FR2987265A1

FR2987265A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF MODAFINIL-BASED SYRUP, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND APPLICATION THEREOF

Info

Publication number: FR2987265A1
Application number: FR1200579A
Authority: FR
Inventors: Christophe Lebon; Pascal Suplie; Julie Domergue
Original assignee: Debregeas Et Associes Pharma SAS
Current assignee: Debregeas Et Associes Pharma SAS
Priority date: 2012-02-28
Filing date: 2012-02-28
Publication date: 2013-08-30
Anticipated expiration: 2032-02-28
Also published as: WO2013128086A1; TW201340994A; FR2987265B1; AR090167A1

Abstract

La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique se présentant sous forme de sirop. Cette nouvelle composition comprend : - du modafinil, sous la forme de son énantiomère S, - des excipients, - du sucre - de l'eau purifiée. Utilisation de la composition pharmaceutique dans les cas où une vigilance accrue sur une brève période est requise chez le consommateur de ladite composition pharmaceutique et pour les enfants atteints d'ADHD.The present invention relates to a new pharmaceutical composition in the form of syrup. This new composition comprises: - modafinil, in the form of its S enantiomer, - excipients, - sugar - purified water. Use of the pharmaceutical composition in cases where increased vigilance over a short period is required in the consumer of said pharmaceutical composition and for children with ADHD.

Description

Le modafinil est le 2-Rdiphénylméthyl)sulfiny1)]acétamide, dont la formule moléculaire est C15H15NO2S et sa formule développée : NH2 Découvert en France dans les années 1970, le modafinil est un médicament éveillant utilisé en Europe depuis 1992 ; il augmente les niveaux d'éveil et de vigilance diurne et ainsi est actuellement prescrit dans le traitement de la narcolepsie. Le mode d'action n'est pas totalement expliqué mais fait intervenir une inhibition de la recapture de la noradrénaline au niveau des terminaux noradrénergiques sur les neurones provoquant le sommeil du noyau ventrolatéral optique ; il présenterait aussi un effet agoniste alpha 1 adrénergique et un effet positif sur la transmission glutamatergique. Il se lie également au transporteur de la dopamine et en diminue la recapture. Il est commercialisé sous les noms de Modiodal, Provigil et Alertec. La dose administrée varie d'une prise de 100 mg à deux prises de 200 mg par jour ; la demi-vie d'élimination est d'environ 14 heures chez l'homme. Modafinil is 2-Rdiphenylmethyl) sulfinyl) acetamide, the molecular formula of which is C15H15NO2S and its structural formula: NH2 Discovered in France in the 1970s, modafinil is an arousing drug used in Europe since 1992; it increases the levels of wakefulness and daytime vigilance and so is currently prescribed in the treatment of narcolepsy. The mode of action is not fully explained but involves an inhibition of the reuptake of norepinephrine at the level of noradrenergic terminals on the neurons causing the sleep of the optic ventrolateral nucleus; it would also exhibit an alpha 1 adrenergic agonist effect and a positive effect on glutamatergic transmission. It also binds to the dopamine transporter and decreases recapture. It is marketed under the names Modiodal, Provigil and Alertec. The dose administered ranges from a 100 mg dose to two doses of 200 mg daily; the elimination half-life is approximately 14 hours in humans.

Le modafinil est distribué sous sa forme racémique qui présente un centre chiral qui est en fait un atome de soufre ; il existe cependant deux isomères optiquement actifs : l'énantiomère dextrogyre et l'énantiomère lévogyre, ces deux formes étant présentes en quantité égale dans le racémique. Les deux énantiomères ont la même activité pharmacologique chez l'animal ; cependant chez l'homme, l'énantiomère lévogyre présente une demi-vie de 10 à 14 heures, l'énantiomère dextrogyre présentant quant à lui une demi-vie de 3 à 4 heures [réf biblio Wong et al., J.Clin. pharmacol.,39 :30-40(1999) ; Wong et al., J.Clin. pharmacol.,39 :281288(1999) ; Robertson et al., Clin Pharmacokinet.,42 :123-137 (2003)]. Le modafinil est utilisé dans le traitement de la somnolence diurne excessive 25 associée à une narcolepsie avec ou sans catalepsie. La somnolence diurne excessive se caractérise par une difficulté à rester éveillé et une augmentation des endormissements survenant à des moments inopportuns. La dose initiale recommandée est de 200 mg par jour administrée en une seule prise le matin ou en deux prises matin et midi selon la réponse du patient. Les doses peuvent être augmentées jusqu'à 600 mg pour les patients présentant une réponse insuffisante. Le problème des formes commerciales disponibles actuellement réside dans la persistance de l'effet du modafinil bien au-delà de la période souhaitée par le patient. Cette 5 rémanence de la vigilance est même, finalement, de nature à perturber le cycle normal de sommeil du patient. Le modafinil a été également utilisé avec succès chez l'enfant dans le traitement du ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) ; dans toutes ces pathologies on observe au niveau des signes cliniques une forte variabilité et donc il s'avère nécessaire de 10 procéder à un ajustement thérapeutique individuel. L'objet de la présente invention est de mettre à la disposition du patient une nouvelle forme médicamenteuse orale de modafinil, uniquement l'énantiomère dextrogyre, également dénommé énantiomère S, possédant une biodisponibilité augmentée comparativement au racémique et une durée d'action raccourcie. 15 L'un des objectifs de la présente invention est également de fournir une formulation capable de répondre à la forte variabilité inter individuelle et donc de mettre à la disposition du patient une formulation homothétique permettant un ajustement aisé de la dose administrée. Un autre objet de la présente invention est de mettre à la disposition du patient une 20 préparation thérapeutique permettant un effet thérapeutique très rapide comparativement au racémique et comparativement à l'énantiomère S administré seul. Les formulations présentées dans la présente description sont homothétiques et sont donc identiques quels que soient les dosages administrés au patient, ce qui concourt à diminuer la forte variabilité observée d'un patient à l'autre. 25 Les compositions ont été spécifiquement développées de manière à obtenir in vitro une dissolution très rapide et dans tous les cas, supérieure à celle obtenue avec une forme commercialisée sur le marché ; une méthode de dissolution discriminante a donc été spécifiquement développée et a permis de sélectionner les excipients et procédés de fabrication. On a ainsi pu sélectionner les combinaisons de différentes techniques 30 pharmacotechniques choisies parmi les techniques de broyage, nanobroyage, micronisation, ainsi que la dissolution /dispersion du S modafinil, fusion, et utilisation de tensioactif ; différentes formulations ont été ainsi développées et testées in vivo dans une étude de pharmacocinétique expérimentale chez le rat : on a ainsi pu constater en fonction des formulations une biodisponibilité relative de 200 à 300 %. Modafinil is distributed in its racemic form which has a chiral center which is actually a sulfur atom; however, there are two optically active isomers: the dextrorotatory enantiomer and the levorotatory enantiomer, both of which are present in equal amounts in the racemic. Both enantiomers have the same pharmacological activity in animals; however, in humans, the laevorotatory enantiomer has a half-life of 10 to 14 hours, while the dextrorotatory enantiomer has a half-life of 3 to 4 hours [ref. Wong et al., J.Clin. Pharmacol., 39: 30-40 (1999); Wong et al., J.Clin. Pharmacol., 39: 281288 (1999); Robertson et al., Clin Pharmacokinet., 42: 123-137 (2003)]. Modafinil is used in the treatment of excessive daytime sleepiness associated with narcolepsy with or without catalepsy. Excessive daytime sleepiness is characterized by difficulty staying awake and increased sleepiness occurring at inappropriate times. The recommended starting dose is 200 mg daily given as a single dose in the morning or twice daily in the morning and noon depending on the patient's response. Doses can be increased up to 600 mg for patients with insufficient response. The problem of commercially available forms currently lies in the persistence of the effect of modafinil well beyond the period desired by the patient. This remanence of the vigilance is even, finally, likely to disrupt the normal sleep cycle of the patient. Modafinil has also been used successfully in children in the treatment of ADHD (attention deficit hyperactivity disorder); in all these pathologies, there is a high degree of variability in clinical signs and thus it is necessary to make individual therapeutic adjustments. The object of the present invention is to provide the patient with a new oral medicinal form of modafinil, only the dextrorotatory enantiomer, also called S enantiomer, having an increased bioavailability compared to the racemic and a shortened duration of action. One of the objectives of the present invention is also to provide a formulation capable of responding to the high inter-individual variability and thus to provide the patient with a homothetic formulation allowing easy adjustment of the administered dose. Another object of the present invention is to provide the patient with a therapeutic preparation allowing a very rapid therapeutic effect compared to the racemic and compared with the S enantiomer administered alone. The formulations presented in the present description are homothetic and are therefore identical regardless of the dosages administered to the patient, which contributes to reducing the high variability observed from one patient to another. The compositions have been specifically developed so as to obtain in vitro a very rapid dissolution and in all cases, greater than that obtained with a form marketed on the market; a discriminating dissolution method has therefore been specifically developed and has made it possible to select the excipients and manufacturing processes. Thus combinations of different pharmacotechnical techniques selected from grinding, nanomilling, micronization techniques as well as dissolution / dispersion of S modafinil, fusion, and surfactant use were selected; various formulations were thus developed and tested in vivo in an experimental pharmacokinetic study in rats: it was thus possible to observe, depending on the formulations, a relative bioavailability of 200 to 300%.

Le brevet US 2003171439 décrit l'utilisation par voie nasale d'une suspension aqueuse de particules de modafinil d'environ 100 microns ou moins. Le texte US N° RE37516 présente des compositions pharmaceutiques utilisant des particules de granulométrie bien définie , et particulièrement des compositions pour lesquelles 95 % des particules présentent une taille inférieure à 200 microns ; dans ce document l'effet pharmacologique obtenu est directement lié à, et dépendant de la taille des particules finales du principe actif. Dans le procédé de la nouvelle formulation de la présente invention, l'opération de broyage effectuée sur le principe actif n'intervient que pour faciliter l'étape de mélange et donc de contact du principe actif dans l'excipient solubilisant. La famille des brevets US 619378, US6489363 et EP1562572 vise une administration sous forme de solutions préférentiellement non aqueuses, dont la portée est très large : solutions se présentant sous forme de mélange de deux ou plusieurs substances, lesdites solutions pouvant être sous forme d'un solide dispersé dans un liquide, un solide ou un milieu semi-solide. Ainsi le brevet EP 1562572 mentionne une dispersion solide comprenant au moins un support solide, ce même support appartenant à la famille des Poly Ethylène Glycols (PEG) de poids moléculaire compris entre 3000 et 8000 daltons, le PEG 400 ayant été exclu ; la formulation faisant l'objet de la présente invention n'utilise pas de support afin de limiter le nombre d'excipients et donc de diminuer la taille de l'unité de prise thérapeutique. Le brevet US 6919378 décrit des compositions non aqueuses, de même que le brevet US7749540. Le brevet US 6489363 décrit, quant à lui, une composition pharmaceutique comprenant du modafinil en solution préférentiellement non aqueuse, mais les compositions aqueuses sont également revendiquées. Pour cette famille de brevets, les données pharmacocinétiques présentées enseignent que la biodisponibilité observée pour les compositions est du même ordre que celle de la formulation de référence Oraplus censée être équivalente à une forme « comprimé » du marché. La composition faisant l'objet de la présente invention montre que les données de pharmacocinétique obtenues sont très nettement supérieures à celles de la référence précitée. US 2003171439 discloses the nasal use of an aqueous suspension of modafinil particles of about 100 microns or less. US Patent No. RE37516 discloses pharmaceutical compositions using particles of well-defined particle size, and particularly compositions for which 95% of the particles are less than 200 microns in size; in this document, the pharmacological effect obtained is directly related to and depends on the size of the final particles of the active ingredient. In the process of the new formulation of the present invention, the grinding operation carried out on the active ingredient only intervenes to facilitate the mixing step and therefore the contact of the active ingredient in the solubilizing excipient. The family of patents US 619378, US6489363 and EP1562572 is intended to be administered in the form of preferentially non-aqueous solutions, the scope of which is very broad: solutions in the form of a mixture of two or more substances, said solutions being able to be in the form of a solid dispersed in a liquid, a solid or a semi-solid medium. Thus EP 1562572 discloses a solid dispersion comprising at least one solid support, the same carrier belonging to the family of polyethylene glycols (PEG) with a molecular weight of between 3000 and 8000 daltons, PEG 400 having been excluded; the formulation forming the subject of the present invention does not use a support in order to limit the number of excipients and therefore to reduce the size of the therapeutic unit of treatment. US Patent 6919378 discloses non-aqueous compositions as well as US7749540. US Pat. No. 6,489,363 describes, for its part, a pharmaceutical composition comprising modafinil in preferentially non-aqueous solution, but the aqueous compositions are also claimed. For this family of patents, the pharmacokinetic data presented teach that the bioavailability observed for the compositions is of the same order as that of the Oraplus reference formulation intended to be equivalent to a "compressed" form of the market. The composition which is the subject of the present invention shows that the pharmacokinetic data obtained are very much higher than those of the abovementioned reference.

La demande internationale PCT W02005/4917 définit une composition pharmaceutique permettant d'augmenter la solubilité des composés hydrophobes notamment grâce à l'utilisation de Poly Ethylene Glycol. Ce brevet est très général et porte sur différentes combinaisons de différents excipients et principes actifs. Le texte décrit plusieurs exemples de modafinil mais n'apporte aucun enseignement sur les données de biodisponibilité. On observe ainsi une solubilité supérieure à 80% au bout de 70 minutes. De manière inattendue, on s'est aperçu en étudiant les différents énantiomères que l'utilisation de l'énantiomère S dans une composition spécifiquement développée permettait d'obtenir des valeurs de dissolution supérieures à 90% en 30 minutes. The international application PCT W02005 / 4917 defines a pharmaceutical composition for increasing the solubility of hydrophobic compounds, in particular through the use of Poly Ethylene Glycol. This patent is very general and deals with different combinations of different excipients and active ingredients. The text describes several examples of modafinil but does not teach bioavailability data. A solubility of greater than 80% is observed after 70 minutes. Unexpectedly, it was found by studying the different enantiomers that the use of the S enantiomer in a specifically developed composition made it possible to obtain dissolution values greater than 90% in 30 minutes.

La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui vont être donnés ; les profils de dissolution et de pharmacocinétique permettront d'apprécier tout l'intérêt de la composition pharmaceutique selon l'invention. Plusieurs procédés pour l'obtention du sirop selon l'invention ont été utilisés, à savoir l'obtention par évaporation sous vide du solvant (formulation 2), ou par nano- broyage du principe actif (formulation 4) en réduisant la taille des particules de la solution active (principe actif + eau purifiée) à l'aide de billes de diamètre variable ; la formulation 3 correspond à la fabrication simple d'un sirop, c'est-à-dire par mise en suspension du principe actif dans un sirop de sucre saturé. Quel que soit le procédé utilisé pour les formulations 2, 3 ou 4, on procédera d'abord à la pesée des matières premières et à un double broyage du modafinil S à l'aide d'un broyeur à couteaux Forplex FLOO afin d'obtenir une poudre homogène. S'agissant de la formulation 2, on procédera comme suit : Préparation du mélange actif 1- Dans un bécher, incorporer 500 g d'alcool absolu. 2- Mettre sous agitation l'alcool à 400 tours/mn (Hélice Marine) 3- Incorporer lentement 5 g de principe actif (P. A.) constitué de modafinil S 4- Agiter pendant 20 minutes à T° Ambiante jusqu'à parfaite solubilisation du principe actif 5- Incorporer lentement les 25 g de PVP K30 à T° ambiante 6- Laisser agiter 10 minutes à 400 tours/mn jusqu'à obtenir une solution limpide 7- Incorporer lentement la Vitamine E TPGS (1g) 8- Laisser agiter 15 minutes à 400 tours/mn jusqu'à obtenir une solution limpide 9- Incorporer lentement les 25 g d'eau purifiée et laisser agiter 15 minutes à 400 tours/mn Introduire la préparation dans un ballon de 1 litre placé sur un évaporateur rotatif. Procéder à l'évaporation des solvants à 35°C sous vide à 30 tours/mn. Le temps d'évaporation est d'environ 1 heure 45 minutes afin d'obtenir une masse résiduelle de 53,95 g théorique (équivalent à 2,8% en quantité d'eau résiduelle). La préparation reste dans le ballon en attente du sirop. The present invention will be better understood from the examples which will be given; the dissolution and pharmacokinetic profiles will make it possible to appreciate the full interest of the pharmaceutical composition according to the invention. Several processes for obtaining the syrup according to the invention have been used, namely obtaining by vacuum evaporation of the solvent (formulation 2), or by nano-milling of the active ingredient (formulation 4) by reducing the particle size active solution (active ingredient + purified water) using beads of varying diameter; formulation 3 corresponds to the simple manufacture of a syrup, that is to say by suspending the active ingredient in a saturated sugar syrup. Whatever the process used for formulations 2, 3 or 4, the raw materials and double milling of modafinil S will be weighed first using a Forplex FLOO knife mill to obtain a homogeneous powder. For formulation 2, proceed as follows: Preparation of active mixture 1- In a beaker, add 500 g of absolute alcohol. 2- stir the alcohol at 400 revolutions / min (Marine Propeller) 3- slowly stir in 5 g of active ingredient (PA) consisting of modafinil S-stir for 20 minutes at room temperature until perfect solubilization of the principle Active 5- Slowly stir the 25 g of PVP K30 at room temperature. 6- Leave to stir for 10 minutes at 400 rpm until a clear solution is obtained. 7- Slowly add Vitamin E TPGS (1g) 8- Stir 15 minutes at 400 rpm until a clear solution is obtained. 9- Slowly stir in the 25 g of purified water and allow to stir for 15 minutes at 400 rpm. Introduce the preparation into a 1-liter flask placed on a rotary evaporator. Evaporate the solvents at 35 ° C. under vacuum at 30 rpm. The evaporation time is approximately 1 hour 45 minutes in order to obtain a residual mass of 53.95 g theoretical (equivalent to 2.8% in amount of residual water). The preparation remains in the balloon waiting for the syrup.

Préparation d'un sirop 1 Dans un bécher de 1 litre, incorporer 256.72 g d'eau purifiée 2- Placer le bécher à bain marie et régler la plaque chauffante à 150°C 3- Mettre l'eau sous agitation magnétique à 200 tours/mn 4- Lorsque l'eau est à 80°C, incorporer sous agitation 493.28 g de saccharose 5- Ajuster la vitesse de rotation au fur et à mesure de l'incorporation du saccharose 6- Laisser agiter jusqu'à parfaite solubilisation du saccharose. 7- Sous agitation, placer ensuite le bécher dans un bain marie froid afin de réduire la température du sirop jusqu'à 60°C 8- Incorporer alors le Sucralose et laisser agiter 15 minutes 9- Laisser la préparation refroidir sous agitation jusqu'à 30°C 10- Incorporer alors l'arôme et agiter pendant 15 minutes. Préparation du mélange actif et du sirop 1- Retirer le ballon de l'évaporateur et incorporer le sirop dans la préparation active 2- Remettre le ballon sur l'évaporateur rotatif à 30 tours/mn pendant 10 minutes La densité théorique est de 1,32. La quantité de sirop actif nécessaire pour obtenir 4 mg d'actif est de 659.51 mg soit 0.5m1. Cette formulation, de même que les formulations 3 et 4 vont être testées dans une 20 étude préclinique qui a comparé ces formulations à une formulation d'ASB (modafinil sous sa forme racémique). Ont ainsi été testées : - trois formulations sous forme de sirops dosés à 4 mg de P.A. (une dose de 0.50 ml est administrée en seringue au rat). - une référence gélule dosée à 4 mg constituée de MODIODAL 100 mg (une des 25 formes commercialisées du modafinil) préalablement broyé et réparti en gélule. Les cinq formules sont administrées par voie orale aux rats. Cette étude a pour but de tester in-vivo, chez l'animal, différentes hypothèses galéniques. Les formulations ici testées servent à valider des hypothèses galéniques. Cette analyse in-vivo permet d'estimer les concentrations plasmatiques des dérivés du principe 30 actif et donc les paramètres après l'administration par voie orale à chaque groupe de rats mâles en fonction des différentes formulations. L'étude pharmacocinétique s'est déroulée de la façon suivante : 30 rats mâles composent l'étude préclinique, 6 rats sont testés par formulation. Ils sont ensuite divisés en deux groupes et chacun de ces groupes recevra une administration à des heures différentes. Preparation of a syrup 1 In a 1-liter beaker, incorporate 256.72 g of purified water. 2- Place the beaker on a water bath and adjust the heating plate to 150 ° C. 3- Put the water under magnetic stirring at 200 rpm. 4- When the water is at 80 ° C, stir in 493.28 g of sucrose. 5. Adjust the speed of rotation as the sucrose is incorporated. 6- Stir until perfect solubilization of the sucrose. 7- With stirring, place the beaker in a cold water bath to reduce the temperature of the syrup to 60 ° C 8- Then add the Sucralose and stir for 15 minutes 9- Let the mixture cool with stirring until 30 ° C 10- Then add the flavor and stir for 15 minutes. Preparation of the active mixture and the syrup 1- Remove the flask from the evaporator and add the syrup to the active preparation. 2- Put the flask on the rotary evaporator at 30 rpm for 10 minutes. The theoretical density is 1.32. . The amount of active syrup necessary to obtain 4 mg of active is 659.51 mg or 0.5m1. This formulation, as well as formulations 3 and 4 will be tested in a preclinical study that compared these formulations to an ASB formulation (modafinil in its racemic form). Thus, three formulations in the form of syrups dosed with 4 mg of P.A. were tested (a dose of 0.50 ml is administered in a syringe to the rat). - A 4 mg capsule reference consisting of MODIODAL 100 mg (one of 25 commercial forms of modafinil) previously milled and divided into capsules. The five formulas are administered orally to rats. This study aims to test in-vivo, in animals, different hypotheses galenic. The formulations tested here serve to validate galenic hypotheses. This in vivo analysis makes it possible to estimate the plasma concentrations of the active principle derivatives and therefore the parameters after the oral administration to each group of male rats according to the different formulations. The pharmacokinetic study was conducted as follows: 30 male rats make up the preclinical study, 6 rats are tested by formulation. They are then divided into two groups and each of these groups will receive an administration at different times.

Référence 1 Les gélules de références ont été fabriquées comme suit : comprimés de MODIODAL 100 mg ont été broyés à l'aide d'un broyeur à couteaux. Une fois le broyat homogène, une répartition d'environ 10 mg de la poudre obtenue a été effectuée dans des gélules taille 9. Ces gélules dosées à 4 mg en P.A. servent de référence. 10 La formulation de référence correspond aux valeurs suivantes : DASB00212 Référence 1 Opératoire Centésimale Unitaire théorique Matières Premières g % mg Comprimés 2.15 100.00 10.00 MODIODAL broyés (ASB) TOTAL 2.15 100.00 10.00 Chaque formulation est administrée à l'aide d'une pipette par dose de 0.50 ml ce qui correspond à environ 4 mg de P.A. Une description plus détaillée va maintenant être donnée pour chacune des trois formulations sirops. Formulation 2 : Évaporation du solvant (alcool absolu) par évaporateur sous vide. Le procédé d'obtention détaillé a été donné précédemment ; il peut se résumer ainsi : solubilisation dans l'éthanol absolu du P.A., de la PVP K30, de la Vitamine E TPGS, puis incorporation de l'eau purifiée. homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice marine à 400 tours/min pendant 45 minutes. - évaporation avec l'évaporateur rotatif : cet appareil permet d'évaporer un solvant sous vide. La solution à évaporer est mise dans un ballon en verre placé dans le bain chauffant rempli d'eau réglé à 35°C pour évaporer de l'alcool. Il est composé d'un système de refroidissement permettant au condensat de s'écouler dans le ballon de réception du solvant. Le temps d'évaporation est de 1h45 minutes. Reference 1 The reference capsules were manufactured as follows: MODIODAL 100 mg tablets were milled using a knife mill. Once homogenous homogenous, a distribution of about 10 mg of the powder obtained was carried out in capsules size 9. These capsules dosed at 4 mg P.A. are used as reference. The reference formulation corresponds to the following values: DASB00212 Reference 1 Percent procedure Theoretical unit Raw materials g% mg Tablets 2.15 100.00 10.00 MODIODAL crushed (ASB) TOTAL 2.15 100.00 10.00 Each formulation is administered with the aid of a pipette per dose of 0.50 ml which corresponds to about 4 mg PA A more detailed description will now be given for each of the three syrup formulations. Formulation 2: Evaporation of the solvent (absolute alcohol) by vacuum evaporator. The detailed obtaining process has been given previously; it can be summarized as follows: solubilization in absolute ethanol of P.A., PVP K30, Vitamin E TPGS, then incorporation of the purified water. homogenization using a stirring shaft and a marine propeller at 400 rpm for 45 minutes. - evaporation with the rotary evaporator: this apparatus makes it possible to evaporate a solvent under vacuum. The solution to be evaporated is placed in a glass flask placed in the heating bath filled with water set at 35 ° C to evaporate alcohol. It consists of a cooling system allowing the condensate to flow into the solvent receiving flask. The evaporation time is 1h45 minutes.

Une fois l'éthanol absolu évaporé, le sirop de sucre saturé est ajouté dans le ballon et celui-ci est mis en rotation pendant 10 minutes pour obtenir une meilleure homogénéisation du sirop actif. DASC00219 Formulation 2 Formule Formule Formule après Formule Formule opératoire centésimale évaporation unitaire centésimale théorique théorique Matières Premières g % g mg ASC S (broyé 2x) 5.00 0.90 5.00 4.00 0.61 PVP K30 25.00 4.50 25.00 19.96 3.03 Eau purifiée 25.00 4.50 22.95 18.32 2.78 Ethanol absolu 500.00 89.93 0.00 0.00 0.00 Vitamine E TPGS 1.00 0.18 1.00 0.80 0.12 TOTAL 556.00 100.00 53.95 - - Sirop de sucre Eau purifiée 256.72 33.25 - 204.97 31.08 Saccharose 493.28 63.89 - 393.84 59.72 Sucralose 7.35 0.95 - 5.87 0.89 Arome orange poudre 14.71 1.91 - 11.74 1.78 TOTAL 772.06 100.00 - 659.51 100.00 La teneur réelle en principe actif est de 3.495 mg pour une dose de 0.50 ml. Formulation 3 : Sirop simple. Mise en suspension du principe actif dans le sirop de sucre saturé, puis homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice défloculeuse à 400 tours/min pendant 1 heure. DASC00223 Formulation 3 Formule Formule Formule Formule opératoire centésimale unitaire centésimale théorique Matières Premières g % mg ASC S (broyé 2x) 5.00 0.61 4.00 0.61 Sirop de sucre g % Eau purifiée 273.00 33.25 217.97 33.05 Saccharose 524.56 63.89 418.81 63.50 Sucralose 7.82 0.95 6.24 0.95 Arome orange poudre 15.64 1.90 12.49 1.89 TOTAL 826.02 100.00 659.50 100.00 La teneur réelle en principe actif est de 3.693 mg pour une dose de 0.50 ml. Formulation 4 : Nano-broyage par DISPERMATE SLC 25. Mise en suspension du P.A. et de la vitamine E TPGS dans l'eau purifiée. 5 Homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice marine à environ 400 tours/min pendant 20 minutes. Puis incorporation de la solution active dans le nanobroyeur. Cet appareil permet de réduire la taille des particules au micron (0,5 à 1,21am) à l'aide de billes en céramique. Le temps de nano-broyage de la solution active pour cet essai est de 1 h à 2000 tours/min, puis il est de 10 minutes à 200 tours/min lors de 10 l'incorporation du sirop de sucre dans le nano-broyeur pour homogénéiser le sirop actif. DASC00220 Formulation 4 Formule Formule Formule théorique opératoire centésimale unitaire Formule centésimale Matières Premières g % mg % ASC S (broyé 2x) 5.00 4.76 4.00 0.61 Vitamine E TPGS 5.00 4.76 4.00 0.61 Eau purifiée 95.00 90.48 75.85 11.50 TOTAL 105.00 100.00 - - Sirop de sucre g Eau purifiée 239.75 33.25 191.41 29.02 Saccharose 460.66 63.89 367.79 55.77 Sucralose 6.87 0.95 5.48 0.83 Arome orange poudre 13.73 1.90 10.97 1.66 TOTAL 721.01 100.00 659.50 100.00 La teneur réelle en principe actif est de 3,759 mg pour une dose de 0,50 ml. Les gélules sont conditionnées dans des flacons en verre transparent de 2 ml. 15 Chaque flacon correspond à une gélule de chaque lot. Les gélules seront administrées à chaque rat au cours de cette étude préclinique. Les sirops sont répartis dans des flacons en verre opaque de 30 ml. L'administration des sirops est effectuée en pipette ; une dose de 0,50 ml est administrée à chaque rat. La répartition des différents produits se fait comme suit pour chaque lot : 20 Référence 1 : 12 gélules (= 12 flacons) Formulations 2, 3 et 4 : flacon de 30 ml (agitation des sirops avant administration). Les résultats analytiques sont les suivants, étant tout d'abord rappelé que les méthodes d'analyse sont les suivantes : Tests Remarque Dosage HPLC à 220 nm Impuretés HPLC à 220 nm Dissolution 900 ml HC1 0.1N à 50 rpm, panier (gélules), pales (sirop). Solvant résiduel Dosage de l'éthanol par CPG On aboutit alors aux profils de dissolution apparaissant dans la figure ci-dessous où la « référence MODIODAL » désigne le comprimé commercialisé à 100 mg : 120 100 .. O o Il e 60 e 40 20 I, - 80 -4.- Référence MODIODAL (Racémique) -...«.- Référence 1 (Racémique) modiodal broyé -V- Formulation 2 (S) j1 formulation 3 (S) -4,-- Formulation 4 (5) 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Temps (min) Les formulations 2, 3 et 4 (sirops) ont des profils de dissolution plus rapide que la référence MODIODAL 100 mg broyée. Entre 5 à 15 minutes environ, le profil de dissolution des trois formulations atteint 100%. Les résultats de l'étude préclinique apparaissent dans le tableau ci-dessous :10 Réf. & Formulations Dose C max T max AUC t AUC inf '%AUC exta (mg/rat) (pg/mL) (h) (tg/mL*h) (itg/mL*h) Réf 1 ASB S 2,00 1,16 0,50 0,78 0,91 13,68 Racémique 4,10 2,93 0,50 1,59 1,71 7,42 Formulation 2 3,50 1,42 0,25 3,33 3,82 13,01 Formulation 3 3,69 2,60 0,25 2,98 NC NC Formulation 4 3,76 3,83 0,25 4,15 4,43 6,47 Ref. & Formulations Kel t1/2 Cl/F Vd/F Biodisponibili té relative (%) / Racémique Biodisponibili té relative (/o) (1/h) (h) (L/h) (L) / S Réf 1 ASB S 1,21 0,57 4,52 3,74 NA Racémique 1,57 0,44 2,39 1,53 - NA Formulation 2 0,32 2,15 0,92 2,83 245,90 242,99 Formulation 3 NC NC NC NC 208,57 206,10 Formulation 4 0,23 3,00 0,85 3,67 285,21 281,84 La figure ci-dessous fait apparaître les profils pharmacocinétiques du produit de référence et des trois formulations sirops. Once the absolute ethanol has evaporated, the saturated sugar syrup is added to the flask and it is rotated for 10 minutes to obtain a better homogenization of the active syrup. DASC00219 Formulation 2 Formula Formula Formula after Formula Centesimal formula evaporation unitary centesimal theoretical Theoretical raw materials g% g mg ASC S (crushed 2x) 5.00 0.90 5.00 4.00 0.61 PVP K30 25.00 4.50 25.00 19.96 3.03 Purified water 25.00 4.50 22.95 18.32 2.78 Ethanol absolute 500.00 89.93 0.00 0.00 0.00 Vitamin E TPGS 1.00 0.18 1.00 0.80 0.12 TOTAL 556.00 100.00 53.95 - - Sugar syrup Purified water 256.72 33.25 - 204.97 31.08 Sucrose 493.28 63.89 - 393.84 59.72 Sucralose 7.35 0.95 - 5.87 0.89 Orange flavor powder 14.71 1.91 - 11.74 1.78 TOTAL 772.06 100.00 - 659.51 100.00 The actual active ingredient content is 3.495 mg for a dose of 0.50 ml. Formulation 3: Simple syrup. Suspending the active ingredient in the saturated sugar syrup, then homogenization using a stirring shaft and a deflocculating propeller at 400 rpm for 1 hour. DASC00223 Formulation 3 Formula Formula Formula Centesimal formula per unit basis The raw material g% mg ASC S (2x milled) 5.00 0.61 4.00 0.61 Sugar syrup g% Purified water 273.00 33.25 217.97 33.05 Sucrose 524.56 63.89 418.81 63.50 Sucralose 7.82 0.95 6.24 0.95 Aroma orange powder 15.64 1.90 12.49 1.89 TOTAL 826.02 100.00 659.50 100.00 The actual active ingredient content is 3.693 mg for a dose of 0.50 ml. Formulation 4: Nano-milling with DISPERMATE SLC 25. Suspension of P.A. and vitamin E TPGS in purified water. Homogenization using a stirring shaft and a marine propeller at about 400 rpm for 20 minutes. Then incorporation of the active solution in the nanomachine. This device makes it possible to reduce the particle size to micron (0.5 to 1.21am) by means of ceramic balls. The nano-milling time of the active solution for this test is 1 h at 2000 rpm and then it is 10 minutes at 200 rpm when the sugar syrup is incorporated into the nano-mill for homogenize the active syrup. DASC00220 Formulation 4 Formula Formula Theoretical formula Percentage procedure Centimesimal formula Raw material g% mg% ASC S (crushed 2x) 5.00 4.76 4.00 0.61 Vitamin E TPGS 5.00 4.76 4.00 0.61 Purified water 95.00 90.48 75.85 11.50 TOTAL 105.00 100.00 - - Sugar syrup g Purified water 239.75 33.25 191.41 29.02 Sucrose 460.66 63.89 367.79 55.77 Sucralose 6.87 0.95 5.48 0.83 Orange flavor powder 13.73 1.90 10.97 1.66 TOTAL 721.01 100.00 659.50 100.00 The actual active ingredient content is 3.759 mg for a dose of 0.50 ml. The capsules are packaged in 2 ml clear glass vials. Each vial corresponds to one capsule of each batch. The capsules will be administered to each rat during this preclinical study. The syrups are distributed in 30 ml opaque glass bottles. The syrups are administered by pipette; a dose of 0.50 ml is administered to each rat. The distribution of the different products is as follows for each batch: Reference 1: 12 capsules (= 12 vials) Formulations 2, 3 and 4: vial of 30 ml (stirring syrups before administration). The analytical results are as follows, firstly being reminded that the methods of analysis are as follows: Tests Note HPLC assay at 220 nm HPLC impurities at 220 nm Dissolution 900 ml 0.1N HC1 at 50 rpm, basket (capsules), blades (syrup). Residual solvent Determination of ethanol by GPC The dissolution profiles appearing in the figure below, where the "MODIODAL reference" refers to the tablet sold at 100 mg: 120 100. O o It e 60 e 40 20 I , - 80-4.- Reference MODIODAL (Racemic) -... «.- Reference 1 (Racemic) modiodal crushed -V- Formulation 2 (S) j1 formulation 3 (S) -4, - Formulation 4 (5) Time (min) Formulations 2, 3 and 4 (syrups) have faster dissolution profiles than the ground MODIODAL 100 mg reference. Between about 5 to 15 minutes, the dissolution profile of the three formulations reaches 100%. The results of the preclinical study appear in the table below: Ref. & Formulations Dose C max T max AUC t AUC inf '% AUC exta (mg / rat) (pg / mL) (h) (tg / mL * h) (itg / mL * h) Ref 1 ASB S 2.00 1 , 16 0.50 0.78 0.91 13.68 Racemic 4.10 2.93 0.50 1.59 1.71 7.42 Formulation 2 3.50 1.42 0.25 3.33 3.82 13,01 Formulation 3 3,69 2,60 0,25 2,98 CN NC Formulation 4 3,76 3,83 0,25 4,15 4,43 6,47 Ref. & Formulations Kel t1 / 2 Cl / F Vd / F Relative bioavailability (%) / Racemic Relative bioavailability (/ o) (1 / h) (h) (L / h) (L) / S Ref 1 ASB S 1 , 21 0.57 4.52 3.74 NA Racemic 1.57 0.44 2.39 1.53 - NA Formulation 2 0.32 2.15 0.92 2.83 245.90 242.99 Formulation 3 NC NC NC NC 208,57 206,10 Formulation 4 0,23 3,00 0,85 3,67 285,21 281,84 The figure below shows the pharmacokinetic profiles of the reference product and the three syrup formulations.

Les biodisponibilités relatives obtenues pour les formulations sirop varient de 200 à 280 % ce qui représente un gain de biodisponibilité particulièrement intéressant et inattendu. Cette forme pharmaceutique trouve notamment son application lorsque le consommateur de cette composition souhaite bénéficier d'une vigilance accrue sur une 10 brève période de temps. Dans ce cas la dose unitaire sera de 25 à 100 mg de modafinil S, et 0 4 16 12 8 Time (h) Profils pharmacocinétiques -lb- Reference 1 (Racémique) modiodal broyé Formulation 2 (S) - 4-Formulation 3 (S) -4- Formulation 4 (S) Plasma concentration (itg/mL) plus particulièrement de 50 à 75 mg. La concentration du modafinil S dans le sirop sera de 0,5 à 10% et avantageusement de 0,5 à 5%. En outre, cette forme convient parfaitement en milieu pédiatrique pour le traitement des enfants atteints d'ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). Pour ce 5 type de traitement la dose unitaire sera de 10 à 50 mg de modafinil S. 10 15 20 25 30 The relative bioavailability obtained for the syrup formulations varies from 200 to 280%, which represents a particularly interesting and unexpected increase in bioavailability. This pharmaceutical form finds particular application when the consumer of this composition wishes to benefit from increased vigilance over a short period of time. In this case the unit dose will be from 25 to 100 mg of modafinil S, and 0 4 16 12 8 Time (h) Pharmacokinetic profiles -lb- Reference 1 (Racemic) modiodal crushed Formulation 2 (S) - 4-Formulation 3 (S Formulation 4 (S) Plasma concentration (itg / mL) more particularly from 50 to 75 mg. The concentration of modafinil S in the syrup will be 0.5 to 10% and advantageously 0.5 to 5%. In addition, this form is ideally suited in pediatric settings for the treatment of children with ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). For this type of treatment the unit dose will be 10 to 50 mg of modafinil S.

Claims

REVENDICATIONS1. Pharmaceutical composition whose active ingredient is modafinil in the form of its S enantiomer, characterized in that it is in the form of a syrup comprising modafinil S, excipients, sugar and purified water.

2. Pharmaceutical composition according to claim 1 characterized in that the concentration of modafinil S in the syrup is 0.5% to 10%.

3. Pharmaceutical composition according to claim 2 characterized in that the concentration of modafinil S in the syrup is 0.5 to 5%.

4. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3 characterized in that each unit dose contains from 25 to 100 mg of modafinil S.

5. Pharmaceutical composition according to claim 4 characterized in that each unit dose contains from 50 to 75 mg of modafinil S.

6. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3 characterized in that, in the case of pediatric use each unit dose contains from 10 to 50 mg of modafinil S.

7. A method of manufacturing the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 characterized in that it comprises the following steps: a. Dissolution of modafinil S in absolute alcohol, said modafinil S having been previously ground b. Addition of excipients and purified water c. Evaporation under vacuum of the solvent d. Mix with a syrup made from sugar

8. A method of manufacturing the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6 characterized in that it comprises the following steps: a. Mixing modafinil S with purified water, said modafinil S having been previously ground b. Nano-milling said mixture c. Mixing and homogenizing said mixture and a syrup containing sugar in the apparatus for said nano-grinding

9. A method of manufacturing the pharmaceutical composition according to one of claims 7 or 8 characterized in that said sugar consists of a mixture of sucrose and sucralose.

10. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5 for its use in the treatment of the lack of increased vigilance over a short period in the consumer of said pharmaceutical composition.

11. Pharmaceutical composition according to claim 6 for its use in the treatment of ADHD in children.