillée pour atteindre un volume de 950,0mL.
- Ajuster le pH à 7,6-7,8.
- Autoclaver et laisser refroidir à 50°C, puis ajouter 50,0 mL de sang de cheval de façon aseptique.
-Mélanger vigoureusement et distribuer dans les contenants stériles adéquates (boîtes de pétri ou tubes stériles).
Ou Milieu agar sang Columbia avec 5% de sang de cheval :
- Préparer la base agar sang Columbia (Oxoid CM331) selon les directives, stériliser et refroidir à 45°C.
- ajouter 50,0 mL de sang de cheval défibrinaté de façon aseptique.
- mélanger et disperser rapidement dans les contenants stériles adéquates (boîtes de pétri ou tubes stériles).
Exemple 6 :
Negativibacillus massiliensis
Les bactériesNegativibacillus massiliensispeuvent-être cultivées selon le protocole opératoire décrit en suivant.
Espèce obtenue par croissance sur milieu agar Columbia (bioMérieux, Marcy l’ Etoile, France) avec 5% de sang de mouton sous atmosphere anaérobique (anaeroGEN, Oxoid, Dardilly, France) après 14 jours d’enrichissement d’un échantillon frais de colon gauche placé dans une bouteille en culture dans du sang (Becton Dickinson, Pont de Claix, France) avec 5 mL de sang de mouton (bioMérieux) et 5 mL de 0.2μm de rumen filtré (Thermo Fisher Scientific, Villebon-sur-Yvette, France) à 37°C. Puis 5 jours d’incubation anaérobique sur milieu agar Columbia enrichi de 5% de sang de mouton
Exemple 7 :
Massiliomicrobiota timonensis
Massiliomicrobiota timonensis peut être cultivée selon le protocole opératoire décrit en suivant :
- milieu agar Columbia bioMérieux, Marcy l’Etoile, France) enrichi à 5% de sang de mouton Columbia agar
- à 37°C
- atmosphère anaérobique générée par AnaeroGen (bioMérieux).
- 72 heures d’incubation
- milieu agar Columbia bioMérieux, Marcy l’Etoile, France) enrichi à 5% de sang de mouton Columbia agar
- à 37°C
- atmosphère anaérobique générée par AnaeroGen (bioMérieux).
- 72 heures d’incubation
Exemple 8 : Massiliomicrobiota escudieri
Les bactériesMassiliomicrobiota escudieripeuvent-être cultivées selon le même protocole opératoire que celui décrit à l’exemple 7 pourMassiliomicrobiota timonensis .
Les bactériesMassiliomicrobiota escudieripeuvent-être cultivées selon le même protocole opératoire que celui décrit à l’exemple 7 pourMassiliomicrobiota timonensis .
Exemple
9
: Composition
de
Christensenella minuta
utile selon l’invention sous forme liquide
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenantChristensenella minuta109CFU/mL dans le milieu de culture RCM anaérobie décrit ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
La composition de l’exemple 9 est obtenue à partir d’une RCB («research cell bank » banque de cellules de recherche) préparée à base deChristensenella minuta1010CFU/ mL puis conservée congelée à -20°C dans un sachet hermétique à l’oxygène.
La composition congelée doit être réchauffée à température ambiante jusqu’à retrouver une forme liquide avant utilisation.
Exemple 10 : Composition de Christensenella massiliensis utile selon l’invention sous forme liquide
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenantChristensenella massiliensis 109CFU/mL dans le milieu de culture carboxyméthylcellulose anaérobie décrit ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenantChristensenella massiliensis 109CFU/mL dans le milieu de culture carboxyméthylcellulose anaérobie décrit ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
La composition de l’exemple 10 est obtenue à partir d’une RCB («research cell bank » banque de cellules de recherche) préparée à base deChristensenella massiliensis 1010CFU/ mL puis conservée congelée à -20°C dans un sachet hermétique à l’oxygène.
La composition congelée doit être réchauffée à température ambiante jusqu’à retrouver une forme liquide avant utilisation.
Exemple 11 : Composition de Christensenella timonensis utile selon l’invention sous forme liquide
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenantChristensenella timonensis109CFU/mL dans le milieu de culture carboxyméthylcellulose anaérobie décrit ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenantChristensenella timonensis109CFU/mL dans le milieu de culture carboxyméthylcellulose anaérobie décrit ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
La composition de l’exemple 11 est obtenue à partir d’une RCB («research cell bank » banque de cellules de recherche) préparée à base deChristensenella timonensis1010CFU/ mL puis conservée congelée à -20°C dans un sachet hermétique à l’oxygène.
La composition congelée doit être réchauffée à température ambiante jusqu’à retrouver une forme liquide avant utilisation.
Exemple 12 : Composition de Parasutterella excrementihominis utile selon l’invention sous forme liquide
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenant Parasutterella excrementihominis 109CFU/mL dans le milieu de culture BTU anaérobie décrit ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenant Parasutterella excrementihominis 109CFU/mL dans le milieu de culture BTU anaérobie décrit ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
La composition de l’exemple 12 est obtenue à partir d’une RCB («research cell bank » banque de cellules de recherche) préparée à base de Parasutterella excrementihominis 1010CFU/ mL puis conservée congelée à -20°C dans un sachet hermétique à l’oxygène.
La composition congelée doit être réchauffée à température ambiante jusqu’à retrouver une forme liquide avant utilisation.
Exemple 13 : Composition de
Parasutterella
secunda
utile selon l’invention sous forme liquide
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenant Parasutterella secunda 109CFU/mL dans le milieu de culture EG ou bien Columbia anaérobie décrits ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
La composition de l’exemple 13 est obtenue à partir d’une RCB («research cell bank » banque de cellules de recherche) préparée à base de Parasutterella secunda 1010CFU/ mL puis conservée congelée à -20°C dans un sachet hermétique à l’oxygène.
La composition congelée doit être réchauffée à température ambiante jusqu’à retrouver une forme liquide avant utilisation.
Exemple 14 : Composition de Negativibacillus massiliensis utile selon l’invention sous forme liquide
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenant Negativibacillus massiliensis 109CFU/mL dans le milieu de culture EG ou bien Columbia anaérobie décrits ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenant Negativibacillus massiliensis 109CFU/mL dans le milieu de culture EG ou bien Columbia anaérobie décrits ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
La composition de l’exemple 14 est obtenue à partir d’une RCB («research cell bank » banque de cellules de recherche) préparée à base de Negativibacillus massiliensis 1010CFU/ mL puis conservée congelée à -20°C dans un sachet hermétique à l’oxygène.
La composition congelée doit être réchauffée à température ambiante jusqu’à retrouver une forme liquide avant utilisation.
Exemple 15 : Composition de Massiliomicrobiota timonensis utile selon l’invention sous forme liquide
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenant Massiliomicrobiota timonensis 109CFU/mL dans le milieu de culture EG ou bien Columbia anaérobie décrits ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenant Massiliomicrobiota timonensis 109CFU/mL dans le milieu de culture EG ou bien Columbia anaérobie décrits ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
La composition de l’exemple 15 est obtenue à partir d’une RCB («research cell bank » banque de cellules de recherche) préparée à base de Massiliomicrobiota timonensis 1010CFU/ mL puis conservée congelée à -20°C dans un sachet hermétique à l’oxygène.
La composition congelée doit être réchauffée à température ambiante jusqu’à retrouver une forme liquide avant utilisation.
Exemple 16 : Composition de Massiliomicrobiota escudier i utile selon l’invention sous forme liquide
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenant Massiliomicrobiota escudieri 109CFU/mL dans le milieu de culture EG ou bien Columbia anaérobie décrits ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide est une composition comprenant Massiliomicrobiota escudieri 109CFU/mL dans le milieu de culture EG ou bien Columbia anaérobie décrits ci-dessus modifié pour ne contenir aucun produit d’origine animale et enrichi en glycérol 5%.
La composition de l’exemple 16 est obtenue à partir d’une RCB («research cell bank » banque de cellules de recherche) préparée à base de Massiliomicrobiota escudieri 1010CFU/ mL puis conservée congelée à -20°C dans un sachet hermétique à l’oxygène.
La composition congelée doit être réchauffée à température ambiante jusqu’à retrouver une forme liquide avant utilisation.
Exemple 17 : Composition d’au moins une bactérie utile selon l’invention sous forme liquide en mélange avec au moins une autre bactérie distincte utile selon l’invention sous forme liquide
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme liquide peut être obtenu par mélange d’au moins une composition des exemples 9 à 16 avec au moins une composition distincte des exemples de 9 à 16.
Exemple
1
8
: Composition utile selon l’invention sous forme solide
Un exemple de composition utile selon l’invention sous forme lyophilisée peut être obtenu par lyophilisation de l’une des compositions des exemples 9 à 17 à l’état congelé.
Démonstration
in vitro
de l’effet de traitement des maladies
caractérisées par l’excès
de 2-hydroxyglucarate
, en particulier les maladies
neurodégénératives
et cancers
L’objectif de cette étude est de démontrerin vitrol’effet de traitement des maladies neurodégénératives et des cancers de bactéries selon l’invention. La démonstration a été réalisée sur le 2-hydroxyglutarate, et son précurseur, le glutarate.
Le protocole opératoire de l’étude est décrit en suivant.
1/ Protocole de fermentation à partir de féces d’origine humaine contenant du Chris- tensenella spp., du Parasutterella spp., du Negativibacillus spp., du Massiliomicrobiota spp. :
- Les donneurs ne devaient pas avoir pris d’antibiotiques durant les six mois précédents l’expérience et n’avoir aucun historique de désordres gastro-intestinaux. Les donneurs étaient âgés entre 18 et 60 ans.
- La collecte des échantillons frais de leur fèces est obtenue dans des contenants stériles en plastique, conservés dans des flacons anaérobies contenant un sachet de 2,5l d’AnaeroGenTM d’OxoidTM (O2<0.1%; CO2: 7-15%). Ces échantillons ont été apportés au laboratoire dans les deux heures après leur production.
- Les échantillons de féces ont été dilués au 1/5 (poids/volumes) dans une solution saline tamponnée au phosphate (1M) (PBS), pH 7,4. La suspension a été homogénéisée dans un stomacher pendant 120 secondes.
- Milieu nutritif de base: le milieu nutritif de base a été preparé à partir de 2g/L de bouillon de tryptone de soja, 2g/L d’extrait de levure, 0,1g/L de NaCl, 0,04g/L de K2HPO4, 0,01g/L de MgSO3.7H2O, 0,01g/L de CaCl2.6H2O, 2g/L NaHCO3, 0,5g/L de L–cystine HCl, 2mL/L de tween 80, 10μL/L de vitamine K1, 0,05g/L d’hème, 0,05g/L de sels biliaires, 4ml/L de résazarin (pH7)
- Fermentation en biofermenteur : Les biofermenteurs de 20mL de contenance contenaient 18mL de milieu nutritif de base autoclavé (121°C pendant 15 minutes) et versé aseptiquement dans les biofermenteurs stériles. Ce système a été laissé au repos toute la nuit avec un bullage d’azote sans oxygène à travers le milieu à un taux de 2mL/min. Le pH était maintenu entre 6,7 et 6,9 en utilisant du HCl ou NaOH (0,5M). La température de chaque biofermenteur était contrôlée à 37°C et le contenu du récipient homogénéisé avec un mélangeur magnétique
- un mélange de protéines prédigérées (0,35g) a été ajouté dans les récipients avant l’inoculation avec 2mL d’inocula fécal à T0. Les protéines prédigérées ont été obtenues selon le protocole de digestion gastro-intestinale adapté de celui de Ver- santvoort et al (2005).
- les échantillons ont été collectés avant la fermentation (T0) et après 48 heures de fer- mentation (T48), et congelés à -80°C jusqu’aux analyses.
- Les donneurs ne devaient pas avoir pris d’antibiotiques durant les six mois précédents l’expérience et n’avoir aucun historique de désordres gastro-intestinaux. Les donneurs étaient âgés entre 18 et 60 ans.
- La collecte des échantillons frais de leur fèces est obtenue dans des contenants stériles en plastique, conservés dans des flacons anaérobies contenant un sachet de 2,5l d’AnaeroGenTM d’OxoidTM (O2<0.1%; CO2: 7-15%). Ces échantillons ont été apportés au laboratoire dans les deux heures après leur production.
- Les échantillons de féces ont été dilués au 1/5 (poids/volumes) dans une solution saline tamponnée au phosphate (1M) (PBS), pH 7,4. La suspension a été homogénéisée dans un stomacher pendant 120 secondes.
- Milieu nutritif de base: le milieu nutritif de base a été preparé à partir de 2g/L de bouillon de tryptone de soja, 2g/L d’extrait de levure, 0,1g/L de NaCl, 0,04g/L de K2HPO4, 0,01g/L de MgSO3.7H2O, 0,01g/L de CaCl2.6H2O, 2g/L NaHCO3, 0,5g/L de L–cystine HCl, 2mL/L de tween 80, 10μL/L de vitamine K1, 0,05g/L d’hème, 0,05g/L de sels biliaires, 4ml/L de résazarin (pH7)
- Fermentation en biofermenteur : Les biofermenteurs de 20mL de contenance contenaient 18mL de milieu nutritif de base autoclavé (121°C pendant 15 minutes) et versé aseptiquement dans les biofermenteurs stériles. Ce système a été laissé au repos toute la nuit avec un bullage d’azote sans oxygène à travers le milieu à un taux de 2mL/min. Le pH était maintenu entre 6,7 et 6,9 en utilisant du HCl ou NaOH (0,5M). La température de chaque biofermenteur était contrôlée à 37°C et le contenu du récipient homogénéisé avec un mélangeur magnétique
- un mélange de protéines prédigérées (0,35g) a été ajouté dans les récipients avant l’inoculation avec 2mL d’inocula fécal à T0. Les protéines prédigérées ont été obtenues selon le protocole de digestion gastro-intestinale adapté de celui de Ver- santvoort et al (2005).
- les échantillons ont été collectés avant la fermentation (T0) et après 48 heures de fer- mentation (T48), et congelés à -80°C jusqu’aux analyses.
2/ Quantification des 2-hydroxyglutarate et glutarate
- 50 μL d’échantillons collectés et conservés à -80°C ont été mélangés avec 20 μL d’eau Milli-Q contenant des standards internes.
- Le mélange a été mélangé et filtré à travers un filtre de seuil 5-kDa pour retirer les macromolécules.
- Les métabolites ont été détectés par analyses en électrophorèse capillaire- spec- trométrie de masse à temps de vol (CE-TOFMS). La limite de détection des pics a été déterminée sur la base du ratio signal/bruit, S/N=3.
Aire relative du pic = (aire du pic d’un métabolite)/(aire du pic du standard interne x quantité d’échantillon).
- 50 μL d’échantillons collectés et conservés à -80°C ont été mélangés avec 20 μL d’eau Milli-Q contenant des standards internes.
- Le mélange a été mélangé et filtré à travers un filtre de seuil 5-kDa pour retirer les macromolécules.
- Les métabolites ont été détectés par analyses en électrophorèse capillaire- spec- trométrie de masse à temps de vol (CE-TOFMS). La limite de détection des pics a été déterminée sur la base du ratio signal/bruit, S/N=3.
Aire relative du pic = (aire du pic d’un métabolite)/(aire du pic du standard interne x quantité d’échantillon).
3/ Quantification de Christensenella spp., de Parasutterella spp., de Negativibacillus spp., de Massiliomicrobiota spp
- L’ADN contenu dans les échantillons a été extrait en utilisant le kit NucleoSpin®96 Soil de Macherey-Nagel selon les instructions du fabricant.
- L’ADN extrait total a ensuite été fragmenté aléatoirement en fragments de 350 bp puis utilisé pour construire une librairie en utilisant le kit NEBNext Ultra II par New England Biolabs selon les instructions du fabricant.
- La librairie a ensuite été séquencée en utilisant du séquençage paired-end de 2 x 150 bp sur une plateforme Illumina HiSeq.
- L’abondance des bactéries a été mesurée en créant un catalogue d’espèces métagé- nomiques (MGS) à partir d’un catalogue de référence contenant 22M de gènes. Ces MGS ont ensuite été associées à un niveau taxonomique adapté. Dans le cas des chris- tensenella, celles-ci ont été détectées au niveau du genre et sont donc référencées dans cette experience par Christensenella spp.
- L’ADN contenu dans les échantillons a été extrait en utilisant le kit NucleoSpin®96 Soil de Macherey-Nagel selon les instructions du fabricant.
- L’ADN extrait total a ensuite été fragmenté aléatoirement en fragments de 350 bp puis utilisé pour construire une librairie en utilisant le kit NEBNext Ultra II par New England Biolabs selon les instructions du fabricant.
- La librairie a ensuite été séquencée en utilisant du séquençage paired-end de 2 x 150 bp sur une plateforme Illumina HiSeq.
- L’abondance des bactéries a été mesurée en créant un catalogue d’espèces métagé- nomiques (MGS) à partir d’un catalogue de référence contenant 22M de gènes. Ces MGS ont ensuite été associées à un niveau taxonomique adapté. Dans le cas des chris- tensenella, celles-ci ont été détectées au niveau du genre et sont donc référencées dans cette experience par Christensenella spp.
La quantité relative de 2-hydroxyglutarate et l’abondance relative de Christensenella spp., de Parasutterella spp., de Negativibacillus spp., de Massiliomicrobiota spp ont été analysées et corrélées, obtenant une régression linéaire de R=-0,42, R=-0,41, R=-0,31, R=-0,26 (n=18).
La quantité relative de glutarate et l’abondance relative de Christensenella spp., de Parasutterella spp., de Negativibacillus spp., de Massiliomicrobiota spp ont été analysées et corrélées, obtenant une régression linéaire de R=0,41, R=0,43, R=0,51, R=0,36 (n=18).
Les résultats sont présentés dans le Tableau 3.
| Echantillons | Abondance relative de Christensenella spp (x10 -3 ) | Abondance relative de Parasutterella spp (x10 -3 ) | Abondance relative de Negativibacillus spp (x10 -2 ) | Abondance relative de Massiliomicrobiota spp (x10 -3 ) | Quantité relative de 2-hydroxyglutarate (x10 -5 ) | Quantité relative de glutarate (x10 -5 ) |
| V1 | 7,55 | 560,67 | 9,02 | 0 | 3,47 | 0 |
| V2 | 3,18 | 258,72 | 2,48 | 4,14 | 3,01 | 0 |
| V3 | 8,19 | 266,78 | 0 | 1,23 | 0 | 5,4332 |
| V4 | 2,63 | 1362,44 | 1,90 | 0 | 3,24 | 0 |
| V5 | 1,26 | 5,21 | 0 | 0 | 6,06 | 0 |
| V6 | 2,87 | 1163,56 | 0 | 0 | 2,91 | 0 |
| V7 | 7,20 | 7297,76 | 268,30 | 1,29 | 0 | 31,44 |
| V8 | 2,91 | 2456,31 | 45,18 | 1,19 | 0 | 22,301 |
| V9 | 6,32 | 7271,23 | 0 | 1,23 | 0 | 20,88 |
| V10 | 1,21 | 196,88 | 2,91 | 0 | 0 | 13,56 |
| V11 | 4,23 | 231,77 | 121,61 | 0 | 0 | 21,43 |
| V12 | 1,49 | 6342,36 | 0 | 0 | 0 | 19,68 |
| V13 | 9,83 | 4535,74 | 262,37 | 5,84 | 0 | 41,08 |
| V14 | 4,12 | 2517,99 | 13,96 | 4,31 | 0 | 20,72 |
| V15 | 6,45 | 4798,48 | 0 | 4,08 | 0 | 22,16 |
| V16 | 2,02 | 544,48 | 8,85 | 0 | 3,31 | 22,54 |
| V17 | 5,23 | 111,85 | 606,77 | 0 | 0 | 24,81 |
| V18 | 7,57 | 17842,41 | 0 | 0 | 0 | 22,32 |
On constate une corrélation négative entre les bactéries selon l’invention et le 2-hydroxyglutarate ainsi qu’une corrélation positive entre les bactéries selon l’invention et le glutarate, ce qui démontre un effet protecteur des bactéries du genreMassiliomicrobiotacontre les maladies neurogénératives et les cancers.
Ainsi les bactéries selon l’invention sont capables d’agir en diminuant la production de 2-hydroxyglutarate. Elles peuvent donc être utilisées pour prévenir et/ou traiter les maladies neurogénératives et les cancers.
Ainsi les bactéries selon l’invention sont capables d’agir en diminuant la production de 2-hydroxyglutarate. Elles peuvent donc être utilisées pour prévenir et/ou traiter les maladies neurogénératives et les cancers.
Claims (24)
- Bactérie du microbiote intestinal humain choisie parmi les bactéries de la famille desChristensenellacées, les bactéries du genreParasutterella, les bactéries du genreNegativibacilluset les bactéries du genreMassiliomicrobiota, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’au moins une maladie caractérisée par l’excès de 2-hydroxyglutarate chez l’être humain ou l’animal.
- Bactérie pour son utilisation selon la revendication 1, dans la prévention et/ou le traitement d’au moins une maladie neurodégénérative chez l’être humain ou l’animal.
- Bactérie pour son utilisation selon la précédente revendication, dans la prévention et/ou le traitement d’au moins une maladie neurodégénérative choisie parmi la maladie d’Alzheimer, les démences, la maladie de Parkinson et les troubles associés, les maladies à prions, les maladies neuromusculaires, la maladie de Huntington, l’ataxie spinocérébélleuse, l’amyotrophie spinale progressive, la sclérose latérale amyotrophique.
- Bactérie pour son utilisation selon la revendication 1, dans la prévention et/ou le traitement d’au moins un cancer chez l’être humain ou l’animal.
- Bactérie pour son utilisation selon la précédente revendication, dans la prévention et/ou le traitement d’au moins un cancer du cerveau et/ou des reins et/ou du foie et/ou du côlon, chez l’être humain ou l’animal.
- Bactérie pour son utilisation selon l’une des précédentes revendications, caractérisée en ce que ladite bactérie est une bactérie du genreChristensenella.
- Bactérie pour son utilisation selon l’une des précédentes revendications, caractérisée en ce que ladite bactérie est choisie parmiChristensenella massiliensis, Christensenella timonensis et Christensenella minuta, Par asutterella excrementihominis , Parasutterella secunda , Negativibacillus massiliensis,etMassiliomicrobiota timonensis.
- Composition comprenant au moins une bactérie du microbiote intestinal humain choisie parmi les bactéries de la famille desChristensenellacées, les bactéries du genreParasutterella, les bactéries du genreNegativibacilluset les bactéries genreMassiliomicrobiota, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de maladies caractérisées par l’excès de 2-hydroxyglutarate chez l’être humain ou l’animal.
- Composition pour son utilisation selon la revendication 8, dans la prévention et/ou le traitement de maladies neurodégénératives chez l’être humain ou l’animal.
- Composition pour son utilisation selon la précédente revendication, dans la prévention et/ou le traitement d’au moins une maladie neurodégénérative choisie parmi la maladie d’Alzheimer, les démences, la maladie de Parkinson et les troubles associés, les maladies à prions, les maladies neuromusuclaires, la maladie de Huntington, l’ataxie spinocérébélleuse, l’amyotrophie spinale progressive, la sclérose latérale amyotrophique.
- Composition pour son utilisation selon la revendication 8, dans la prévention et/ou le traitement d’au moins un cancer chez l’être humain ou l’animal.
- Composition pour son utilisation selon la précédente revendication, dans la prévention et/ou le traitement d’au moins un cancer du cerveau et/ou des reins et/ou du foie et/ou du côlon, chez l’être humain ou l’animal.
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendications 8 à 12, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins une bactérie du genreChristensenella.
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendications 8 à 12, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins une bactérie choisie parmiChristensenella massiliensis, Christensenella timonensis et Christensenella minuta, Parasutterella excrementihominis, Parasutterella secunda, Negativibacillus massiliensisetMassiliomicrobiota timonensis, ou un mélange d’au moins deux de ces bactéries.
- Composition pour son utilisation selon la revendication 8 à 13, caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme liquide.
- Composition pour son utilisation selon la revendication 8 à 13, caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme solide.
- Composition pour son utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que les bactéries sont présentes sous forme lyophilisée.
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendications 8 à 17, caractérisée en ce que les bactéries présentes sont pour au moins 50% des bactéries vivantes (en nombre).
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendications 8 à 18, caractérisée en ce que les bactéries présentes sont pour au moins 90% des bactéries vivantes (en nombre).
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendications 8 à 19, par voie orale, rectale, inhalée.
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendications 8 à 20, caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme de poudre, de poudre microencapsulée, de gélule, de capsule, de comprimé, de pastille, de granulés, d’émulsion, de suspension ou de suppositoire.
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendications 8 à 21, caractérisée en ce qu’elle se présente sous une forme gastro-résistante.
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendications 8 à 22, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins un probiotique et/ou au moins un prébiotique.
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendications 8 à 23, caractérisée en ce qu’elle comprend également :
- au moins un polyphénol, et/ou
- au moins un minéral et/ou au moins une vitamine et/ou au moins un agent nutritionnel, et/ou
- au moins un autre principe actif pharmaceutique.
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