FR3041433A1 - PORTABLE OPTICAL DEVICE FOR DETECTION OF FLUORESCENCE. - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un dispositif portable de détection optique comprenant au moins un réseau linéaire de photodétecteurs (4) orienté selon un axe, un porte échantillon (9) comportant une surface plane, une optique de détection (16), présentant un axe optique, un système d'éclairage (26) configuré pour générer au moins deux faisceaux lumineux caractérisé en ce qu'au moins deux dits faisceaux lumineux collimatés (3a, 3b) présentent des axes de propagation (27a, 27b) qui sont non-colinéaires et sensiblement coplanaires entre eux et avec l'axe formé par le réseau linéaire de photodétecteurs (4), forment un plan perpendiculaire à ladite surface plane dudit porte échantillon (9) et sont agencés de part et d'autre d'un premier axe (x) normal à ladite surface plane et passant par le point d'intersection de ladite surface plane et dudit axe optique.The invention relates to a portable optical detection device comprising at least one linear array of photodetectors (4) oriented along an axis, a sample holder (9) comprising a flat surface, a detection optic (16), having an optical axis, a lighting system (26) configured to generate at least two light beams characterized in that at least two said collimated light beams (3a, 3b) have propagation axes (27a, 27b) which are non-collinear and substantially coplanar with each other and with the axis formed by the linear array of photodetectors (4), form a plane perpendicular to said plane surface of said sample holder (9) and are arranged on either side of a first axis (x) normal to said planar surface and passing through the point of intersection of said planar surface and said optical axis.
Description
Dispositif portable optique pour la détection de fluorescence L’invention concerne un dispositif portable optique et plus précisément un dispositif portable optique pour la détection par fluorescence de réactions biologiques sur des puces en papier.The invention relates to an optical portable device and more specifically to an optical portable device for the fluorescence detection of biological reactions on paper chips.
Les systèmes de diagnostic portables et à très bas coûts peuvent être d’une grande utilité dans les pays aux ressources financières limitées, dans le domaine des soins de santé ou du contrôle de la qualité des produits agricoles par exemple. Les dispositifs de diagnostic en papier répondent particulièrement à ces critères (WO 2008/049083 A2).Portable and very low cost diagnostic systems can be very useful in countries with limited financial resources, such as health care or quality control of agricultural products. Paper diagnostic devices particularly meet these criteria (WO 2008/049083 A2).
Différentes méthodes ont été mises en oeuvre pour réaliser des tests biologiques sur des puces en papier : typiquement, la détection du produit d’une réaction de test nécessite un marqueur, c’est à dire une espèce capable à la fois d’être liée au produit (une cible) et d’être détectée par l’utilisateur. Ce marqueur peut être colorimétrique. On peut par exemple typiquement utiliser un anticorps conjugué à un ou plusieurs colloïdes en or, ou de la HRP (acronyme anglais de la peroxydase de raifort, US 2012/0302456) catalysant un substrat tel que le tétraméthylbenzidine pour réaliser une amplification enzymatique permettant l’apparition d’une couleur bleue.Various methods have been implemented to perform biological tests on paper chips: typically, the detection of the product of a test reaction requires a marker, ie a species capable of being both bound to product (a target) and to be detected by the user. This marker can be colorimetric. For example, an antibody conjugated to one or more gold colloids, or HRP (horseradish peroxidase acronym, US 2012/0302456), which catalyzes a substrate such as tetramethylbenzidine for carrying out an enzymatic amplification allowing for appearance of a blue color.
Si les techniques colorimétriques sont particulièrement adaptées à une utilisation des puces en papier sur le terrain, elles présentent plusieurs inconvénients : leur seuil de détection est plus élevé que celui d’autres techniques telles que la fluorescence. De plus, les marqueurs colorimétriques ne sont parfois pas aptes à détecter certaines réactions de manière quantitative, telles que l’hybridation d’ADN par exemple. Enfin, la colorimétrie nécessite parfois plusieurs réactions de conjugaison successives dont la réalisation peut être limitée par l’utilisation du papier comme contenant.While colorimetric techniques are particularly suitable for using paper chips in the field, they have several drawbacks: their detection threshold is higher than that of other techniques such as fluorescence. In addition, the colorimetric markers are sometimes not able to detect certain reactions quantitatively, such as DNA hybridization, for example. Finally, the colorimetry sometimes requires several successive conjugation reactions whose realization can be limited by the use of paper as a container.
Une autre solution consiste à utiliser des marqueurs fluorescents. Ces marqueurs permettent de réaliser une détection des produits d’une réaction biologique avec un seuil de détection plus faible que lors de l’utilisation de la colorimétrie. De plus, la fluorescence permet l’utilisation de marqueurs tels que des intercalants fluorescents.Another solution is to use fluorescent markers. These markers make it possible to detect the products of a biological reaction with a lower detection threshold than when colorimetry is used. In addition, the fluorescence allows the use of markers such as fluorescent intercalants.
La détection de la fluorescence nécessite une source d’énergie et un alignement minutieux des optiques. Elle est typiquement réalisée par des microscopes. Cette méthode de détection n’est pas portable. Les microscopes ou les dispositifs de détection de la fluorescence typiquement utilisés présentent une sensibilité importante aux conditions extérieures : des variations de température lors d’une détection effectuée sur le terrain peuvent entraîner des déplacements des optiques, résultant dans des variations importantes des niveaux de mesure d’un échantillon. De plus, l’atmosphère du lieu de mesure peut être riche en poussières potentiellement adhésives aux différents composants optiques. Cet effet peut induire une variabilité, ou une dérive entre les différentes mesures jusqu’à l’impossibilité d’une détection en fluorescence. Enfin, les variabilités en température du terrain ne permettent pas de garantir la reproductibilité des réactions biologiques des tests, et peuvent même être limitantes dans l’imposition de conditions de température nécessaires à certaines réactions de test, telle que la PCR (acronyme anglais de la réaction en chaîne par polymérase). L’invention vise à surmonter, complètement ou partiellement, au moins l’un des problèmes soulevés par l’art antérieur. En particulier, l’invention vise à permettre une mesure de fluorescence portable, sur des puces en papier lors d’une mesure sur un terrain riche en poussières et dont la température extérieure peut être extrêmement variable.Fluorescence detection requires a source of energy and careful alignment of the optics. It is typically performed by microscopes. This detection method is not portable. The typically used microscopes or fluorescence detection devices have a significant sensitivity to external conditions: temperature variations during field detection can cause optical shifts, resulting in significant variations in measurement levels. 'a sample. In addition, the atmosphere of the measurement site may be rich in potentially adhesive dusts to different optical components. This effect can induce a variability, or a drift between the different measurements until the impossibility of a detection in fluorescence. Finally, the temperature variability of the field does not make it possible to guarantee the reproducibility of the biological reactions of the tests, and can even be limiting in the imposition of temperature conditions necessary for certain test reactions, such as PCR (acronym for polymerase chain reaction). The invention aims to overcome, completely or partially, at least one of the problems raised by the prior art. In particular, the invention aims to allow a portable fluorescence measurement, on paper chips during a measurement on a dust-rich ground and whose outside temperature can be extremely variable.
Un objet de l’invention permettant d’atteindre ce but est un dispositif portable de détection optique comprenant au moins un réseau linéaire de photodétecteurs orienté selon un axe, un porte échantillon comportant une surface plane, une optique de détection, présentant un axe optique, apte à former l’image sur ledit réseau linéaire de photodétecteurs de ladite surface plane ou d’un échantillon en contact avec ladite surface plane, un système d’éclairage configuré pour générer au moins deux faisceaux lumineux collimatés de première longueur d’onde A1; et au moins un filtre apte à transmettre une seconde longueur d’onde λ2 supérieure à A1; agencé de manière à filtrer la lumière incidente audit réseau linéaire de photodétecteurs, caractérisé en ce que ledit système d’éclairage est configuré pour générer au moins deux dits faisceaux lumineux présentant des axes de propagation qui : • sont non-colinéaires et sensiblement coplanaires entre eux et avec l’axe formé par le réseau linéaire de photodétecteurs ; • forment un plan perpendiculaire à ladite surface plane dudit porte échantillon ; • sont agencés, dans le demi-espace délimité par ladite surface plane et comportant ledit système d’éclairage, de part et d’autre d’un premier axe normal à ladite surface plane et passant par le point d’intersection de ladite surface plane et dudit axe optique.An object of the invention making it possible to achieve this goal is a portable optical detection device comprising at least one linear array of photodetectors oriented along an axis, a sample holder comprising a plane surface, a detection optics, having an optical axis, capable of forming the image on said linear array of photodetectors of said flat surface or of a sample in contact with said planar surface, an illumination system configured to generate at least two collimated light beams of first wavelength A1; and at least one filter capable of transmitting a second wavelength λ2 greater than A1; arranged to filter incident light to said linear array of photodetectors, characterized in that said illumination system is configured to generate at least two said light beams having propagation axes which: are non-collinear and substantially coplanar with each other and with the axis formed by the linear array of photodetectors; • form a plane perpendicular to said planar surface of said sample holder; Are arranged, in the half-space delimited by said flat surface and comprising said lighting system, on either side of a first axis normal to said plane surface and passing through the point of intersection of said flat surface; and said optical axis.
Avantageusement, chaque dit axe de propagation du dispositif est agencée symétriquement à un autre dit axe de propagation par rapport audit premier axe.Advantageously, each said axis of propagation of the device is arranged symmetrically to another said propagation axis with respect to said first axis.
Avantageusement, ledit système d’éclairage du dispositif est agencé dans le demi-espace délimité par ladite surface plane et dans lequel est disposé ledit réseau linéaire de photodétecteurs.Advantageously, said lighting system of the device is arranged in the half-space delimited by said flat surface and in which is disposed said linear array of photodetectors.
Avantageusement, le module de chaque angle formé par ledit premier axe et chaque dit axe de propagation du dispositif est inférieur à 60° et préférentiellement inférieur à 45°.Advantageously, the modulus of each angle formed by said first axis and each said axis of propagation of the device is less than 60 ° and preferably less than 45 °.
Avantageusement, le rapport de la largeur de chaque photodétecteur dudit réseau linéaire de photodétecteurs du dispositif selon ledit axe formé par ledit réseau linéaire sur la longueur de chaque dit photodétecteur selon un axe perpendiculaire audit axe formé par ledit réseau linéaire de photodétecteur et compris dans le plan principal dudit photodétecteur, est inférieur à 0,5 et préférentiellement inférieur à 0,25.Advantageously, the ratio of the width of each photodetector of said linear array of photodetectors of the device along said axis formed by said linear array over the length of each said photodetector along an axis perpendicular to said axis formed by said linear photodetector array and included in the plane main of said photodetector, is less than 0.5 and preferably less than 0.25.
Avantageusement, ladite optique de détection et ledit système d’éclairage du dispositif comportent desdits filtres, des lentilles et des parois, lesdites parois et des éléments choisis parmi desdites lentilles et desdits filtres étant agencés pour former des compartiments hermétiques à des particules micrométriques et millimétriques.Advantageously, said detection optics and said illumination system of the device comprise said filters, lenses and walls, said walls and elements selected from said lenses and said filters being arranged to form hermetic compartments with micrometric and millimetric particles.
Avantageusement, le dispositif comporte un détecteur de température dudit porte échantillon et un dispositif de conditionnement de la température dudit porte échantillon.Advantageously, the device comprises a temperature detector of said sample holder and a device for conditioning the temperature of said sample holder.
Avantageusement, ledit dispositif de conditionnement de la température dudit porte échantillon du dispositif est au moins un élément choisi parmi une résistance chauffante et une cellule à effet Peltier.Advantageously, said device for conditioning the temperature of said sample holder of the device is at least one element chosen from a heating resistor and a Peltier effect cell.
Avantageusement, le dispositif comporte un support, dans lequel au moins ledit système d’éclairage, ledit porte échantillon, ladite optique de détection et ledit réseau linéaire de photodétecteurs sont liés de manière solidaire audit support.Advantageously, the device comprises a support, in which at least said lighting system, said sample holder, said detection optics and said linear array of photodetectors are integrally connected to said support.
Avantageusement, le dispositif comporte une enceinte protectrice, hermétique à au moins un élément choisi parmi l’humidité et des particules micrométriques et millimétriques, ledit support étant lié de manière solidaire à ladite enceinte protectrice.Advantageously, the device comprises a protective enclosure, hermetic to at least one element selected from humidity and micrometric and millimetric particles, said support being integrally bonded to said protective enclosure.
Avantageusement, ladite enceinte protectrice du dispositif comporte au moins un échangeur de chaleur adapté à établir une température stationnaire de l’air à l’intérieur de ladite enceinte protectrice.Advantageously, said protective enclosure of the device comprises at least one heat exchanger adapted to establish a stationary temperature of the air inside said protective enclosure.
Avantageusement, une partie de ladite surface plane dudit porte échantillon dudit dispositif est apte à diffuser la lumière.Advantageously, a portion of said flat surface of said sample holder of said device is able to diffuse the light.
Avantageusement, ledit porte échantillon du dispositif comporte au moins une paire d’aimants adaptée à la fixation dudit échantillon audit porte échantillon.Advantageously, said sample holder of the device comprises at least one pair of magnets suitable for fixing said sample to said sample holder.
La description suivante présente plusieurs exemples de réalisation du dispositif de l’invention, non limitatifs de la portée de l’invention. Ils présentent à la fois les caractéristiques essentielles de l’invention ainsi que des caractéristiques additionnelles liées aux modes de réalisation considérés. Par souci de clarté, les mêmes éléments porteront les mêmes repères dans les différentes figures. L’invention sera mieux comprise et d’autres avantages, détails et caractéristiques de celle-ci apparaîtront au cours de la description explicative qui suit, faite à titre d’exemple en référence aux dessins annexés dans lesquels: la figure 1 illustre schématiquement un dispositif portable selon une réalisation de l’invention en vue de dessus ; la figure 2 illustre schématiquement un dispositif portable selon une réalisation de l’invention en vue de dessus ; - la figure 3 illustre un mode de réalisation du dispositif dont le système d’éclairage comprend une seule source lumineuse collimatée ; - la figure 4 est une photographie illustrant une partie du porte échantillon ; - la figure 5 illustre des mesures d’intensité d’une ligne d’une partie du porte échantillon ; - la figure 6 illustre des mesures d’intensité d’un échantillon installé dans le dispositif portable.The following description shows several embodiments of the device of the invention, not limiting the scope of the invention. They present both the essential characteristics of the invention as well as additional features related to the embodiments considered. For the sake of clarity, the same elements will bear the same references in the different figures. The invention will be better understood and other advantages, details and characteristics thereof will become apparent in the course of the explanatory description which follows, given by way of example with reference to the accompanying drawings, in which: FIG. 1 schematically illustrates a device portable according to an embodiment of the invention in top view; Figure 2 schematically illustrates a portable device according to an embodiment of the invention in top view; FIG. 3 illustrates an embodiment of the device whose lighting system comprises a single collimated light source; FIG. 4 is a photograph illustrating a portion of the sample holder; FIG. 5 illustrates measurements of intensity of a line of a portion of the sample holder; FIG. 6 illustrates intensity measurements of a sample installed in the portable device.
La figure 1 illustre schématiquement un dispositif portable selon une réalisation de l’invention en vue de dessus. Un système d’éclairage 26 illumine la surface plane d’un porte échantillon 9. Le système d’éclairage est configuré pour générer au moins deux faisceaux lumineux 3a et 3b présentant des axes de propagation 27a et 27b. Un système d’éclairage comprend par exemple deux sources lumineuses collimatées 12a et 12b qui permettent de générer ces faisceaux. Avantageusement, une réalisation de l’invention peut comporter plus de deux sources lumineuses collimatées. La lumière émise par le système d’éclairage 26 peut être monochromatique ou sensiblement monochromatique, par exemple de première longueur d’onde λ,.Figure 1 schematically illustrates a portable device according to an embodiment of the invention in top view. A lighting system 26 illuminates the flat surface of a sample holder 9. The lighting system is configured to generate at least two light beams 3a and 3b having propagation axes 27a and 27b. A lighting system comprises for example two collimated light sources 12a and 12b which make it possible to generate these beams. Advantageously, an embodiment of the invention may comprise more than two collimated light sources. The light emitted by the lighting system 26 may be monochromatic or substantially monochromatic, for example of first wavelength λ ,.
Une optique de détection 16 forme l’image d’un segment de la surface plane du porte échantillon 9 ou d’un échantillon 1 en contact avec cette surface plane sur un réseau linéaire de photodétecteurs 4 (par exemple le réseau de photodétecteurs LC100, Thorlabs, marque déposée). Les photodétecteurs d’un tel réseau linéaire 4 peuvent posséder une surface de détection importante (de l’ordre de 1000 pm2) par rapport aux autres capteurs commerciaux et ainsi réaliser des mesures dont le rapport signal sur bruit est adapté à une mesure de fluorescence linéaire et à faible seuil de détection.A detection optic 16 forms the image of a segment of the flat surface of the sample holder 9 or of a sample 1 in contact with this plane surface on a linear array of photodetectors 4 (for example the photodetector array LC100, Thorlabs , trademark). The photodetectors of such a linear array 4 may have a large detection area (of the order of 1000 pm 2) relative to the other commercial sensors and thus make measurements whose signal-to-noise ratio is adapted to a linear fluorescence measurement. and low detection threshold.
Un filtre 7 apte à transmettre une seconde longueur d’onde λ2 supérieure à λ, est agencé de manière à filtrer la lumière incidente au réseau linéaire de photodétecteurs 4. Typiquement, la seconde longueur d’onde λ2 correspond sensiblement à la longueur d’onde émise par les éléments d’intérêt sur l’échantillon 1. Cette seconde longueur d’onde peut par exemple correspondre à la longueur d’onde de marqueurs fluorescents potentiellement conjugués à des biomolécules de l’échantillon. Avantageusement, on peut agencer plusieurs filtres 7. Avantageusement, un filtre 7 peut être un filtre dichroïque. L’invention vise à surmonter, au moins partiellement, le problème d’un potentiel désalignement des optiques lors d’une mesure sur le terrain, où la variation de température extérieure peut être extrême. Pour surmonter ce problème, les degrés de liberté de l’instrumentation optique sont minimisés et les variations d’intensités lumineuses sont mesurées en fonction d’une seule dimension spatiale. Dans la réalisation de l’invention de la figure 1, les axes de propagation 27a et 27b sont non colinéaires, sensiblement coplanaires entre eux et avec l’axe du réseau de photodétecteurs et forment un plan perpendiculaire à ladite surface plane dudit porte échantillon. Ainsi, lors de l’utilisation d’un échantillon 1 dont l’information varie peu ou pas selon un axe normal au premier axe x et à l’axe y de la figure 1, aucun réglage n’est nécessaire dans cette direction avant d’effectuer une mesure sur le terrain. Cet avantage peut permettre d’effectuer un maximum de mesures et/ou de diagnostics par l’utilisateur du dispositif pendant un temps imparti. De plus, les dispositifs de l’art antérieur utilisent typiquement une source lumineuse alignée avec l’axe de l’optique de détection 16 pour illuminer une partie de l’échantillon. Cet alignement est typiquement réalisé par un miroir dichroïque dans le montage optique. Conformément à l’invention, les axes de propagation 27a et 27b sont disposés, dans le demi-espace délimité par la surface plane du porte échantillon et comportant le système d’éclairage 26, de part et d’autre du premier axe x de la figure 1 (normal à la surface plane du porte échantillon 9, passant par le point d’intersection de cette surface plane et de l’axe optique de l’optique de détection 16 et orienté du réseau linéaire de photodétecteurs 4 vers le porte échantillon 9). Cette configuration permet d’illuminer l’échantillon de manière pseudo-homogène. Dans un mode de réalisation de l’invention, les sources lumineuses 12a et 12b sont agencées de part et d’autre du premier axe x : ce mode de réalisation permet de se soustraire de l’utilisation d’un miroir dichroïque supplémentaire. Le détail de l’illumination pseudo-homogène sera présenté dans la suite des figures.A filter 7 capable of transmitting a second wavelength λ2 greater than λ is arranged to filter the light incident on the linear array of photodetectors 4. Typically, the second wavelength λ2 substantially corresponds to the wavelength emitted by the elements of interest on the sample 1. This second wavelength may for example correspond to the wavelength of fluorescent markers potentially conjugated to biomolecules of the sample. Advantageously, one can arrange several filters 7. Advantageously, a filter 7 may be a dichroic filter. The object of the invention is to overcome, at least partially, the problem of a potential misalignment of the optics during a measurement in the field, where the variation of outside temperature can be extreme. To overcome this problem, the degrees of freedom of the optical instrumentation are minimized and the variations in light intensities are measured according to a single spatial dimension. In the embodiment of the invention of FIG. 1, the propagation axes 27a and 27b are non-collinear, substantially coplanar with each other and with the axis of the photodetector array and form a plane perpendicular to said plane surface of said sample holder. Thus, when using a sample 1 whose information varies little or not along an axis normal to the first axis x and the y axis of Figure 1, no adjustment is necessary in this direction before perform a measurement in the field. This advantage can make it possible to perform a maximum of measurements and / or diagnoses by the user of the device during a given time. In addition, the devices of the prior art typically use a light source aligned with the axis of the detection optics 16 to illuminate a portion of the sample. This alignment is typically performed by a dichroic mirror in the optical assembly. According to the invention, the propagation axes 27a and 27b are arranged, in the half-space delimited by the flat surface of the sample holder and comprising the lighting system 26, on either side of the first axis x of the FIG. 1 (normal to the flat surface of the sample holder 9, passing through the point of intersection of this plane surface and the optical axis of the detection optics 16 and oriented from the linear array of photodetectors 4 to the sample holder 9 ). This configuration makes it possible to illuminate the sample in a pseudo-homogeneous manner. In one embodiment of the invention, the light sources 12a and 12b are arranged on either side of the first axis x: this embodiment makes it possible to avoid the use of an additional dichroic mirror. The detail of the pseudo-homogeneous illumination will be presented in the rest of the figures.
Avantageusement, les axes de propagation 27a et 27b sont symétriques par rapport au premier axe x et les sources lumineuses collimatées 12a et 12b sont agencées symétriquement par rapport au premier axe x. Ces caractéristiques permettent d’éviter une adaptation des optiques de collimation de différentes sources lumineuses collimatées 12a et 12b pour obtenir un éclairage pseudohomogène de la surface plane du porte échantillon 9 ou de l’échantillon 1.Advantageously, the propagation axes 27a and 27b are symmetrical with respect to the first axis x and the collimated light sources 12a and 12b are arranged symmetrically with respect to the first axis x. These characteristics make it possible to avoid an adaptation of the collimation optics of different collimated light sources 12a and 12b to obtain a pseudohomogeneous illumination of the flat surface of the sample holder 9 or of the sample 1.
En variante, le système d’éclairage peut comprendre deux faisceaux de fibres optiques, reliées à deux sources lumineuses ou à une source commune, pour réaliser des faisceaux lumineux dont la configuration est similaire à la configuration précédemment décrite.Alternatively, the lighting system may comprise two optical fiber beams, connected to two light sources or to a common source, to produce light beams whose configuration is similar to the previously described configuration.
Les matériaux constituant le porte échantillon 9 sont opaques et le ou les matériaux constituant l’échantillon 1 (le papier par exemple) peuvent être opaques. Le système d’éclairage 26 est avantageusement agencé dans le demi-espace délimité par la surface plane du porte échantillon 9 dans lequel est disposé le réseau linéaire de photodétecteurs 4. De plus, l’inclinaison des différents axes de propagation 27a et 27b par rapport au premier axe x est limitée pour garder une homogénéité suffisante de l’intensité perçue par la surface plane pour un faisceau lumineux 3a ou 3b donné et limiter l’aire de la surface plane du porte échantillon interagissant avec les faisceaux lumineux 3a et 3b. Avantageusement, le module de chaque angle a formé par le premier axe x et par chaque axe de propagation est inférieur à 60° et préférentiellement inférieur à 45°.The materials constituting the sample holder 9 are opaque and the material constituting the sample 1 (paper for example) can be opaque. The lighting system 26 is advantageously arranged in the half-space delimited by the flat surface of the sample holder 9 in which the linear array of photodetectors 4 is arranged. In addition, the inclination of the various propagation axes 27a and 27b relative to each other. at the first axis x is limited to keep sufficient homogeneity of the intensity perceived by the plane surface for a given light beam 3a or 3b and limit the area of the flat surface of the sample holder interacting with the light beams 3a and 3b. Advantageously, the modulus of each angle formed by the first axis x and by each propagation axis is less than 60 ° and preferably less than 45 °.
Avantageusement, le rapport de la largeur de chaque photodétecteur (selon l’axe formé par le réseau linéaire de photodétecteurs 4) sur la longueur de chaque dit photodétecteur (selon un axe perpendiculaire à l’axe formé par le réseau linéaire de photodétecteurs 4 et compris dans le plan principal d’un dit photodétecteur) est inférieur à 0,5 et préférentiellement inférieur à 0,25. Cette caractéristique du réseau linéaire 4 combinée à la détection selon une dimension telle que décrite précédemment permet à la fois: • d’obtenir une sensibilité, un seuil de détection et/ou un rapport signal sur bruit suffisant en augmentant la longueur d’un photodétecteur (c'est-à-dire en augmentant la surface du photodétecteur) pour une largeur de photodétecteur constante et • d’obtenir une résolution suffisante selon l’axe formé par le réseau linéaire de photodétecteurs 4 pour multiplexer la détection de tests biologiques le long de cet axe.Advantageously, the ratio of the width of each photodetector (along the axis formed by the linear array of photodetectors 4) over the length of each said photodetector (along an axis perpendicular to the axis formed by the linear array of photodetectors 4 and included in the main plane of a said photodetector) is less than 0.5 and preferably less than 0.25. This characteristic of the linear array 4 combined with the detection according to a dimension as described above makes it possible: • to obtain a sensitivity, a detection threshold and / or a sufficient signal-to-noise ratio by increasing the length of a photodetector (i.e., by increasing the area of the photodetector) for a constant photodetector width and • to obtain a sufficient resolution along the axis formed by the linear array of photodetectors 4 to multiplex the detection of biological tests along of this axis.
La diminution du seuil de détection par un photodétecteur selon ce mode de réalisation est particulièrement adaptée à un dispositif portable dans lequel l’énergie utilisée par les sources d’émission lumineuse 2 doit être minimisée.The decrease of the detection threshold by a photodetector according to this embodiment is particularly suitable for a portable device in which the energy used by the light emission sources 2 must be minimized.
La figure 2 illustre schématiquement un dispositif portable selon une réalisation de l’invention en vue de dessus. Dans cette réalisation de l’invention, chaque source lumineuse collimatée 12a et 12b du système d’éclairage 26 comporte des filtres 7, des lentilles 8, une source d’émission lumineuse 2 et une ou plusieurs parois 20. Dans la source lumineuse collimatée 12a de la figure 2 (à gauche de la figure), deux lentilles 8 et une paroi 20, par exemple cylindrique, sont agencées pour former un compartiment hermétique 21 à des particules micrométriques et millimétriques. De même, l’optique de détection 16 comporte des lentilles 8 et une paroi 20. Deux lentilles 8 et une paroi 20 sont agencées pour former un compartiment hermétique 21. Une liaison hermétique entre une lentille 8 et la paroi peut par exemple être réalisée par un vissage jointif. Les compartiments hermétiques 21 permettent d’éviter le dépôt de particules micrométriques et/ou millimétriques pendant l’utilisation du dispositif portable sur le terrain. Dans d’autres réalisations de l’invention, on peut réaliser des compartiments hermétiques 21 en utilisant un filtre 7, une paroi 20 et une lentille 8 ou deux filtres 7 et une paroi 20. Dans cet exemple de réalisation de l’invention, un filtre 7 et un filtre dichroïque 6 sont agencés à l’intérieur d’un compartiment hermétique 21.Figure 2 schematically illustrates a portable device according to an embodiment of the invention in top view. In this embodiment of the invention, each collimated light source 12a and 12b of the lighting system 26 comprises filters 7, lenses 8, a light emission source 2 and one or more walls 20. In the collimated light source 12a of Figure 2 (left of the figure), two lenses 8 and a wall 20, for example cylindrical, are arranged to form a hermetic compartment 21 to micrometer and millimeter particles. Similarly, the detection optics 16 comprises lenses 8 and a wall 20. Two lenses 8 and a wall 20 are arranged to form a hermetic compartment 21. A hermetic connection between a lens 8 and the wall may for example be made by joined screwing. The hermetic compartments 21 make it possible to avoid the deposition of micrometric and / or millimetric particles during the use of the portable device in the field. In other embodiments of the invention, hermetic compartments 21 can be made using a filter 7, a wall 20 and a lens 8 or two filters 7 and a wall 20. In this embodiment of the invention, a filter 7 and a dichroic filter 6 are arranged inside a hermetic compartment 21.
Le dispositif portable comporte avantageusement un dispositif de conditionnement de la température 13 du porte échantillon 9 et un détecteur de température 14 du porte échantillon 9. Ils permettent de contrôler la température du porte échantillon 9 pour réaliser des réactions biologiques nécessitant des températures ou des séquences de températures définies. Par exemple, cette configuration peut permettre la réalisation d’une PCR nécessitant l’imposition de plusieurs cycles d’une séquence de températures de 95°C, 68¾ et 72¾. Avantageusement, le ou les dispositifs de conditionnement de la température du porte échantillon 9 sont une résistance chauffante et/ou une cellule à effet Peltier.The portable device advantageously comprises a device for conditioning the temperature 13 of the sample holder 9 and a temperature detector 14 of the sample holder 9. They make it possible to control the temperature of the sample holder 9 to produce biological reactions requiring temperatures or sequences of defined temperatures. For example, this configuration may allow the realization of a PCR requiring the imposition of several cycles of a sequence of temperatures of 95 ° C, 68 ° and 72 °. Advantageously, the temperature conditioning device or devices of the sample holder 9 are a heating resistor and / or a Peltier effect cell.
Le dispositif comprend, dans cette réalisation de l’invention, un support 11 lié de manière solidaire au moins au système d’éclairage 26, au porte échantillon 9, à l’optique de détection 16 et au réseau linéaire de photodétecteurs 4. Le dispositif comprend également une enceinte protectrice 17, liée de manière solidaire au support 11, et contenant l’ensemble des autres éléments du dispositif portable. Cette enceinte protectrice 17 peut être hermétique à des particules micrométriques et millimétriques. Le rôle de l’enceinte protectrice 17 est multiple : elle protège de la lumière extérieure lors d’une mesure de fluorescence. Elle peut être hermétique, ou imperméable, aux particules micrométriques et millimétriques, et permet d’éviter l’adhésion de ces particules aux différents éléments du dispositif portable lors d’une mesure de fluorescence. L’enceinte protectrice peut être aussi hermétique, ou imperméable, à l’humidité. Dans le cas d’une atmosphère extérieure à l’enceinte protectrice 17 de forte humidité relative, cette caractéristique peut permettre de se placer dans des conditions d’humidité relative plus basse à l’intérieur de l’enceinte protectrice 17, pour assurer le bon fonctionnement de l’électronique de mesure. Inversement, dans le cas d’une atmosphère extérieure de faible humidité relative, l’enceinte protectrice 17 peut permettre de se placer dans des conditions d’humidité relative adaptée au fonctionnement d’une puce en papier, potentiellement sensible à l’évaporation en surface. L’enceinte protectrice 17 peut permettre d’éviter la convection d’air sur le porte échantillon 9 ou sur l’échantillon 1 et ainsi d’éviter des variations de température rapides lors d’une réaction biologique à température contrôlée. L’enceinte protectrice 17 peut aussi comporter au moins un échangeur de chaleur 22. Un échangeur de chaleur 22 peut être réalisé par un système ventilateur/ailettes pour éviter une surchauffe de l’air à l’intérieur de l’enceinte protectrice 17. Un échangeur de chaleur peut aussi être adapté à établir une température stationnaire ou pseudo-stationnaire de l’air à l’intérieur de l’enceinte 17 supérieure à la température de l’air à l’extérieur de l’enceinte protectrice 22, c'est-à-dire permettre un transfert de calories vers l’intérieur de l’enceinte protectrice 22. L’échangeur de chaleur peut également être adapté à établir une température stationnaire ou pseudo-stationnaire de l’air à l’intérieur de l’enceinte 17 inférieure à la température de l’air à l’extérieur de l’enceinte, c'est-à-dire permettre un transfert de calories de l’intérieur vers l’extérieur de l’enceinte protectrice 22. L’échangeur de chaleur peut être réalisé par un système de type pompe à chaleur ou climatisation dans ces cas. Ces réalisations de l’invention permettent d’imposer une ou des températures adaptées à des réactions biologiques de test sur une puce en papier.The device comprises, in this embodiment of the invention, a support 11 secured at least to the lighting system 26, to the sample holder 9, to the detection optics 16 and to the linear array of photodetectors 4. The device also comprises a protective enclosure 17, integrally bonded to the support 11, and containing all the other elements of the portable device. This protective enclosure 17 may be hermetic to micrometric and millimetric particles. The role of the protective enclosure 17 is multiple: it protects from the external light during a fluorescence measurement. It can be hermetic, or impermeable to micrometric and millimeter particles, and avoids the adhesion of these particles to the various elements of the portable device during a fluorescence measurement. The protective enclosure may be as tight or impervious to moisture. In the case of an atmosphere outside the protective enclosure 17 of high relative humidity, this characteristic can allow to be placed in conditions of lower relative humidity inside the protective enclosure 17, to ensure the good operation of the measurement electronics. Conversely, in the case of an external atmosphere of low relative humidity, the protective enclosure 17 may allow to be placed in conditions of relative humidity adapted to the operation of a paper chip, potentially sensitive to surface evaporation. . The protective enclosure 17 may make it possible to avoid the convection of air on the sample holder 9 or on the sample 1 and thus to avoid rapid temperature variations during a controlled temperature biological reaction. The protective enclosure 17 may also include at least one heat exchanger 22. A heat exchanger 22 may be formed by a fan / fin system to prevent overheating of the air inside the protective enclosure 17. A The heat exchanger may also be adapted to establish a stationary or pseudo-stationary air temperature inside the enclosure 17 greater than the temperature of the air outside the protective enclosure 22, that is to say, allow a transfer of calories to the inside of the protective enclosure 22. The heat exchanger can also be adapted to establish a stationary or pseudo-stationary air temperature inside the enclosure 17 below the temperature of the air outside the enclosure, that is to say allow a transfer of calories from the inside to the outside of the protective enclosure 22. The exchanger of heat can be achieved by a heat pump type system or air conditioning in these cases. These embodiments of the invention make it possible to impose one or more temperatures adapted to biological test reactions on a paper chip.
La figure 3 illustre un mode de réalisation du dispositif dont le système d’éclairage comprend une seule source lumineuse collimatée 12c. Dans ce mode de réalisation, un faisceau lumineux provenant du compartiment hermétique 21 peut passer par un séparateur 25 de manière à être transformé en deux faisceaux lumineux collimatés. Chaque miroir permet de diriger un faisceau lumineux collimaté 3a ou 3b vers la surface plane du porte échantillon 9 et/ou vers l’échantillon 1. Ce mode de réalisation permet de résoudre le problème technique d’un éclairage non uniforme pour le multiplexage, en réalisant deux faisceaux lumineux collimatés 3a et 3b générés par le système d’éclairage 26 à partir d’une seule source d’émission lumineuse 2.FIG. 3 illustrates an embodiment of the device whose lighting system comprises a single collimated light source 12c. In this embodiment, a light beam from the sealed compartment 21 may pass through a separator 25 so as to be converted into two collimated light beams. Each mirror makes it possible to direct a collimated light beam 3a or 3b towards the flat surface of the sample holder 9 and / or towards the sample 1. This embodiment makes it possible to solve the technical problem of a non-uniform illumination for the multiplexing, in producing two collimated light beams 3a and 3b generated by the illumination system 26 from a single light emitting source 2.
La figure 4 est une photographie illustrant une partie du porte échantillon 9. La surface comprise dans la partie cylindrique de la photographie illustre la surface plane du porte échantillon 9. Une partie 18 de cette surface plane est apte à diffuser de la lumière. Elle peut être réalisée par exemple par un fond blanc. Cette partie 18 peut permettre le réglage de l’orientation des différents faisceaux lumineux collimatés 3a et 3b en mesurant l’image d’une ligne de la partie 18 sur le réseau linéaire de photodétecteurs 4. Elle peut être également utile pour d’autres étapes d’initialisation de la mesure, comme décrit dans les figures suivantes. Le porte échantillon comporte des moyens de fixation 19 de l’échantillon 1 sur le porte échantillon 9, réalisés par exemple par des paires vis/trou taraudé. Avantageusement, une ou plusieurs paires d’aimants peuvent fixer l’échantillon 1 sur le porte échantillon 9. L’utilisation d’aimants peut permettre de changer d’échantillons rapidement pour augmenter la vitesse de mesure d’une série d’échantillons par l’utilisateur du dispositif portable.Figure 4 is a photograph illustrating a portion of the sample holder 9. The surface in the cylindrical portion of the photograph illustrates the flat surface of the sample holder 9. A portion 18 of this flat surface is able to diffuse light. It can be achieved for example by a white background. This part 18 can allow the adjustment of the orientation of the different collimated light beams 3a and 3b by measuring the image of a line of the part 18 on the linear array of photodetectors 4. It can also be useful for other steps initialization of the measurement, as described in the following figures. The sample holder comprises fastening means 19 of the sample 1 on the sample holder 9, made for example by threaded screw / hole pairs. Advantageously, one or more pairs of magnets can fix the sample 1 on the sample holder 9. The use of magnets can make it possible to change samples quickly to increase the speed of measurement of a series of samples by the sample. user of the portable device.
La figure 5 illustre des mesures d’intensité d’une ligne de la partie 18 du porte échantillon 9. La courbe a de la figure 5 illustre l’intensité d’une ligne de la partie 18 du porte échantillon 9 lorsqu’uniquement une source lumineuse collimatée est présente, en l’occurrence la source 12a de la figure 1. La courbe b de la figure 5 illustre l’intensité d’une ligne de la partie 18 du porte échantillon 9 lorsqu’uniquement une autre source lumineuse collimatée est présente, en l’occurrence la source 12b de la figure 1. La courbe c de la figure 5 illustre l’intensité d’une ligne de la partie 18 du porte échantillon 9 lorsque les sources lumineuses collimatées 12a et 12b de la figure 1 sont présentes. La partie 18 est apte à diffuser la lumière de manière homogène. L’image d’une ligne de la partie 18 du porte échantillon 9 est réalisée sur le réseau linéaire de photodétecteurs 4 sans filtre. Ainsi, l’intensité observée correspond à l’intensité avec laquelle est illuminée la partie 18.FIG. 5 illustrates measurements of the intensity of a line of the part 18 of the sample holder 9. The curve a of FIG. 5 illustrates the intensity of a line of the part 18 of the sample holder 9 when only a source light collimated is present, in this case the source 12a of Figure 1. The curve b of Figure 5 illustrates the intensity of a line of the portion 18 of the sample holder 9 when only another collimated light source is present , in this case the source 12b of Figure 1. The curve c of Figure 5 illustrates the intensity of a line of the portion 18 of the sample holder 9 when the collimated light sources 12a and 12b of Figure 1 are present . Part 18 is able to diffuse the light homogeneously. The image of a line of the portion 18 of the sample holder 9 is made on the linear array of photodetectors 4 without a filter. Thus, the observed intensity corresponds to the intensity with which the part 18 is illuminated.
La courbe a et la courbe b présentent des pics d’intensité marqués et des intensités très variables le long de la ligne mesurée. Ces caractéristiques ne sont pas adaptées à l’observation d’un échantillon d’une taille caractéristique de l’ordre du centimètre. La courbe c de la figure 5 illustre l’intensité produite par le couplage de deux sources lumineuses collimatées 12 : une longueur allant d’environ 600 pixels (c'est-à-dire 8,4 mm en considérant dans cette réalisation un pas de 14 μηι entre chaque pixel) jusqu’à environ 1300 pixels (18,2 mm). Le couplage des deux sources permet un éclairage pseudo-homogène large par rapport à l’utilisation d’une seule source lumineuse.Curve a and curve b have sharp intensity peaks and intensities that vary widely along the measured line. These characteristics are not suitable for the observation of a sample of a characteristic size of the order of a centimeter. The curve c of FIG. 5 illustrates the intensity produced by the coupling of two collimated light sources 12: a length of approximately 600 pixels (ie 8.4 mm considering in this embodiment a step of 14 μηι between each pixel) up to about 1300 pixels (18.2 mm). The coupling of the two sources allows pseudo-homogeneous illumination wide compared to the use of a single light source.
La figure 6 illustre des mesures d’intensité d’un échantillon installé dans le dispositif portable. La courbe c de la figure 6 correspond à une mesure dans la configuration de la courbe c de la figure 5 : elle illustre l’intensité de l’éclairage du porte échantillon 9 ou de l’échantillon 1 installé lors de l’utilisation de deux sources lumineuses collimatées 12 selon une réalisation de l’invention. La courbe d de la figure 5 illustre une mesure d’intensité sur un échantillon 1 installé dans le dispositif portable. Lors de cette mesure, un filtre 7 est installé pour filtrer la première longueur d’onde A1 du système d’éclairage 26 lors de la photodétection par le réseau linéaire 4. L’échantillon 1 comporte trois sites de fluorescence, visibles par les trois pics de la courbe d. Dans cet exemple de réalisation de l’invention, la fluorescéine est détectée. D’une manière plus générale, on peut détecter tout autre molécule fluorescente en adaptant la première longueur d’onde h d’excitation et la seconde longueur d’onde λ2 filtrée incidente au réseau linéaire de photodétecteurs 4.Figure 6 illustrates intensity measurements of a sample installed in the portable device. The curve c of FIG. 6 corresponds to a measurement in the configuration of the curve c of FIG. 5: it illustrates the intensity of the illumination of the sample holder 9 or the sample 1 installed during the use of two collimated light sources 12 according to one embodiment of the invention. The curve d of FIG. 5 illustrates a measurement of intensity on a sample 1 installed in the portable device. During this measurement, a filter 7 is installed to filter the first wavelength A1 of the illumination system 26 during the photodetection by the linear array 4. The sample 1 comprises three fluorescence sites, visible by the three peaks of the curve d. In this embodiment of the invention, fluorescein is detected. In a more general manner, any other fluorescent molecule can be detected by adapting the first excitation wavelength h and the second incident filtered wavelength λ2 to the linear array of photodetectors 4.
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