FR3082726A1 - Implant méniscal : composite en polyuréthane et autres polymères, avec collagène humain recombinant de plante, biodégradable et colonisable, dans l’arthrose évoluée du genou - Google Patents
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Description
Description
Titre de l’invention : Implant méniscal composite en polyuréthane et collagène de plante, scaffold biodégradable et colonisable : COLLAFIT® [0001] La présente invention concerne un implant méniscal composite, appelé COLLAFIT, marque revendiquée, en polyuréthane de haut poids moléculaire et en collagène non animal, issu de plante, Rh Collagène (collagène recombinant humain, Société Collplant) ; biocompatible et à régénération tissulaire ; et remplaçant la perte, traumatique, chirurgicale ou arthrosique - du ménisque du genou, pour prévenir ou traiter par régénération de cartilage, l’arthrose du genou.
[0002] La perte méniscale est fréquente, responsable d’arthrose du genou : problème de santé publique touchant près de 40% de la population mondiale, l’arthrose grave du genou de grade 4 est fréquent chez le sujet jeune avec perte méniscale. Le traitement par implantation sous arthroscopic du genou de la greffe de ménisque dans l’arthrose terminale grade 4/4, couplé au traitement de l’arthrose par microforages des zones arthrosiques avec thérapie cellulaire (plaquettes concentrées plasma riche en plaquettes PRP, ou cellules souches de moelle osseuse concentrée, selon taille de l’arthrose si plus de 6 cm2), et après avoir traité les lésions mécaniques de désaxation par ostéotomie, et d’instabilité ligamentaire par reconstruction ligament, permet chez le patient jeune à bonne performance physique, d’éviter la prothèse de genou.
[0003] Des communications scientifiques du Dr Michel Assor (Société française de chirurgie orthopédique et traumatologique (Sofcot 2013 et 2014), confirment la régénération de cartilage dans l’arthrose du genou grade 4/4, par traitement des lésions mécaniques du genou, et sous arthroscopic, microforages des défects arthrosiques et thérapie sur scaffold de gélatine hémostatique, de PRP si la lésion est de moins de 5 cm2 ; et thérapie cellules souches de moelle osseuse aspirée concentré, si la lésion est de grande taille de plus de 6 cm2.
[0004] La communication scientifique de décembre 2017 à la Société Francophone d’Arthroscopie (SFA) sur les résultats de l’implant méniscal polyuréthane dans l’arthrose grade 4 du genou, confirme les bons résultats sur la régénération de cartilage ; confirme les résultats insuffisant de la thérapie cellulaire et du traitement des lésions mécaniques du genou à arthrose grade 4 si la perte de ménisque de plus de 50% n’est pas remplacée par un implant méniscal.
[0005] La communication scientifique SFA de décembre 2017 confirme l’importance primordial, pour la mise en place sous arthroscopic de l’implant méniscal, de la libération relâchement de la capsule et du ligament collatéral médial ou latéral rétractés par la perte de le hauteur de cartilage. Leur section allongement permet de plus de décomprimer le compartiment arthrosique, de réduire le pincement complet de l’arthrose grade 4 en l’ouvrant suffisamment pour permettre la régénération de cartilage, qui reste souvent au contact os-os malgré l’ostéotomie éventuelle.
[0006] La constitution du polyuréthane de haut poids moléculaire est tirée du brevet US, société Orteq WO2015134028 (Al), dont la marque est Actifit, qui a reçu un agrément européen d’utilisation chez l’homme depuis plus d’une décennie. Il est démontré biodégradable, non toxique, avec revascularisation et colonisation par du cartilage.
[0007] L’implant méniscal polyuréthane du brevet Orteq est modifié dans son dessin : l’implant méniscal a une seule forme aussi bien médial que latéral, en forme de C, et dont l’élasticité permet de le modifier pour s’adapter à la forme du ménisque traité. Il est aussi plus épais, plus large.
[0008] L’implant méniscal possède des systèmes de sutures incorporés, permettant une suture sur le mur méniscal restant, plus rapide.
[0009] Dans un mode de réalisation, l’invention est un implant méniscal utilisé dans l’arthrose terminale du genou selon critères d’inclusion (âge, poids, performance physique), composite, et constitué d’un polyuréthane de haut poids moléculaire selon le procédé Orteq, et de couches de collagènes sous forme de mousse, Rhcollagènes, collagène recombinant humain, non animal, tiré de la plante de tabac selon le procédé de la société CollPlant.
[0010] Le collagène CollPlant est acellulaire, non animal, et a reçu l’agrément d’utilisation en Europe et aux USA ( ).
[0011] Dans un mode de réalisation, l’implant méniscal composite est fabriqué par une imprimante 3D.
Réalisation du polyuréthane.
[0012] Dans un mode de réalisation, le polyuréthane est fabriqué par un procédé comprenant :
[0013] (1) La réaction d’un diol, alkylol en C1-C10, de préférence le 1,4-butanediol, avec un composé oxygéné Γε-caprolactone pour former un macrodiol par polymérisation par ouverture de cycle, jusqu’à achievement, composé oxygéné restant soit inférieur à 0,2% en moles d'équivalents de la quantité totale du composé oxygen. (2). Traiter le macrodiol avec un diisocyanate, pour obtenir un macrodiisocyanate, dans lequel le diisocyanate n'ayant pas réagi est éliminé sous une pression inférieure à environ 0.003 mbar, de préférence jusqu'à ce que la quantité restante de diisocyanate n'ayant pas réagi soit comprise entre -0,5% et à 0,5% en moles équivalent de la quantité requise de diisocyanate calculée dans la réaction; et [0014] (3) faire réagir le macrodiisocyanate avec un allongeur de chaîne diol, le
1,4-butanediol, dans lequel le rapport molaire du macrodiisocyanate: diol est de préférence 1,00: 1,01 à 1,00: 1,03.
[0015] Dans un autre mode de réalisation, le procédé de préparation d'un polyurethane poreux comprenant les étapes consistant à: (1) Préparer une solution de préférence environ 36% (poids / volume) de polyuréthane, tel que préparé selon le procédé dans un solvant approprié, de préférence dans lequel le polyuréthane est soluble, de préférence DMSO, DMF, chloroforme, 1,4-dioxane NMP, m-crésol, diméthylacétamide, plus préférablement DMSO. (2) combiner la solution avec un non-solvant, de préférence de l'eau ou un alkyl diol en Ci-C6, plus préférablement de l'eau, pour obtenir une solution, de préférence la quantité de non-solvant ajoutée à la solution est comprise plus préférablement de 5% à 10%; (3) ajouter un matériau porogène non soluble dans le solvant, de préférence un sel, de préférence NaCl, pour obtenir un mélange visqueux: (4) verser le mélange visqueux dans un moule et / ou le refroidir, dans n'importe quel ordre pour obtenir un matériau moulé; et (5) laver le matériau moulé avec un non-solvant dans lequel le polymère de polyuréthane est insoluble mais dans lequel le matériau porogène peut être dissous pour obtenir une mousse matière poreuse;
[0016] L'un des modes de réalisation du p L'invention concerne des implants méniscaux biocompatibles fabriqués à partir des mousses poreuses de polyuréthane du présent procédé ; ils se dégradent après l'implantation et les produits de dégradation sont biocompatibles.
[0017] Des biopsies à 12 mois ont été réalisées, montrant un tissu en cours de maturation avec une différenciation fibrochondrocytaire et des faisceaux de collagène organisés.
[0018] Des études cliniques ont été publiées, montrant l’incorporation de l’implant méniscal polyuréthane à FIRM et contrôle arthroscopique second look, et les bons résultats cliniques (Verdonk, Assor).
[0019] Des dégradations partielles et fragments de polyuréthanes ont été relevés.
[0020] Dans un mode de réalisation, les tests de compression, de déchirure, ont été réalisés.
[0021] Dans un autre mode de réalisation, le polymère de polyuréthane dans la présente invention a un poids moléculaire moyen d'environ 140 kg / mole à environ 240 kg / mole, avec un module de compression compris de préférence entre environ 250 kPa et environ 400 kPa ; il a une résistance à la déchirure d'environ 3 N / mm ou plus; il a une flexibilité (déformation à la rupture) d'environ 100% ou plus; et une densité d'environ 0,22 ± 0,04 g / cm3.
[0022] Ces propriétés avantageuses sont en partie dues au poids moléculaire élevé des polymères dans la mousse et en partie à cause de rinterconnectivité des polymères dans la mousse.
[0023] Le polyuréthane contient deux types de liaisons qui sont sensibles à l'hydrolyse: les liaisons ester et les liaisons méthane. Les liaisons méthane sont plus résistantes au clivage hydrolytique. On s'attend donc à ce que le clivage hydrolytique des liaisons ester de poly (ε-caprolactone) se produise d'abord in vivo.
[0024] Etant donné que la pénétration de tissu dans l'implant devrait être complète après 3-4 mois, il est souhaitable que l'implant conserve ses propriétés mécaniques pendant au moins 3 à 6 mois. Après l'implantation, le poids moléculaire du polyuréthane diminue à la suite de l'hydrolyse du polymère dans le corps. Il est préféré pour la fonctionnalité des implants composite en polyuréthane et en Collagène de plante (Collplant) de la présente invention que l’implant scaffold (ou échafaudage) poreux conserve ses propriétés mécaniques pendant au moins trois mois. L’adjonction du Collagène permet de conserver les propriétés mécaniques plus de 6 mois et de facilité la colonisation rapide de tissus cartilagineux dans les pores de l’implant.
[0025] Parmi les propriétés mécaniques décrites ci-dessus, la dépendance à la force de déchirement sur le poids moléculaire est la plus critique. Au-dessus d'un poids moléculaire de 100 kg / mol, la résistance au déchirement est> 3 N / mm ; bien supérieur avec le composite au collagène. Par conséquent, après 3 mois d'implantation, le polymère-collagène du scaffold poreux doit avoir un poids moléculaire supérieur à 100 kg / mol. La dégradation in vivo est dominée par l'hydrolyse et, par conséquent, comparable à la dégradation in vitro à 37oC. Quatre mois de dégradation du polymère entraînent une diminution du poids moléculaire d'environ 7 kg / mol. Par conséquent, le scaffold poreux composite doit avoir un poids moléculaire moyen supérieur à environ 110 kg / mole à 240 kg/mole pour que l'implant conserve les caractéristiques physiques souhaitées après avoir été implanté pendant trois mois. De préférence, le poids moléculaire moyen du polymère dans la mousse poreuse est supérieur à environ 140 kg / mol. Le terme biocompatible signifie que l'implant de la présente invention ainsi que les débris d'usure et les matériaux générés pendant la dégradation in vivo ne provoquent pas une réponse immunitaire substantielle, une sensibilité, une irritation, une cytotoxicité ou une génotoxicité.
[0026] Selon la réalisation du polyuréthane, un macrodiol doit être compris comme un polymère ayant des groupes hydroxy terminaux, dans lequel le macrodiol a de préférence une masse moléculaire (moyenne en nombre) d'environ 600 à environ 3000 g / mol. Le macrodiol préparé dans le procédé selon l'invention peut être un polyester ou des copolyesters préparés par polymérisation par ouverture de cycle de réactifs cycliques ; les polymères préparés par polymérisation par ouverture de cycle sont préférés. Les macrodiols préférés sont ceux qui sont fabriqués par polymérisation par ouverture de cycle de composés contenant de l'oxygène. Un macrodiol préféré peut être le poly (e-caprolactone) diol, qui est préparé par la polymérisation par ouverture de cycle de l'e-caprolactone. De préférence, on utilise une poly (ε-caprolactone) de masse moléculaire comprise entre 1000 et 2200 g / mol. La réaction pour former le macrodiol peut être effectuée selon des procédures qui sont connues dans la chimie des polyuréthannes.
[0027] Le macrodiol est synthétisé sans catalyseur. L'avantage d'une telle méthode est que le catalyseur n'a pas besoin d'être éliminé après la synthèse du macrodiol. Ainsi, par exemple, un macrodiol tel que le poly (e-caprolactone), qui est produit par polymérisation par ouverture de cycle, est de préférence produit dans un procédé sans catalyseur, lorsqu'il est utilisé dans le procédé de l'invention.
[0028] Dans un mode de réalisation, le macrodiol a un poids moléculaire compris entre 1000 et 3000 g / mol, par ex. entre 1200-2600 g / mol. Par exemple des implants de ménisque, des échafaudages à base de macrodiols ayant un poids moléculaire de préférence compris entre 1400 et 2200 g / mol, comme par ex. 1500-1700 g / mol ont donné de bons résultats.
[0029] Un diisocyanate doit être compris comme un composé ayant la formule OCNR-OCN, dans laquelle R est un radical aliphatique ou cycloaliphatique en C2-C14, de préférence un radical alkylène ou cycloalkylène en C2-C14. Si R est un radical aliphatique, il est préférable que les groupes OCN soient des groupes terminaux. Les radicaux aliphatiques peuvent être linéaires ou ramifiés et sont de préférence linéaires. Plus préférablement, R est un radical aliphatique ou cycloaliphatique en C3-C12, et encore plus préférablement, R est un alkylène en C3 à C6.
[0030] Lorsque les polyuréthannes sont destinés à être utilisés dans des applications biomédicales, les diisocyanates aliphatiques ou cycloaliphatiques sont préférés. Les diisocyanates aliphatiques à utiliser dans le procédé de l'invention comprennent, par exemple, les diisocyanates aliphatiques et cycloaliphatiques connus tels que, par exemple, le 4,4'-dicyclohexaneméthane (H12MDI ou MDI réduit), le
1.4- transcyclohexane-diisocyanate (CHDI), le diisocyanate d'isophorone (IPDI), le
1.6- hexane diisocyanate (HDI) ou le 1,4-butane diisocyanate (BDI).
[0031] Dans des modes de réalisation particulièrement préférés, l'agent d'allongement de chaîne est un diol de formule HO-R-OH.
[0032] Des allongeurs de chaîne appropriés comprennent des composés de diol et de diamine. Des diamines appropriées comprennent des diamines aliphatiques comprenant des éthylène, propylène, butane et hexaméthylène diamines; les diamines cycloaliphatiques telles que, par exemple, la 1,4-isophorone diamine et la
1.4- cyclohexane diamine. Un autre exemple de diamine appropriée est la
1.4- butanediamine.
[0033] Par conséquent, l'agent d'allongement de chaîne comprend une diamine. Les diamines peuvent, par exemple, être choisi dans le groupe constitué par l'éthylène, le propylène, le butane, l'hexaméthylène diamines, comme la 1,2-éthylène diamine, le
1.6- hexaméthylène di amine etc., la 1,4-isophorone diamine, la
1,4-cyclohexanediamine et la 1,4-cyclohexanediamine, etc. L'utilisation d'une diamine peut conduire à des polyuréthanes urées ayant de meilleures propriétés mécaniques, par rapport aux polyuréthanes basés sur un allongeur de chaîne diol. Cependant, il a été trouvé qu'avec le procédé de l'invention, les polyuréthanes peuvent être synthétisés avec d'excellentes propriétés mécaniques. Les propriétés mécaniques des polyuréthanes préparés selon le procédé de l'invention sont au moins comparables à celles des polyuréthanes urées de l'état de la technique. L'utilisation d'un diol comme allongeur de chaîne à la place d'une diamine présente l'avantage que les paramètres de la méthode sont plus faciles à contrôler et que le polyuréthane produit est plus facile à mettre en oeuvre. L'utilisation d'un diol comme agent d'allongement de chaîne dans le procédé de l'invention est donc préférée.
[0034] De préférence, les étapes de réalisation du polyuréthane poreux sont réalisées sans de catalyseur.
[0035] La température de réaction dans l'étape (1) est de préférence d'environ 150 ° C. L'achèvement de l'étape réactionnelle (1) peut être surveillé en observant la quantité de composé contenant de l'oxygène n'ayant pas réagi, de préférence la lactone, par exemple en utilisant Hl-RMN. Le macrodiol issu de l'étape (1) est ensuite traité avec du diisocyanate pour fournir un macrodiisocyanate. Un excès de diisocyanate est typiquement utilisé pour diminuer le risque de formation de dimères de macrodiol (deux polyols associés à un diisocyanate) et de trimères (trois macrodiols associés à deux diisocyanates). Dans un mode de réalisation, la température est comprise entre environ 60 et 85 ° C. De préférence, le traitement dans l'étape (2) est effectué pendant une période d’environ 4 heures à environ 6 heures.
[0036] Dans un mode de réalisation, la distillation peut être effectuée à 68 ° C. L'élimination du diisocyanate n'ayant pas réagi par distillation sous pression réduite est préférée. Le macrodiisocyanate est ensuite mis à réagir avec du diol, de préférence à une température d'environ 85 à environ 95 ° C.
[0037] On pense que l'utilisation d'une température plus élevée aide à obtenir les polymères de masse moléculaire plus élevée. La quantité de diol qui doit être ajoutée est calculée comme macrodiol: diol chain extender.
[0038] Dans un mode de réalisation, l'étape (3), l'étape d'extension de chaîne, est réalisée à une température comprise entre environ 50 et 100 ° C. En solution, une température plus élevée peut être choisie, par ex. 80 ° C-150 ° C, ce qui dépend de la concentration. Par exemple, lorsque dans la polymérisation en masse est effectuée à 80 ° C, et donne un polymère ayant un poids moléculaire suffisant, on a trouvé qu'en solution à une concentration de 50%, à une température de 80 ° C, le polymère résultant avait un poids moléculaire inférieur. La température ou la concentration du polymère dans le solvant peut être augmentée pour obtenir de bons résultats.
[0039] L'avantage des implants poreux est que la croissance du tissu est possible dans les pores. Pour favoriser la croissance du tissu, les échafaudages poreux ont de préférence une structure poreuse interconnectée qui peut être créée par lixiviation particulaire.
[0040] Le diamètre de l'interconnexion entre les pores est préférable de plus de 30 μιη. En général, les mousses à utiliser en tant qu'échafaudages poreux dans des implants corporels peuvent être fabriquées de diverses manières connues dans la technique, telles que la lyophilisation / la lixiviation particulaire. Ces techniques comprennent habituellement une étape dans laquelle le polymère est dissous dans un solvant approprié et l'addition d'un non-solvant (dans lequel le polymère ne se dissout pas) et l'addition d'un matériau particulaire, habituellement un matériau cristallin tel qu'un sel, en tant que porogène. Il est essentiel que le matériau particulaire ne se dissolve pas dans le solvant et le non-solvant utilisé. La porosité et la structure de l'échafaudage poreux sont déterminées par la concentration du polymère dans la solution et par la quantité et la taille des particules de la matière particulaire ajoutée.
[0041] Ainsi, un échafaudage poreux comprenant un polyuréthane (préparé par le procédé) fait également partie du procédé.
[0042] Spécifiquement, cette méthode fournit une manière contrôlable et reproductible de fabriquer un échafaudage poreux à partir d'un élastomère qui est particulièrement approprié pour une utilisation avec les polyuréthannes (produits par le procédé).
[0043] Le procédé de fabrication d'un échafaudage poreux selon l'invention est basé sur la constatation qu'un échafaudage poreux avec d'excellentes propriétés peut être obtenu lorsqu'une solution est utilisée dans laquelle, lors du refroidissement, une séparation de phase liquide-liquide se produit (à une température Tliq), avant la cristallisation du polymère (à la température de cristallisation, Tcp, de l'élastomère) ou du solvant (ou du mélange solvant / non-solvant) (à la température de cristallisation, Te, s, de la solvant (ou mélange solvant / non-solvant) [0044] Comme la séparation de phase se produit avant la cristallisation, on obtient une très bonne structure poreuse qui est fixée (stabilisée) lorsque le polymère ou le solvant cristallise. Particulièrement approprié pour une utilisation avec des polymères qui cristallisent en solution.
[0045] Le présent procédé propose donc un procédé de fabrication d'un échafaudage poreux à partir d'un polymère, comprenant les étapes consistant à: 1) fournir une solution homogène de e polymère dans un solvant dans lequel la combinaison polymère-solvant est choisie de telle sorte que pour la combinaison choisie, la séparation liquide-liquide se produit, lors du refroidissement, à une température (Tliq) supérieure à la température de cristallisation du polymère (Te, p) ou le solvant (Te, s), 2) ajouter une matière particulaire insoluble dans le solvant, 3) refroidir le mélange obtenu en 2) à une vitesse permettant la séparation des phases liquide-liquide la morphologie souhaitée du micropore pour l'échafaudage poreux, à une température inférieure à la température de cristallisation du polymère (Te, p) ou du solvant (Te, s), d) lavage du mélange obtenu en 3) avec un non-solvant, dans lequel le polymère est insoluble, mais dans lequel le matériau particulaire peut être dissous, à une température inférieure à la température de fusion du polymère en solution (Tm, p) ou à une température inférieure à la température de fusion du solvant (Tm, s), un temps suffisant pour permettre la dissolution du pa ete) recuit de l'échafaudage poreux en traitant le matériau obtenu à l'étape d) avec de la chaleur à une température légèrement supérieure à la température de fusion, par exemple de 1 à 10 degrés au-dessus de la température de fusion [0046] Le procédé concerne également un procédé de fabrication d'un échafaudage poreux à partir d'un polymère, comprenant les étapes consistant à: 1) préparer une solution homogène d'un polymère et d'un solvant; 2) ajouter un matériau porogène à la solution homogène qui n'est pas soluble dans le solvant pour former un mélange homogène du polymère, du solvant et de la matière porogène; 3) refroidir le mélange homogène à une température Tliq pour former un mélange liquide comprenant une phase riche en polymère et une phase de pores de polymère, où Tliq est supérieur à Te, p et supérieur à Te, s; 4) refroidir davantage le mélange liquide à une température inférieure à Te, p pour former l'échafaudage poreux; 5) lavage de l'échafaudage poreux avec un nonsolvant à une température T, où T est inférieur à Tm, p ou inférieur à Tm, s; et 6) recuire l'échafaudage poreux en traitant le matériau obtenu à l'étape d) avec de la chaleur à température.
[0047] Dans les deux modes de réalisation de l'invention décrits ci-dessus, l'utilisation de l'étape de traitement thermique de recuit crée un échafaudage plus résistant avec une structure de pores qui est améliorée par rapport aux échafaudages poreux décrits précédemment. Cette étape de traitement thermique de recuit comme dernière étape du procédé de préparation d'un tel échafaudage poreux conduit à la coalescence de très petits pores, tels que par exemple ceux ayant un diamètre inférieur à 1 micron, en des pores plus grands. Cela fournit une résistance mécanique et des propriétés à l'échafaudage supérieures par rapport à l'échafaudage ayant une structure de pores plus petite.
[0048] Dans un mode de réalisation préféré, en particulier en ce qui concerne des applications en tant que ménisque, etc., le polymère qui est utilisé comprend un élastomère ou des combinaisons d'élastomères. Les polymères (en général), ou les élastomères, qui peuvent être utilisés dans les procédés de fabrication d'un échafaudage poreux selon l'invention sont les polymères, qui peuvent être dissous dans un solvant. Dans un autre mode de réalisation préféré, les procédés de fabrication d'un échafaudage poreux selon l'invention concernent des polyuréthannes ou polyuréthanesurées (élastomères ou non), que l'on peut obtenir selon le procédé de préparation d'un polyuréthane selon l'invention. Il est préféré que la séparation de phase liquide-liquide se produise avant que le polymère en solution ne cristallise ou avant le solvant (mélange de solvants), nd non-solvants) cristallise. Lorsque la température à laquelle le polymère en solution cristallise est supérieure à la température de cristallisation du solvant, il est préférable que Tliq> Te, p. Lorsque la température à laquelle le polymère en solution cristallise est inférieure à la température de cristallisation du solvant, il est préférable que Tliq> Te, s. En effet, soit à Te, p ou Te, la structure est fixe et que lors du lavage dans un non-solvant pour le polymère, la structure ne change plus. Il est donc préférable que la séparation des phases liquide-liquide ait lieu avant la fixation de la structure, qui peut être soit le résultat de la cristallisation du polymère en solution de cristallisation du solvant. Cette méthode fournit avantageusement des échafaudages poreux qui peuvent, par ex. Les échafaudages ont une bonne porosité et une interconnexion élevée, permettant ainsi la croissance tissulaire, une force (déchirure) élevée et un module de compression élevé pour faire face aux forces, que l'implant éprouve. L'échafaudage poreux préparé selon l'un quelconque des deux procédés décrits cidessus est plus efficace pour la croissance des vaisseaux sanguins et des cellules que les échafaudages poreux décrits précédemment en raison de sa structure de pores particulière. Considérant que les petits pores sont nuisibles à la résistance mécanique car ils agissent comme des concentrateurs de contraintes, la réduction de la quantité des petits pores dans l'échafaudage poreux améliore les propriétés mécaniques sur ces échafaudages poreux dans lesquels ces pores plus petits restent présents.
[0049] Le renforcement par des collagènes Collplant peut créer un échafaudage poreux encore plus fort. Dans le procédé de préparation d'un échafaudage poreux tel que décrit ici, des fibres de collagène Collplant peuvent être ajoutées au mélange homogène préparé à l'étape 2) des procédés de l'invention.
[0050] Les fibres de collagène Collplant peuvent être orientées de manière à simuler la structure fibreuse native du collagène.
[0051] Dans un autre mode de réalisation, de telles fibres de collagène sont incorporées dans l'échafaudage poreux tout en s'étendant à partir de l'échafaudage poreux.
[0052] D’autres fibres appropriées peuvent être utilisées : les urées de polyuréthanne ou de polyuréthanne préparées selon les procédés décrits ici ou tout autre polyuréthane, polyuréthane-urée, ou fibre utile dans des applications médicales.
[0053] Des structures poreuses avec des porosités supérieures ayant une porosité de 70 ou 80% pourraient être obtenus. Le refroidissement à une température d'environ 20 ou -18 ° C donne de bons résultats.
[0054] Le solvant ou le mélange de solvants et le matériau formant des pores doivent être lavés à une température inférieure à la température de fusion du diluant de polymère, Tm. Des agents de lavage appropriés pour des solvants tels que le DMSO, le NMP, le
DMF et le dioxane mélangés avec de l'eau non-solvant, de l'éthanol ou de l'eau et de l'éthanol. Lorsque l'on utilise des non-solvants polaires tels que l'éther diéthylique, l'hexane, l'éthanol est un agent de lavage approprié. L'eau peut toujours être un bon agent de lavage, mais doit être mélangée avec une certaine quantité d'éthanol pour assurer le mélange du non-solvant dans les agents de lavage. Lorsque des solvants tels que le chloroforme sont utilisés et par exemple l'éthanol, l'hexane ou le pentane sont utilisés comme non-solvants, et un agent de lavage approprié est l'éthanol. Dans la seconde étape, le matériau porogène est éliminé par lavage. Il est préférable que l'agent porogène soit soluble dans l'agent de lavage mais que le polymère ne se dissolve pas dans l'agent de lavage (non-solvant pour le polymère). Un agent de lavage approprié pour éliminer par exemple le saccharose ou le NaCl, le saccharose ou le glucose est l'eau. Le mélange de solvants et le mélange formant des pores peuvent également être lavés immédiatement lorsqu'ils sont tous deux solubles dans l'agent de lavage. Le procédé de fabrication d'échafaudages poreux est particulièrement approprié pour préparer des échafaudages poreux des polyuréthanes et d polyuréthanes-urées (fabriquées selon le procédé). Les solvants appropriés pour les polyuréthannes et les polyuréthanes-urées sont le DMSO, le DMF, le NMP, le crésol, le 1,4-dioxane, le chloroforme.
[0055] Dans un mode de réalisation préféré du procédé, le lavage est effectué successivement dans de l'eau / éthanol 80/20, de l'éthanol / eau 95/5 et de l'éther diéthylique ou de l'hexane ou du pentane. Il a été constaté que, pour les échafaudages poreux à base de polyuréthanes à base de poly (ε-caprolactone), la formation de peau pouvait être évitée lorsque le lavage était successivement eau / éthanol 80/20, éthanol / eau 95/5 et éther diéthylique. ou l'hexane ou le pentane.
[0056] Dans des modes de réalisation particulièrement préférés, un échafaudage poreux est préparé à partir d'un polymère de polyuréthane selon l'invention, par les étapes (a) à (d) ci-dessous: (a) Préparation d'une solution homogène du polyuréthane, de préférence d'environ 30% à environ 45% (v / v), plus préférablement d'environ 36% (v / v) du polyuréthane, dans un solvant approprié (par exemple, NMP, crésol, diméthylacétamide ou DMSO, de préférence DMSO). Le polyuréthane et le solvant sont agités pendant une période de temps pendant laquelle le poids moléculaire du polymère augmente. Il est préférable que le polymère ait une viscosité élevée tout en restant soluble dans le solvant. Cependant, il est préférable que la viscosité n'augmente pas au point que le non-solvant ne peut pas être complètement mélangé dans la solution de polymère. La solution de polymère est de préférence agitée à une température élevée d'environ 60 ° C à environ 90 ° C, de préférence d'environ 80 ° C, pendant environ 1 à 6 heures, et plus préférablement d'environ 2 à 5 heures (b) Un non-solvant de préférence de 5% à 20%, de préférence de 5% à 10%, de préférence de 5% à environ 10%, de préférence de 5% à environ 10%, de préférence de 5% à environ 30% (v / v), solution de polymère et le mélange résultant est homogénéisé pendant environ 10-30 minutes. Il est préférable que l'eau soit ajoutée rapidement et que le mélange résultant ne soit pas laissé sous agitation trop longtemps. Sans être limité par la théorie, on pense que, en raison de la présence de groupes NCO n'ayant pas réagi qui réagissent avec l'eau, l'eau agit comme un agent d'allongement de chaîne. Les groupes NCO n'ayant pas réagi peuvent réagir avec l'eau pour former des groupes amine, qui ont une réactivité plus élevée avec les groupes NCO qu'avec le groupe OH. Lors de l'addition d'eau, des liaisons d'urée sont ainsi formées (NCO avec une réaction amine) qui contribuent à la résistance du polymère. (C) Un matériau porogène est ajouté à la solution homogène qui n'est pas soluble dans le solvant pour former un mélange homogène du polymère, du solvant et du matériau porogène. Le matériau formant des pores peut être ajouté à une concentration d'environ 100% à environ 300% (poids / volume) (poids de matériau porogène et volume de solution de polymère (avec non-solvant)), de préférence d'environ 200% à environ 250 Le matériau porogène peut être un sel, par exemple NaCl, KC1, CaC12, MgC12, du sucre ou une combinaison de ceux-ci, de préférence la matière porogène est du sucre. Le matériau porogène peut être chauffé à environ 50 ° C à environ 140 ° C, de préférence à environ 80 ° C à environ 90 ° C. (d) Le mélange visqueux est versé dans un moule et refroidi rapidement par trempe dans un bain de glace (environ 0 ° C) et ensuite transféré dans un congélateur (environ -18 ° C). (e) L'article résultant est lavé avec un non-solvant, le polymère est insoluble, mais dans lequel le matériau particulaire peut être dissous. [00133] f) Le matériau lavé est traité thermiquement pour recuire l'échafaudage poreux. Le traitement thermique est à une température légèrement supérieure à la température de fusion. La plage de température et la durée du traitement thermique affecteront grandement les propriétés finales de l'échafaudage final. Les plages de températures préférées vont de 1 à 10 ° C au-dessus de la température de fusion et de 1 à 20 minutes. De préférence, le solvant dans l'étape a) est le DMSO et l'agent porogène dans l'étape c) est le sucre, par exemple le glucose, le saccharose ou les dextranes.
[0057] Dans un autre mode de réalisation de la présente invention, il est proposé une mousse comprenant du polyuréthane ayant un poids moléculaire moyen, d'environ 110 kg / mol à environ 240 kg / mol, un module de compression d'environ 50 kPa à environ 1500 kPa et une résistance à la déchirure supérieure à 3 N / mm. De préférence, la mousse a une flexibilité de préférablement d'environ 300% à environ 400%. De préférence, la densité de la mousse est d'environ 0,1 à environ 0,4 g / cm3, plus préférablement d'environ 0,22 ± 0,04 g / cm3.
[0058] Dans un mode de réalisation, le polymère de polyuréthane dans la mousse de la présente invention a un poids moléculaire moyen de 140 kg / mol à environ 240 kg / mol.
[0059] Dans un autre mode de réalisation, la mousse a un module de compression compris entre environ 1200 kPa et environ 1500 kPa.
[0060] Dans un mode de réalisation, la mousse de la présente invention a une résistance à la déchirure d'environ 3 N / mm ou plus, de préférence de 3 à 25 N / mm. Dans un mode de réalisation, la mousse de la présente invention a une flexibilité (déformation à la rupture) d'environ 300% à environ 500%.
[0061] Dans un mode de réalisation, la mousse de la présente invention a une densité d'environ 0,1 à environ 0,4 g / cm3.
[0062] Dans un mode de réalisation préféré, la densité est de 0,22 ± 0,04 g / cm3. La mousse biocompatible de la présente invention fournit un échafaudage pour la formation de cartilage dans un organisme humain. La formation du cartilage peut être améliorée en assurant des conditions de traitement qui conduisent à un modèle de surface plus chondrogène. La conception de l'échafaudage poreux est que la taille, la forme et la géométrie des pores dans l'échafaudage poreux fournissent une excellente base pour la formation du cartilage.
[0063] En outre, l'échafaudage poreux lui-même peut incorporer des facteurs de croissance ou d'autres agents qui amélioreront la formation du cartilage. De tels agents peuvent être incorporés dans l'échafaudage poreux pendant le procédé de fabrication ou l'échafaudage poreux peut être revêtu de tels agents améliorant la croissance. Des agents améliorant la croissance appropriés sont des facteurs de croissance, des cellules entières, des vitamines (par exemple la vitamine C), ou des agents pro-angiogéniques (par exemple des ions Cu2 +) pour améliorer la formation de vaisseaux sanguins.
Réalisation du collagène Collplant ® [0064] Dans un mode de réalisation, l’objet de l’invention est un implant méniscal de remplacement du ménisque, en composite de polyuréthane selon la réalisation décrite cidessus, résumé du brevet n° avec modification de sa forme (décrit ci-dessous), mélangé à des couches de fibres de collagène non humain non animal, collagène provenant de plants de tabacs génétiquement modifiés, ou Rh Collagène (laboratoire Collplant, Israël), similaire au collagène humain, sans prions, ni de germe pathogène, ni allergène, ni réponse immunologique.
[0065] La production de RhCollagen de Collplant (collagène humain recombinant) commence lorsque des semis de plants de tabac génétiquement modifiés avec cinq gènes humains essentiels à la production de collagène sont distribués dans des serres qualifiées en Israël, où ils sont cultivés jusqu'à maturité, ce qui prend environ huit semaines. Les feuilles de tabac sont ensuite récoltées et transformées en un extrait qui subit une purification jusqu'à la production du produit final de rhCollagène. Le produit résultant, le collagène humain vierge, sont les caractéristiques les plus importantes de la production végétale.
[0066] Le RhCollagène a démontré une fonction biologique supérieure par rapport à tout collagène dérivé de tissu, que ce soit à partir de tissus animaux ou humains selon les données publiées dans des publications scientifiques examinées par des pairs. Le RhCollagen peut être fabriqué sous différentes formes, formes et viscosités, y compris les gels, pâtes, éponges, feuilles, membranes, fibres et couches minces, qui ont tous été testés in vitro et sur des modèles animaux et prouvés supérieurs aux produits dérivés de tissus.
[0067] En raison de son homogénéité, rhCollagen peut produire des fibres et des membranes de haut ordre moléculaire, ce qui signifie que toutes les molécules sont orientées dans le même sens, ce qui permet la formation de produits de réparation tissulaire avec des propriétés physiques distinctives, notamment une meilleure résistance à la traction due à l'alignement des fibres de collagène, de transparence, et la capacité à atteindre des concentrations élevées de collagène à de faibles viscosités [0068] Le collagène humain recombinant de type I, rhCollagen, est identique au collagène de type I produit par le corps humain. Le graphique ci-dessous illustre les différences structurelles entre le rhCollagen produit avec notre technologie exclusive à base de plantes et les collagènes dérivés de tissus actuellement commercialisés.
[0069] Les principaux avantages des produits utilisant le rhCollagène, par rapport à ceux utilisant du collagène dérivé d'animaux ou de tissus cadavériques humains, comprennent:
[0070] [0071]
Collagen
Partially denatured (crosslinked)
Low cell binding
SWrtWMifiei
Partially functional 3-D matrix
Thick fibersrtow surface area
Slow cell proliferation and slow tissue repair
Foreign body response fÔoàllOSIiWi
Inflammation
Fast cell proliferation and fast tissue repair [0072] Le RhCollagène a une fonction biologique supérieure par rapport au collagène dérivé de tissu animal ou humain et a un certain nombre de caractéristiques physiques utiles, y compris la stabilité thermique ou la résistance à la décomposition à haute température, et une triple hélice primitive, selon des publications. La structure en triple hélice du collagène est formée lorsque deux chaînes protéiques α 1 et une chaîne protéique a 2 s'enroulent ensemble selon un axe commun. Dans la formation de rhCollagène, cette structure est réalisée sans modifications qui peuvent conduire à des défauts dans la structure de la triple hélice, conduisant ainsi à une triple hélice immaculée identique à la forme trouvée dans la nature. Une triple hélice immaculée permet une liaison supérieure, ce qui accélère la prolifération des cellules humaines primaires. Echafaudages Scaffold de collagène de rhCollagen endothéliale, fibroblaste et fixation et prolifération de cellules de kératinocytes.
[0073] Dans tous les types de cellules testés, la prolifération cellulaire était significativement meilleure dans les échafaudage faits de rhCollagène que dans les échafaudages disponibles dans le commerce faits de collagène bovin. La prolifération cellulaire accélérée obtenue avec le rhCollagen entraîne une cicatrisation plus rapide, et une régénération tissulaire de meilleure qualité.
[0074] Le rhCollagène pur n'induit pas de réponse immunogène, alors que les impuretés provenant de la source de collagène dérivé de tissu peuvent conduire au rejet du système immunitaire. Des études in vitro réalisées dans le cadre d'une collaboration académique ont démontré que le rhCollagène incubé avec les macrophages THP1 activés produit des taux significativement plus bas de cytokines inflammatoires par rapport au collagène bovin. Cela démontre que le collagène dérivé de l'animal peut provoquer une réaction du corps étranger non observée avec rhCollagen, ce qui retarde la cicatrisation et augmente les cicatrices. En outre, il n'y a pas d'effets secondaires potentiels dans la croissance des tissus, car il n'y a pas de résidus de croissance. Les facteurs proviennent des tissus extraits. En outre, avec le collagène dérivé de tissu, il est possible que l'animal ou l'humain à partir duquel le collagène a été produit ait été infecté par un virus, un prion ou un autre agent pathogène. Avec le rhCollagen, il n'y a aucun risque de transmission de maladies et de pathogènes.
[0075] Puisque rhCollagen de CollPlant est synthétisé par cinq gènes humains dans des plants de tabac produisant des molécules pures qui sont répétables et identiques au collagène humain de type I, il est plus homogène que le collagène dérivé de sources tissulaires animales ou humaines. Le haut niveau d'homogénéité de notre rhCollagen permet la formulation de concentrations extrêmement élevées de collagène soluble de type I en triple hélice, jusqu'à 150-200 mg / ml, ce qui est au moins 10 à 100 fois plus élevé que la concentration obtenue avec du collagène dérivé de tissu. La forte concentration de collagène monomère homogène est particulièrement importante lorsque des fibres de collagène solides sont nécessaires pour les échafaudages
3D. L'homogénéité de notre rhCollagen nous permet d'élaborer des produits cohérents et reproductibles avec un taux de dégradation contrôlé qui peut être optimisé pour l'indication ciblée.
[0076] En raison de la capacité de CollPlant à contrôler la protéine au niveau moléculaire, il est possible d'utiliser le rhCollagen pour produire des produits avec des caractéristiques physiques uniques, ainsi qu'une haute répétabilité, ce qui n'est pas possible avec le collagène dérivé de tissu. Par rapport au collagène dérivé de tissu, les membranes de rhCollagène ont montré une meilleure stabilité thermique, une meilleure résistance à la traction due à l'alignement des fibres de collagène, et des niveaux plus élevés de transparence.
[0077] Le Rh Collagène est autorisé pour son utilisation humaine par 1ΈΜΑ (Europe) et la FDA (USA)
Le composite Polyuréthane-Rh Collagène [0078] Dans un mode de réalisation, l’implant méniscal est construit avec le polyuréthane et le Rh Collagène, par fusion par température et compression.
[0079] Une imprimante 3D permet la fabrication de l’implant méniscal selon la forme décrite ci-après, avec un seul élément pour l’interne et l’externe.
[0080] Cet implant composite est supérieur à l’implant polyuréthane isolé : il possède une résistance plus élevée à la traction et à la pression ; une plus haute résistance à la déchirure et à la traction des points de suture ; une plus grande souplesse.
[0081] Surtout, l’implant méniscal composite polyuréthane-Rh Collagène garde son poids moléculaire plus de trois mois ; se colonise plus rapidement par du tissu cartilage et protéoglycans grâce à la présence et la structure homogène du collagène, et permet un bon résultat clinique à long terme et plus régulier, avec une restauration du ménisque et du cartilage lorsque l’implant méniscal est utilisé dans l’arthrose du genou évoluée grade 3 ou 4.
[0082] Sur la base de ces résultats cliniques à long terme du polyuréthane, et des tests du collagène issu de plantes, l'implant composite de ménisque d'échafaudage scaffold étudié constitue une option de traitement sûre et viable pour les déchirures irréparables et le remplacement du ménisque, et du traitement de l’arthrose grave du genou. De plus, le matériau composite avec du collagène a une plus grande tendance à résister à l’infection avec l’apport rapide de tissus et de cellules, que le polyuréthane seul.
[0083] Les dessins annexés illustrent l’invention : représentent en coupe, le dispositif de l’invention et ses cotes.
[0084] Dans un autre mode de réalisation, des fils de suture sont pré-positionnés et inclus chaque cm pour faciliter la pose
Implant Méniscal Latéral et Médial, uni-latéral
Claims (1)
- RevendicationsProcédé de préparation d'un implant méniscal scaffold (échafaudage) poreux - mousse- comprenant: (a) la préparation d'un mélange d'environ 20% à environ 50% (p / v) du polyuréthanne préparé selon l'une quelconque des revendications dans un solvant approprié pour obtenir une solution; (b) combiner la solution avec un non-solvant pour obtenir un mélange réactionnel; (c) ajouter un matériau porogène non soluble dans le solvant pour obtenir un mélange visqueux; (d) verser le mélange visqueux dans un moule et / ou le refroidir, dans n'importe quel ordre pour obtenir un matériau moulé; (e) laver le matériau moulé avec un non-solvant dans lequel le polymère de polyuréthane est insoluble mais dans lequel le matériau porogène peut être dissous pour obtenir une mousse; et (f) recuire l'échafaudage poreux en traitant le matériau obtenu à l'étape d) avec de la chaleur à une température (paramètres d'expansion) ; et (g) en incorporant et mélangeant le collagène en couches de fibres .Procédé, dans lequel le mélange dans l'étape (a) a une concentration d'environ 30% à environ 45% (en poids / volume) du polyuréthane. Procédé, dans lequel le solvant de l'étape (a) est choisi parmi le DMSO, le DMF, le chloroforme, le 1,4-dioxane, la NMP, le m-crésol ou le diméthylacétamide. Procédé, dans lequel le solvant est le DMSO27. Procédé, dans lequel le non-solvant est de l'eau. Procédé, dans lequel la quantité de non-solvant ajoutée à la solution est comprise entre 5% et 30% (v / v). Procédé, dans lequel la quantité de non-solvant ajoutée à la solution est comprise entre 5% et 10% (v / v). Procédé, dans lequel le matériau porogène est un sucre. Procédé dans lequel les couches de RhCollagène selon le procédé de Collplant sont incorporées dans le polyuréthane poreux.Procédé, dans lequel la mousse est une mousse biocompatible. Mousse composite de polyuréthane et de Rhcollagène (Collplant), dans laquelle la mousse a un poids moléculaire moyen d'environ 110 kg / mole à environ 240 kg / mole ; avec un module de compression de 50 kPa à 1500 kPa ; avec une résistance à la déchirure supérieure à 3 N / mm. Implant méniscal biocompatible préparé à partir de la mousse de polyuréthane et de Rh Collagène de CollplantImplant méniscal biocompatible, dans lequel l'implant biocompatible se dégrade après l'implantation et les produits de dégradation sont biocom patibles.
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Citations (3)
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| US20070186312A1 (en) * | 2004-09-29 | 2007-08-09 | Collplant Ltd. | Collagen producing plants and methods of generating and using same |
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| WO2015134028A1 (fr) * | 2014-03-06 | 2015-09-11 | Orteq Inc | Mousse de polyuréthane destinée à être utilisée dans des implants médicaux |
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2018
- 2018-06-24 FR FR1870742A patent/FR3082726A1/fr not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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Effective date: 20191227 |
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Effective date: 20220205 |
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| FC | Decision of inpi director general to approve request for restoration |
Effective date: 20220621 |
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