FR3068885A1

FR3068885A1 - Composition cosmetique anti-age

Info

Publication number: FR3068885A1
Application number: FR1770755A
Authority: FR
Inventors: Jennifer DEWAVRIN
Original assignee: Isispharma France SA
Current assignee: Isispharma France SA
Priority date: 2017-07-13
Filing date: 2017-07-13
Publication date: 2019-01-18
Anticipated expiration: 2037-07-13
Also published as: FR3068885B1

Abstract

La présente invention a pour objet une composition qui prend avantageusement la forme d'une composition cosmétique ou dermatologique, laquelle composition comprend un oligopeptide, de la vitamine A, et au moins un composé capable de neutraliser l'anion superoxyde, et ses utilisations pour protéger la peau des effets du stress oxydatif et/ou améliorer les signes du vieillissement cutané.

Description

DOMAINE DE L’INVENTION

La présente invention concerne une composition cosmétique ou dermatologique pour ralentir et/ou améliorer les signes du vieillissement cutané.

ART ANTERIEUR

La peau est constituée d’un tissu cutané de surface, appelé épiderme, et d’un tissu support le nourrissant, appelé derme. Le rôle de ces tissus dans le maintient de l’intégrité de la peau repose sur leur composition cellulaire. Ainsi, les kératinocytes représentent 90% des cellules constitutives de l’épiderme et sont responsables de la synthèse des composés formant la barrière de protection cutanée. Le derme est composé majoritairement de fibroblastes responsables de la synthèse de collagène et d’élastine qui confèrent à la peau son volume, sa souplesse et son élasticité.

L’homéostasie de la peau et son renouvellement permanent reposent sur un ensemble de signaux intra- et extracellulaires agissant à toutes les étapes de la prolifération, de la migration, de la différenciation cellulaire, ainsi que de la capacité cellulaire à synthétiser les différents constituant de la matrice extracellulaire.

Il est désormais clairement établi que nos modes de vie (alimentation, tabac, alcool, stress,...) et de nombreux facteurs environnementaux (pollution, rayonnement solaire, ont un impact sur l'épigénome des cellules de la peau, influençant directement la régulation de l’expression de gènes.

Au cours du vieillissement, ces facteurs environnementaux et métaboliques conduisent à une accumulation de dommages dans les cellules de la peau, ce qui diminue leur vitalité. En conséquence, la peau perd sa fonctionnalité et ses propriétés, conduisant à une apparence vieillie: les rides se creusent, des taches brunes apparaissent, la texture de l'épiderme change, la peau devient plus sèche et moins souple.

Au niveau cellulaire, ces dommages entraînent une altération de l’intégrité génomique caractérisée par un ensemble de modifications de l’ADN. Ainsi, il est désormais clairement établi qu’une exposition prolongée et/ou chronique aux UVs provoque non seulement des coupures simple brin ou double brin de l’ADN mais également des modifications structurelles de l’ADN (i.e.-formation de dimères de pyrimidine cyclobutane, CPDs), empêchant ou modifiant sa réplication ou sa transcription. Des carences en vitamines ou minéraux produisent des effets similaires à ceux générés par les radicaux libres. Le métabolite actif du benzo (a) pyrène diol époxyde (B(a)P), qui représente un carcinogène le plus important formé pendant la préparation des aliments à haute température, le tabagisme et par des procédés de combustion incomplète est à l’origine d’une augmentation des erreurs lors de la réplication de l’ADN. Des agents du stress oxydatif comme les espèces réactives de l’oxygène occasionnent une oxydation des bases azotées constitutives de l’ADN ou encore l’excision de certaines d’entre elles. Lorsque ces dommages touchent des gènes impliqués dans les processus de division cellulaire, le cycle cellulaire est bloqué en phase G2/M et la cellule entre en sénescence ou en apoptose.

Face à ces multiples agressions, les cellules ont développé plusieurs systèmes de réparation de l’ADN. Parmi ceux-ci, des enzymes telles que la photolyase ou les méthyltransférases permettent une réparation directe de la lésion lorsqu’elle est simple. Des systèmes plus complexes comme le système de réparation par excision de base (« base excision repair » ou BER), le système de réparation des mésappariements (« mismatch repair » ou MMR), le système de réparation par excision de nucléotides (« nucléotide excision repair » ou NER) et le système de réparation par jonction d’extrémités non homologues (NHEJ) ou homologues (HEJ) permettent la prise en charge et l’élimination de lésions pouvant altérer le matériel génétique de la cellule. Les différentes protéines impliquées dans ces systèmes de réparation de l’ADN appartiennent aux familles des glycosylases, endo- ou exonucléases, ADN polymérases et ligases.

Au cours du vieillissement, les processus environnementaux et métaboliques diminuent l’efficacité des différents systèmes de réparation, ce qui a pour conséquence une réparation imparfaite, voir une absence de réparation de l’ADN pour des lésions complexes. Ce non maintient de l’intégrité génomique peut aboutir à une mort cellulaire par apoptose ou par nécrose.

Le rétinol est l'un des ingrédients anti-âge les plus populaires et les plus efficaces. Il active le renouvellement cellulaire et augmente l’épaisseur de l’épiderme. Néanmoins, le rétinol est extrêmement instable et est, par conséquent, facilement dégradé, imposant des obstacles et des défis aux formulateurs de produits de soins de la peau.

Les antioxydants, généralement issus de plantes comme le thé, le cacao, le raisin, la rhubarbe, la canneberge, la mûre ou la grenade sont également intégrés à des compositions anti-âges. Ils protègent les cellules contre les dommages causés par les radicaux libres. Néanmoins, les méthodes d’extraction et la stabilité de ces composés est loin d’être évidente.

Il existe par conséquent un réel besoin de mettre au point des compositions cosmétiques pour lutter contre dommages cellulaires à l’origine des irrégularités visibles et/ou tactiles de la peau, en particuliers celles liées au vieillissement cutané.

C’est dans ce contexte que les inventeurs ont mis au point des compositions qui permettent de maintenir l’intégrité génomique des cellules de la peau en protégeant et en réparant les dommages de l’ADN induits par des agents endogène et exogènes et ainsi prévenir la sénescence cellulaire afin de retarder l’apparition des effets liés au vieillissement.

DESCRIPTION DES DESSINS

Ligure 1 : Mesure de la toxicité cellulaire du complexe anti-âge. Des fibroblastes sont traités soit par du DMSO (colonne A), soit par le complexe anti-âge JUVELEVEN™ 0,2% / SOD 0,05% / Vitamine A 0,183% (colonne B). Des fibroblastes traités par du Triton X100 (colonne C) servent de contrôle positif de l’apoptose.

Ligure 2 : Mesure de l’effet du complexe anti-âge sur l’activité enzymatique de réparation de l’ADN. Des fibroblastes sont pré-traités par le complexe anti-âge JUVELEVEN™ 0,2% / SOD 0,05% / Vitamine A 0,183% pendant 24h. Puis, ces fibroblastes sont traités par 400 μΜ de peroxyde d'hydrogène (H2O2) seul (colonne A) ou en association avec le complexe anti-âge JUVELEVEN™ 0,2% / SOD 0,05% / Vitamine A 0,183% pendant lh (colonne B). Des fibroblastes n’ayant subi que le prétraitement servent de contrôle (colonne C).

DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION

De manière surprenante, les inventeurs ont mis en évidence qu’une composition comprenant au moins un hexapeptide associé à de la vitamine A et un composé capable de neutraliser l’anion superoxyde permettait de stimuler les voies endogènes de réparation de l'ADN dans les cellules de la peau en modulant l'activité de ces protéines, en réduisant l'accumulation de dommages induits par l'exposition aux stimuli de stress tout en augmentant la longévité des cellules.

En conséquence, un premier objet de l’invention porte sur une composition, qui prend avantageusement la forme d’une composition cosmétique ou dermatologique, laquelle composition comprend au moins un oligopeptide, de la vitamine A et au moins un composé capable de neutraliser l’anion superoxyde.

Par «peptide», on désigne tout composé produit par formation d'une liaison amide entre un groupe carboxyle d'un acide aminé et un groupe amino d'un autre. Un peptide ayant moins de 10 à 20 résidus environ peut également être appelé « oligopeptide ». Les oligopeptides sont classés selon le nombre d’acides aminés qui les composent. Ainsi, ceux comportant deux acides aminés (comme l'aspartame, le néotame ou l'alitame) sont nommés dipeptides, ceux comportant trois acides aminés sont nommés tripeptides, ceux comportant six acides aminés sont nommés hexapeptides ou ceux comportant dix acides aminés sont nommés décapeptides.

L’oligopeptide dans la composition selon l’invention comprend 12 résidus d’acide aminé ou moins, de préférence 10 résidus d’acide aminé ou moins et de manière particulièrement préférée l’oligopeptide comprend 8 résidus d’acide aminé ou moins.

Selon un mode de réalisation particulier, l’oligopeptide dans la composition selon l’invention comprend au moins 6 résidus d’acide aminé.

Selon un autre mode de réalisation particulier, l’oligopeptide dans la composition selon l’invention comprend 6 résidus d’acide aminé.

L’oligopeptide utilisé dans la composition selon l’invention peut être fonctionnalisé par la greffe d’une fonction amide afin d’augmenter sa biodisponibilité et/ou son efficacité. Lorsqu’il est fonctionnalisé, l’oligopeptide est identifié par un nom INCI (Nomenclature

Internationale des ingrédients Cosmétiques), comme par exemple acétyl hexapeptide-X amide, où X est un chiffre.

Le au moins un oligopeptide fonctionnalisé utilisé dans la composition selon l’invention est choisi parmi acétyl hexapeptide-1, acétyl hexapeptide-7, acétyl hexapeptide-8 (Argireline™), acétyl hexapeptide-19, acétyl hexapeptide-20, acétyl hexapeptide-22, acétyl hexapeptide-24, acétyl hexapeptide-30(Inyline®), acétyl hexapeptide-31, acétyl hexapeptide-37(Diffuporine®), acétyl hexapeptide-38(Adifyline™), acétyl hexapeptide39, acétyl hexapeptide-46(Delisens™), acétyl hexapeptide-49, acétyl hexapeptide50(Juvefoxo™) et acétyl hexapeptide-51(Juveleven™).

De préférence, l’oligopeptide fonctionnalisé utilisé dans la composition selon l’invention est l’acétyl hexapeptide-50 amide ou l’acétyl hexapeptide-51 amide, et de manière particulièrement préférée, l’oligopeptide fonctionnalisé utilisé dans la composition selon l’invention est l’acétyl hexapeptide-51 amide.

L’acétyl hexapeptide-51 amide présente en effet la capacité d’activer les mécanismes diminuant les dommages à l’ADN, contribuant ainsi à la protection de l’intégrité génomique et, de ce fait, à prévenir la sénescence des cellules sur lesquelles il est appliqué, comme les cellules de la peau.

Des formes commerciales de ces différents hexapeptides et, notamment de l’acétyl hexapeptide-51 amide, sont disponibles.

La composition selon l’invention peut comprendre du JUVELEVEN™ (produit par la société Lipotec) à titre d’oligopeptide. En effet, le JUVELEVEN™ comprend l’acétyl hexapeptide-51 amide.

JUVELEVEN™ est un actif cosmétique, permettant d’améliorer les mécanismes naturels afin de diminuer les dommages causés à fADN et permettant également de retarder la sénescence des cellules.

La teneur de la composition en oligopeptide fonctionnalisé est avantageusement d’au moins 0,1 partie par million (ppm), de préférence au moins 1 ppm, et de manière particulièrement préférée au moins 10 ppm.

Selon un mode de réalisation particulier, la teneur de la composition en oligopeptide fonctionnalisé varie de 0,1 à 50 ppm, de préférence de 1 à 30 ppm et de manière particulièrement préférée de 5 à 15 ppm.

Selon un mode de réalisation plus particulier, la composition selon l’invention comprend 10 ppm d’oligopeptide fonctionnalisé.

Lorsque l’oligopeptide fonctionnalisé est issu d’une forme commerciale, la teneur de la composition en oligopeptide fonctionnalisé est avantageusement comprise entre 0,02% et 10%, de préférence entre 0,2% et 6% et de manière particulièrement préférée entre 1% et 3%.

Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend 2% d’oligopeptide fonctionnalisé sous une forme commerciale.

Par « vitamine A », on désigne l’ensemble des composés regroupés sous les appellations rétinol, rétinal et acide rétinoïque (acide 13-cis rétinoïque et acide touttrans rétinoïque) et les esters de rétinyl. Le composé le plus actif et le plus abondant est le rétinol. La vitamine A peut provenir de deux sources :

- rétinol ou esters de rétinol présents tels quels dans les aliments (foie, oeuf, lait),

- transformation de précurseurs (pro-vitamines A) en rétinol. Ces précurseurs sont essentiellement l'alpha- et le béta-carotène, et les cryptoxanthines et appartiennent au groupe des caroténoïdes. On les trouve dans beaucoup de légumes et de fruits.

La vitamine A joue un rôle important dans l'évolution des cellules de la peau et des muqueuses. En son absence les cellules se chargent en kératine, une protéine rigide, et perdent progressivement leurs capacités.

De préférence, la vitamine A utilisée dans la composition selon l’invention est le rétinol.

Par «rétinol», on désigne tous les isomères du rétinol: tout-trans rétinol, le 13-cisrétinol, le 11-cis-rétinol, le 9-cis-rétinol et le 3,4-didéhydro-rétinol.

De préférence encore, la vitamine A utilisée dans la composition selon l’invention est le tout-trans rétinol.

Il est également établi que les rétinoïdes, issus de la transformation du rétinol, exercent un effet direct sur la division et la différenciation cellulaire.

Par « esters de rétinyl », on désigne des esters en C1-C30 de rétinol, de préférence les esters en C2-C20, et de préférence les esters en C2, C3 et C6, car ils sont plus couramment disponibles. Des exemples d'esters de rétinyle comprennent, mais sans s'y limiter: palmitate de rétinyle, formate de rétinyle, acétate de rétinyle, propionate de rétinyle, butyrate de rétinyle, valerate de rétinyle, isovalérate de rétinyle, hexanoate de rétinyle, heptanoate de rétinyle, octanoate de rétinyle, nonanoate de rétinyle, décanoate de rétinyle, undécanoate de rétinyle, laurate de rétinyle, tridécanoate de rétinyle, myristate de rétinyle, pentadécanoate de rétinyle, heptadeconoate de rétinyle, stéarate de rétinyle, isostéarate de rétinyle, rétinol nonadecanoate de rétinyle, arachidonate de rétinyle, béhénate de rétinyle, linoléate de rétinyle, oléate de rétinyle, lactate de rétinyle, glycolate de rétinyle, hydroxy caprylate de rétinyle, hydroxy laurate de rétinyle et tartrate de rétinyle.

De préférence encore, la vitamine A utilisée dans la composition selon l’invention est l’un des esters du rétinol, en particulier l’acétate- ou le palmitate de rétinyl.

De manière particulièrement préférée, la vitamine A utilisée dans la composition selon l’invention est le palmitate de rétinyl.

La teneur de la composition en vitamine A est avantageusement comprise entre 0,001 % et 10%, de préférence entre 0,005% et 1%, et de manière particulièrement préférée entre 0,01% et 0,5%.

Afin d’améliorer sa stabilité en solution, son efficacité et/ou sa tolérance, le rétinol ou l’un de ses esters pourra être encapsulé. Les techniques d’encapsulation sont décrites dans le brevet Américain US 7,838,037.

Des formes commerciales du rétinol encapsulé sont disponibles.

La composition selon l’invention peut comprendre du Tagravit™ RI (produit par la société Tagra Biotechnologies) à titre de vitamine A. En effet, le Tagravit™ RI comprend du rétinol encapsulé dans un polymère de méthacrylate. Des microsphères de 30 pm protègent le rétinol de l’oxydation, des effets du pH, de la température et de la lumière dans les compositions. Le rétinol est relargué lorsque la composition est appliquée sur la peau par frottement.

Par « anion superoxyde », on désigne le radical libre chargé négativement de formule O₂’~ et issu de la réduction monovalente de l'oxygène moléculaire. H est naturellement produit dans toutes les cellules aérobies et plus particulièrement dans les mitochondries. Bien qu’ayant une faible réactivité avec les composés biologiques, sa demi-vie relativement longue permet soit d’oxyder les constituants des cellules (lipides, glucides, protéines, ADN), soit de générer d'autres espèces réactives de l’oxygène (ROS) bien plus toxiques que lui-même. Ces espèces sont par exemple l’anion peroxynitrite (ONOO ) lorsque l’anion superoxyde réagit avec le monoxyde d’azote, ou le radical hydroxyle (OH’) lorsque l’anion superoxyde réagit avec le peroxyde d’hydrogène (réaction d’Haber-Weiss).

Produits en faible quantité, les ROS sont nécessaires au bon fonctionnement biologique des organismes vivants car ils déclenchent et stimulent des réactions fondamentales pour l’équilibre de l’organisme (lutte contre les microorganismes hostiles, destruction de cellules pathogènes, ...). Toutefois, la production de ROS doit être finement régulée afin de ne pas altérer les fonctions cellulaires des cellules de la peau, en particulier des kératinocytes et des fibroblastes. Un moyen efficace d’y parvenir est de limiter la production d’anion superoxyde.

Par «composé capable de neutraliser l’anion superoxyde », on désigne des composés capables d’accélérer la réduction, également appelée dismutation, de l’anion superoxyde en dioxygène (O₂) et en peroxyde d’hydrogène (H2O2), empêchant ainsi la coexistence de ces deux espèces radicalaires, et par conséquent la génération du radical hydroxyle par la réaction d'Haber-Weiss.

Les superoxyde dismutases (SOD) constituent la première ligne de protection contre les dérivés radicalaires de l'oxygène. Sur la base du cofacteur métallique qu'elles hébergent, ces enzymes peuvent être classées en quatre groupes: fer SOD (FeSOD), manganèse SOD (MnSOD), cuivre-zinc SOD (CuZnSOD) et nickel SOD (NiSOD).

L'action de la SOD peut être couplée à celle d'enzymes qui dégradent le peroxyde d'hydrogène, comme les catalases (transformation du peroxyde d’hydrogène en oxygène moléculaire et en eau) ou les glutathion peroxydases (réduction du peroxyde d’hydrogène en eau), afin d'éviter l'augmentation des concentrations en H2O2, ce qui en présence de fer induirait fatalement la formation de radical hydroxyle par la réaction de Fenton.

Il existe également divers piégeurs non enzymatiques de radicaux libres pouvant prendre en charge la détoxication d'un grand nombre de radicaux libres. De tels composés sont facilement oxydables, relativement stables et conduisent à des dismutations permettant l'arrêt des réactions radicalaires en chaîne. Ainsi, les vitamines A, C et E constituent des barrières de défense anti-radicalaire, au même titre que l'acide urique, le glutathion sous sa forme réduite ou d’autres composés porteurs de groupement thiols.

Enfin, certains chélateurs de métaux (ex : déféroxamine - DESFERAL™ commercialisé par Novartis Pharma) permettent d'empêcher les réactions de Fenton et d'Haber-Weiss, évitant la formation du radical hydroxyle très réactif.

De préférence, le composé capable de neutraliser fanion superoxyde utilisé dans la composition est la superoxide dismutase.

De manière plus préférée, la SOD utilisée dans la composition selon l’invention est la SOD à cuivre-zinc (CuZnSOD).

Compte tenu de sa présence dans presque tous les organismes aérobies, la SOD peut être extraite de cellules micro-organismes (bactéries ou levures), de cellules de plantes (champignons, algues, épinards,...) ou encore de cellules animales (hématies, ...). La SOD peut également être obtenu par génie génétique.

Dans la mesure où l’activité catalytique de la SOD est préservée, cette enzyme peut être modifiée afin d’augmenter sa stabilité en solution et/ou ses paramètres catalytiques. De telles modifications ont été envisagées dans les demandes de brevet européen EP 0 424 033 et le brevet français FR2 634 125.

Des formes commerciales de la CuZnSOD sont disponibles.

A titre d’exemples, et sans que cela ne restreigne la portée de l’invention, une CuZnSOD extraite à partir de levure est commercialisée par Lonza (Biocell SOD et Arch-Biocell™SOD).

La teneur de la composition en composé capable de neutraliser l’anion superoxyde est avantageusement comprise entre 40 à 5000 unités enzymatiques de SOD pour 100 g de composition, de préférence entre 300 à 1500 unités. L'unité enzymatique de SOD est définie par Mc Cord et Fridovitch, J. Biol. Chem. 244, 6049 (1969).

Lorsque la SOD est issue d’une forme commerciale, la teneur de la composition en SOD est avantageusement comprise entre 0,01% et 1%, de préférence entre 0,02% et 0,8% et de manière particulièrement préférée entre 0,03% et 0,6%.

Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend au moins 0,1% de SOD sous une forme commerciale.

Dans un mode de réalisation particulier, dans la composition de l’invention, l’oligopeptide est l’acétyl hexapeptide-51 amide, la vitamine A est le palmitate de rétinyl et le au moins un composé capable de neutraliser l’anion superoxyde est la superoxyde dismutase à Cu/ZN (Cu/ZnSOD).

La composition selon l’invention est destinée à une application topique sur la peau, notamment la peau du visage et du cou. A ce titre, la composition selon l’invention prend la forme d’une crème, d’un sérum, d’un lait, d’une lotion ou d’un gel.

De façon générale, la composition selon l’invention pourra comprendre de nombreux types d'adjuvants ou de principes actifs utilisés dans les formulations cosmétiques, qu'il s'agisse de corps gras, de solvants organiques, d'épaississants, de gélifiants, d'adoucissants, d'antioxydants, d'opacifiants, de stabilisants, de tensioactifs moussants et/ou détergents, d'émollients, de surgraissants, de parfums, d'émulsionnants ioniques ou non, de charges, de séquestrants, de chélateurs, de conservateurs, d'huiles essentielles, de matières colorantes, de pigments, d'actifs hydrophiles ou lipophiles, d'humectants, comme par exemple la glycérine ou les glycols, de conservateurs, de colorants, d'actifs cosmétiques, de filtres solaires minéraux et/ou organiques, de charges minérales comme les oxydes de fer, les oxydes de titane et le talc, de charges synthétiques comme les nylons et les poly(méthacrylate de méthyle) réticulés ou non, d'élastomères siliconés, ou d'extraits de plantes ou encore de vésicules lipidiques, ou bien tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosmétique.

Comme exemples d'huiles, on peut citer les paraffines, les isoparaffines, les huiles blanches minérales, les huiles végétales (provenant de fleurs, de fruits, de légumes, d'arbres, de céréales, d'oléagineux ...), les huiles animales, les huiles de synthèse, les huiles siliconées et les huiles fluorées ; et plus particulièrement : les huiles d'origine végétale, telles que l'huile d'amandes douces, l'huile de coprah, l'huile de ricin, l'huile de jojoba, l'huile d'olive, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de tournesol, l'huile de germes de blé, l'huile de germes de maïs, l'huile de soja, l'huile de coton, l'huile de luzerne, l'huile de pavot, l'huile de potiron, l'huile d'onagre, l'huile de millet, l'huile d'orge, l'huile de seigle, l'huile de carthame, l'huile de bancoulier, l'huile de passiflore, l'huile de noisette, l'huile de palme, le beurre de karité, l'huile de noyau d'abricot, l'huile de calophyllum, l'huile de sysymbrium, l'huile d'avocat, l'huile de calendula, les huiles issues de fleurs ou de légumes; les huiles végétales éthoxylées ; les huiles d'origine animale, telles que le squalène, le squalane ; les huiles minérales, telles que l'huile de paraffine, l'huile de vaseline et les isoparaffines ; les huiles synthétiques, notamment les esters d'acides gras tels que le myristate de butyle, le myristate de propyle, le myristate de cétyle, le palmitate d'isopropyle, le stéarate de butyle, le stéarate d'hexadécyle, le stéarate d'isopropyle, le stéarate d'octyle, le stéarate d'isocétyle, l'oléate dodécyle, le laurate d'hexyle, le dicaprylate de propylène glycol ; les esters dérivés d'acide lanolique, tels que le lanolate d'isopropyle, le lanolate d'isocétyle, les monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras comme le triheptanoate de glycérol, les alkylbenzoates, les polyalphaoléfines, les polyoléfines comme le polyisobutène, les isoalcanes de synthèse comme l'isohexadécane, l'isododécane, les huiles perfluorées et les huiles de silicone. Parmi ces dernières, on peut plus particulièrement citer les diméthylpolysiloxanes, méthylphénylpolysiloxanes, les silicones modifiées par des aminés, les silicones modifiées par des acides gras, les silicones modifiées par des alcools, les silicones modifiées par des alcools et des acides gras, des silicones modifiées par des groupements polyéther, des silicones époxy modifiées, des silicones modifiées par des groupements fluorés, des silicones cycliques et des silicones modifiées par des groupements alkyles.

Comme autre matière grasse, on peut citer les alcools gras, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, les mélanges d'alcools gras, linéaires et/ou ramifiés, saturés et/ou insaturés, ou les acides gras, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, des mélanges d'acides gras linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés.

Parmi les polymères épaississants et/ou émulsionnant utilisables, il y a par exemple, les homopolymères ou copolymères de l'acide acrylique ou de dérivés de l'acide acrylique, les homopolymères ou copolymères de l'acide méthacrylique ou dérivés de l'acide méthacrylique, les homopolymères ou copolymères de l'acrylamide, les homopolymères ou copolymères de dérivés de l'acrylamide, les homopolymères ou copolymères de l'acide acrylamidométhyl propanesulfonique, les homopolymères ou copolymères de monomères vinyliques, les homopolymères ou copolymères de chlorure de triméthylaminoéthylacrylate, les hydrocolloïdes d'origine végétale ou bio synthétique comme par exemple la gomme de xanthane, la gomme de karaya, les carraghénates, les alginates ; les silicates ; la cellulose et ses dérivés ; l'amidon et ses dérivés hydrophiles ; les polyuréthanes.

Parmi les polymères de type polyélectrolytes pouvant être mis en jeu dans la production d'une phase aqueuse gélifiée apte à être utilisée dans la préparation d'émulsions E/H, H/E, E/H/E ou H/E/H, ou d'un gel aqueux comprenant le SEPIBIO™ POTENTILLA 217, il y a par exemple, les copolymères de l'acide acrylique et de l'acide-2-méthyl-[(loxo-2-propényl)amino] 1-propane sulfonique (AMPS), les copolymères de l'acrylamide et de racide-2-méthyl-[(l-oxo-2-propényl)amino] 1-propane sulfonique, les copolymères de l'acide-2-méthyl-[(l-oxo-2-propényl)amino] 1-propane sulfonique et de l'acrylate de (2-hydroxyéthyle), l'homopolymère de l'acide-2-méthyl-[(l-oxo-2-propényl)amino] 1propane sulfonique, l'homopolymère de l'acide acrylique, les copolymères du chlorure d'acryloyl éthyl triméthyl ammonium et de l'acrylamide, les copolymères de l'AMPS et de la vinylpyrolidone, les copolymères de l'AMPS et du N5N Diméthyl acrylamide, les terpolymères de l'AMPS, de l'acide acrylique et du N5N Diméthyl acrylamide, les copolymères de l'acide acrylique et d'acrylates d’alkyle dont la chaîne carbonée comprend entre dix et trente atomes de carbone, les copolymères de l'AMPS et d'acrylates d’alkyle dont la chaîne carbonée comprend entre dix et trente atomes de carbone.

Parmi les cires utilisables dans les compositions selon l’invention, on peut citer par exemple la cire d'abeille, la cire de carnauba, la cire de candelilla, la cire d'ouricoury, la cire du Japon, la cire de fibre de liège ou de canne à sucre, les cires de paraffines, les cires de lignite, les cires microcristallines, la cire de lanoline, l'ozokérite, la cire de polyéthylène, les huiles hydrogénées, les cires de silicone, les cires végétales, les alcools gras et les acides gras solides à température ambiante, les glycérides solides à température ambiante.

Parmi les émulsionnants utilisables dans les compositions selon l’invention, on peut citer :

- les esters gras d'alkylpolyglycosides éventuellement alcoxylés;

- les esters gras alcoxylés ;

- les carbamates de polyalkylène glycols à chaînes grasses ;

- les acides gras, les acides gras éthoxylés, les esters d'acide gras et de sorbitol, les esters d'acides gras éthoxylés, les polysorbates, les esters de polyglycérol, les alcools gras éthoxylés, les esters de sucrose, les alkylpolyglycosides, les alcools gras sulfatés et phosphatés ou les mélanges d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras;

les associations de tensioactifs émulsionnants choisis parmi les alkylpolyglycosides ;

- les associations d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras, les esters de polyglycérols ou de polyglycols ou de polyols.

Parmi les tensioactifs utilisables dans les compositions selon l’invention, on peut citer: les tensioactifs anioniques, cationiques, amphotères ou non ioniques topiquement acceptables habituellement utilisés dans ce domaine d'activité.

Parmi les tensioactifs anioniques utilisables dans les compositions selon l’invention, on citera particulièrement les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels d'ammonium, les sels d'aminés, les sels d’aminoalcools des composés suivants : les alkyléthers sulfates, les alkylsulfates, les alkylamidoéthersulfates, les alkylarylpolyéthersulfates, les monoglycérides sulfates, les alpha-oléfinesulfonates, les paraffines sulfonates, les alkylphosphates, les alkylétherphosphates, les alkylsulfonates, les alkylamidesulfonates, les alkylarylsulfonates, les alkylcarboxylates, les alkylsulfosuccinates, les alkyléthersulfosuccinates, les alkylamidesulfosuccinates, les alkylsulfoacétates, les alkylsarcosinates, les acyliséthionates, les N-acyltaurates, les acyllactylates.

Parmi les tensioactifs amphotères utilisables dans les compositions selon l’invention, on pourra citer les alkylbétaines, les alkylamidobétaines, les sultaines, les alkylamidoalkylsulfobétaines, les dérivés d'imidazolines, les phosphobétaïnes, les amphopolyacétates et les amphopropionates.

Afin de potentialiser encore l’activité obtenue par la composition selon l’invention, celle-ci pourra être associée avec d’autres actifs notamment ceux connus pour leur action antioxydante, antiradicalaire, anti-âge, raffermissante, restructurante, stimulante, énergisante, oxygénante, anti-ride, décontractante, hydratante, antimicrobienne, séborrégulatrice, purifiante, apaisante, relaxante, décontractante, anti-stress, éclaircissante, immunomodulatrice, stimulatrice du renouvellement cellulaire, liftante, repulpante, amélioratrice de l’éclat du teint, etc...

Un second objet de l’invention concerne l’utilisation des compositions de l’invention pour protéger la peau des effets du stress oxydatif.

Par « stress oxydatif », on désigne les radicaux libres et les espèces réactives de l’oxygène à l’origine de l’altération des composés lipidiques, glucidiques, protéique et des acides nucléiques.

Les radicaux libres et les espèces réactives de l’oxygène sont produits de manière endogène par les cellules ou résultent de la pollution. Par « pollution », on désigne aussi bien la pollution « extérieure », due par exemple aux particules de diesel, à l'ozone ou aux métaux lourds, que la pollution « intérieure » qui peut notamment être due aux émissions de solvants de peinture, de colles de moquette, d'isolants ou de papiers peints (tels que toluène, styrène, xylène ou benzaldéhyde), ou bien à la fumée de cigarette. Tous ces polluants sont en effet susceptibles de générer, directement ou indirectement, des radicaux libres.

Plus particulièrement, l’utilisation des compositions selon l’invention pourra être envisagée à titre préventif par des personnes, et ce dès l’âge de 30 ans.

Encore plus particulièrement, l’utilisation des compositions selon l’invention pourra être envisagée par des personnes ayant une peau mature ou très mature.

Par « personne ayant une peau mature », on désigne les personnes ayant au moins 40 ans.

Par « personne ayant une peau très mature », on désigne des personnes ayant au moins 50 ans, en particulier au moins 60 ans.

Par « protéger la peau des effets du stress oxydatifs », on désigne la capacité de la composition de l’invention à réduire la quantité de radicaux libres présents dans les cellules de la peau, réduire les dommages de l’ADN induits par ces derniers ou à empêcher leur entrée en sénescence des kératinocytes et des fibroblastes de la peau.

L’activité radicalaire peut être évaluée en détectant directement les radicaux libres, en déterminant des niveaux d’antioxydants endogènes (vitamine E, C, caroténoïdes, le folate, le glutathion (GSH), les activités d’enzymes antioxydantes telles que les glutathions peroxydase et réductase, la superoxyde dismutase, et la catalase) ou encore en mesurant les produits générés par l’oxydation des macromolécules (peroxydes lipidiques, les isoprostanes, le malondialdéhyde, le 4-hydroxynonenal (4-HNE) et les protéines nitrotyrosine, des produits spécifiques de l’oxydation de l’ADN comme la 8hydroxy-guanosine, la 5-OH cytosine, la 8-OH adénine, la 8-OH guanine et le thymine glycol).

Les dommages (également appelés lésions) de l’ADN peuvent être évalués par des méthodes indirectes aptes à mesurer des cassures simple ou double brin de l’ADN (méthode COMETE, élution alcaline, déroulement en milieu alcalin, dosages d’immunoaffinité à l’aide d’anticorps ciblant spécifiquement des bases modifiées ou spectroscopie infrarouge à transformé de Eourier) ou directes spécifique de chaque type de lésion (chromatographie en couche mince (CCM) ou liquide à haute performance (HPLC) post marquage au P ou chromatographie couplée à la spectrométrie de masse (CG-SM, HPLC-SM).

Encore un autre objet de l’invention concerne l’utilisation de la composition de l’invention pour améliorer les signes du vieillissement cutané.

Par « signes du vieillissement cutané », on désigne toutes les modifications de l’aspect extérieur de la peau dues au vieillissement, qu’elles soient chronobiologique et/ou induites par des agents extérieurs tels que la lumière, des polluants atmosphériques, comme par exemple les rides et les ridules, la peau flétrie, le manque d’élasticité et/ou de tonus de la peau, l’amincissement du derme et/ou la dégradation des fibres de collagène, ce qui entraîne l’apparence de peau molle et ridée. La perte d’éclat de la peau et l’apparition de taches pigmentaires constituent également d’autres signes du vieillissement cutané.

Aussi, lorsque les compositions de l’invention sont associées à d’autres adjuvants ou principes actifs utilisés dans les formulations cosmétiques tels que le Phenylethyl Resorcinol, les acides hydroxylés en alpha (AHA), la diacétyl-boldine (Lumiskin®), le 4-n-butylrésorcinol (Rucinol®), l’acide azélaïque (Skinoren®) l’acide kojique, l’arbutine ou encore des extraits de plante comme le mûrier, le ginkgo, la réglisse, la scutellaire, le mandarinier ..., celles-ci peuvent être utilisées pour éclaircir/blanchir la peau et atténuer les taches pigmentaires inesthétiques.

Le terme « améliorer » signifie réduire les signes du vieillissement. Cette réduction peut être quantitative et/ou qualitative et pourra être estimée par des mesures adaptées à chaque signe précité. Par exemple, la mesure de la profondeur d’une ride pourra être effectuée par la méthode de projection de franges. Brièvement, un faisceau lumineux est envoyé sur le visage puis le faisceau réémis est analysé, permettant de mesurer la forme d’une surface cutanée. Une mesure est réalisée à To (avant application), puis à différents temps d’application de la composition.

Les exemples suivants sont donnés uniquement à titre d’illustration de l’objet de la présente invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.

EXEMPLES

- Complexe anti-âge

1.1 - Composition du complexe anti-âge

Composé	Nom INCI	Concentration ou quantité finale
Hexapeptide : JUVELEVEN™ peptide solution (Lipotec)	Butylène Glycol (and) Aqua (and) Acetyl Hexapeptide-51 Amide	0,01% à 5%
Vitamine A	Retinol ou Retinyl Palmitate	0,001 % à 10%
Composé neutralisant l’anion superoxyde	Superoxide Dismutase	40 à 5000 unités enzymatiques

1.2- Préparation du complexe

La vitamine A est une vitamine liposoluble. Pour l’élaboration du complexe anti-âge, la vitamine A est solubilisée dans du diméthylsulfoxide (DMSO) en une solution mère 100X (solution A). Parallèlement, l’hexapeptide et le composé neutralisant l’anion 5 superoxyde sont mélangés dans une solution aqueuse en une solution mère 100X (solution B). Les solutions mères A et B sont mélangées en une solution C qui est utilisée diluée au l/100^eme pour les tests de cytotoxicité et de réparation des dommages oxydatifs.

Les solutions aqueuses d'acétyle hexapeptide-51-amide ont été préparées par dilution 10 pour obtenir les concentrations indiquées dans le tableau au point 1.1. L’acétyle hexapeptide-51 amide a été obtenue auprès de Lipotec, sous la dénomination commerciale Juveleven™. Juveleven™ est un mélange breveté de butylène glycol, d'eau et d’acétyle hexapeptide-51 amide, contenant environ 0,05% en poids d'acétyle hexapeptide-51 amide.

Ainsi, par exemple, lors de la préparation de la composition (A) ayant servi aux exemples 2 et 3, on a mélangé 20 grammes de Juveleven™ avec 5 g de SOD et 75 g d'eau désionisée pour préparer une composition qui était de 20% en poids de Juveleven ™ et 100 parties par million en poids (ppm) d'acétyle hexapeptide-51-amide et 5% de SOD, sur la base du poids total de la composition.

- Evaluation de la cytotoxicité du complexe anti-âge

Les fibroblastes primaires humains (ATCC® PCS-201-012™) sont cultivés en milieu DMEM - sérum de veau fœtal-pénicilline/streptomycine, à 37°C sous atmosphère à 5% de CO₂.

La composition (A) est diluée au 1/100 dans le milieu de culture des cellules. Ainsi, le complexe anti-âge est testé in vitro à une concentration finale de 0,2% de JUVELEVEN™ et 1 ppm d'acétyle hexapeptide-51-amide / SOD 0,05% / Vitamine A 0,183%.

Les fibroblastes sont ensemencés à raison de 4,5xl0⁴ cellules/puits (plaque 96 puits) 24h avant le début du traitement. Les cellules sont traitées par le complexe anti-âge dilué directement dans le milieu de culture (composition A diluée au 1/100). La toxicité cellulaire est évaluée 48h après le début du traitement des cellules par le complexe antiâge, en utilisant le kit « Cell Prolifération reagent WST-1 », commercialisé par ROCHE (cat. N°05015944001). Brièvement, le composé WST-1 est un sel de tétrazolium dont la réduction par la déshydrogénase mitochondriale conduit à la formation de formazan. Cette bioréduction est principalement dépendante de la production par glycolyse de NAD(P)H dans les cellules viables. En conséquence, la quantité de formazan formé est directement corrélée au nombre de cellules métaboliquement actives dans la culture. Une lecture optique à 450 nm sur lecteur de microplaque TECAN permet une mesure de la quantité de formazan formé et rend ainsi compte de la cytotoxicité du complexe antiâge sur les fibroblastes.

Comme illustré par la figure 1, le complexe anti-âge JUVELEVEN™ 0,2% / SOD 0,05% / Vitamine A 0,183% n’a aucun effet toxique sur les fibroblastes (colonne B) per se. En effet, la viabilité cellulaire demeure optimale, même après 48h de traitement. Il en va de même pour les fibroblastes traités par le DMSO seul (colonne A), diluant de la vitamine A. A l’opposé, les fibroblastes traités par le TritonXIOO présentent un taux d’apoptose de 96%. Une analyse statistique des données a été réalisée en utilisant un test T non-apparié bilatérale (l’étoile indique une valeur p<0,05).

- Evaluation de la réparation des dommages oxydatifs

Le peroxyde d’hydrogène (H2O2) est un composé toxique de choix pour étudier le stress oxydatif. En effet, il génère, en présence du radical 02’’ le radical OH’, espèce la plus réactive de l’oxygène. La réaction du radical OH’avec l’ADN est susceptible de conduire à divers processus, tels que l’oxydation des bases et des résidus des sucres ou la formation de cassures de chaîne par arrachement d’un atome d’hydrogène du 2désoxyribose.

Afin de déterminer les conditions optimales de stress oxydatifs, les fibroblastes ont été traités par du peroxyde d’hydrogène (H2O2) à des concentrations de 12,5μΜ, 25μΜ, 50μΜ, ΙΟΟμΜ, 200μΜ, 250μΜ, 400μΜ, 500μΜ ou ΙΟΟΟμΜ pendant lh ou 2h. La viabilité cellulaire a été déterminée 24h après le début du traitement par H2O2, en utilisant le kit « Cell Prolifération reagent WST-1 », commercialisé par ROCHE (cat. N°05015944001). La concentration de 400μΜ d’H2O2 et lh d’incubation ont été retenues ; la viabilité cellulaire est de 80% dans ces conditions expérimentales.

Des fibroblastes sont pré-traités par la composition (A) diluée au l/100^e contenant le complexe anti-âge JUVELEVEN™ 0,2% et 1 ppm d'acétyle hexapeptide-51 -amide/ SOD 0,05% / Vitamine A 0,183% pendant 24h. Puis, ces fibroblastes sont traités par 400 μΜ de peroxyde d'hydrogène seul ou en association avec le complexe anti-âge JUVELEVEN™ 0,2% / SOD 0,05% / Vitamine A 0,183% dans du PBS pendant lh. Des fibroblastes n’ayant subi que le pré-traitement par le complexe anti-âge servent de contrôle.

Pour chacun des échantillons, les mitochondries de 16 millions de fibroblastes sont extraites à l’aide du kit « Mitochondria isolation kit for cultured cells », commercialisé par Thermofisher Scientific (Cat. N° 89874).

L’activité de réparation de l’ADN est mesurée en utilisant le kit ExSy-SPOT™, commercialisé par LXRepair. Brièvement, les extraits de mitochondries sont mis en contact avec des biopuces fonctionnalisées contenant des plasmides portant différents types de lésions de l’ADN. Les enzymes de réparation de l'ADN contenues dans les extraits de mitochondries réagissent avec les plasmides pour exciser les lésions et effectuer la réparation en incorporant des dNTPs biotinylés. La biotine est révélée par la streptavidine couplé à un fluorophore. La réaction de réparation se produisant à chaque site de lésion est mesurée par analyse de fluorescence. La fluorescence est directement proportionnelle à l’activité enzymatique d’excision/resynthèse des extraits. Les expériences ont été réalisées en triplicats et chacune des activités enzymatiques est normalisée par rapport à celles des cellules contrôles. Une analyse statistique des données a été réalisée en utilisant un test T non-apparié bilatérale.

Les résultats montrent que le traitement des fibroblastes par le peroxyde d’hydrogène réduit l’activité enzymatique de l’intégralité des enzymes capables de réparer l’ADN. Cette réduction est statistiquement significative (p<0,005) pour les enzymes impliquées dans la réparation des lésions dimères de cyclobutane pyrimidine (CPD), éthéno-adduits de bases (Etheno), sites abasiques (AbaS) et Glycols.

La contribution des activités enzymatiques dans la réparation de l’ADN a été analysée et les résultats (exprimés en %) sont rassemblés dans le tableau ci-dessous :

	Types de lésion de l’ADN
8oxoG	CPD	CPD-64	Glycols
Contrôle	8,1	19,4	6,4	12,6
H₂O₂	10,1	26,7	5,5	6,3
H₂O₂ + complexe anti-âge	10,8	25,0	5,7	8,6

Il ressort clairement de ces résultats que le stress oxydatif induit par le peroxyde d’hydrogène sur les fibroblastes module de plus de 15% les activités enzymatiques en lien avec la réparation des lésions de types 8oxoGuanine (8oxoG), CPD, photoproduits 6,4 (CPD-64) et Glycols.

L’effet du complexe anti-âge sur l’activité enzymatique globale de réparation de l’ADN a été analysé en poolant les 4 activités enzymatiques en lien avec la réparation des lésions de types 8oxoG, CPD, CPD-64 et Glycols. Comme illustré à la figure 2, le complexe anti-âge de l’invention permet de restaurer de manière significative (colonne B, l’étoile indique une valeur p<0,05) une partie de l’activité enzymatique de réparation de l’ADN qui avait été altérée par le traitement H2O2 (colonne A, l’étoile indique une valeur p<0,05).

En conclusion, l’ensemble de ces résultats montrent que le complexe anti-âge des compositions de l’invention comprenant un hexapeptide, de la vitamine A et au moins 5 un composé neutralisant l’anion superoxyde protège les cellules de la peau du stress oxydatif.

Claims

L Composition, qui prend avantageusement ta forme d’une composition cosmétique ou dermatologique, laquelle composition comprend i

- un oligopeptide,

5 de la vitamine A, et

- au moins un composé capable de neutraliser Fanion superoxyde.
2. Composition selon la revendication I, caractérisée en ce que la teneur de la composition en :

10 - Oligopeptide est comprise entre 0,1 à 50 ppm, de préférence entre 1 à 30 ppm et de manière particuliérement préférée entre 5 à 15 ppm,

- vitamine A est comprise entre 0,001 % et 10% en poids, de préférence entre 0,005% et 1% en poids, et de manière particulièrement préférée entre 0,01% et 0,5% en poxds, par rapport au poids total de la composition, et

15 - au moins un composé capable de neutraliser Fanion superoxyde est comprise entre 0,01% et 1% en poids, de préférence entre 0,02% et 0,8% en poids, et de manière particulièrement préférée entre 0,03% et 0,6% en poids, par rapport au poids total de la composition.

20
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l’oligopeptide est un hexapeptide.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en co que l’hexapeptide est Facétyl hexapeptide-50 amide ou Facétyl hexapeptide-51 amide,
5. Composition selon Fune quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la vitamine A est le rétinol ou Fun de ses esters choisi parmi le palmitate de rétinyle,. formate de rétinyle, acétate de rétinyle, propionate de rétinyle, butyratc de rétinyle, valerate de rétinyle, isovalérate de rétinyle, hexanoate de rétinyle,

30 heptanoate de rétinyle, octanoate de rétinyle, nonanoate de rétinyle, décanoate de rétinyle, undécanoate de rétinyle, laurate de rétinyle, tridécanoate de rétinyle, myristate de rétinyle, pentadécanoate de rétinyle, heptadeconoate de rétinyle, stéarate de rétinyle, isostéarate de rétinyle, rétinol nonadecanoate de rétinyle, arachidonale de rétinyle, béhénate de rétinyle, linoléate de rétinyle, oléate de rétinyle, lactate de rétinyle,, glycolate de rétinyle, hydroxy caprylate de rétinyle,

5 hydroxy laurate de rétinyle et tartrate de rétinyle.
6. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en cc que le au moins un composé capable de neutraliser Fanion superoxyde est choisi parmi des composés enzymatiques ou non enzymatiques capables d’accélérer la réduction de Fanion superoxyde en dioxygène (O2) et en peroxyde d’hydrogène

10 (H2O2).
7. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l’oligopeptide est Facétyl hexapeptide-51 amide, la vitamine A est le palmitate de rétinyl et le au moins un composé capable de neutraliser Fanion

15 superoxyde est la superoxyde dismutase à Cu/ZN (Cu/ZnSOD).
8. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en'ce qu’elle prend la forme d’une crème, d’un sérum, d’un lait, d’une lotion ou d*un gel.

²⁰
9. Utilisation de la composition telle que définie à l’une quelconque des revendications 1 à 8 pour protéger la peau des effets du stress oxydatif.
10. Utilisation de la composition telle que définie à l’une quelconque des

25 revendications 1 à 8 pour améliorer les signes du vieillissement cutané.