FR2980968A1 - Prothese cardiovasculaire en polymere biodegradable comprenant un element tubulaire logeant une valve et procede de fabrication de ladite prothese - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une prothèse (10) destinée être implantée au sein d'un appareil valvulaire du coeur d'un patient, ladite prothèse (10) comprenant un élément essentiellement tubulaire (11) logeant une valve (20) autorisant la circulation d'un fluide à l'intérieur dudit élément tubulaire (11) dans un sens et la prévenant dans l'autre sens, ladite prothèse(10) étant entièrement constitué d'un matériau polymère biodégradable. L'invention concerne également un procédé de fabrication de ladite prothèse.

Description

Prothèse cardiovasculaire en polymère biodégradable comprenant un élément tubulaire logeant une valve. 1. Domaine de l'invention Le domaine de l'invention est celui de la conception et de la réalisation de prothèses destinées à être implantées in vivo dans le but de soigner certaines pathologies. Plus précisément, l'invention concerne une prothèse destinée à être mise en oeuvre dans le cadre du traitement de cardiopathies, par exemple celles qui imposent une réparation de l'appareil cardiovasculaire, et notamment de la voie de sortie ventriculaire droite. 2. Art antérieur L'insuffisance cardiaque consiste en l'incapacité du coeur à éjecter une quantité suffisante de sang dans l'organisme. Elle induit une fatigue importante chez le patient et un dysfonctionnement général de l'organisme, dû à une oxygénation et une alimentation des organes insuffisantes. L'insuffisance cardiaque peut avoir de multiples causes et peut être développée au cours de la vie ou être congénitale. Elle aboutit cependant systématiquement au décès du patient, à moins que cette insuffisance ne soit prise en charge. Parmi ces causes, on peut citer les lésions du système valvulaire, composé des valves mitrale, tricuspide, aortique et pulmonaire. Le système valvulaire permet d'assurer la circulation à sens unique du sang dans l'organisme en se fermant et s'ouvrant de manière synchronisée. Une lésion de ces valves entraîne une insuffisance cardiaque nécessitant la réparation des valves et/ou leur remplacement. Ces lésions peuvent apparaître à la suite d'une pathologie rhumatismale, infectieuse ou congénitale. Parmi les malformations congénitales répertoriées, les plus observées sont les cardiopathies congénitales qui touchent environ huit enfants sur mille à la naissance.

Ces malformations, qui se traduisent souvent par des lésions des appareils valvulaires du coeur et/ou des connexions avec le réseau vasculaire auquel il est relié, impliquent généralement de réparer, par voie chirurgicale, les voies de sortie cardiaque. Par exemple, l'atrésie pulmonaire, le tronc artériel commun, les malpositions vasculaires avec sténose pulmonaire, la tétralogie de Fallot... ou certaines procédures comme l'intervention de Ross, nécessitent une réparation chirurgicale de la voie de sortie ventriculaire droite (VSVD). De nombreuses solutions de prothèses sont aujourd'hui mises à la disposition des chirurgiens pour assurer la réparation des voies de sortie cardiaque. La mise en oeuvre des solutions existantes permet la plupart du temps aux chirurgiens de corriger des malformations observées chez des patients et à faire recouvrir à ces derniers un état de santé convenable. Au rang des ces solutions figurent notamment des prothèses valvulaires mécaniques, biologiques et des conduits sous forme de tubes destinés à être implantés au niveau d'une connexion artérielle malformée. Toutefois, ces prothèses et conduits actuels comportent de nombreux inconvénients. Leur mise en oeuvre implique des risques de développement d'infection, de sténose et de calcification du tube, de fibrose, d'anévrismes, de régurgitation et de sténose de la valve. L'implantation de prothèses mécaniques impose également au patient de suivre un traitement anticoagulant à vie. Ces prothèses sont en outre peu adaptées à l'enfant. De plus, les prothèses actuelles sont constituées de matériaux étrangers (GoreTex®, Dacron®...), susceptibles d'évoluer plus ou moins rapidement vers la dégénérescence. La dégénérescence de ces prothèses s'accompagne d'une détérioration des réparations chirurgicales effectuées. De plus, ces prothèses sont totalement dépourvues du potentiel de croissance. Les patients concernés doivent par conséquent subir de nombreuses réinterventions chirurgicales au cours de leur croissance pour pallier ce phénomène et maintenir leur état de santé. Ces multiples opérations sont à l'origine d'une morbidité (syndrome hémorragique, accident vasculaire cérébral, lésions coronaires, troubles du rythme et de la conduction, infections nosocomiales,...) et d'une mortalité importantes, en particulier chez les enfants . Il est donc impératif de développer des prothèses beaucoup plus durables, tout en conservant de bonnes caractéristiques mécaniques pour résister aux 5 mouvements fréquents et aux pressions importantes auxquels elles sont soumises à l'intérieur de l'organisme. Il est ainsi nécessaire de développer des prothèses permettant notamment de remplacer la VSVD chez les jeunes enfants atteints de cardiopathies congénitales touchant la VSVD, ce qui représente plus de la moitié de la totalité 10 des cardiopathies congénitales. C'est dans ce but que des prothèses issues de l'ingénierie tissulaire ont été mises au point ces cinq dernières années. Ces prothèses ont pour fonction de permettre la synthèse d'un tissu cardiaque et/ou vasculaire propre au patient, en parallèle de la dégradation progressive du matériau biodégradable. 15 On peut citer à titre d'exemple les valves non incluses dans un tube constituées de fibres d'acide polyglycolique (PGA) et d'acide poly-L-lactique (PLA). Cette valve est ensemencée par des cellules souches mésenchymateuses (ci-après dénommées CSM) issues de la moelle osseuse extraite du sternum d'agneau (Sutherland and al., Heart valves from stem cells, Circulation, 2005,111, 20 2783-2791). Des tubes non valvés composés de fibres en copolymère d'acide lactique et d'c-caprolactone, également ensemencées par des CSM issues de moelle osseuse, ont été implantés avec succès chez des patients au Japon (Shin'oka and al, Surgery for congenital heart disease, The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2005, 129, 6,1330). Cependant, aucun de ces 25 modèles, c'est-à-dire des tubes non valvés ou des valves non incluses dans un tube, n'a permis la reconstruction d'une VSVD identique à un tissu natif constitué des trois couches suivantes : intima, média et adventice. On connaît également des patchs valvés en polydioxanone (PDO) ensemencées par des CSM pour la reconstruction de la VSVD (Kalfa and al, A 30 Polydioxanone electrospun valved patch to replace the RVOT in a growing lamb model, Biomaterials, 2010, 31, 4056-4063). Toutefois, les patchs en PDO ne donnent pas entière satisfaction : ils se dégradent en quatre mois au cours d'une réaction giganto-cellulaire explosive. Cette rapide dégradation est à l'origine de propriétés mécaniques non adaptées, provoque un détachement de la monovalve et un dysfonctionnement des valves implantées. 3. Objectifs de l'invention L'invention a notamment pour objectif de pallier, en tout ou partie, ces inconvénients de l'art antérieur. Plus précisément, un objectif de l'invention est de fournir, dans au moins 10 un mode de réalisation, une prothèse pour la réparation de malformation cardiaque qui limite les risques de réintervention sur le patient sur laquelle elle a été implantée. Un autre objectif de l'invention est de mettre en oeuvre, dans au moins un mode de réalisation, une telle prothèse qui prévient un phénomène de 15 dégénérescence, avec notamment l'apparition de calcifications, d'une sténose, d'une régurgitation et le développement d'anévrismes. L'invention a encore pour objectif, dans au moins un mode de réalisation, de procurer une telle prothèse qui favorise progressivement une substitution de la matière dont la prothèse est constituée par le développement d'un néo-tissu dont 20 la structure cellulaire soit proche de celle du tissu natif. L'invention a en outre pour objectif de procurer, dans au moins un mode de réalisation, une prothèse étanche et imperméable, ne provoquant pas de dégénérescence, constituée par un matériau apte à résister aux pressions exercées dans le coeur et aux contraintes pendant leur stérilisation. 25 L'invention a également pour objectif de proposer un procédé de fabrication d'une prothèse répondant, en tout ou partie, aux objectifs précédents. 4. Exposé de l'invention Ces objectifs, ainsi que d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints 30 selon l'invention à l'aide d'une prothèse destinée être implantée au sein d'une filière comprenant un appareil valvulaire, l'anneau qui le soutient et la voie d'éjection qui lui fait suite, ladite prothèse comprenant un élément essentiellement tubulaire logeant une valve autorisant la circulation d'un fluide à l'intérieur dudit élément tubulaire dans un sens et la prévenant dans l'autre sens, ladite prothèse étant entièrement constituée d'au moins un matériau polymère biodégradable.

Ainsi, l'invention repose sur une approche tout à fait originale qui consiste à procurer une prothèse tubulaire valvée entièrement biodégradable. L'utilisation d'un matériau biodégradable favorise après implantation dans le corps d'un patient, le développement d'un tissu cellulaire de substitution. Ainsi, l'au moins un matériau dont est constitué une prothèse selon l'invention se dégrade progressivement et est substitué par un néo-tissu dont la structure cellulaire est proche de celle du tissu natif. Ce néo tissu vivant ayant remplacé le matériau biodégradable, la prothèse pourra donc croître avec l'enfant et évitera des ré-interventions multiples et risquées. La technique selon l'invention limite ainsi les risques de réintervention sur un patient sur lequel une prothèse a été implantée.

On entend par appareil valvulaire l'ensemble constitué du tube et/ou de l'anneau soutenant les valvules ou cuspides composant chaque valve. Les valves pouvant être remplacées par la prothèse selon la présente invention appartiennent au groupe comprenant les valves aortiques et pulmonaires. La prothèse pourra également comprendre un alliage de matériaux qui seront sélectionnés en fonction de leur vitesse de dégradation, de leur capacité à favoriser la formation d'un tissu autologue fonctionnel et de l'absence de toxicité due à leur dégradation. De préférence, ledit au moins un matériau polymère biodégradable est le PLLA (acide poly-lactique lévogyre).

La mise en oeuvre de PLLA prévient également l'apparition de calcifications, de sténose, de régurgitation ainsi que le développement d'anévrismes. En outre, le PLLA présente l'avantage de ne pas provoquer de réaction de dégénérescence. Ce matériau présente encore des caractéristiques mécaniques telles qu'il résiste bien aux contraintes inhérentes à la situation hémodynamique de la prothèse. En particulier, il résiste bien aux pressions générées par le coeur ainsi qu'aux conditions de stérilisation. Dans un mode de réalisation d'avantage préféré, ladite prothèse sera entièrement constituée du seul matériau PLLA. Selon une caractéristique avantageuse, ladite prothèse est réalisée sous la forme d'un tissage ou d'un tricotage de fils multifilaments.

Ceci confère à la prothèse une grande résistance mécanique lui permettant de résister aux contraintes qu'elle est amenée à subir au cours des battements cardiaques. De préférence, ladite prothèse est réalisée sous la forme d'un tissage de fils multifilaments en PLLA. Les fils dudit tissage ou dudit tricotage sont préférentiellement texturés et 10 retordus. La texturation permet d'obtenir un fil « frisé ». Le tissage ou le tricotage de tels fils permet d'obtenir un textile sur lequel l'accrochage de cellules et le développement d'un tissu sont favorisés. Le retordage, qui consiste à torde ensemble plusieurs fils d'un matériau 15 textile, permet d'améliorer la tissabilité des fils et leurs caractéristiques mécaniques, et par conséquent celles d'un textile obtenu par son tissage. Avantageusement, les fils dudit au moins un matériau polymère biodégradable ont un titre compris entre 40 décitex et 200 décitex (dtex). Le « titre » d'un fil multifilament est usuellement exprimé en Tex en Europe, ou 20 Denier aux Etats-Unis. La valeur de ce titre correspond au poids en grammes de 10 000 mètres de fil. De préférence, les fils multifilaments dudit au moins un matériau polymère ont un titre égal à 144 décitex. La mise en oeuvre de tels fils permet d'obtenir un tissage ou un tricotage résistant et ayant une vitesse de biodégradation convenable, c'est-à-dire qui soit 25 compatible avec le développement d'un tissu de substitution. Dans un mode de réalisation avantageux, ledit tissage ou ledit tricotage comprend des fils de renfort. Ceci permet d'accroître les caractéristiques mécaniques du tissage ou du tricotage, et donc sa résistance. 30 Ces fils de renforts pourront par exemple être en matériau non biodégradable, comme en polyester. Ces fils, qui perdurent après la biodégradation du tube de la prothèse, permettent de renforcer les caractéristiques mécaniques du matériau tout en permettant l'apparition du néo-tissu et sans en empêcher sa croissance. Selon une caractéristique avantageuse, ladite prothèse peut être au moins en partie recouverte d'un revêtement étanche. Ceci permet de procurer une prothèse étanche à travers laquelle le sang d'un patient ne peut pas fuir. Dans ce cas, ledit revêtement étanche peut être constitué par du collagène, du polydioxanone, de l'E-caprolactone ou un polymère de la famille des polyesters aliphatiques. On peut citer à titre d'exemple de polymère polyester aliphatique les polyhydroxybutyrate (PHB), le polyhydroxyvalerate (PHV), les polyorthoesters et les polyphosphoesters. La mise en oeuvre de tels matériaux présente l'avantage de favoriser le développement et l'accrochage de cellules à la surface de l'élément tubulaire.

Selon un autre aspect préféré de l'invention, ledit élément tubulaire est au moins en partie plissé longitudinalement en accordéon. Le plissage longitudinal, également désigné sous le terme technique de cosselage, permet de faire varier la longueur de l'élément tubulaire afin qu'il s'adapte aux mouvements liés aux battements cardiaques et/ou à la croissance du patient. Cette mise en oeuvre permet de limiter la nécessité d'une réintervention pour assurer la pose d'une prothèse adaptée à la taille d'un patient en période de croissance, en attendant l'apparition du néo-tissu vivant autologue et doué de croissance. Selon un mode de réalisation préférentiel, ladite prothèse est au moins en partie ensemencée par au moins un type cellulaire. On peut citer à titre d'exemple de type cellulaire pouvant être ensemencé à la surface de la prothèse les cellules mononuclées issues de moelle osseuse, les cellules myofibroblastiques, les progéniteurs endothéliaux... De préférence, l'au moins un type cellulaire est constitué par les cellules 30 souches mésenchymateuses. Les cellules souches mésenchymateuses sont des cellules souches multipotentes. Elles peuvent être obtenues préférentiellement à partir de tissu de cordon ombilical, également appelé gelée de Wharton. Les CSM peuvent également être obtenues à partir de sang de cordon ombilical, de sang périphérique ou de cellules mononuclées de la moelle osseuse. Dans ce cas, l'au moins un type cellulaire est constitué de cellules autologues ou allogéniques. Le caractère autologue potentiel des cellules permet d'éviter les réactions immunitaires liées à l'introduction d'un élément étranger dans le corps du patient, ce qui aboutirait inévitablement au rejet de la prothèse et à son altération. L'utilisation de cellules allogéniques est toutefois considérée également en raison d'un privilège immunologique putatif qui pourrait permettre, sinon d'éviter, du moins de retarder leur rejet jusqu'à ce qu'elles aient été remplacées par les cellules de l'hôte. Avantageusement, ledit au moins un type cellulaire est constitué de cellules souches mésenchymateuses provenant préférentiellement du cordon ombilical du patient.

Les cellules souches mésenchymateuses issues du cordon présentent deux avantages principaux : - elles sont facilement prélevables ; - elles peuvent être prélevées chez le patient lorsque le diagnostic prénatal de la malformation rend probable une intervention future nécessitant la mise en place d'une telle prothèse cellularisée. De préférence, ces cellules souches mésenchymateuses sont issues du tissu du cordon ombilical et non à partir des cellules sanguines présentes dans le cordon. Le prélèvement des cellules souches mésenchymateuses dans le tissu du cordon permet une meilleure rentabilité par rapport à l'utilisation du sang de cordon chez l'enfant. Les cellules souches mésenchymateuses peuvent toutefois être ensemencées seules ou en association avec un autre type cellulaire. Par exemple, un co-ensemencement de cellules souches mésenchymateuses de type fibroblastique à la face externe de l'élément tubulaire et de progéniteurs endothéliaux, précurseurs des cellules endothéliales, sur la face interne de l'élément tubulaire pourrait être réalisé et accélérerait la formation du néo tissu.

La présence des progéniteurs endothéliaux favoriserait la formation des 3 couches constituant les vaisseaux, à savoir l'intima, la média et l'adventice. Selon une caractéristique avantageuse, ladite valve comprend au moins deux feuillets.

Il est ainsi possible de reproduire des valves de structure identique aux valves naturelles, les valves cardiaques comprenant dans l'organisme humain deux ou trois feuillets. Préférentiellement, les bords libres de chacun des feuillets de ladite valve sont surmoulés.

Il est ainsi possible de reproduire les nodules d'Arantius ou de Morgagni présents naturellement sur les feuillets de manière à améliorer la coaptation des bords des feuillets et ainsi l'étanchéité de la valve. Lesdits feuillets sont avantageusement réalisés en au moins un matériau polymère biodégradable tissé ou tricoté.

Ainsi, ils seront progressivement remplacés par un néo-tissu dont la structure cellulaire est proche de celle du tissu natif. Selon un mode de réalisation avantageux, lesdits feuillets comprennent des renforts radiaux. La mise en oeuvre de tels renforts radiaux permet de conférer aux feuillets 20 un comportement radial semi-rigide. Dans un mode de réalisation avantageux, ledit élément tubulaire présente une portion d'insertion destinée à être insérée dans une artère, un élargissement du diamètre de l'élément tubulaire dans le prolongement de cette portion d'insertion, puis un rétrécissement de ce même diamètre. 25 Il est ainsi possible de reproduire, d'une part les sinus de Valsalva (élargissement du diamètre), et d'autre part la jonction sino-tubulaire (rétrécissement du diamètre), présents naturellement sur l'aorte et l'artère pulmonaire, de manière à améliorer l'ouverture et la fermeture des feuillets valvulaires et ainsi les performances hémodynamiques de la prothèse tubulaire. 30 Cette variante est présentée à la figure 1. Ce schéma présente une vue de côté de l'élément tubulaire dont le diamètre de la jonction sino-tubulaire (DsTj) est inférieur à celui du diamètre du sinus du tube reproduisant le sinus de Vasalva (DsiNus). L'élément tubulaire retrouve ensuite un diamètre (DASC) supérieur au diamètre de la jonction sino-tubulaire (DSTJ) et inférieur au diamètre du sinus de Vasalva ((DSNUS). Une telle variante permet de « mimer » la configuration de l'aorte ascendante ou du tronc de l'artère pulmonaire. De manière avantageuse, les surfaces interne et externe d'une prothèse selon l'invention sont au moins en partie fonctionnalisées pour assurer le développement d'au moins lesdites cellules souches. La fonctionnalisation pourra par exemple être obtenue par implantation de facteurs de croissance, et pourra également lui conférer des propriétés hydrophiles. Les facteurs de croissance pouvant être utilisés sont, par exemple, le FGF (Fibroblast growth Factor), le VEGF 12 (Vascular Endothelial Growth Factor 12), le Transforming Growth Factor pl (TGF-(31) ou le Stroma-Derived Factor (SDF)- 1. La fonctionnalisation pourra également être obtenue par l'implantation de composés transmembranaires. Cette fonctionnalisation peut se faire par traitement plasma actif. On entend par traitement plasma actif un dispositif produisant sous la forme d'un flux gazeux une atmosphère riche en espèces gazeuses excitées et en radicaux libres très réactifs, propice à l'interaction avec les surfaces et permettant des opérations de nettoyage et de modifications des caractéristiques d'interaction des surfaces. Ceci permettra de favoriser et d'accélérer le développement de cellules à la surface de la prothèse.

L'invention concerne également un procédé de traitement de cardiopathies ou de déficiences valvulaires comprenant une étape d'implantation de prothèse selon l'invention. Un autre objet de l'invention concerne un procédé de fabrication d'une prothèse selon l'invention comprenant les étapes suivantes : - fabrication d'une feuille textile par tissage ou tricotage de fils multifilaments d'au moins un matériau polymère biodégradable, - formation d'un élément tubulaire découpé par ultrasons dans ladite feuille textile et fermé par tricotage, - formation d'une valve comprenant au moins deux feuillets par thermoformage et moulage, - assemblage de ladite valve avec ledit élément tubulaire par collage, vissage, thermoformage, suture en surjet par fils biorésorbables ou la combinaison d'au moins deux de ces techniques. Ainsi, le procédé selon l'invention permet de produire une prothèse tubulaire valvée, apte à être implantée dans l'organisme d'un patient et réalisée en 10 un matériau biodégradable, favorisant le développement d'un néo tissu qui remplacera progressivement la prothèse. La découpe de la feuille par ultrasons permet d'obtenir une coupe franche. Les fils des bords coupés sont fondus par la chaleur générée par les ultrasons, ils ne risquent donc pas de s'effilocher. L'étape de moulage et de thermoformage des 15 feuillets de la valve permet de leur conférer une forme adéquate. Cela permet également de former des bords épaissis, correspondant aux nodules d'Arantius ou de Morgagni, afin d'assurer la coaptation des feuillets lors de la fermeture de la valve, nécessaire au bon fonctionnement de celle-ci. De préférence, ledit au moins un matériau polymère biodégradable est le 20 PLLA (acide polylactique lévogyre). Le PLLA se dégrade dans l'organisme sans produire de métabolites résiduels toxiques ou inflammatoires. De plus, c'est un matériau polymère souple, biodégradable et possédant de bonnes caractéristiques mécaniques. Préférentiellement, ladite feuille textile est obtenue par tissage de type 25 taffetas, serjé, toile satin, locknit ou toute combinaison de ces techniques. La technique du tissage permet d'obtenir une feuille textile plus souple par rapport au tricotage. Cela permet une implantation plus aisée. Le tissage permet en outre de former des pores plus fins dans la feuille textile. Il permet en outre d'obtenir une feuille textile plus fine et plus résistante à la déformation. 30 Dans un autre mode de réalisation avantageux, ladite feuille de textile est renforcée par la présence de fils d'un matériau non résorbable mais biotoléré tels que le PET, le polyamide 6-6 ou le polyamide 11, le polypropylène, les aramides ou les polyacryliques. La présence de ces fils de renfort permet d'augmenter la résistance mécanique de la prothèse. De préférence, ladite feuille de textile est obtenue par tissage de type Taffetas 1/1. Cette technique particulière permet notamment de créer des espaces entre les fils et les fibres de chaque fil compatibles avec le diamètre des CSM. Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé selon l'invention comprend une étape préalable de texturation et de retordage desdits fils multifilaments.

La texturation permet de conférer aux fils multifilaments du matériau biodégradable, tel que le PLLA, un certain gonflant, favorisant l'accrochage du collagène et des cellules. Le retordage, qui consiste à tordre ensemble plusieurs fils d'un matériau, permet d'améliorer la résistance mécanique des fils à la traction.

Dans un mode de réalisation préféré, le procédé comprend en outre une étape de cosselage permettant de plisser longitudinalement en accordéon au moins en partie ledit élément tubulaire. Le cosselage permet de conférer à l'élément tubulaire une forme d'accordéon. Cette forme particulière permet à la prothèse de s'adapter aux battements du coeur du patient. Elle permet en outre à la prothèse de s'allonger lorsque le patient grandit. Le cosselage contribue également à la résistance radiale du tube et limite son écrasement lors de compressions externes. Il empêche aussi la plicature de l'élément tubulaire lorsqu'il est courbé. Dans un mode de réalisation d'avantage préféré, le procédé selon l'invention comprend en outre une étape d'étanchéification de ladite prothèse, laquelle étape est mise en oeuvre par trempage, enduction, pulvérisation ou imprégnation forcée sur les surfaces de ladite prothèse d'au moins un polymère biodégradable filmogène et déformable. Cette étape d'étanchéification permet d'éviter que le sang du patient ne fuie à travers la prothèse. Elle permet en outre de favoriser la colonisation de la prothèse par les cellules environnantes.

En ce cas, ledit au moins un polymère biodégradable et filmogène est compris dans le groupe constitué par le polydioxanone, le collagène et rEcaprolactone ou un polymère de la famille des polyesters aliphatiques. Dans un mode de réalisation avantageux, ladite prothèse subit en outre une étape de fonctionnalisation permettant le développement de cellules sur au moins une partie des surfaces internes et externes de ladite prothèse, ladite étape de fonctionnalisation comprenant l'implantation d'au moins un facteur de croissance. La fonctionnalisation a principalement pour but d'enrichir la surface, externe et interne, de la prothèse en facteurs favorisant la colonisation et/ou l'ensemencement de cellules sur la prothèse. Elle permet ainsi d'accélérer la formation du néo-tissu cardiaque, destiné à remplacer le matériau biodégradable. Ces facteurs peuvent être des facteurs de croissance et/ou des chemokines Dans un mode de réalisation préféré, ladite prothèse subit en outre une étape d'ensemencement par au moins un type cellulaire, d'origine allogénique ou autologue, ladite étape d'ensemencement comprenant les étapes suivantes : - culture dudit au moins un type cellulaire en présence de ladite prothèse en condition statique à 37°C, et à une densité cellulaire comprises entre 2 et 8 millions de cellules/cm2, pendant une durée comprise entre 1 et 7 jours ; et - culture dudit au moins un type cellulaire en conditions dynamiques et en présence de ladite prothèse à 37°C, à des pressions croissantes comprises entre 20 mm Hg et 70 mm Hg, un débit de milieu de culture croissant de manière progressive et compris entre 100 ml/min et 800 ml/min, pendant 5 à 50 jours. L'ensemencement de la prothèse par des cellules souches mésenchymateuses permet de favoriser le développement du néo-tissu cardiaque par l'organisme du patient. Les cellules souches peuvent se différencier, grâce à leur caractère multipotent, en cellules spécialisées (cellules musculaires lisses, cellules myofibroblastiques, cellules endothéliales...). Elles agissent également en stimulant et en attirant les cellules environnantes afin de coloniser plus rapidement la prothèse, destinée à disparaître par biodégradation. Le co- ensemencement de cellules souches mésenchymateuses avec un autre type cellulaire permet d'accélérer la formation du néo tissu autologue et son organisation. La colonisation de la prothèse avec des cellules souches mésenchymateuses et des progéniteurs endothéliaux favoriserait le développement du tissu fonctionnel et correctement vascularisé. Le procédé selon l'invention comprend en outre une étape consistant à placer la prothèse valvulaire dans l'organisme d'un patient afin de remplacer ou réparer une VSVD défaillante. L'invention a pour objet le traitement de cardiopathies congénitales concernant la VSVD telles que l'atrésie pulmonaire, la tétralogie de Fallot, le tronc artériel commun, les malpositions vasculaires avec sténose pulmonaire, le syndrome d'agénésie des valves pulmonaires... L'invention a encore pour objet le remplacement ou la réparation de la VSVD dans le cadre de procédures chirurgicales, comme l'intervention de Ross, l'intervention de Rastelli... L'invention trouve encore son application dans le traitement ou la réparation de la voie de sortie du ventricule gauche (VSVG) pour remplacement de la valve aortique et de l'aorte ascendante, dans la chirurgie des cardiopathies à type de ventricule unique nécessitant la mise en place d'un tube potentiellement valvé entre la veine cave inférieure et l'artère pulmonaire, et plus largement dans toute pathologie cardiaque ou vasculaire centrale ou périphérique nécessitant la mise en place d'une tube potentiellement valvé, quel qu'en soit le diamètre, dans les populations pédiatrique et adulte. Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention a pour objet le remplacement ou la réparation de la VSVD ou de la VSVG, chez des patients, du nouveau-né à l'âge adulte. 5. Liste des figures D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description suivante d'un mode de réalisation préférentiel, donné à titre de simple exemple illustratif et non limitatif, et des dessins annexés, parmi lesquels : - la figure 1 illustre une vue de côté d'une variante de la prothèse selon l'invention dans lequel l'élément tubulaire reproduit les sinus de Vasalva. - la figure 2 illustre une vue de côté d'un exemple de prothèse selon l'invention ; - la figure 3 illustre une vue de dessous de la prothèse illustrée à la figure 2 ; - 5 la figure 4 illustre une vue de dessus de la prothèse illustrée à la figure 2 ; la figure 5 illustre un agrandissement d'une portion de tissage selon l'invention ; la figure 6 illustre une vue schématique d'un fil texturé ; la figure 7 illustre une vue schématique d'un fil texturé et retordu. 10 6. Description d'un mode de réalisation de l'invention 6.1. Rappel du principe général de l'invention Le principe général de l'invention repose sur la mise en oeuvre d'une 15 prothèse cardiovasculaire tubulaire valvulée constituée d'un matériau biodégradable, tel que le PLLA, qui se dégrade progressivement à l'intérieur d'un organisme et qui y est substitué par un néo-tissu dont la structure cellulaire est proche de celle du tissu natif. La mise en oeuvre d'un polymère biodégradable, le PLLA par exemple, qui 20 résiste bien aux pressions exercées dans le coeur ainsi qu'aux conditions de stérilisation, et qui sera progressivement remplacé par un néo tissu autologue et vivant, prévient l'apparition de calcification, de sténose, de régurgitation, le développement d'anévrismes et ne provoque pas de phénomène de dégénérescence. La texture de cette prothèse est élaborée afin d'obtenir des 25 surfaces textiles d'origine chimique, préférentiellement ensemencées d'au moins un type cellulaire comme les cellules souches, dans le but de créer un néo-tissu présentant un potentiel de croissance et de différentiation cellulaire. La technique selon l'invention limite ainsi les risques de réintervention sur un patient chez lequel une prothèse a été implantée. 30 6.2. Exemple d'un mode de réalisation d'une prothèse non ensemencée selon l'invention On présente, en relation avec les figures 2, 3 et 4, un mode de réalisation d'une prothèse cardiovasculaire tubulaire valvulée selon l'invention.

Ainsi que cela est représenté sur la figure 2, une telle prothèse cardiovasculaire tubulaire valvulée 10 comprend un élément essentiellement tubulaire 11 qui dans ce mode de réalisation présente la forme d'un cylindre de révolution. Cette prothèse 10 comprend une valve 20 qui est logée à l'intérieur de l'élément tubulaire 11. Dans ce mode de réalisation, cette valve 20 comprend trois feuillets 21. Il s'agit donc d'une valve trifoliée. Dans des variantes, la valve 20 pourra comprendre un nombre différent de feuillets par exemple égal à deux. Le diamètre intérieur de l'élément tubulaire 11 est préférentiellement compris entre 4 et 25 millimètres. Sa longueur est préférentiellement comprise entre 5 et 20 centimètres. Ses dimensions seront choisies en fonction de l'application pour laquelle la prothèse est mise en oeuvre et en particulier en fonction de la situation anatomique de l'implantation. Il pourra également être mis à longueur lors de son implantation. L'élément tubulaire 11 est réalisé à partir d'une feuille textile dont une portion est illustrée de manière grossie à la figure 5. Cette feuille textile est constituée par le tissage tridimensionnel de fils extrudés en PLLA (acide polylactique lévogyre) 40. Les fils 40 sont préférentiellement des fils multifilaments qui comprennent plusieurs dizaines de filaments 41, préférentiellement 30 à 40 filaments. La taille des fils 41 est d'environ 144 decitex (dtex). Dans des variantes, elle pourra être avantageusement comprise entre 40 dtex et 200 dtex. Les fils 40 subissent une étape de texturation thermique de façon à leur conférer une certaine structure. À l'issue de la texturation, les fils présentent une texture frisée ou gaufrée qui leur confère un certain gonflant, comme cela est représenté schématiquement à la figure 6. Les fils 40 subissent ensuite éventuellement une étape de retordage préférentiellement de 300 à 500 tours par mètre. Les fils retordus ainsi obtenus, illustrés schématiquement à la figure 7, présentent de meilleures caractéristiques mécaniques notamment une meilleure résistance à la traction. Les fils 40 sont ensuite stockés par enroulement sur des bobines qui dans ce mode de réalisation sont coniques.

Environ quatre-vingt bobines de fils 40 sont placées à l'entrée d'un métier à tisser dont la mise en oeuvre permet la fabrication d'un textile tissé. Dans ce mode de réalisation, le tissage utilisé est le Taffetas 1/1 d'épaisseur 350 micromètres. Un tel tissage permet l'obtention d'un textile avec une armature de type serjet 5/1 et Taffetas 1/1 dont les pores entre les mailles et l'épaisseur offrent des anfractuosités aux cellules, comme cela sera expliqué plus en détail pas la suite. Dans des variantes, d'autres types de tissages pourront être réalisés. L'épaisseur du textile obtenu sera avantageusement comprise entre 200 et 2000 micromètres et préférentiellement comprise entre 300 et 700 micromètres. La taille des pores entre les mailles sera préférentiellement comprise entre 1 et 50 micromètres et avantageusement égale à 20 micromètres. La perméabilité à l'eau sera idéalement située entre 200 et 1300 ml/min/cm2 sous 120 mmHg. Dans des variantes, le textile pourra être renforcé par exemple au moyen de fils en polyester (PET), en polyamide (PA 6-6, PA 11), en polyacrylique, en polypropylène (PP), en aramides ou aramides-imides. Ces fils pourront présenter des dimensions identiques à celles des fils PLLA. Préférentiellement, leur titre sera égal à 50 dtex. Ils seront avantageusement mis en oeuvre au sein du textile avec un espacement égal à cinq fils de chaîne. Après que le textile est obtenu, un élément tubulaire de prothèse selon l'invention peut être fabriqué.

Pour cela, un morceau de textile est découpé en fonction des dimensions que doit présenter l'élément tubulaire. La découpe du textile est réalisée préférentiellement par ultra-sons dans le but d'obtenir une coupe droite ou biaise franche. La découpe à ultra-sons présente en outre l'avantage de générer une thermofusion des fils au niveau de la zone de coupe. Le morceau de textile est ensuite enroulé sur lui-même pour former un élément essentiellement tubulaire présentant la forme d'un cylindre de révolution. Les bords libres de la feuille son alors réunis de préférence par tricotage et/ou collage. Une fois assemblé, l'élément tubulaire subit dans ce mode de réalisation une étape de cosselage de façon à lui conférer la structure d'un accordéon lui permettant de s'allonger et de se rétrécir dans un rapport de 1 à 2. Le pas du cosselage sera préférentiellement de 1,75 à 2 millimètres avec une amplitude de l'ordre d'un millimètre. L'élément tubulaire sera préférentiellement cosselé sur toute sa longueur, comprenant la zone d'implantation de la valve encore appelée zone d'insertion. L'élément tubulaire pourra également être cosselé longitudinalement sur une portion de son extrémité antérieure et sur une portion de son extrémité postérieure. Une portion intermédiaire restera alors lisse. Cette portion intermédiaire non cosselée pourra par exemple présenter une longueur égale à 2 centimètres. Elle servira de siège à la valve. Cette structure particulière peut assurer le maintien de la valve par vissage sur un cosselage en spirale. Dans ce mode de réalisation, la prothèse comprend une valve à trois feuillets. Ces feuillets sont réalisés à partir d'un textile présentant une structure semblable à celle du textile mis en forme pour fabriquer l'élément tubulaire. Ce textile sera toutefois préférentiellement moins épais. Son épaisseur pourra être comprise entre 50 et 300 micromètres et préférentiellement égale à 200 micromètres. Ses mailles pourront également être plus serrées et son renforcement par des fils polyester, plus dense. Il pourra également être différent de celui utilisé pour confectionner l'élément tubulaire. Il pourra ainsi s'agir d'un tissage Taffetas 1/1 de 200 micromètres d'épaisseur de fils de PLLA renforcé dans le sens longitudinal du tissage par des fils non biodégradables par exemple en polyester de 50 dtex de diamètre selon une densité de 10% en masse du tissage. Les feuillets seront mis en forme par découpe préférentiellement aux ultra-sons, thermoformage et moulage. Le moule sera conçu de manière à leur conférer par surmoulage un bord épais ou lèvres équivalant aux nodules d'Arantius ou de Morgagni. Ceci permettra d'augmenter l'étanchéité de la valve en position fermée.

Les feuillets seront préférentiellement renforcés radialement par un enroulement circulaire de fils en matériau biodégradable identique ou différent de celui utilisé pour l'élément tubulaire. Les feuillets seront alors semi-rigides sur le plan radial. Les feuillets sont assemblés à l'élément tubulaire par surjet de fils 5 biorésorbables ou par thermoformage localisé, ou bien par une combinaison de ces deux techniques d'assemblage. Un collage peut être prévu le long de la structure en accordéon avec éventuellement un thermoformage complémentaire ou un assemblage complémentaire par couture ou vissage. Le siège de la valve, c'est-à-dire la zone de sa jonction avec l'élément tubulaire, sera avantageusement 10 renforcé par un enroulement périphérique de fils biodégradables, préférentiellement en PLLA. La valve pourra prendre une position ouverte dans laquelle elle autorise le passage d'un fluide dans la prothèse dans un sens, et une position fermée dans laquelle elle n'autorise pas le passage d'un fluide dans l'autre sens. 15 La prothèse pourra subir ensuite une étape d'étanchéification. Cette étape consiste à enduire les surfaces de la prothèse d'un produit filmogène déformable comme par exemple du polydioxanone (PDO) ou préférentiellement du collagène. L'étanchéité de la prothèse peut être obtenue par imprégnation forcée de collagène visqueux. Dans ce cas, une solution visqueuse de collagène est utilisée 20 pour imperméabiliser le tissu. Dans des variantes, l'étanchéité pourra être obtenue par enduction, trempage ou pulvérisation. Un tel revêtement, en plus d'assurer l'étanchéité de la prothèse, améliore l'ensemencement et la colonisation de cellules à la surface de la prothèse. L'imprégnation au collagène sera préférentiellement précédée d'une phase 25 de nettoyage et de stérilisation par exemple par rayonnements ionisants gamma ou béta. La prothèse pourra ne pas être enduite de collagène. La valeur de la surface spécifique de la prothèse peut être augmentée par la présence de pores de taille microscopique comprise entre 1 et 50 micromètres et préférentiellement de 20 micromètres, issus des méthodes de tissage choisies. La 30 surface spécifique peut alternativement être augmentée au moyen de revêtements adhésifs de flocs biotolérés ou de textiles non tissés biotolérés. 6.3. Exemple d'un mode de réalisation d'une prothèse selon l'invention ensemencée par des cellules souches mésenchymateuses (CSM) issues de tissu de cordon ombilical (gelée de Wharton) Les CSM utilisées pour l'ensemencement des tubes sont de préférence issues du cordon ombilical de l'enfant à soigner. Le cordon ombilical est prélevé à la naissance par le personnel médical. Il est immédiatement conservé dans une solution antibiotique, contenant par exemple pénicilline et streptomycine à 100 UI/ml chacun) et de l'amphotéricine à 2.5 µg/ml, puis conservé à 4°C. Il est ensuite transféré en laboratoire pour être techniqué dans un délai de 24h. 6.3.1 Isolement des CSM L'isolement des CSM à partir de la gelée de Wharton de cordon ombilical se fait soit par technique de digestion par collagénase, soit par technique d'explantation. La technique d'explantation consiste à couper le cordon ombilical longitudinalement, à le placer dans une boîte de Pétri, ajouter du milieu de culture a-MEM (InVitrogen®) 10% SVF (Hyclone®) jusqu'à recouvrir tout le cordon, mettre à l'incubateur à 37°C 5% CO2, puis observer l'apparition de colonies de CSM. Le milieu est changé volume à volume 2 fois par semaine. Les cellules sont passées lorsque les colonies forment des amas. L'explant est retiré après une semaine de culture. Les cellules sont décollées de leur récipient par addition de trypsine 5% (Sigma-Aldrich®), conformément au protocole du fournisseur. Dès que le tapis cellulaire se décolle, la trypsine est inactivée par addition de milieu de culture.

Les cellules sont récoltées et centrifugées à 1200 rpm, 10 min, à température ambiante (Tamb). Le surnageant est aspiré. Le culot cellulaire est repris dans du milieu de culture pour dénombrement au bleu Trypan sur cellules de Malassez. Les cellules sont ensuite remises en culture. 6.3.2 Culture cellulaire des CSM Les cellules sont ensemencées dans des plaques 6 puits, non recouvertes de collagène et à une densité de 500 000 cellules par puits. Le milieu de culture utilisé est du MEM-alpha (InVitrogen®) supplémenté par 10% de sérum de veau foetal (SVF Hyclone®), 1% d'un mélange de pénicilline-streptomycine (Sigma Aldrich®) et 0,02% de b-FGF. Le milieu est changé le lendemain de la mise en culture pour éliminer les cellules mortes, puis deux fois par semaine pour l'entretien. Lorsque les cellules sont à confluence ou semi-confluence, les cellules sont passées dans des récipients de culture plus appropriés, en fonction de la quantité de cellules souhaitées. Pour les passages, les cellules sont décollées de leur récipient par addition de trypsine 5% (Sigma Aldrich®), conformément au protocole du fournisseur.

Des que le tapis cellulaire se décolle, la trypsine est inactivée par addition de milieu de culture. Les cellules sont récoltées et centrifugées à 1200 rpm, 10 min, à température ambiante (Tamb). Le surnageant est aspiré. Le culot cellulaire est repris dans du milieu de culture pour dénombrement au bleu Trypan sur cellules de Malassez. Les cellules seront ensuite soit remises en culture, soit congelées selon le protocole de congélation en vigueur dans chaque laboratoire. Par exemple, un culot cellulaire de 10 millions de cellules est repris dans 1 ml de sérum de veau foetal contenant 10% de DMSO. Les cellules sont conservées dans des Cryotubes® soit à -80°C, soit dans l'azote liquide. Pour la décongélation, le Cryotube® est immédiatement immergé dans un bain-marie à 37°C. Les cellules décongelées sont rapidement transférées dans du milieu cellulaire à 37°C puis lavées deux fois par centrifugation à 1200 rpm, 5min, Tamb. Les cellules sont dénombrées avant d'être mises en culture à 500 000 cellules/ml. 6.3.3. Caractérisation des CSM par cytométrie de flux Les cellules en culture sont décollées par la trypsine, conformément au protocole du fournisseur. Les cellules sont mises en suspension dans du PBS contenant du sérum de veau foetal à 10% (PBS-10% SVF), afin d'inactiver la trypsine. Les cellules sont incubées à 4°C, 15 min en présence d'anticorps dilués au 1/20ème (proportion volumique). Les cellules sont lavées par centrifugation (1500 rpm, 5 min, 4°C) et le surnageant contenant l'excès d'anticorps est aspiré. Les culots sont resuspendus dans du PBS-10% SVF puis incubés avec du FITC (Fluorescein isothiocyanate) ou du PE (Phycoerythrine) pendant 15 min, 4°C, à l'obscurité. Les cellules sont lavées comme précédemment. Le surnageant est éliminé et les cellules reprises dans 5 ml de PBS pour analyse en cytométrie de flux (FACScalibur, Beckton-Dickinson®). La fluorescence non spécifique est déterminée en utilisant un isotype contrôle, spécifique pour chaque anticorps. Les anticorps utilisés sont dirigés contre les marqueurs suivants : CD73, CD90, CD105, HLA class I, CD10, CD13, CD29, CD44, CD49a, CD49e, CD49f et CD166. 6.3.4. Ensemencement des prothèses selon l'invention et maturation in vitro Les cellules sont ensemencées d'abord en conditions statiques à une densité de 3,5 millions de CSM/cm2, à 37°C et dans une atmosphère à 5% de CO2. La phase de culture en condition statique se déroule sur 4 jours et permet aux cellules de coloniser la prothèse et former un tapis cellulaire. Le milieu de culture est identique à celui utilisé pour la culture cellulaire. Au terme de ces 4 jours, la prothèse ensemencée est introduite dans un bioréacteur du type Rotary Cell Culture Blood Vesse! Continuous Flow Perfusion System (Cellon®) pour la phase de maturation en conditions dynamiques. Cette maturation consiste à soumettre la prothèse à un débit de milieu de culture, contenant des CSM en suspension, progressant de 125 ml/min à 750 ml/min pendant 6 à 40 jours. La prothèse est également soumise, pendant ce délai, à des régimes de pressions croissants, évoluant de 30 mm Hg à 55 mm Hg. Le milieu est remplacé tous les 3 jours, en adaptant les CSM aux conditions environnementales et aux contraintes mécaniques subies dans le coeur. On obtient alors une prothèse cardiaque tubulaire valvée, colonisée par des CSM. La prothèse est alors prête à être implantée dans l'organisme d'un patient suivant toute procédure connue de l'homme de l'art.

Claims (27)

1. REVENDICATIONS1. Prothèse (10) destinée à être implantée au sein d'un appareil valvulaire du coeur d'un patient, ladite prothèse (10) comprenant un élément essentiellement tubulaire (11) logeant une valve (20) autorisant la circulation d'un fluide à l'intérieur dudit élément tubulaire (11) dans un sens et la prévenant dans l'autre sens, ladite prothèse (10) étant entièrement constituée d'au moins un matériau polymère biodégradable.
2. 2. Prothèse selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit au moins un matériau polymère biodégradable est le PLLA (acide poly-lactique lévogyre).
3. 3. Prothèse selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite prothèse (10) est réalisée sous la forme d'un tissage ou d'un tricotage de fils multifilaments (40).
4. 4. Prothèse selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits fils (40) dudit tissage ou dudit tricotage sont texturés et retordus.
5. 5. Prothèse selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce que lesdits fils (40) de l'au moins un matériau polymère biodégradable ont un titre compris entre 40 décitex et 200 20 decitex.
6. 6. Prothèse selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisée en ce que ledit tissage ou ledit tricotage comprend des fils de renfort. 25
7. 7. Prothèse selon l'une quelconque des revendications 3 à 6 caractérisée en ce que ladite prothèse (10) est au moins en partie recouverte d'un revêtement étanche.
8. 8. Prothèse selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit revêtement étanche est constitué par du polydioxanone, du collagène, l'E-caprolactone ou un polymère de la famille 30 des polyesters aliphatiques.
9. 9. Prothèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ledit élément tubulaire (11) est au moins en partie plissé longitudinalement en accordéon.
10. 10. Prothèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisée en ce que ladite prothèse (10) est au moins en partie ensemencée par au moins un type cellulaire.
11. 11. Prothèse selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit au moins un type cellulaire est constitué de cellules autologues ou allogéniques.
12. 12. Prothèse selon la revendication 11 caractérisée en ce que ledit au moins un type cellulaire est constitué de cellules souches mésenchymateuses provenant de cordon ombilical, et de préférence du tissu du cordon ombilical du patient destiné à recevoir la prothèse cellularisée.
13. 13. Prothèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 caractérisée en ce que ladite valve (20) comprend au moins deux feuillets (21).
14. 14. Prothèse selon la revendication 13, caractérisée en ce que les bords libres de chacun des feuillets (21) de ladite valve (20) sont surmoulés.
15. 15. Prothèse selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que lesdits feuillets (21) sont réalisés en au moins un matériau polymère biodégradable tissé ou tricoté.
16. 16. Prothèse selon la revendication 15, caractérisée en ce que lesdits feuillets (21) comprennent des renforts radiaux.
17. 17. Prothèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 caractérisée en ce que ledit élément tubulaire (11) présente un élargissement de son diamètre puis un rétrécissement.
18. 18. Prothèse selon l'une quelconque des revendications 12 à 17, caractérisée en ce que ses surfaces interne et externe sont au moins en partie fonctionnalisées pour assurer le développement d'au moins lesdites cellules souches.
19. 19. Procédé de fabrication d'une prothèse selon l'une des revendications 1 à 18 comprenant les étapes suivantes :fabrication d'une feuille textile par tissage ou tricotage de fils multifilaments d'au moins un matériau polymère biodégradable, formation d'un élément tubulaire découpé par ultrasons dans ladite feuille textile et fermé par tricotage, 5- formation d'une valve comprenant au moins deux feuillets par thermoformage et moulage, assemblage de ladite valve avec ledit élément tubulaire par collage, vissage, thermoformage, suture en surjet par fils biorésorbables ou la combinaison d'au moins deux de ces techniques. 10
20. 20. Procédé selon la revendication 19 dans lequel ledit au moins un matériau polymère biodégradable est le PLLA (acide polylactique lévogyre).
21. 21. Procédé selon la revendication 19 ou 20 dans lequel ladite feuille textile est obtenue par 15 tissage de type taffetas, serjé, toile satin, locknit ou toute combinaison de ces techniques.
22. 22. Procédé selon l'une des revendications 19 à 21 comprenant une étape préalable de texturation et de retordage desdits fils multifilaments. 20
23. 23. Procédé selon l'une des revendications 19 à 22 comprenant en outre une étape de cosselage permettant de plisser longitudinalement en accordéon au moins en partie ledit élément tubulaire.
24. 24. Procédé selon l'une des revendications 19 à 23 comprenant en outre une étape 25 d'étanchéification de ladite prothèse, laquelle étape est mise en oeuvre par trempage, enduction, pulvérisation ou imprégnation forcée sur les surfaces de ladite prothèse d'au moins un polymère biodégradable filmogène et déformable.
25. 25. Procédé selon la revendication 24 dans lequel ledit au moins un polymère biodégradable 30 et filmogène est compris dans le groupe constitué par le polydioxanone, le collagène, l'r- caprolactone et un polymère de la famille des polyesters aliphatiques.
26. 26. Procédé selon l'une des revendications 19 à 25 dans lequel ladite prothèse subit en outreune étape de fonctionnalisation permettant le développement de cellules sur au moins une partie des surfaces interne et externe de ladite prothèse, ladite étape de fonctionnalisation comprenant l'implantation d'au moins un facteur de croissance.
27. 27. Procédé selon l'une des revendications 19 à 26 dans laquelle ladite prothèse subit en outre une étape d'ensemencement par au moins un type cellulaire, d'origine allogénique ou autologue, ladite étape d'ensemencement comprenant les étapes suivantes : culture dudit au moins un type cellulaire en présence de ladite prothèse en condition statique à 37°C, et à une densité cellulaire comprise entre 2 et 8 millions de cellules/cm2, pendant une durée comprise entre 1 et 7 jours ; et culture dudit au moins un type cellulaire en conditions dynamiques et en présence de ladite prothèse à 37°C, à des pressions croissantes comprises entre 20 mm Hg et 70 mm Hg, un débit de milieu de culture croissant de manière progressive et compris entre 100 ml/min et 800 ml/min, pendant 5 à 50 jours.15