FR3071495A1 - NEW PROCESS FOR THE PRODUCTION OF RESORCINOL - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé permettant d'accéder au résorcinol avec d'excellents rendements et puretés, dans des conditions de synthèses douces par hydroxylation du 3-bromophénol catalysée par le cuivre.The present invention relates to a process for accessing resorcinol with excellent yields and purities under mild synthesis conditions by hydroxylation of 3-bromophenol catalyzed by copper.
Description
NOUVEAU PROCEDE DE FABRICATION DU RESORCINOLNEW PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF RESORCINOL
OBJET DE L’INVENTIONOBJECT OF THE INVENTION
La présente invention concerne un procédé d’obtention du 1,3 dihydroxybenzène, aussi nommé résorcinol, permettant d’obtenir des grades de qualité pharmaceutique de ce produit avec notamment de très faibles quantités d’impuretés pour un coût du procédé intéressant. Ce nouveau procédé permet de produire le résorcinol par hydroxylation d’un dérivé 3-halogénophénol catalysée par un complexe de cuivre, sans ligand, en conditions douces de température et de pression avec de très bons rendements et des taux faibles d’impuretés.The present invention relates to a process for obtaining 1,3 dihydroxybenzene, also called resorcinol, making it possible to obtain pharmaceutical grade grades of this product with in particular very small amounts of impurities at an attractive cost of the process. This new process makes it possible to produce resorcinol by hydroxylation of a 3-halophenol derivative catalyzed by a copper complex, without ligand, under mild conditions of temperature and pressure with very good yields and low levels of impurities.
Le résorcinol est utilisé industriellement ou scientifiquement comme intermédiaire de synthèse ou comme brique élémentaire dans la synthèse de polymères, dans la santé humaine, animale, ou végétale ainsi que dans bien d’autres domaines.Resorcinol is used industrially or scientifically as a synthetic intermediate or as an elementary brick in the synthesis of polymers, in human, animal, or plant health as well as in many other fields.
La plus grande partie de la production du résorcinol est obtenue de manière industrielle par deux voies de synthèse à savoir : la disulfonation du benzène et l’hydroperoxydation du méta-diisopropylbenzène (m-DIPB). Ces deux voies de synthèse bien qu’économiquement intéressantes nécessitent cependant de très lourds investissements liés à des conditions de synthèse dures (hautes pressions et/ou hautes températures et/ou produits dangereux tels que la soude, l’acide phosphorique, l’ammoniac liquide...) et ne permettent pas d’obtenir directement un produit de grade pharmaceutique. Notons tout particulièrement la présence de goudrons résultant de la formation d’oligomères du résorcinol, et nécessitant une purification ultérieure afin de satisfaire aux exigences réglementaires des divers domaines d’application notamment en vue d’une application pharmaceutique.Most of the production of resorcinol is obtained industrially by two synthetic routes, namely: the disulfonation of benzene and the hydroperoxidation of meta-diisopropylbenzene (m-DIPB). These two synthetic routes, although economically interesting, however, require very heavy investments linked to harsh synthetic conditions (high pressures and / or high temperatures and / or dangerous products such as soda, phosphoric acid, liquid ammonia ...) and do not allow a pharmaceutical grade product to be obtained directly. Note in particular the presence of tars resulting from the formation of resorcinol oligomers, and requiring subsequent purification in order to meet the regulatory requirements of the various fields of application, in particular for pharmaceutical application.
Les unités industrielles pour la fabrication de tels produits sont des unités de grande capacité de production de manière à amortir les investissements et moins de 1% de leur capacité serait utilisé pour des applications pharmaceutiques. Or, pour de telles applications, il est nécessaire que le procédé soit maîtrisé selon des Bonnes Pratiques de Fabrication. Mais il n’est pas raisonnablement concevable de convertir de telles unités à de telles pratiques pour satisfaire une part si infime du marché.The industrial units for the manufacture of such products are large production capacity units so as to recoup the investments and less than 1% of their capacity would be used for pharmaceutical applications. However, for such applications, it is necessary that the process is mastered according to Good Manufacturing Practices. But it is not reasonably conceivable to convert such units to such practices to satisfy such a tiny share of the market.
La mise au point d’un procédé de production du résorcinol permettant d’obtenir à moindre coût, dans des conditions douces des grades de résorcinol de qualité BPF (Bonnes pratiques de Fabrication) ou CGMP (« Current Good Manufacturing Practices ») est donc très intéressante notamment dans les domaines d’applications pharmaceutiques ou alimentaires. En effet, un procédé par lots (« batch ») et non continu, praticable dans des unités polyvalentes présenterait l’intérêt d’être maîtrisable à faible coût.The development of a resorcinol production process making it possible to obtain, at low cost, under mild conditions, grades of resorcinol of BPF (Good Manufacturing Practices) or CGMP (Current Good Manufacturing Practices) quality is therefore very particularly interesting in the fields of pharmaceutical or food applications. Indeed, a batch process, which is not continuous, practicable in multi-purpose units would have the advantage of being controllable at low cost.
ETAT DE L’ARTSTATE OF THE ART
D’autres voies de synthèse, que celles les plus exploitées industriellement, ont été proposées pour produire le résorcinol par exemple : l’hydrolyse de la métaphénylène diamine (MPDA), la cyclisation céto-acide et déshydrogénation, l’oxydation de la cyclohexanone...Other synthetic routes, than those most used industrially, have been proposed for producing resorcinol for example: hydrolysis of metaphenylene diamine (MPDA), keto-acid cyclization and dehydrogenation, oxidation of cyclohexanone. ..
Parmi ces autres voies de synthèse, de nombreuses recherches ont porté sur les réactions d’hydroxylation par voie catalytique de composés halogénés pour obtenir différents phénols dont le résorcinol.Among these other synthetic routes, a great deal of research has focused on catalytic hydroxylation reactions of halogenated compounds to obtain various phenols, including resorcinol.
Différents systèmes catalytiques ont ainsi été testés pour obtenir le résorcinol par hydroxylation.Different catalytic systems have thus been tested to obtain resorcinol by hydroxylation.
La catalyse par le palladium ou ses dérivés a ainsi fait l’objet de dépôts de brevets ou de publications comme par exemple dans la communication de K. W. Anderson (J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10694-10695). Cependant, le palladium et ses dérivés sont des catalyseurs qui sont économiquement peu rentables du fait de leur coût et de leur grande toxicité.Catalysis by palladium or its derivatives has thus been the subject of patent or publication filings, for example in the communication by K. W. Anderson (J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10694-10695). However, palladium and its derivatives are catalysts which are economically unprofitable because of their cost and their high toxicity.
L’hydroxylation par catalyse au cuivre a naturellement fait, elle aussi, l’objet de nombreuses publications ou dépôts de brevet notamment du fait du moindre coût des catalyseurs à base de cuivre par rapport au palladium et de leur plus faible toxicité.Hydroxylation by catalysis with copper has naturally also been the subject of numerous publications or patent applications, in particular because of the lower cost of copper-based catalysts compared to palladium and their lower toxicity.
Ainsi l’équipe de M. Taillefer (FR2946339A1) obtient les composés aryle halogénés selon le schéma réactionnel décrit ci-dessous (schéma 1) :Thus, the team of M. Taillefer (FR2946339A1) obtains the halogenated aryl compounds according to the reaction scheme described below (scheme 1):
Schéma 1 où R est choisi parmi les groupes à effet inductif accepteur et les groupes à effet mésomères donneurs ;Scheme 1 where R is chosen from groups with inductive acceptor effect and groups with donor mesomeric effect;
où M est choisi parmi les cations alcalins ou alcalinoterreux ;where M is chosen from alkali or alkaline earth cations;
où X est un atome d’halogène ;where X is a halogen atom;
où r est compris entre 0 et 5 où le ligand L est choisi parmi les composés de formule (I)where r is between 0 and 5 where the ligand L is chosen from the compounds of formula (I)
Formule IFormula I
Dans lequel X’ et X” sont choisis parmi l'atome d'azote, le groupe C=O, le groupe OS et le groupe C-OH. R1 à R8 représentent un groupe H, un groupe hydrocarboné, une amine ou un groupe hydroxyle.In which X ’and X” are chosen from the nitrogen atom, the group C = O, the group OS and the group C-OH. R1 to R8 represent an H group, a hydrocarbon group, an amine or a hydroxyl group.
Dans J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13493-13496, S Xia rapporte les très bons rendements obtenus dans la synthèse de différents phénols par hydroxylation d’halogénure d'hétéroaryles en conditions douces avec un système catalytique formé d’une combinaison d’acétylacétonate de cuivre Cu(acac)2 avec le N,N'-bis(4-hydroxyl-2,6-diméthylphényl)oxalamide (BHMPO) utilisé comme ligand. Les réactions sont réalisées à relativement basses températures entre 60 et 130°C, avec de bons rendements et des taux de charges catalytiques faibles (0.5 mol% de Cu).In J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13493-13496, S Xia reports the very good yields obtained in the synthesis of different phenols by hydroxylation of heteroaryl halide under mild conditions with a catalytic system formed by a combination of copper acetylacetonate Cu (acac ) 2 with N, N'-bis (4-hydroxyl-2,6-dimethylphenyl) oxalamide (BHMPO) used as ligand. The reactions are carried out at relatively low temperatures between 60 and 130 ° C, with good yields and low catalytic charge rates (0.5 mol% of Cu).
Dans J. Org. Chem., 2013, 78 (11), pp 5804-5809, Y. Xiao décrit une nouvelle méthode d’hydroxylation de iodures et de bromures d’aryle employant 6 équivalents de NaOH, en présence du système catalytique Cu(OH)2 / acide glycolique et dans un mélange DMSO/H2O à 120°C en tube scellé. Dans ces conditions, le résorcinol a pu être obtenu avec un rendement de 90% en partant du 3-iodophénol.In J. Org. Chem., 2013, 78 (11), pp 5804-5809, Y. Xiao describes a new method for the hydroxylation of iodides and aryl bromides using 6 equivalents of NaOH, in the presence of the catalytic system Cu (OH) 2 / glycolic acid and in a DMSO / H 2 O mixture at 120 ° C in a sealed tube. Under these conditions, resorcinol could be obtained with a yield of 90% starting from 3-iodophenol.
D’autres résultats d’hydroxylation catalytique au cuivre pour obtenir le résorcinol à partir de composés dihalogénés ont aussi été publiés, mais là encore en condition dures ou en présence d’un ligand.Other results of catalytic copper hydroxylation to obtain resorcinol from dihalogenated compounds have also been published, but again in hard condition or in the presence of a ligand.
- Par exemple, dans US3413341 est décrite la synthèse du résorcinol via une hydroxylation du méta-dichlorobenzène, catalysée par l’oxyde de cuivre(l). Cette synthèse qui conduit à l’obtention de la molécule cible avec une sélectivité modérée de 85.5%, s’effectue cependant dans un autoclave sous pression, où l’eau (le solvant de la réaction) est chauffée à 325°C .- For example, in US3413341 is described the synthesis of resorcinol via a hydroxylation of meta-dichlorobenzene, catalyzed by copper oxide (1). This synthesis, which leads to the obtaining of the target molecule with a moderate selectivity of 85.5%, is however carried out in an autoclave under pressure, where the water (the solvent for the reaction) is heated to 325 ° C.
- Un autre exemple est donné par K. Takur, dans Chem. Commun., 2011, 6692-6694, où est décrite une synthèse du résorcinol à partir du 1,3diodobenzène catalysée par l’acétate de cuivre(ll) en conditions douces mais en présence d’une quantité sub-stœchiométrique D-Glucose qui joue le rôle de ligand.- Another example is given by K. Takur, in Chem. Commun., 2011, 6692-6694, which describes a synthesis of resorcinol from 1,3diodobenzene catalyzed by copper (II) acetate under mild conditions but in the presence of a sub-stoichiometric amount of D-Glucose which plays the role of ligand.
Cet état de l’art des procédés de production du résorcinol par hydroxylation d’halogénure d’aryles par catalyse au cuivre met en avant l’importance de la présence d’un ligand dans l’utilisation du catalyseur ou bien des conditions de synthèse dures (haute température et/ou haute pression) pour obtenir de bons rendements.This state of the art in the production of resorcinol by hydroxylation of aryl halide by copper catalysis highlights the importance of the presence of a ligand in the use of the catalyst or of harsh synthesis conditions. (high temperature and / or high pressure) to obtain good yields.
Cependant quelques publications montrent qu’il est possible de s’affranchir de la présence du ligand ou des conditions dures :However, some publications show that it is possible to overcome the presence of the ligand or harsh conditions:
- soit en utilisant un support catalytique comme l’a montré le groupe de Lee (Eur. J. Org. Chem. 2011, 7288-7293). Il a décrit l’hydroxylation d’iodures d’aryle promue par l’utilisation de l’oxyde de cuivre(ll) (1 %mol) imprégné sur une silice mésoporeuse, employant 4 équivalents de CsOH.H2O dans un mélange DMSO/H2O à 120°C en tube scellé. Dans ces conditions et à partir du 3-iodophénol, le résorcinol a pu être isolé avec un rendement de 90%.- Or by using a catalytic support as shown by the group of Lee (Eur. J. Org. Chem. 2011, 7288-7293). He described the hydroxylation of aryl iodides promoted by the use of copper (II) oxide (1 mol%) impregnated on a mesoporous silica, using 4 equivalents of CsOH.H 2 O in a DMSO mixture. / H 2 O at 120 ° C in a sealed tube. Under these conditions and from 3-iodophenol, resorcinol could be isolated with a yield of 90%.
- soit en utilisant des conditions particulières de synthèse : haute pression comme dans le brevet US 3413341 ou en assistant la catalyse par des ultrasons comme dans la publication de C. Kormos (Tetrahedron, 2006, 62, 4728-4732).- Either by using specific synthesis conditions: high pressure as in US patent 3413341 or by assisting catalysis by ultrasound as in the publication by C. Kormos (Tetrahedron, 2006, 62, 4728-4732).
La demanderesse a donc trouvé qu’il était possible, de manière surprenante, de produire du résorcinol par hydroxylation catalytique en présence d’halogénure de cuivre, d’un dérivé halogénophénol de type 3-bromophénol, 3iodophénol, ou 3-chlorophénol, avec de bons rendements et des taux faibles d’impuretés, sans ligand, en choisissant précisément les conditions douces de température et de pression, sans apport énergétique autres (pas d’ultrasons) et sans support de catalyse particulier. L’avantage d’un tel procédé par rapport à tous ceux cités précédemment est qu’il est extrapolable simplement dans des réacteurs agités sous pression atmosphérique et conduit à des dihydroxybenzènes de grande pureté.The Applicant has therefore found that it was surprisingly possible to produce resorcinol by catalytic hydroxylation in the presence of copper halide, a halophenol derivative of the 3-bromophenol, 3iodophenol, or 3-chlorophenol type, with good yields and low levels of impurities, without ligand, by choosing precisely the mild conditions of temperature and pressure, without other energy supply (no ultrasound) and without particular catalysis support. The advantage of such a process compared to all those mentioned above is that it can be extrapolated simply in reactors stirred at atmospheric pressure and leads to high purity dihydroxybenzenes.
DESCRIPTION DU PROCÉDÉDESCRIPTION OF THE PROCESS
Ce procédé nouveau est caractérisé en ce qu’on transforme le 3halogénophénol, produit facilement accessible, par hydroxylation catalytique au cuivre en conditions douces de température et de pression.This new process is characterized in that 3halogenophenol, an easily accessible product, is transformed by catalytic hydroxylation with copper under mild conditions of temperature and pressure.
Ainsi, selon un premier mode de réalisation, l’objet de la présente invention concerne un procédé de préparation du résorcinol par hydroxylation catalytique d’un 3-halogéno-phénol comprenant les étapes suivantes:Thus, according to a first embodiment, the object of the present invention relates to a process for the preparation of resorcinol by catalytic hydroxylation of a 3-halo-phenol comprising the following steps:
dans un réacteur sous atmosphère inerte d’azote ou d’argon, introduction d’un catalyseur Cat choisi parmi les dihalogénures de cuivre et les monohalogénures de cuivre, de préférence CuBr ;in a reactor under an inert nitrogen or argon atmosphere, introduction of a Cat catalyst chosen from copper dihalides and copper monohalides, preferably CuBr;
- ajout d’un excès molaire d’une base BM en solution aqueuse, sous agitation ;- addition of a molar excess of a BM base in aqueous solution, with stirring;
- ajout d’un 3-halogéno-phénol de formule 3-X-phénol, où X est un halogène choisi parmi le brome, l’iode et le chlore ;- addition of a 3-halo-phenol of formula 3-X-phenol, where X is a halogen chosen from bromine, iodine and chlorine;
- chauffage du milieu réactionnel, sous agitation, à une température T supérieure à 70°C jusqu’à formation du résorcinol ;- Heating the reaction medium, with stirring, at a temperature T greater than 70 ° C until formation of resorcinol;
- récupération du résorcinol après lavage et séchage.- recovery of resorcinol after washing and drying.
La température T peut être supérieure à 80°C, particulièrement supérieure à 90°c, particulièrement encore elle peut être comprise entre 80 et 100°C, particulièrement entre 90°C et 100°C. De manière avantageuse la température est de 100°C environ.The temperature T may be greater than 80 ° C., particularly greater than 90 ° C., particularly still it may be between 80 and 100 ° C., particularly between 90 ° C and 100 ° C. Advantageously, the temperature is around 100 ° C.
Cette température T est indiquée pour une réaction menée à pression atmosphérique (i.e. 760 mm Hg) et donc la température de 100°C correspond à la température d’ébullition du solvant, i.e. l’eau. On peut tout à fait concevoir une température légèrement supérieure, de l’ordre de 105 ou 110°C si l’on travaille avec un réacteur sous pression avec une pression de 1 à 3 bars audessus de la pression atmosphérique.This temperature T is indicated for a reaction carried out at atmospheric pressure (i.e. 760 mm Hg) and therefore the temperature of 100 ° C corresponds to the boiling temperature of the solvent, i.e. water. It is perfectly conceivable to have a slightly higher temperature, of the order of 105 or 110 ° C if one works with a pressurized reactor with a pressure of 1 to 3 bars above atmospheric pressure.
Selon un second mode de réalisation, l’invention concerne aussi un procédé selon le premier mode de réalisation, caractérisé en ce que le ratio molaire entre le nombre de moles de catalyseur Cat et le nombre de moles de 3-halogénol-phénol est compris entre 0.001 et 2.According to a second embodiment, the invention also relates to a process according to the first embodiment, characterized in that the molar ratio between the number of moles of catalyst Cat and the number of moles of 3-halogenol-phenol is between 0.001 and 2.
Selon un troisième mode de réalisation, l’invention vise un procédé selon l’un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que le ratio molaire entre le nombre de moles de base BM et le nombre de moles de 3halogénol-phénol est compris entre 2 et 10.According to a third embodiment, the invention relates to a method according to one of the preceding embodiments, characterized in that the molar ratio between the number of moles of base BM and the number of moles of 3halol-phenol is between 2 and 10.
Selon un quatrième mode de réalisation, l’invention vise un procédé selon l’un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que le ratio massique entre la quantité d’eau de la solution aqueuse de base BM et la quantité de 3-halogéno-phénol est compris entre 1 et 10.According to a fourth embodiment, the invention relates to a method according to one of the preceding embodiments, characterized in that the mass ratio between the amount of water in the aqueous base solution BM and the amount of 3-halo -phenol is between 1 and 10.
Selon un cinquième mode de réalisation, l’invention vise un procédé selon l’un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que la base BM est composée d’un anion B choisi parmi les ions hydroxylate, carbonate, hydrogénocarbonate ou phosphate et d’un cation monovalent M choisi parmi les ions alcalins.According to a fifth embodiment, the invention relates to a method according to one of the preceding embodiments, characterized in that the base BM is composed of an anion B chosen from the hydroxylate, carbonate, hydrogen carbonate or phosphate ions and d 'a monovalent cation M chosen from alkaline ions.
Dans un sixième mode de réalisation, l’invention vise encore un procédé selon l’un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que la base BM est choisie dans le groupe constitué de l’hydroxyde de potassium KOH, l’hydroxyde de sodium NaOH, l’hydroxyde de césium CsOH, l’hydroxyde de lithium LiOH, le dihydrogénophosphate de potassium (KH2PO4), l'hydrogénophosphate de potassium (K2HPO4), le phosphate de potassium (K3PO4), de préférence le KOH.In a sixth embodiment, the invention also relates to a method according to one of the preceding embodiments, characterized in that the base BM is chosen from the group consisting of potassium hydroxide KOH, sodium hydroxide NaOH, cesium hydroxide CsOH, lithium hydroxide LiOH, potassium dihydrogen phosphate (KH2PO4), potassium hydrogen phosphate (K2HPO4), potassium phosphate (K3PO4), preferably KOH.
Dans un septième mode de réalisation, l’invention vise encore un procédé selon l’un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que la température T est de 100°C et correspond à un chauffage à reflux sous pression atmosphérique.In a seventh embodiment, the invention also relates to a method according to one of the preceding embodiments, characterized in that the temperature T is 100 ° C and corresponds to reflux heating under atmospheric pressure.
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention vise encore un procédé selon l’un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que le ratio molaire entre le nombre de moles de catalyseur Cat et le nombre de moles de 3-halogénophénol est compris entre 0.005 et 0.1, de préférence 0.01.In a particular embodiment, the invention also relates to a method according to one of the preceding embodiments, characterized in that the molar ratio between the number of moles of catalyst Cat and the number of moles of 3-halophenol is included between 0.005 and 0.1, preferably 0.01.
Dans un huitième mode de réalisation, l’invention vise encore un procédé selon l’un des modes de réalisation précédents, caractérisé en ce que le temps de réaction à la température T et sous agitation est compris entre 1h et 25h, de préférence entre 5h et 20h.In an eighth embodiment, the invention also relates to a method according to one of the preceding embodiments, characterized in that the reaction time at temperature T and with stirring is between 1h and 25h, preferably between 5h and 8 p.m.
Dans un neuvième mode de réalisation, l’invention vise encore un procédé selon l’un des modes de réalisation précédents caractérisé en ce que le taux de cuivre dans le résorcinol obtenu est inférieur à 1.5 mg/kg, particulièrement compris entre 0.1 et 1.5 mg/kg.In a ninth embodiment, the invention also relates to a method according to one of the preceding embodiments characterized in that the copper content in the resorcinol obtained is less than 1.5 mg / kg, particularly between 0.1 and 1.5 mg / kg.
Le taux d’impuretés est défini par kg de résorcinol.The level of impurities is defined per kg of resorcinol.
Par atmosphère inerte, on entend ici une atmosphère d’azote ou d’argon, par exemple.By inert atmosphere here is meant an atmosphere of nitrogen or argon, for example.
Le procédé de préparation du résorcinol par hydrogénation catalytique d’unThe process for the preparation of resorcinol by catalytic hydrogenation of a
3-halogéno-phénol selon l’invention, est plus précisément décrit par le protocole suivant :3-halo-phenol according to the invention, is more precisely described by the following protocol:
a) On introduit, dans un réacteur sous agitation et sous atmosphère inerte d’azote ou d’argon, une quantité comprise entre 0.001 et 0.2 équivalent molaire de catalyseur Cat, pour 1 équivalent molaire de 3-X-Phénol,a) An amount between 0.001 and 0.2 molar equivalent of cat catalyst is introduced into a stirred reactor under an inert nitrogen or argon atmosphere, for 1 molar equivalent of 3-X-Phenol,
b) On ajoute ensuite 2 à 10 équivalents molaires d’une base BM pour 1 équivalent molaire de 3-halogéno-Phénol, la base BM étant diluée dans un masse d’eau de 1 à 10 fois la masse de 3-halogéno-Phénol - où B désigne un ion choisi parmi hydroxylate, carbonate, hydrogénocarbonate et phosphate et où M est un cation monovalent choisi parmi les ions alcalins,b) 2 to 10 molar equivalents of a BM base are then added for 1 molar equivalent of 3-halo-phenol, the BM base being diluted in a body of water from 1 to 10 times the mass of 3-halo-phenol - where B denotes an ion chosen from hydroxylate, carbonate, hydrogen carbonate and phosphate and where M is a monovalent cation chosen from alkali ions,
c) On ajoute ensuite au milieu réactionnel, sous pression atmosphérique et sous agitation le 3-halogénophénol,c) 3-halophenol is then added to the reaction medium, at atmospheric pressure and with stirring,
d) La température du milieu réactionnel est amenée à une température T comprise entre 70°C et 100°C, particulièrement entre 80 et 100°C, particulièrement encore entre 90 et 100°C et de préférence encore T=100°C (par chauffage à reflux par exemple)d) The temperature of the reaction medium is brought to a temperature T of between 70 ° C and 100 ° C, particularly between 80 and 100 ° C, particularly still between 90 and 100 ° C and more preferably T = 100 ° C (by reflux heating for example)
e) On maintient sous agitation à la température T, le temps que le résorcinol soit formé pendant un temps t qui dépend de la quantité de catalyseur.e) Stirring is maintained at temperature T, the time that resorcinol is formed for a time t which depends on the amount of catalyst.
f) Le milieu réactionnel est lavé, par exemple avec une solution aqueuse acide à un pH de 1. La phase organique est récupérée, lavée puis concentrée sous vide pour récupérer le résorcinol brut.f) The reaction medium is washed, for example with an acidic aqueous solution at a pH of 1. The organic phase is recovered, washed and then concentrated in vacuo to recover the crude resorcinol.
g) Le résorcinol peut ensuite être recristallisé afin de minimiser le taux d’impuretés.g) Resorcinol can then be recrystallized in order to minimize the level of impurities.
Le temps d’agitation à la température T pourra être compris entre 1h et 25h, de préférence entre 5h et 20h.The stirring time at temperature T may be between 1h and 25h, preferably between 5h and 20h.
Selon une variante particulière de l’invention, le procédé de synthèse du résorcinol ici décrit est caractérisé en ce que le catalyseur Cat est choisi parmi les dihalogénures de cuivre et les monohalogénures de cuivre ;plus particulièrement parmi CuCI, CuBr et Cul, et plus particulièrement encore il s’agit de CuBr.According to a particular variant of the invention, the process for the synthesis of resorcinol described here is characterized in that the catalyst Cat is chosen from copper dihalides and copper monohalides; more particularly from CuCI, CuBr and Cul, and more particularly again it is CuBr.
La quantité de catalyseur Cat pourra être telle que le ratio molaire entre le nombre de moles de catalyseur Cat et le nombre de moles de 3halogénol-phénol est compris entre 0.001 et 0.1, particulièrement entre 0.005 et 0.05, plus particulièrement encore environ 0.01.The quantity of Cat catalyst may be such that the molar ratio between the number of moles of Cat catalyst and the number of moles of 3halol-phenol is between 0.001 and 0.1, particularly between 0.005 and 0.05, more particularly still about 0.01.
De manière encore plus particulière, le procédé de synthèse du résorcinol ici décrit est caractérisé en ce que le catalyseur Cat est le CuBr et la quantité de catalyseur est telle que le ratio molaire entre le nombre de moles de catalyseur Cat et le nombre de moles de 3-halogénol-phénol est de 0.01, ce qui est plus faible que les quantités habituellement employées (utilisation typique de 0.1 et 0.2 eq. de catalyseur allant jusqu’à des quantités stoechiométriques).Even more particularly, the process for the synthesis of resorcinol described here is characterized in that the catalyst Cat is CuBr and the quantity of catalyst is such that the molar ratio between the number of moles of catalyst Cat and the number of moles of 3-halogenol-phenol is 0.01, which is lower than the amounts usually used (typical use of 0.1 and 0.2 eq. Of catalyst up to stoichiometric amounts).
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de synthèse du résorcinol selon la présente invention est caractérisé en ce que la base BM est choisie dans le groupe constitué de l’hydroxyde de potassium KOH, l’hydroxyde de sodium NaOH, l’hydroxyde de césium CsOH, l’hydroxyde de lithium LiOH, le dihydrogénophosphate de potassium (KH2PO4), l'hydrogénophosphate de potassium (K2HPO4), et le phosphate de potassium (K3PO4).In a particular embodiment, the process for the synthesis of resorcinol according to the present invention is characterized in that the base BM is chosen from the group consisting of potassium hydroxide KOH, sodium hydroxide NaOH, hydroxide of cesium CsOH, lithium hydroxide LiOH, potassium dihydrogen phosphate (KH2PO4), potassium hydrogen phosphate (K2HPO4), and potassium phosphate (K3PO4).
De manière avantageuse, la base BM est choisie parmi KOH et NaOH, plus particulièrement encore KOH.Advantageously, the base BM is chosen from KOH and NaOH, more particularly still KOH.
La base BM pourra être dissoute dans une quantité d’eau compris entre 1 et 10 fois la masse de 3-halogéno-phénol.The BM base can be dissolved in an amount of water between 1 and 10 times the mass of 3-halo-phenol.
Selon une variante particulière de l’invention, le procédé de synthèse du résorcinol ici décrit est caractérisé en ce que la base choisie est KOH et que 4 équivalents molaires (pour 1 mole de 3-halogéno-phénol ; i.e. le ratio molaire entre le nombre de moles de base BM et le nombre de moles de 3-halogénol-phénol est de 4) de cette base sont utilisés, après dissolution dans 1.5 volume d’eau, c’est-àdire que le ratio massique entre la quantité d’eau de la solution aqueuse de base BM et la quantité de 3-halogéno-phénol est de 1.5 (i.e. 1.5 ml d’eau pour 1 gramme de 3-halogéno-Phénol).According to a particular variant of the invention, the process for the synthesis of resorcinol described here is characterized in that the base chosen is KOH and that 4 molar equivalents (for 1 mole of 3-halo-phenol; ie the molar ratio between the number of moles of base BM and the number of moles of 3-halogenol-phenol is 4) of this base are used, after dissolving in 1.5 volumes of water, that is to say that the mass ratio between the quantity of water of the aqueous base BM solution and the amount of 3-halo-phenol is 1.5 (ie 1.5 ml of water for 1 gram of 3-halo-phenol).
En fonction de la pureté requise, on peut purifier le résorcinol brut. La purification du produit se fait par exemple par recristallisation.Depending on the required purity, the crude resorcinol can be purified. The purification of the product is done for example by recrystallization.
Avec ce procédé, la demanderesse obtient des rendements et des coûts de production bien meilleurs que tout ce qui est connu de l’homme du métier.With this process, the applicant obtains much better yields and production costs than anything known to a person skilled in the art.
AVANTAGES DU PROCÉDÉADVANTAGES OF THE PROCESS
Les conditions de synthèses douces (pression atmosphérique, température peu élevée (reflux), réaction dans l’eau) constituent des avantages de ce nouveau procédé d’obtention du résorcinol et donnent la possibilité de l’utiliser à l’échelle industrielle.The mild synthesis conditions (atmospheric pressure, low temperature (reflux), reaction in water) constitute advantages of this new process for obtaining resorcinol and give the possibility of using it on an industrial scale.
Concernant les avantages économiques de ce procédé, on prendra en particulier en compte le faible coût des matières premières : solvant (eau), base (KOH), catalyseur (au cuivre), produit de départ (3 bromophénol), et l’absence de traitement lourd pour la purification.Regarding the economic advantages of this process, we will take into account in particular the low cost of raw materials: solvent (water), base (KOH), catalyst (copper), starting material (3 bromophenol), and the absence of heavy processing for purification.
En outre, l’absence de ligand évite de trop solubiliser le catalyseur et les faibles quantités (préférentiellement 0.01 éq) de catalyseur utilisées permettent aussi de minimiser les quantités de métal résiduel présentes dans le résorcinol et d’ainsi atteindre les taux d’impuretés compatibles avec une utilisation dans le domaine pharmaceutique.In addition, the absence of a ligand avoids over-solubilizing the catalyst and the small quantities (preferably 0.01 eq) of catalyst used also make it possible to minimize the quantities of residual metal present in resorcinol and thus reach the levels of compatible impurities. with use in the pharmaceutical field.
Notons aussi les très faibles taux de formation de phénol grâce à ce procédé qui permettent là encore d’atteindre une qualité BPF.We should also note the very low phenol formation rates thanks to this process which again make it possible to achieve GMP quality.
EXEMPLES :EXAMPLES:
Les matières premières et solvants sont disponibles chez de nombreux fournisseurs. Dans les exemples suivants, les matières premières ont été achetées chez Molekula pour le 3-bromophénol, chez Unid pour l’hydroxyde de potassium, chez Quimidroga pour le méthyl tert-butyl éther (MTBE), chez Ciron pour le toluène chez Sigma Aldrich pour le bromure de cuivre et l’acide chlorhydrique.Raw materials and solvents are available from many suppliers. In the following examples, the raw materials were purchased from Molekula for 3-bromophenol, from Unid for potassium hydroxide, from Quimidroga for methyl tert-butyl ether (MTBE), from Ciron for toluene from Sigma Aldrich for copper bromide and hydrochloric acid.
La méthode analytique consiste en une analyse par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) sur un appareil Thermo Séparation Products (1003) équipé d’un détecteur UV à barrette d’iode, Max Plot. La colonne chromatographique est une colonne Ascentis RP Amide 25cm x 4.6 mm. La température du four est de 40°C. L’éluant utilisé est un mélange H2O 20mM H3PO4./ Acétonitrile. Le volume injecté est de 1 pl. La concentration de l’échantillon est de 1 mg/mL dans l’acétonitrile (CH3CN).The analytical method consists of an analysis by high performance liquid chromatography (HPLC) on a Thermo Separation Products device (1003) equipped with a UV detector with iodine strip, Max Plot. The chromatographic column is an Ascentis RP Amide column 25 cm x 4.6 mm. The oven temperature is 40 ° C. The eluent used is a H 2 O 20 mM H 3 PO 4 / acetonitrile mixture. The volume injected is 1 μl. The concentration of the sample is 1 mg / mL in acetonitrile (CH 3 CN).
Les réactions sont réalisées dans un réacteur de 1L à double enveloppe muni d’un réfrigérant, d’une ampoule de coulée, d’un thermomètre et d’une agitation mécanique, sous atmosphère inerte.The reactions are carried out in a 1L double jacket reactor equipped with a condenser, a dropping funnel, a thermometer and mechanical stirring, under an inert atmosphere.
Exemple 1 : Procédé de préparation du résorcinol par hydroxylation du 3-bromophénol en présence de KOH, catalysée par CuBr, dans l’eau, à reflux sous atmosphère inerte d’Ar.Example 1: Process for the preparation of resorcinol by hydroxylation of 3-bromophenol in the presence of KOH, catalyzed by CuBr, in water, at reflux under an inert atmosphere of Ar.
Schéma et déroulement de la synthèse :Diagram and sequence of the synthesis:
Br OH CuBt (0.01 eq) . KOH <4 e<|)Br OH CuBt (0.01 eq). KOH <4 e <|)
H;O (1.5 vol), refluxH ; O (1.5 vol), reflux
Schéma 2Diagram 2
On introduit dans le réacteur, sous flux de gaz (gaz=Ar), et muni d’une agitation, x=0.01eq soit 0.497g (3.47millimoles) de catalyseur CuBr.Is introduced into the reactor, under a gas flow (gas = Ar), and provided with stirring, x = 0.01eq or 0.497g (3.47millimoles) of CuBr catalyst.
Dans un deuxième temps, on introduit la solution de la base BM préalablement préparée avec 91.60g (4 eq, soit 1.3872 moles) d’hydroxyde de potassium (B =OH et M = K) dilués dans un volume V d’eau, avecV=1.5 volumes d’eau (90mL). On observe une légère exothermie et une coloration progressive en marron.In a second step, the solution of the base BM, previously prepared, is introduced with 91.60g (4 eq, i.e. 1.3872 moles) of potassium hydroxide (B = OH and M = K) diluted in a volume V of water, with V = 1.5 volumes of water (90mL). There is a slight exotherm and a progressive brown coloring.
Dans un troisième temps, on ajoute goutte à goutte via l’ampoule de coulée 60g du 3-Xphénol = 3-bromophénol (1 eq, 0.3468 moles).In a third step, 60 g of 3-Xphenol = 3-bromophenol (1 eq, 0.3468 moles) are added dropwise via the dropping funnel.
A la fin de cette opération, la température du milieu réactionnel est portée à la valeur T = 100°C (chauffage à reflux).At the end of this operation, the temperature of the reaction medium is brought to the value T = 100 ° C. (heating at reflux).
La réaction est maintenue à cette température et agitée pendant un temps t = 18 heures. Enfin, un échantillon pour analyse HPLC est prélevé.The reaction is maintained at this temperature and stirred for a time t = 18 hours. Finally, a sample for HPLC analysis is taken.
Cette analyse HPLC ne permet pas de détecter de 3-Bromophénol résiduel et le pourcentage relatif de résorcinol mesuré vaut 99.1%aire.This HPLC analysis does not make it possible to detect residual 3-Bromophenol and the relative percentage of resorcinol measured is 99.1% area.
Le chauffage est ensuite arrêté et la température redescendue à température ambiante (25°C).The heating is then stopped and the temperature has dropped to room temperature (25 ° C).
Traitement :Treatment :
Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec 1.7 volumes d’une solution d’acide chlorhydrique concentré 33%. Les sels formés sont récupérés sur fritté et rincés avec du MTBE (2 vol.).The reaction medium is then washed with 1.7 volumes of a 33% concentrated hydrochloric acid solution. The salts formed are recovered on a sinter and rinsed with MTBE (2 vol.).
La phase aqueuse est extraite avec MTBE, elle devient jaune clair, la phase organique est marron foncée.The aqueous phase is extracted with MTBE, it becomes light yellow, the organic phase is dark brown.
Les différentes phases organiques sont combinées puis relavées avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs, leur couleur s’éclaircit. La phase organique globale est ensuite séchée sur MgSCû, filtrée sur coton et concentrée sous vide. On récupère ainsi 35.5g de produit brut (solide jaune clair), soit un rendement massique de 93%.The different organic phases are combined and then washed again with a saturated aqueous solution of NaHCOs, their color becomes lighter. The overall organic phase is then dried over MgSCû, filtered through cotton and concentrated in vacuo. 35.5 g of crude product are thus recovered (light yellow solid), ie a mass yield of 93%.
La teneur en métaux résiduels dans le résorcinol brut est donnée dans le tableau suivant :The content of residual metals in crude resorcinol is given in the following table:
Ce produit brut, jaune clair, peut être soumis à une étape de purification par recristallisation est effectuée.This crude, light yellow product can be subjected to a purification step by recrystallization is carried out.
Purification par recristallisation:Purification by recrystallization:
Les 35.5g de produit brut sont dissous dans le toluène à température de reflux, la solubilisation est quasi-complète. Une filtration à chaud est effectuée pour éviter la co-recristallisation des insolubles dans le produit final. Puis on laisse redescendre lentement la température sous agitation moyenne. Le produit est ensuite filtré et rincé au toluène avant d’être séché sous vide.The 35.5 g of crude product are dissolved in toluene at reflux temperature, the solubilization is almost complete. Hot filtration is carried out to avoid co-recrystallization of the insolubles in the final product. Then the temperature is allowed to slowly decrease with moderate stirring. The product is then filtered and rinsed with toluene before being vacuum dried.
Finalement on obtient 25.7g de résorcinol sous l'aspect d’un solide blanc brillant composé d’aiguilles. Le rendement massique de la recristallisation est de 72% ce qui ramène le rendement massique global à 67% par rapport au 3bromophénol.Finally we obtain 25.7g of resorcinol in the form of a bright white solid composed of needles. The mass yield of the recrystallization is 72% which brings the overall mass yield to 67% relative to 3bromophenol.
La pureté massique du produit recristallisé évaluée par RMN quantitative vaut 100.03%ww, celle évaluée par HPLC par comparaison à un étalon externe (Résorcinol Sigma-Aldrich, qualité Pharm. Eur. A99.3%ww) vaut 100.1%ww.The mass purity of the recrystallized product evaluated by quantitative NMR is 100.03% ww, that evaluated by HPLC by comparison with an external standard (Resorcinol Sigma-Aldrich, Pharm quality. Eur. A99.3% ww) is 100.1% ww.
La teneur en métaux résiduels dans le résorcinol recristallisé est donnée dans le tableau suivant :The content of residual metals in the recrystallized resorcinol is given in the following table:
Exemples 2 à 16 : Optimisation du procédé de synthèseExamples 2 to 16: Optimization of the synthesis process
CuBr [eq] , Base [eq]CuBr [eq], Base [eq]
H2O [vol.], t(h), refluxH 2 O [vol.], T (h), reflux
Schéma 3Diagram 3
Dans tous les exemples suivants, on utilise le protocole expérimental de l’exemple 1 avec le 3-bromophénol comme produit de départ, en faisant varier les paramètres suivants :In all of the following examples, the experimental protocol of Example 1 is used with 3-bromophenol as starting material, by varying the following parameters:
- gaz : gaz inerte ou autre sous lequel est menée la réaction d’hydroxylation- gas: inert or other gas under which the hydroxylation reaction is carried out
- x : nombre d’équivalents en catalyseur CuBr- x: number of CuBr catalyst equivalents
- B : base utilisée pour l’hydroxylation- B: base used for hydroxylation
- V : volume d’eau servant à préparer la solution de la base B- V: volume of water used to prepare the solution of base B
- T : température du milieu réactionnel pendant l’hydroxylation- T: temperature of the reaction medium during hydroxylation
- t : durée de la réaction d’hydroxylation- t: duration of the hydroxylation reaction
Quantité de catalyseur et durée de la réactionAmount of catalyst and reaction time
Des essais ont été effectués dans un premier temps dans le but de réduire au maximum la quantité de bromure de cuivre (exemples 2 à 5). En présence de 10 %mol de CuBr (soit 0.1 éq.), une conversion complète de la matière première a été observée après 5h de reflux et un rendement corrigé de 86% en résorcinol a été obtenu après traitement (exemple 3). En diminuant la charge catalytique à 1 %mol de CuBr (exemple 4), un résultat similaire a été obtenu. En présence de 0.1 %mol de catalyseur (soit 0.001 eq), la réactivité a été amoindrie et 20h de reflux permettent d’obtenir une conversion satisfaisante de la matière première (exempleTests were carried out initially with the aim of minimizing the amount of copper bromide (examples 2 to 5). In the presence of 10 mol% of CuBr (i.e. 0.1 eq.), A complete conversion of the raw material was observed after 5 h of reflux and a corrected yield of 86% in resorcinol was obtained after treatment (Example 3). By reducing the catalytic charge to 1 mol% of CuBr (Example 4), a similar result was obtained. In the presence of 0.1% mol of catalyst (i.e. 0.001 eq), the reactivity has been reduced and 20 hours of reflux allow a satisfactory conversion of the raw material to be obtained (example
5).5).
Choix de l’atmosphère et de la températureChoice of atmosphere and temperature
Afin de vérifier l’importance de conduire cette réaction sous atmosphère inerte, un essai a été effectué sous air (exemple 6) et a conduit à la formation du résorcinol avec un rendement brut corrigé de 55.4% (formation accentuée des oligomères du produit). Ceci montre l’importance de conduire cette réaction sous 10 atmosphère inerte afin de limiter la formation de ces sous-produits.In order to verify the importance of carrying out this reaction under an inert atmosphere, a test was carried out in air (Example 6) and led to the formation of resorcinol with a corrected gross yield of 55.4% (accentuated formation of the oligomers of the product). This shows the importance of carrying out this reaction under an inert atmosphere in order to limit the formation of these by-products.
Choix de la base, et de sa quantitéChoice of base, and quantity
Bien que le phosphate de potassium tribasique conduise également à un bon résultat (exemple 8), sa masse importante et son coût environ quatre fois plus important que la potasse le rendent bien moins intéressant pour atteindre un procédé faible coût.Although tribasic potassium phosphate also leads to a good result (example 8), its large mass and its cost about four times higher than potash make it much less interesting to achieve a low cost process.
La qualité de la potasse (KOH) employée n’a également que peu d’influence sur la sélectivité et le rendement de la réaction (rendements corrigés de 81% et de 80% respectivement, exemples 5 et 9).The quality of the potash (KOH) used also has little influence on the selectivity and the yield of the reaction (corrected yields of 81% and 80% respectively, examples 5 and 9).
Un screening de différentes bases hydroxylées a également été effectué afin de voir si la formation des sous-produits lourds (non observés par GC du fait de leur faible volatilité) pouvait être limitée voire supprimée.A screening of different hydroxylated bases was also carried out in order to see whether the formation of heavy by-products (not observed by GC due to their low volatility) could be limited or even eliminated.
Les hydroxydes de calcium (exemple 10) et de magnésium (exemple 11) ne conduisent qu’à une conversion très faible de la matière première où seulement quelques traces de résorcinol ont pu être décelées.The hydroxides of calcium (example 10) and magnesium (example 11) only lead to a very low conversion of the raw material where only a few traces of resorcinol have been detected.
En présence de 4 équivalents d’hydroxyde de sodium (exemple 13), le résorcinol a pu être obtenu avec un rendement massique corrigé de 69% .Dans les mêmes conditions, l’hydroxyde de césium (exemple 12) conduit à une conversion quasi-complète de la matière première mais reste tout de même moins efficace que l’hydroxyde de potassium (exemple 14).In the presence of 4 equivalents of sodium hydroxide (example 13), resorcinol could be obtained with a corrected mass yield of 69%. Under the same conditions, cesium hydroxide (example 12) leads to almost conversion complete with the raw material but still remains less effective than potassium hydroxide (example 14).
Par la suite, des essais ont été effectués en jouant sur la quantité d’hydroxyde de potassium. En présence de 10 équivalents d’hydroxyde de 5 potassium (exemple 15), la conversion de la matière première est plus rapide (3.5h 4 eq vs 5h avec 10 eq).Subsequently, tests were carried out on the amount of potassium hydroxide. In the presence of 10 equivalents of potassium hydroxide (example 15), the conversion of the raw material is faster (3.5h 4 eq vs 5h with 10 eq).
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| CN116199565A (en) * | 2021-12-01 | 2023-06-02 | 万华化学集团股份有限公司 | Method for synthesizing resorcinol by phenol hydroxylation with high efficiency |
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| CA879738A (en) * | 1971-08-31 | The Dow Chemical Company | Manufacture of pyrocatechol |
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- 2017-09-22 FR FR1758801A patent/FR3071495B1/en active Active
Patent Citations (1)
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| CN116199565A (en) * | 2021-12-01 | 2023-06-02 | 万华化学集团股份有限公司 | Method for synthesizing resorcinol by phenol hydroxylation with high efficiency |
| CN116199565B (en) * | 2021-12-01 | 2024-04-09 | 万华化学集团股份有限公司 | Method for synthesizing resorcinol by phenol hydroxylation with high efficiency |
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