FR3000399A1 - Utilisation topique du laropiprant pour le traitement de la rosacee - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet une composition pharmaceutique topique, notamment dermatologique, comprenant du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et à son utilisation pour traiter des affections dermatologiques, notamment la rosacée.

Description

UTILISATION TOPIQUE DU LAROPIPRANT POUR LE TRAITEMENT DE LA ROSACÉE L'invention se rapporte à une composition pharmaceutique topique, notamment dermatologique, et à son utilisation pour la prévention ou le traitement d'affections de la peau, notamment la rosacée. La rosacée est une dermatose inflammatoire chronique affectant principalement la partie médiane du visage et les paupières de certains adultes. Elle est caractérisée par un érythème télangiectasique, une sécheresse de la peau, des papules et des pustules. Classiquement, la rosacée se développe chez les adultes entre l'âge de 30 à 50 ans; elle atteint plus fréquemment les femmes bien que l'affection soit généralement plus sévère chez les hommes. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission. La rosacée, anciennement connue sous le nom « d'acné rosacée », n'est pas une affection du follicule pilosébacé comme l'acné juvénile mais une affection primitivement vasculaire dont le stade inflammatoire est dépourvu de kystes et de comédons caractéristiques de l'acné vulgaire.

L'étiologie de la rosacée est encore mal comprise, bien que de nombreuses théories aient été élaborées. La thèse la plus commune est basée sur la présence caractéristique du parasite Demodex folliculorum chez les patients atteints de rosacée. D'autres facteurs ont été décrits comme pouvant contribuer au développement de la rosacée, tels que les facteurs psychologiques, environnementaux (exposition au soleil, température, humidité), immunologiques, émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, des troubles gastro-intestinaux, voire une infection par Helicobacter pilori. La rosacée peut être classée de la manière suivante : - Type I: Rosacée érythématotélangiectasique, se caractérisant principalement par un érythème centrofacial persistant et des rougissements épisodiques. Souvent, ce type se caractérise également par une enflure, des plaques rugueuses et l'apparition de vaisseaux sanguins rouges de même que par des sensations de brûlure et de piqûre. - Type II: Rosacée papulopustulaire, se caractérisant par un érythème centrofacial persistant ainsi que par l'apparition de papules ou pustules centrofaciales transitoires, ressemblant à ceux de l'acné. Ces symptômes sont parfois accompagnés de sensations de brûlure et de piqûre. Ce type suit habituellement le type I ou se combine à ce dernier. - Type III: Rosacée phymateuse marquée par l'épaississement de la peau et l'apparition de nodules irréguliers. Bien que le nez soit souvent la région la plus touchée; devenant très gros et couvert de boursouflures (« rhinophyma »), d'autres localisations sont également observées : menton, front, joues et oreilles Ce type suit habituellement le type I et II ou se combine à ceux-ci. - Type IV: Rosacée oculaire. Dans ce type de rosacée, les yeux rouges et irrités peuvent larmoyer et sembler injectés de sang. Les symptômes peuvent comprendre la sensation d'avoir un corps étranger dans l'oail, un larmoiement excessif, une sensibilité à la lumière, une vision floue, une sensation de brûlure, de sécheresse ou de piqûre, un prurit et une alacrymie. Ils peuvent se produire avec ou sans la rosacée. La survenue peut intervenir avant, pendant ou après l'apparition des signes cutanés. Classiquement, la rosacée est traitée oralement ou topiquement par des antibiotiques tels que les tétracyclines, l'érythromycine, la clindamycine, mais aussi par la vitamine A, l'acide salicylique, des agents antifongiques, des stéroïdes, le métronidazole (un agent antibactérien) ou par l'isotrétinoïne dans les formes sévères ou encore par des anti-infectieux tel que le peroxyde de benzoyle ou par l'acide azélaïque. On connaît également le traitement de la rosacée avec de l'ivermectine qui 2 0 cible le parasite Demodex folliculorum présent sur la peau des patients (US 5,952,372). De nouveaux traitements oraux sont aussi en cours d'étude, en particulier une étude de phase 2 (http://www.clinicaltrial.gov - A Study of Laropiprant (MK-0524) in Participants Wth Moderate to Severe Erythematotelangiectatic Rosacea (MK-0524- 155 AM1)). 25 Ces divers traitements de la rosacée présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance. De plus, aucun des traitements existants ne permettent de traiter et/ou prévenir efficacement l'ensemble des symptômes associés à la rosacée. 30 Tenant compte de ce qui précède, il existe donc un besoin d'un traitement topique de la rosacée qui éviterait une trop grande exposition systémique telle que des expositions observées lors des administrations par voie orale, tout en conservant un 35 niveau d'activité efficace.

La Demanderesse propose d'utiliser de manière topique le laropiprant, de préférence à une dose comprise entre 0,0001% et 5%, par rapport au poids total de la composition, et de fournir ainsi un traitement plus efficace des affections, notamment dermatologiques, et notamment de la rosacée, avec potentiellement moins d'effets secondaires quelle que soit la durée d'application. En particulier, une telle composition pharmaceutique permet de réduire sensiblement la durée du traitement et d'obtenir une réduction plus importante des symptômes de la rosacée. Cette composition pharmaceutique peut permettre de conserver le même effet thérapeutique tout en diminuant les doses. Le laropiprant ou MK0524 (MERCK & Co) est l'acide [(3R)-4-(4-ChlorobenzyI)- 7-fluoro-5-(methylsulfony1)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl] acétique dont la formule est présentée ci-dessous: 15 Le laropiprant a principalement été décrit à ce jour pour une utilisation par voie orale. Les études pharmacocinétiques montrent que le laropiprant est hautement lié aux protéines plasmatiques dans l'organisme (Karanam et al, Drug Metab Dispos. 2007 Jul;35(7):1196-202). Le laropiprant est aujourd'hui commercialisée dans un médicament en combinaison avec l'acide nicotinique (ou niacine) pour le traitement 2 0 des dyslipidémies mixtes ou combinées, ou de l'hypercholestérolémie primaire (Tredaptive® ou Cordaptive®). La combinaison d'acide nicotinique à libération retardée avec le laropiprant va inhiber le mécanisme responsable des bouffées de chaleur (flush), résultat d'une intense vasodilatation cutanée locale, observées chez la plupart des patients traités par l'acide nicotinique. Diverses études génétiques et 2 5 pharmacologiques chez les modèles animaux ont mis en évidence le mécanisme d'action qui sous-tend cette vasodilatation locale (Cheng et al, PNAS 2006, Apr 25;103(17):6682-7). Au niveau des cellules de Langerhans de l'épiderme (cellules immunomodulatrices cutanées), l'acide nicotinique se lie à son récepteur spécifique, activant une voie de signalisation protéine G dépendante aboutissant à l'apparition de 30 prostaglandines D2 (PGD2). Deux récepteurs à la prostaglandine PGD2 sont à ce jour connus: le récepteur de type 1, ou DP1, et le récepteur de type 2, appelé DP2, parfois appelé CRTH2. La PGD2 ainsi libérée par les cellules de Langerhans diffuse alors dans le derme pour atteindre les artérioles thermiques. Là, elle se lie au récepteur DP1 des 10 cellules musculaires lisses artériolaires produisant ainsi la vasodilatation, et donc le flush cutané et la sensation de bouffée de chaleur qui l'accompagne. Le laropiprant, antagoniste puissant, réversible et sélectif des récepteurs DP1 (Sturino et al, 2007, J Med Chem. Feb 22;50(4):794-806), s'est révélé efficace pour réduire les symptômes vasomoteurs induits par l'acide nicotinique. Sans être lié par une théorie, le demandeur pense que l'efficacité du laropiprant dans la prévention et/ou le traitement de la rosacée pourrait s'expliquer par l'implication de PGD2 dans le flush et/ou érythème de la rosacée, en particulier de sous-type I ou II. En effet, il semble que la synthèse de PGD2 soit augmentée dans la peau de patients souffrant de rosacée, en particulier de type I ou II. Ce phénomène pourrait être régulé par le laropiprant. Cet effet du laropirant est très avantageux pour obtenir une prévention et/ou un traitement de la rosacée, en particulier de sous-type I ou II. De la même manière, tel que décrit dans les références ci-après, de nombreuses autres pathologies cutanées peuvent être traitées ou prévenues telles que le prurit (J Invest Dermatol. 2010 Oct;130(10):2448-56.Induction of prostaglandin D2 through the p38 MAPK pathway is responsible for the antipruritic activity of sertaconazole nitrate. Kaur S), le melanoma (J Immunol. 2008 Jan 15;180(2):783-92. Prostaglandin D2 inhibits the production of IFN-gamma by invariant NK T cells: consequences in the control of B16 melanoma. Torres D), la dermatite atopique ou les 2 0 désordres de la barrière cutanée (Eur J Pharmacol. 2007 Feb 5;556(1-3):207-14. Epub 2006 Nov 3. Effects of TS-022, a newly developed prostanoid DP1 receptor agonist, on experimental pruritus, cutaneous barrier disruptions and atopic dermatitis in mice, Arai I), les allergies cutanées (J Immunol. 2004 Mar 15;172(6):3822-9. Activation of the D prostanoid receptor 1 regulates immune and skin allergic responses; Angeli V), les 25 désordres cutanés lies à la proliferations épidermqiue (Mol Carcinog. 2001 Jun;31(2):90-100. Deregulated expression of DP1 induces epidermal proliferation and enhances skin carcinogenesis; Wang D), les désordres pouvant aussi comprendre keratosis actiniques, le psoriasis et les désordres liés à la cicatrisation 30 La demanderesse a donc ainsi trouvé de manière surprenante que l'administration topique d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce que la concentration en laropiprant, son ester ou son sel pharmaceutiquement acceptable, est comprise entre 0,0001% et 5%, préférentiellement entre 0,003% et 3% et plus préférentiellement entre 0,01% et 3%en 35 poids par rapport au poids total de la composition. en poids, par rapport au poids total de la composition est capable de traiter ou prévenir la rosacée.

L'invention se rapporte à l'utilisation de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour la préparation d'une composition pharmaceutique, et notamment dermatologique, destinée à la prévention et/ou au traitement d'une affection de la peau, de préférence destinée à la prévention et/ou au traitement de la rosacée, et en particulier de la rosacée de sous-type I ou II. Dans un mode de réalisation, le terme " traitement " ou " traiter " désigne une amélioration, la prophylaxie, ou l'inversion d'une maladie ou d'un trouble, ou au moins d'un symptôme pouvant être discerné de celui-ci. Dans un autre mode de réalisation, " 1 0 traitement " ou " traiter " désigne une amélioration, la prophylaxie, ou l'inversion d'au moins un paramètre physique mesurable associé à la maladie ou au trouble étant traité, qui n'est pas nécessairement discernable chez ou par le sujet traité. Dans un autre mode de réalisation supplémentaire, " traitement " ou " traiter " désigne l'inhibition ou le ralentissement de la progression d'une maladie ou un trouble, physiquement, par 15 exemple, la stabilisation d'un symptôme discernable, physiologiquement, par exemple, la stabilisation d'un paramètre physique, ou les deux. Dans un autre mode de réalisation, " traitement " ou " traiter " désigne le retard de l'apparition d'une maladie ou trouble. Dans certains modes de réalisation, des composés d'intérêt sont administrés en 2 0 tant que mesure préventive. Dans le présent contexte, "prévention" ou " prévenir " désigne une réduction du risque d'acquisition d'une maladie ou un trouble spécifié. Au sens de la présente invention, par « patient » on entend tout mammifère, et plus particulièrement les êtres humains, hommes ou femmes. 2 5 Par affections dermatologiques, on entend particulièrement des désordres cutanés et oculaires. On peut citer comme exemple non limitatif la rosacée et de manière encore plus préférée la rosacée de sous-type I et II. La quantité réellement administrée de laropiprant ou d'un sel 30 pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et éventuellement d'autres principes actifs ou additifs à mettre en oeuvre selon l'invention dépend de l'effet thérapeutique ou cosmétique recherché, et peut donc varier dans une large mesure. L'homme de l'art, en particulier le médecin peut aisément, sur la base de ses connaissances générales déterminer les quantités appropriées. Ainsi, et selon une forme de réalisation préférée, 35 la ou les composition(s) pharmaceutique(s) sont administrées 1 ou 2 fois par jour. De préférence, le traitement peut avoir une durée allant de 1 semaine à 3 mois, de préférence de 2 semaines à 1 mois. Dans les compositions selon l'invention, la dose quotidienne de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci administrée est de 1 mg à 1 g, de préférence de 10 mg à 500 mg, de préférence encore de 50 mg à 150 mg. Les cures peuvent être renouvelées en cycle avec ou sans période de repos.

Dans un mode de réalisation particulier, l'invention a pour objet l'utilisation, d'une composition topique, notamment dermatologique, caractérisée en ce que la concentration pharmaceutique en laropiprant ou son sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci est comprise entre 0,001 et 5 ou 6% en poids, de préférence entre 0,003 et 5 ou 6% en poids, de préférence de 0.003 à 3%, par rapport au poids total de la composition. Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'une composition topique, notamment dermatologique, caractérisée en ce que la concentration en pharmaceutique laropiprant ou son sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci est comprise entre 0,01 et 3% % en poids, par rapport au poids total de la composition. De façon particulièrement préférée, la composition comprend du laropiprant 2 0 présent à une concentration comprise entre 0,5 % et 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant. Il est également envisagé une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce qu'elle comprend du laropiprant, un ester ou un sel 25 pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et comprenant en outre au moins un principe actif supplémentaire ou un additif. Le principe actif supplémentaire est de préférence choisi dans le groupe comprenant les antibiotiques, les agents antibactériens, les antiviraux, les 3 0 antiparasitaires, les antifongiques, les anesthésiques, les analgésiques, les antiallergiques, les rétinoïdes, les anti-radicaux libres, les antiprurigineux, les kératolytiques, les antiséborrhéiques, les anti-histaminiques, les sulfures, les produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs, les corticosteroides, les immunoglobulines intraveineuses, les anti-angiogéniques, les anti-inflammatoires et/ou un mélange de 3 5 ceux-ci.

L'additif est de préférence choisi dans le groupe comprenant les agents séquestrants, chélatants, les antioxydants, les filtres solaires, les conservateurs, les charges, les électrolytes, les humectants, les colorants, les bases ou les acides usuels, minéraux ou organiques, les parfums, les huiles essentielles, les actifs cosmétiques, les hydratants, les vitamines, les acides gras essentiels, les sphingolipides, les composés autobronzants, les agents apaisants et protecteurs de la peau, les agents propénétrants, les émulsionnants, les gélifiants et un mélange de ceux-ci. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique topique, caractérisée en ce qu'elle comprend du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique, de préférence de la rosacée. L'invention a également pour objet l'utilisation topique de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une affection de la peau telle que les dermatites, la dermatite de contact, la dermatite atopique, la dermatite séborrhéique, la dermatite nummulaire, la dermatite exfoliative généralisée, l'eczéma, la phytodermatite, la radiodermite, la dermite de stase, le psoriasis, lichen simplex chronique, la 2 0 sclérodermie, les ulcères et érosions résultants de traumatisme, les brûlures, les troubles bulleux ou ischémie de la peau ou des muqueuses; les différentes formes d'ichtyose, l'épidermolyse bulleuse, les cicatrices hypertrophiques, les chéloïdes; les changements cutanés du vieillissement intrinsèque, le photovieillissement; les tumeurs vasculaires tels que les angiomes; la formation de cloques de friction causée par 2 5 cisaillement mécanique de la peau et une atrophie cutanée résultant de l'utilisation topique de corticostéroïdes, inflammation des muqueuses, telle que chéilite, les lèvres gercées, l'irritation nasale, l'inflammation des muqueuses et vulvo-vaginite; les troubles des follicules pileux et des glandes sébacées, comme l'acné ; la rosacée et le rhinophyma, l'érythème, les rougeurs, les tumeurs cutanées, les ecchymoses, la 30 dermatite péri-orale, et la folliculite barbae et les réactions inflammatoires, tels que les éruptions médicamenteuses, l'érythème polymorphe, l'érythème noueux, et le granulome annulaire L'invention se rapporte en outre à l'utilisation topique de laropiprant ou d'un sel 35 pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une affection de la peau, de préférence la rosacée.

Plus particulièrement, l'affection dermatologique est la rosacée et encore plus particulièrement la rosacée de sous-type I et II.

La présente invention a également pour objet une méthode pour le traitement et/ou la prévention d'affections dermatologiques, plus particulièrement pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée, et plus particulièrement encore pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée de sous-type I ou II, ladite méthode comprenant l'administration topique d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. La présente invention a également pour objet une méthode pour le traitement et/ou la prévention d'affections dermatologiques, plus particulièrement pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée, et plus particulièrement encore pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée de sous-type I ou II, ladite méthode comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique topique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-c.

L'expression " sel(s) pharmaceutiquement acceptable(s) ", dans le présent contexte, désigne les sels d'un composé d'intérêt, de préférence pour une utilisation topique chez des mammifères, et qui possèdent l'activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés spécifiés. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels de chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, isonicotinate, acétate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate et le pamoate (c'est-à-dire, 1,1'- méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate)). Des sels de base adaptés comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels d'aluminium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, zinc, et diéthanolamine. Pour une revue sur les sels pharmaceutiquement acceptables, voir Berge et al. (J Pharm Sci. 1977 Jan;66(1):1-19).

Les compositions de l'invention comprennent en outre un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, c'est-à-dire un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellules humaines, sans toxicité, intolérance, irritation, réponse allergique indue et similaire, et proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable. Il est également compris dans l'invention, l'administration de laropiprant sous forme de prodrogue. Par « prodrogue », on désigne dans la présente invention un composé qui est converti en l'actif correspondant, par exemple le laropiprant, lors de son administration in vivo, ou qui a la même activité par lui-même. En particulier, on peut citer des dérivés hydrolysables, tels que les esters des composés actifs ou les composés dans lesquels les groupes amines et/ou alcools sont protégés par un ou des groupements protecteurs bien connus par l'homme du métier.

Les compositions de l'invention peuvent comprendre, en outre, au moins un autre principe actif susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. Par principe actif, on entend tout agent, thérapeutique ou non, susceptible de prévenir et de lutter contre la rosacée.

Comme conservateurs, on peut citer à titre d'exemple, le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens ou leurs mélanges. Comme agents humectants, on peut citer en particulier, la glycérine et le sorbitol.

Comme agents chélatants, on peut citer à titre d'exemple, l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique ou leurs mélanges. Comme agents propénétrants, on peut citer en particulier, le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'ethoxydiglycol.

Comme matières grasses utilisables dans l'invention, on peut citer de manière non limitative les huiles et notamment les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclomethicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyethers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras tels que l'alcool cétylique, des acides gras, des cires et des gommes en particulier les gommes de silicone.

Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-100, le stéarate de PEG-50 et le stéarate de PEG-40; les esters d'acide gras et de polyol tels que le stéarate de glycéryle, le tristéarate de sorbitane et les stéarates de sorbitane oxyéthylénés disponibles sous les dénominations commerciales Tween 20 ou Tween 60, par exemple; et leurs mélanges. Comme gélifiants, à titre d'exemples non limitatifs, on peut citer la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldiméthyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom SimulgelTM 600 par la société SeppicTM, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305TM par la société SeppicTM, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150 / decyl / SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44TM (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un poléthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35 % en poids dans un mélange de propylèneglycol (39 %) et d'eau (26 %)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure SolanaceTM ou bien leurs mélanges. 2 0 Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600TM ou le Sepigel 305TM ou leurs mélanges. Ces principes actifs et/ou additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 25 L'administration peut être effectuée par voie topique, oculaire, intraoculaire, intraveineuse, parentérale, sous-cutanée, épicutanée, intra-dermique, transdermique, intramusculaire, entérale, orale, rectale, intranasale, sublinguale, buccale, intrarespiratoire ou par inhalation nasale. 3 0 Parmi ces voies d'administration, la voie topique et la voie oculaire sont particulièrement préférées. Les collyres sont particulièrement adaptés à la voie oculaire. La composition administrable par voie topique est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses. On entend par application topique, le fait d'appliquer ou d'étaler la composition selon l'invention à la surface de la 35 peau ou d'une muqueuse.

Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions, de lotions, de gels, d'onguents, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de poudres, de tampons imbibes, de sprays, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, pommade ou encore de micro-émulsions, de micro-capsules, de micro-particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Il peut également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. De manière avantageuse, la composition comprend une pommade, une crème, une lotion ou un gel.

Si la composition pharmaceutique, en plus du laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci comprend d'autres principes actifs, ils peuvent être dans la même composition pour être administrés en même temps, ou dans des compositions différentes pour être administrés simultanément mais séparément, séquentiellement; avant ou après l'administration de laropiprant ou d'un 2 0 sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et de brimonidine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. Les compositions selon l'invention sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de la rosacée, en particulier de sous-type I ou II. 25 Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. 3 0 Ci-après la liste des exemples caractérisant de manière surprenante et non limitative l'efficacité topique du laropiprant aussi bien sur le récepteur DP1 que dans des modèles in-vivo de rosacée et d'inflammation. Légende des figures : 35 La Figure 1 est un tableau rapportant l'évaluation de l'effet du laropiprant par voie topique sur l'oadème de l'oreille de souris.

La Figure 2 est un graphe montrant l'inhibition dose-dépendante de l'oedème de l'oreille de souris par du laropiprant appliqué par voie topique (à t=1h après application). Ind = Indométacine. Lar= laropiprant. La Figure 3 est un graphe qui montre l'inhibition de l'oedème de l'oreille de souris par du laropiprant appliqué par voie topique, en fonction du temps. AA = Acide arachidonique à 4%. Ind = Indométacine. La Figure 4 est un graphe qui montre l'évolution dans le temps de la vasodilatation induite par BW245C, après application topique de laropiprant, en comparaison avec le composé Shionogi S-5751/ La Figure 5 est un graphe qui montre l'effet dose-dépendant du laropiprant sur le modèle de vasodilatation induite par BW245C. La Figure 6 est un graphe qui montre l'effet dose-dépendant du laropiprant sur le modèle de vasodilatation induite par résinifératoxine (RTX).

Exemples : Exemple 1 - Evaluation de l'activité anti-inflammatoire laropiprant près une seule administration topique dans un modèle d'oedénne souris BALB/c induit par l'acide arachidonique Protocole expérimental: Inducteur de l'oedème: L'acide arachidonique a été dissous dans du THF / méthanol à 4% Traitement: Les composés testés ont été dissous dans une solution d'acide arachidonique (AA), à la concentration finale de20p1 du composé testé. Ces composés ont été appliqués sur la face interne de l'oreille droite. Methode d'évaluation: L'épaisseur de l'oreille a été mesurée à T+1h; T+2h et T+4h.

Groupes: (composé/dose) Identification Groupe 1: THF/Methanol 1 to 5 Groupe 2: Arachidonic acid 4% (AA) 6 to 10 Groupe 3: AA + Indometacine at 5% 11 to 15 Groupe 4: AA + LAROPIPRANT at 0.1% 16 to 20 Groupe 5: AA + LAROPIPRANT at 0.3% 21 to 25 Groupe 6: AA + LAROPIPRANT at 1% 26 to 30 Groupe 7: AA + LAROPIPRANT at 2.5% 31 to 35 Groupe 8: AA + LAROPIPRANT at 5% 36 to 40 Les résultats présentés en Figure 1 montrent pour chaque temps de mesure (0, 1h, 2h et 4h) les valeurs de taille d'oedème (moyenne) et le pourcentage d'inhibition après application de l'indométacine (Groupe 3) et du laropiprant (groupes 4 à 8). Pour la donnée inhibition un test-t statistique est réalisé pour comparer qualitativement les inhibitions obtenues pour le groupe 2 (noté ***) par rapport à celles obtenues aux autres groupes (notés NS = non comparable, *, ** et ***). Un résultat de *** obtenu avec une des groupes 4 à 8 signifie qu'il n'y a pas de différence statistique significative avec le groupe 2 de référence. Un résultat de * ou ** obtenu avec une des groupes 4 à 8 signifie qu'il y a une différence significative (**) ou très significative (*) avec le groupe 2 d'inhibition de référence. Conclusions : (cf Figures 1, 2 et 3) 1 heure après l'application d'acide arachidonique topique à 4%, une augmentation de l'épaisseur de l'oreille de 85% a été induite. De l'indometacine à 5% utilisée comme contrôle positif, inhibe l'oedème de l'oreille induit par AA de 96%. Le laropiprant aux concentrations de 0.1%, 0.3%, 1%, 2.5% et 5% inhibe respectivement l'oedème de 27%, 59%, 64%, 86% and 89%. Le laropiprant dès 0.3%, montre une forte relation dose-dépendante anti-inflammatoire sur les 2 0 oedèmes de l'oreille induit par AA. Exemple 2 : Evaluation de l'activité de différents antagonistes DP1 (Laropiprant, Shionogi S-5751) utilisés en tant que pré-traitement, sur la vasodilatation 25 cutanée induite par une application topique unique de BW245C sur des souris SKH1. Rationnel: Des composés dérivés de l'acide arachidonique présentent des rôles importants dans la réponse inflammatoire où ils peuvent agir en tant que vasodilatateurs. 30 Méthode d'évaluation: Le laser à effet Doppler PIM3 permet de mesurer la perfusion cutanée sur le dos des souris. Une mesure a été prise toutes les 2 minutes pendant 46 minutes. Chaque souris était son propre témoin. 35 Résultats: (Cf Figure 4) Le but de cette étude était d'évaluer l'activité des différents antagonistes DP1 de référence, tels que le Laropiprant et le composé Shionogi S- I4 5751, sur la vasodilatation cutanée induite par BV8245C après application topique unique sur des souris SKH1. Le niveau de vasodilatation obtenu avec l'application topique de l'agoniste DP1 BVV245C 3% et la répétabilité de la réponse ont été améliorés avec le nouveau protocole. Le laropiprant et le S-5751 ,tous deux à la concentration de 3% dans de l'acétone, appliqués une première fois 30 minutes et une seconde fois 2 minutes avant 1 0 l'application de l'inducteur, ont inhibé de manière significative la vasodilatation cutanée (AUC de la surface relative de la vasodilatation: -69%, *** p <0.001 pour le Laropiprant et -46%, ** p <0,01 pour le S-5751). Exemple 3: Evaluation de l'activité dose-dépendante du Laropiprant, utilisé I5 comme pré-traitement, sur la vasodilatation cutanée induite par une application topique unique de BW245C dans le modèle de souris SKH1. Rationel: Dans cette étude, nous avons évalué l'effet dose-dépendante du Laropiprant, un 2 0 antagoniste de référence du DP1-R1, dans un modèle murin DP1-R spécifique. Méthode d'évaluation: Le laser à effet Doppler PIM3 permet de mesurer la perfusion cutanée sur le dos des souris toutes les 2 minutes et 2 pendant 46 minutes. Chaque souris était son propre 25 témoin. Résultats (Figure 5) Le but de l'étude était d'évaluer l'effet dose-dépendant du Laropiprant, un antagoniste de référence du DP1-R1, dans un modèle murin DP1-R spécifique. Une étude 3 0 précédente (voir Exemple 2 et figure 2) a déjà validé l'effet antagoniste du laropiprant à 3% dans ce modèle. Le laropiprant a été utilisé à des doses allant de 0,1 à 3% dans de l'acétone, par voie topique sur le dos de souris SKH1 avant l'application de l'inducteur à 3%. Le Laropiprant induit une inhibition dose-dépendante de la vasodilatation dépendante DP1R (surface relative de la vasodilatation, *** p <0,001) 35 avec la meilleure inhibition trouvée avec la partie inférieure de la dose (0,1%).

Exemple 4: Evaluation de l'activité dose-dépendante du Laropiprant, utilisé comme pré-traitement, sur la vasodilatation cutanée induite par une application topique unique de RTX dans le modèle de souris SKH1.

Résumé: Le modèle animal d'inflammation cutanée neurogène a été induit par une application unique topique de résinifératoxine (RTX), 0,03% sur le dos d'une souris SKH1. RTX est un analogue de la capsaicine extrêmement puissante et l'exposition provoque la libération des neuropeptides RTX. La plupart de ces neuropeptides ont des propriétés vasodilatatrices et un composant de RTX induite par l'inflammation neurogène est la vasodilatation cutanée. Dans le modèle RTX actuel, l'évaluation objective de la vasodilatation cutanée a été évaluée par imagerie de perfusion par laser Doppler. L'augmentation du flux sanguin cutané provoqué par l'application de RTX sur la peau est dans une large mesure contrariée par un antagoniste des récepteurs TRPV1, le AMG9810 à 3% (surface relative de la vasodilatation, l'ASC a diminué de 23% et * p <0,05 pour la cinétique). Le laropiprant a été évalué dans ce modèle à 0,3% et 3%. Le Laropirant utilisé à la dose de 3% a inhibé la vasodilatation induite par l'application topique de RTX 0,03% sur le dos des souris SKH1.

Mesure de la vasodilatation RTX-induite Une zone de peau de 1.8x1.5 cm sur le dos de la souris est divisée en deux régions d'intérêt. Une région est traitée avec le véhicule, l'autre avec de la résinifératoxine (RTX) à une concentration de 0,03%. Les composés à tester sont appliqués 4 minutes avant l'application topique unique de résinifératoxine (RTX) sur une région de peau.

L'autre région a été utilisée pour les applications du véhicule. Chaque souris est son propre témoin. La perfusion sanguine cutanée est évaluée toutes les 2 minutes sur le dos de la souris avec un laser à effet Doppler perfusion d'imagerie PIM3 (Perimed, France). Avant le traitement, des analyses sont effectuées et des mesures de changement de perfusion sanguine sont faites pendant 20 minutes.

Conclusions: La Figure 6 a été analysée. Le rendement de deux paramètres, la surface érythémateuse et le ratio de l'intensité du sang de perfusion, est calculé comme une zone relative de vasodilatation (mm2). Pour chaque souris, la valeur de la zone de contrôle est soustraite de la valeur de la zone traitée. Les résultats sont exprimés en moyenne ± écart-type (SEM). L'analyse statistique effectuée est basée sur une analyse de variance répétée (P) de la surface relative de la vasodilatation. Cette analyse a permis de comparer l'effet de groupe sur la cinétique de la vasodilatation.

Claims (10)

1. REVENDICATIONS1) Composition pharmaceutique à usage topique, contenant du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci
2. 2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration en laropiprant, son ester ou son sel pharmaceutiquement acceptable est comprise entre 0,0001% et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
3. 3) Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la concentration en laropiprant ou son sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci est comprise entre 0,003 et 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
4. 4) Composition selon l'une des revendications 1 à 3, qui est sous la forme d'une pommade, d'une crème, d'une lotion ou d'un gel.
5. 5) Composition selon l'une des revendications 1 à 4, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique.
6. 6) Composition pour une utilisation selon la revendication 5, dans laquelle l' affection dermatologique est choisie parmi les dermatites, la dermatite de contact, la dermatite atopique, la dermatite séborrhéique, la dermatite nummulaire, la dermatite exfoliative généralisée, l'eczéma, la phytodermatite, la radiodermite, la dermite de stase, le psoriasis, lichen simplex chronique, la sclérodermie, les ulcères et érosions résultants de traumatisme, les brûlures, les troubles bulleux ou ischémie de la peau ou des muqueuses; les différentes formes d'ichtyose, l'épidermolyse bulleuse, les cicatrices hypertrophiques, les chéloïdes; les changements cutanés du vieillissement intrinsèque, le photovieillissement; les tumeurs vasculaires tels que les angiomes; la formation de cloques de friction causée par cisaillement mécanique de la peau et une atrophie cutanée résultant de l'utilisation topique de corticostéroïdes, inflammation des muqueuses, telle que chéilite, les lèvres gercées, l'irritation nasale, l'inflammation des muqueuses et vulvovaginite; les troubles des follicules pileux et des glandes sébacées, comme l'acné ; la rosacée et le rhinophyma, l'érythème, les rougeurs, les tumeurs cutanées, les ecchymoses, la dermatite péri-orale, et la folliculite barbae et les réactions inflammatoires, tels que les éruptions médicamenteuses, l'érythème polymorphe, l'érythème noueux, et le granulome annulaire.
7. 7) Composition pour une utilisation selon la revendication 6, dans laquelle l'affection dermatologique de la rosacée.
8. 8) Composition pour une utilisation selon la revendication 7, dans laquelle l'affection dermatologique est une rosacée de sous-type I ou II.
9. 9) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition contient en outre au moins un principe actif, de préférence choisi dans le groupe comprenant les antibiotiques, les agents antibactériens, les antiviraux, les antiparasitaires, les antifongiques, les anesthésiques, les analgésiques, les antiallergiques, les rétinoïdes, les anti-radicaux libres, les antiprurigineux, les kératolytiques, les antiséborrhéiques, les anti-histaminiques, les sulfures, les produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs, les corticosteroides, les immunoglobulines intraveineuses, les anti-angiogéniques, les anti-inflammatoires et un mélange de ceux-ci.
10. 10) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition contient en outre au moins un additif, de préférence choisi dans le groupe comprenant les agents séquestrants, chélatants, les antioxydants, les filtres solaires, les conservateurs, les charges, les électrolytes, les humectants, les colorants, 2 0 les bases ou les acides usuels, minéraux ou organiques, les parfums, les huiles essentielles, les actifs cosmétiques, les hydratants, les vitamines, les acides gras essentiels, les sphingolipides, les composés autobronzants, les agents apaisants et protecteurs de la peau, les agents propénétrants, les émulsionnants, les gélifiants et un mélange de ceux-ci. 25