FR2977891A1 - PROCESS FOR PREPARING TRANS-RESVERATROL AND ITS ANALOGUES - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation du transresvératrol et des ses analogues selon une réaction de Wittig, ainsi que les intermédiaires de synthèse utiles selon ce procédé. L'invention concerne également de nouveaux analogues du trans-resvératrol, les compositions pharmaceutiques et cosmétiques les comprenant, et leurs utilisations dans le traitement et/ou la prévention du cancer, des maladies cardio-vasculaires ou des maladies neurodégénératives.The present invention relates to a process for the preparation of transresveratrol and its analogs according to a Wittig reaction, as well as the synthetic intermediates useful in this process. The invention also relates to novel trans-resveratrol analogs, pharmaceutical and cosmetic compositions comprising them, and their uses in the treatment and / or prevention of cancer, cardiovascular diseases or neurodegenerative diseases.
Description
La présente invention concerne un procédé de préparation du transresvératrol et des ses analogues, ainsi que les intermédiaires de synthèse utiles selon ce procédé. Le trans-resvératrol est une molécule naturelle et non-toxique, présente notamment dans les fruits rouges dont le raisin ; ce stilbène trihydroxylé présente de nombreuses activités biologiques et thérapeutiques et fait donc l'objet d'un grand nombre de travaux de recherche. A ce sujet, on pourra se référer notamment à l'ouvrage :N. Latruffe, D. Delmas, G. Lizard, C. Tringali, C. Spatafora, D. Vervandier-Fasseur, P. Meunier, Resveratrol against major pathologies: from diet prevention to possible alternative chemotherapies with new structural analogues, in: Bioactive Compounds from Natural Sources, Second Edition: Natural Products as Lead Compounds in Drug Discovery, C. Tringali Ed., CRC Press/Taylor & Francis Group, Boca Raton. (2011, ISBN:978-1-4398-2229-6. HO OH trans-resvératrol Le trans-resvératrol est commercialisé. Cependant son prix reste élevé. Le resvératrol peut être obtenu soit par extraction de différentes parties de la vigne ou d'une plante asiatique, le Polygonum Cuspidatum. Il peut être aussi synthétisé par au moins trois méthodes : - la méthode de Perkin, effectuée en trois étapes dont une étape de 20 décarboxylation nécessitant des températures élevées (G. Solladié, Y. Pasturel-Jacopé, J. Maignan, Tetrahedron, 59, 3315-21, 2003), - la méthode de Heck, impliquant l'utilisation d'un catalyseur à base de palladium ; cette voie de synthèse a fait l'objet de plusieurs publications (M. Guiso, C. Marra, A. Farina, Tetrahedron Letters, 43, 597-8, 2002 ; T. Jeffery, B. Ferber, Tetrahedron 25 Letters, 44, 193-7, 2003) et notamment d'une demande de brevet (US 2007/0197819), - la méthode de Wittig qui consiste à condenser un aldéhyde aromatique et un bromure de phosphonium benzylique en milieu basique, nécessitant la protection préalable des groupes phénoliques soit par un groupement silyle très encombré (G. R. Pettit, M. P. Grealish, M. K. Jung, E. Hamel, R. K. Pettit, J. C. Chapuis, J. M. 30 Schmidt, J. Med. Chem., 45, 2534-2543, 2002) soit par un groupe méthyle (Y-Q. Li, Z-L. Li, W-J. Zhao, R-X. Wen, Q-W. Meng, Y. Zeng, Eur. J. Med. Chem., 41, 1084-9, 2006). The present invention relates to a process for the preparation of transresveratrol and its analogs, as well as to synthetic intermediates useful in this process. Trans-resveratrol is a natural and non-toxic molecule, found especially in red fruits including grapes; this trihydroxy stilbene has many biological and therapeutic activities and is therefore the subject of a large number of research projects. On this subject, we can refer in particular to the book: N. Latruffe, D. Delmas, G. Lizard, C. Tringali, C. Spatafora, D. Vervandier-Fasseur, P. Meunier, Resveratrol against major pathologies: from diet prevention to possible alternative chemotherapies with new structural analogues, in: Bioactive Compounds from Natural Sources, Second Edition: Natural Products as Lead Compounds in Drug Discovery, C. Tringali Ed., CRC Press / Taylor & Francis Group, Boca Raton. (2011, ISBN: 978-1-4398-2229-6) OH OH trans-resveratrol Trans-resveratrol is marketed, but its price remains high Resveratrol can be obtained either by extracting different parts of the vine or from an Asian plant, Polygonum Cuspidatum, It can also be synthesized by at least three methods: the Perkin method, carried out in three stages including a decarboxylation step requiring high temperatures (G. Solladié, Y. Pasturel-Jacopé, J. Maignan, Tetrahedron, 59, 3315-21, 2003), the Heck method, involving the use of a palladium-based catalyst, this route of synthesis has been the subject of several publications (M. Guiso , C. Marra, A. Farina, Tetrahedron Letters, 43, 597-8, 2002. T. Jeffery, B. Ferber, Tetrahedron Letters, 44, 193-7, 2003) and in particular a patent application (US Pat. 2007/0197819), - Wittig's method of condensing an aromatic aldehyde and a phosphonium bromide be nzylic in basic medium, requiring the prior protection of phenolic groups either by a very congested silyl group (G. R. Pettit, M. P. Grealish, M. K. Jung, E. Hamel, R. K. Pettit, J. C. Chapuis, J. M. Schmidt, J. Med. Chem., 45, 2534-2543, 2002) or by a methyl group (YQ Li, ZL Li, WJ Zhao, RX Wen, QW Meng, Y. Zeng, Eur J Med Chem, 41, 1084-9, 2006).
Toutefois, dans les deux cas, la réaction de déprotection à l'issue de la synthèse est difficile, les rendements sont faibles et la synthèse est difficilement transposable à l'échelle industrielle. En outre, Iors de la déprotection des groupements méthyles, le réactif BBr3 utilisé est explosif. However, in both cases, the deprotection reaction at the end of the synthesis is difficult, the yields are low and the synthesis is difficult to transpose on an industrial scale. In addition, during the deprotection of the methyl groups, the BBr3 reagent used is explosive.
Il a maintenant été mis au point un nouveau procédé de synthèse du trans-resvératrol et de composés analogues de formule (I), basé sur la réaction de Wittig. Plus particulièrement, ce procédé simple, économique, facilement transposable à l'échelle industrielle permet d'accéder, en un nombre limité d'étapes, et avec de bons rendements, à un grand nombre de dérivés stilbènes ayant une activité biologique, ceci grâce à l'utilisation de groupements protecteurs Pr judicieusement choisis. (R»Pe (R2)a H- ( \(OPr)n (OPr)m (R1)p i (OPr)m (R1)p _j(R2)q _ A novel process for the synthesis of trans-resveratrol and analogous compounds of formula (I) based on the Wittig reaction has now been developed. More particularly, this simple, inexpensive, easily transferable process on an industrial scale makes it possible to access, in a limited number of steps, and with good yields, a large number of stilbene derivatives having a biological activity, thanks to the use of protective groups Pr judiciously chosen. (R.sub.p (R.sub.2) .sub.H (n) (OPr) n (OPr) m (R.sub.1) p.sub.i (OPr) m (R.sub.1) p _j (R.sub.2) q _
,,(OPr)n (ii) I (OH)m (II) (III) (I) En outre, le trans-resvératrol peut être aisément préparé selon ce procédé à partir de composés commerciaux : hydroxybenzaldéhyde (2). HOl'alcool 3,5-dihydroxybenzylique U) et le 4- CH2OH OHC OH HO 1 2 Avantageusement les groupements protecteurs Pr mis en oeuvre selon le procédé de l'invention permettent une protection et une déprotection dans des conditions relativement douces, simples et avec des rendements satisfaisants. Par ailleurs, ils ne comprennent pas de protons acides susceptibles d'être arrachés par la base présente dans la réaction de Wittig à l'étape i). En outre, lorsque le procédé comprend la mise en oeuvre de composés ayant des fonctions alcool benzylique, par exemple l'alcool 3,5-dihydroxybenzylique, les groupements protecteurs Pr permettent avantageusement de protéger sélectivement les fonctions phénoliques. Enfin, ces groupements protecteurs ne sont pas sensibles aux réactifs d'halogénation, notamment de bromation, susceptibles d'être mis en oeuvre lors de la préparation des composés de formule (II) ou (III). Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet un procédé de 30 préparation d'un composé de formule (I) : 10 15 20 25 (I) dans laquelle : R1, R2, représentent chacun indépendamment H, Br, Cl, F, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcényle en C2-C6, un groupe alkoxyle en C1-C6 ou un groupe 5 CH2OR3 ; R3 représente H, un groupe alkyle en C1-C12, un groupe aryle en C6-C10, ou un groupe hétérocyclique ayant de 5 à 7 chaînons ; m et n sont chacun indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 5; p, q sont chacun indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 4 ; étant entendu que : m+n> 1 ; m+p<5;et n+q<5; Ledit procédé comprenant les étapes de : i) Couplage d'un composé (II) avec un composé (III) en présence d'une base selon une réaction de Wittig, ce par quoi on obtient un composé de formule (IV) : (R1)p.2k \ \i(R2)q (RI)p.;,& (OPr)m (OPr)m \\ (OPr)n (II) (III) (IV) RI, R2, m, n, p et q étant tels que définis ci-dessus, Pr est un groupement protecteur de formule -C(=O)R4 ; R4 est un groupe alkyle en C1-C12, un groupe aryle en C6-Clo, un groupe (C6-Clo)aryl(C1-C4)alkyle, ou un groupe hétérocyclyle, lesdits groupes aryles ou hétérocyclyles étant éventuellement substitués par au moins un groupe R5 ; R5 est, à chaque occurrence, choisi indépendamment parmi un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alkoxyle en C1-C6, un atome d'halogène, un groupe NO2 ou C N; X, Y représentent, chacun indépendamment, un groupe C(=O)H ou un groupe CH2PPh3HaI, étant entendu que l'un de X ou de Y est C(=O)H, l'autre étant CH2PPh3Hal ; Hal est Cl, Br ou I, et ii) Déprotection du composé (IV) obtenu à l'étape i), ce par quoi on obtient le composé (I). ((OPr) n (ii) I (OH) m (II) (III) (I) In addition, trans-resveratrol can be readily prepared according to this process from commercial compounds: hydroxybenzaldehyde (2). Preferably, the protective groups Pr used according to the process of the invention allow protection and deprotection under relatively mild, simple conditions, and with the use of the protective groups Pr (II) .sub.2 O-dihydroxybenzyl alcohol U). satisfactory returns. Moreover, they do not include acid protons that can be torn off by the base present in the Wittig reaction in step i). In addition, when the process comprises the use of compounds having benzyl alcohol functions, for example 3,5-dihydroxybenzyl alcohol, the protective groups Pr advantageously make it possible to selectively protect the phenolic functions. Finally, these protective groups are not sensitive to halogenation reagents, especially bromination, which may be used during the preparation of compounds of formula (II) or (III). Thus, according to a first aspect, the invention relates to a process for preparing a compound of formula (I): wherein: R1, R2, each independently represent H, Br, Cl; , F, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C1-C6 alkoxyl or CH2OR3; R3 represents H, C1-C12 alkyl, C6-C10 aryl, or 5- to 7-membered heterocyclic group; m and n are each independently an integer from 0 to 5; p, q are each independently an integer from 0 to 4; with the proviso that: m + n> 1; m + p <5 and n + q <5; Said process comprising the steps of: i) Coupling of a compound (II) with a compound (III) in the presence of a base according to a Wittig reaction, whereby a compound of formula (IV) is obtained: (R1 ) (R2) q (RI) p., & (OPr) m (OPr) m \\ (OPr) n (II) (III) (IV) R1, R2, m, n, p and q being as defined above, Pr is a protecting group of formula -C (= O) R4; R4 is C1-C12 alkyl, C6-C10 aryl, (C6-C10) aryl (C1-C4) alkyl, or heterocyclyl, said aryl or heterocyclyl groups being optionally substituted by at least one group R5; R5 is, at each occurrence, independently selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxyl, halogen, NO2 or C N; X, Y are each independently C (= O) H or CH2PPh3HaI, with the proviso that one of X or Y is C (= O) H, the other being CH2PPh3Hal; Hal is Cl, Br or I, and ii) Deprotection of the compound (IV) obtained in step i), whereby the compound (I) is obtained.
Etape i) L'étape i) selon le procédé de l'invention consiste à coupler, selon une réaction de Wittig, les composés de formule (II) et (III), dans lesquelles l'un de X et de Y représente C(=O)H, l'autre étant CH2PPh3HaI. La réaction de Wittig est une réaction bien connue de l'homme du métier. Pour plus d'informations concernant cette réaction et les conditions pouvant être mises en oeuvre, on pourra se référer notamment aux publications suivantes : J Med. Chem., 45, 2534 (2002) ; Carbohydr. Res. 301, 95 (1997) ; An. Quim. Ser. C., 81, 157 (1985) ; Bioorg. Med. Chem., 14, 3231 (2006) ; J. Med. Chem., 34, 2579 (1991) ; Tetrahedron Letters, 37, 4225 (1996) ; J. Med. Chem., 48, 287 (2005) ; J. Org. Chem., 63, 8125 (1998) ; Anti cancer Drug Design, 16, 185 (2001) ; Bioorg. Med. Chem. Letters, 14, 463 (2006). Step i) Step i) according to the process of the invention consists in coupling, according to a Wittig reaction, the compounds of formula (II) and (III), in which one of X and Y represents C ( = O) H, the other being CH2PPh3HaI. The Wittig reaction is a reaction well known to those skilled in the art. For more information about this reaction and the conditions that can be implemented, we can refer in particular to the following publications: J Med. Chem., 45, 2534 (2002); Carbohydr. Res. 301, 95 (1997); An. Quim. Ser. C., 81, 157 (1985); Bioorg. Med. Chem., 14, 3231 (2006); J. Med. Chem., 34, 2579 (1991); Tetrahedron Letters, 37, 4225 (1996); J. Med. Chem., 48, 287 (2005); J. Org. Chem., 63, 8125 (1998); Anti Cancer Drug Design, 16, 185 (2001); Bioorg. Med. Chem. Letters, 14, 463 (2006).
Elle consiste en l'addition d'un ylure de phosphore sur un composé carbonylé, en l'occurrence un aldéhyde, pour former un composé éthylénique, notamment substitué. L'ylure de phosphore résulte de l'élimination de l'un des atomes d'hydrogène lié au carbone en alpha de l'atome de phosphore, grâce à la présence d'une base, qui peut être une base organique ou minérale. It consists of the addition of a phosphorus ylide on a carbonyl compound, in this case an aldehyde, to form an ethylenic compound, especially substituted. Phosphorus ylide results from the removal of one of the carbon-bonded hydrogen atoms alpha of the phosphorus atom, through the presence of a base, which may be an organic or inorganic base.
A titre d'exemple, lorsque X est CH2PPh3Hal, la formation de l'ylure de phosphore (IIy) peut être représentée de la façon suivante : IBase (R1)p Hr-, O Ph ~ - H-- ê Ph O I Ph (OPr)m (II) By way of example, when X is CH2PPh3Hal, the formation of phosphorus ylide (IIy) can be represented as follows: IBase (R1) p Hr-, O Ph ~ - H-- Ph Ph OI Ph ( OPr) m (II)
sel de phosphonium(R1)p Ph ~CH=P' Ph Ph (OPr)m (IIy) phosphonium salt (R1) p Ph ~ CH = P 'Ph Ph (OPr) m (IIy)
ylure de phosphore(R1)p ~ O ,Ph C-P, Ph Ph (OPr)m (IIy) ylure de phosphore L'étape (i) du procédé peut être réalisée en présence d'une base très forte, notamment choisie parmi les bases lithiées (RLi), les hydrures de métal alcalin (H-), ou les ions amidures (R`R"N-, NH2 ). Toutefois, lorsque le carbone en alpha du phosphore porte un cycle 5 aromatique substitué par un groupe mésomère attracteur capable de stabiliser la délocalisation du doublet porté par le carbone, une base moins forte, choisie notamment parmi les amines aliphatiques, notamment primaires, secondaires ou tertiaires, telles que la triéthylamine ou la pipéridine peut suffire. Par « base très forte », on entend, au sens de la présente description, une 10 base dont le pKa est supérieur à 20. Par « base moins forte », on entend une base dont le pKa est inférieur à 20, notamment compris entre 9 et 19. Comme exemples de bases lithiées, on peut citer notamment le butyl lithium (BuLi), le phényl lithium (PhLi). 15 Comme exemple d'amidures, on peut citer notamment l'amidure de sodium (NaNH2) ou le diisopropylamidure de lithium (LDA). Comme exemples d'hydrures de métal alcalin, on peut citer notamment l'hydrure de sodium (NaH). La quantité de base présente dans le milieu n'est pas critique. Elle peut 20 varier entre 1 et 2 équivalents molaires par rapport au sel de phosphonium (Le X ou Y = CH2P(Ph)3Hal) et est de préférence comprise entre 1 et 1,4 équivalents. La réaction peut avoir lieu dans une large gamme de températures, notamment entre 5 et 30°C. De préférence, la réaction est réalisée à une température comprise entre 10 et 25°C. 25 Le temps requis pour la réaction peut varier dans une large mesure, en fonction de nombreux facteurs, notamment en fonction de la température de réaction et de la nature des réactifs. Généralement, une durée comprise entre 2 et 5 heures est généralement suffisante. L'étape i) est généralement réalisée dans un solvant qui peut être 30 aisément choisi par l'homme du métier. Par « solvant », on entend, au sens de la présente description, un liquide capable de dissoudre ou de diluer les réactifs mis en oeuvre dans la réaction, sans les modifier et sans lui-même se modifier dans les conditions de température et de pression dans lesquelles est réalisée la réaction. phosphorus ylide (R1) p ~ O, Ph CP, ph Ph (OPr) m (IIy) phosphorus ylide Step (i) of the process can be carried out in the presence of a very strong base, in particular chosen from the bases lithiated (RLi), alkali metal hydrides (H-), or amide ions (R`R "N-, NH2) .However, when the phosphorus alpha carbon bears an aromatic ring substituted by a mesomer-attractor group capable of stabilizing the delocalization of the doublet carried by the carbon, a weaker base, chosen in particular from aliphatic amines, in particular primary, secondary or tertiary amines, such as triethylamine or piperidine, may be sufficient. within the meaning of the present description, a base whose pKa is greater than 20. "Less strong base" means a base whose pKa is less than 20, especially between 9 and 19. As examples of lithiated bases mention may be made in particular of butyl lithium (BuLi), phenyl li Examples of amides include sodium amide (NaNH 2) or lithium diisopropylamide (LDA). As examples of alkali metal hydrides, mention may in particular be made of sodium hydride (NaH). The amount of base present in the medium is not critical. It can vary between 1 and 2 molar equivalents relative to the phosphonium salt (X or Y = CH 2 P (Ph) 3HaI) and is preferably between 1 and 1.4 equivalents. The reaction can take place over a wide temperature range, especially between 5 and 30 ° C. Preferably, the reaction is carried out at a temperature between 10 and 25 ° C. The time required for the reaction can vary to a large extent, depending on many factors, in particular depending on the reaction temperature and the nature of the reagents. Generally, a duration of between 2 and 5 hours is generally sufficient. Step i) is generally carried out in a solvent which can be readily selected by those skilled in the art. By "solvent" is meant, in the sense of the present description, a liquid capable of dissolving or diluting the reagents used in the reaction without modifying them and without itself changing under the conditions of temperature and pressure in which the reaction is carried out.
Le solvant peut être un solvant organique, notamment aprotique polaire. A titre d'exemples, on peut citer notamment les éthers tels que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou encore les autres solvants oxygénés tels que le diméthylformamide, ou encore les hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane. The solvent may be an organic solvent, in particular polar aprotic. By way of examples, mention may be made in particular of ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or else other oxygenated solvents such as dimethylformamide, or also halogenated hydrocarbons such as dichloromethane.
Le groupement protecteur Pr des fonctions phénoliques éventuellement présentes sur les composés de formule (II) et/ou (III) est avantageusement stable dans les conditions basiques mises en oeuvre à l'étape i). En particulier, Pr ne présente pas d'atome d'hydrogène acide susceptible d'être éliminé lors de cette étape. Selon un mode de réalisation, le groupe protecteur Pr de formule - 10 C(=O)R4 est tel que R4 est un groupe aryle en C6-C10, éventuellement substitué par au moins un groupe R5, par exemple un groupe alkyle en C1-C6. Selon un mode préférentiel, R4 est un groupe toluoyle CH3(C6H4)-, de préférence un groupe paratoluoyle. Avantageusement, le composé (IV) obtenu à l'étape i) peut être 15 directement déprotégé à l'issue de la réaction de Wittig, notamment par hydrolyse, sans qu'il soit nécessaire de l'isoler préalablement à l'étape ii). La réaction peut donc avantageusement être réalisée dans un seul réacteur (procédé dit « one pot » ou monotope). Selon un mode de réalisation, le composé de formule (IV) obtenu est récupéré à l'issue de l'étape i), avant réalisation de l'étape ii). 20 Le composé (IV), de même que les intermédiaires de synthèse décrits ci-après, peuvent être récupérés à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant 25 organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative. 30 Etape ii) L'étape ii) du procédé selon l'invention consiste à éliminer les groupements protecteurs Pr présents sur les fonctions phénoliques. The protective group Pr of phenolic functions optionally present on the compounds of formula (II) and / or (III) is advantageously stable under the basic conditions used in step i). In particular, Pr does not present an acidic hydrogen atom capable of being eliminated during this step. According to one embodiment, the protective group Pr of formula - C (= O) R 4 is such that R 4 is a C 6 -C 10 aryl group, optionally substituted with at least one R 5 group, for example a C 1 -C 6 alkyl group. C6. According to a preferred embodiment, R4 is a toluoyl group CH3 (C6H4) -, preferably a para-toluoyl group. Advantageously, the compound (IV) obtained in stage i) can be directly deprotected at the end of the Wittig reaction, in particular by hydrolysis, without it being necessary to isolate it before step ii) . The reaction can therefore advantageously be carried out in a single reactor (so-called "one pot" or one-pot process). According to one embodiment, the compound of formula (IV) obtained is recovered at the end of step i), before carrying out step ii). The compound (IV), as well as the synthetic intermediates described hereinafter, can be recovered from the reaction mixture by conventional means. For example, the compounds can be recovered by distilling the solvent from the reaction mixture or if necessary after distilling the solvent from the solution mixture, pouring the remainder into water followed by extraction with an organic solvent immiscible in the reaction mixture. water, and distilling the solvent from the extract. In addition, the product may, if desired, be further purified by various techniques, such as recrystallization, reprecipitation or various chromatography techniques, including column chromatography or preparative thin layer chromatography. Step ii) Step ii) of the process according to the invention consists in eliminating the protective groups Pr present on the phenolic functions.
Cette étape (ii) comprend généralement une hydrolyse en conditions basiques du composé (IV) puis une acidification du milieu obtenu. Par « hydrolyse en conditions basiques », on entend, au sens de la présente description, la mise en contact du composé (IV) avec un excès de base minérale, 5 en milieu organoaqueux. L'étape ii) peut notamment être réalisée dans un mélange de solvant organique et d'eau, le solvant organique étant de préférence miscible avec l'eau. A titre d'exemple, cette étape peut être réalisée dans un mélange alcool/eau, en particulier méthanol/eau. La base minérale utile pour réaliser cette étape de déprotection peut être notamment choisie parmi les hydroxydes de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de potassium. La quantité de base mise en oeuvre dans cette étape peut varier de 2 à 10 équivalents molaires, notamment de 3 à 5 équivalents molaires. La réaction peut avoir lieu dans une large gamme de températures, notamment à température comprise entre 25°C et 50°C, en particulier à 30°C environ. Après hydrolyse basique, le milieu obtenu est acidifié par addition d'une solution aqueuse acide, par exemple une solution d'acide chlorhydrique, dans une quantité suffisante pour amener le pH du milieu à une valeur comprise entre 1 et 2. Une quantité suffisante d'une solution aqueuse basique, par exemple une solution de soude, peut être ensuite ajoutée au mélange ainsi acidifié, de manière à obtenir un pH compris entre 4 et 5. Le composé de formule (I) obtenu peut être ensuite récupéré. This step (ii) generally comprises a hydrolysis under basic conditions of the compound (IV) and an acidification of the medium obtained. For the purposes of the present description, the term "hydrolysis under basic conditions" is understood to mean bringing the compound (IV) into contact with an excess of mineral base in an organoquose medium. Step ii) can in particular be carried out in a mixture of organic solvent and water, the organic solvent preferably being miscible with water. By way of example, this step can be carried out in an alcohol / water mixture, in particular methanol / water. The mineral base useful for carrying out this deprotection step may be chosen in particular from alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, such as potassium hydroxide. The amount of base used in this step can vary from 2 to 10 molar equivalents, in particular from 3 to 5 molar equivalents. The reaction can take place over a wide range of temperatures, especially at a temperature of between 25 ° C. and 50 ° C., in particular at about 30 ° C. After basic hydrolysis, the medium obtained is acidified by adding an acidic aqueous solution, for example a hydrochloric acid solution, in an amount sufficient to bring the pH of the medium to a value of between 1 and 2. A sufficient amount of a basic aqueous solution, for example a sodium hydroxide solution, can then be added to the mixture thus acidified, so as to obtain a pH of between 4 and 5. The compound of formula (I) obtained can then be recovered.
25 Etape iii) Le procédé selon l'invention peut comprendre une étape iii) subséquente à l'étape ii) de séparation et de récupération des stéréoisomères cis et/ou trans du composé de formule (I) obtenu. Ces stéréoisomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par 30 l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple par chromatographie ou recristallisation. De préférence, le stéréoisomère trans est récupéré. Selon un mode de réalisation, le composé de formule (I) est le resvératrol de formula (la) : 10 15 20 8 HO OH (la) Selon un mode de réalisation particulier, l'isomère trans du resvératrol est récupéré. Le composé de formule (Ia) peut être préparé selon une étape (i) comprenant le couplage d'un composé (lIa) et (Hia) : Cl-12PPh3Br OHC W OPr PrO Pro PrO OPr (IVa) Les composés de formule générale (II) ou (III) , (IIa) ou (IIIa), peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits ci-après ou dans les exemples qui suivent. Le composé de formule (IIa) peut être préparé à partir d'un composé (Va) : PrO PrO PrO CH2Br CH2PPh3Br PrO (Va) (lla) A titre d'exemple, cette étape peut être réalisée en faisant réagir un composé (Va) avec de la triphénylphosphine (PPh3) dans le toluène. Le composé (Va) peut être préparé à partir d'un composé (VIa) : PrO PrO CH2OH CH2Br PrO PrO (VIa) (Va) A titre d'exemple, cette réaction peut être réalisée en faisant réagir un composé (VIa) avec du N-bromosuccinimide (NBS) en présence de triphénylphosphine (PPh3) dans le dichlorométhane. La réaction peut être réalisée à température ambiante pendant 1 heure. De façon avantageuse, les groupements protecteurs Pr, qui forment avec les fonctions phénoliques, des groupements esters carboxyliques ne sont pas sensibles aux réactifs de bromation, dans la mesure où ceux-ci ne contiennent pas d'acide bromhydrique. Par ailleurs, alors que la forme non protégée du composé (Va) est instable, la présence des groupements protecteurs Pr permet d'obtenir un composé (Va) très stable. Le composé de formule (VIa) peut être préparé à partir d'un composé Step iii) The process according to the invention may comprise a step iii) subsequent to step ii) of separation and recovery of the cis and / or trans stereoisomers of the compound of formula (I) obtained. These stereoisomers can be separated from their mixtures by the application or adaptation of known processes, for example by chromatography or recrystallization. Preferably, the trans stereoisomer is recovered. According to one embodiment, the compound of formula (I) is the resveratrol of formula (Ia): ## STR2 ## According to a particular embodiment, the trans isomer of resveratrol is recovered. The compound of formula (Ia) may be prepared according to a step (i) comprising the coupling of a compound (IIa) and (IIa): ## STR1 ## II) or (III), (IIa) or (IIIa), may be prepared by application or adaptation of any method known per se of and / or within the scope of those skilled in the art, in particular those described by Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, or by application or adaptation of the methods described hereinafter or in the examples which follow. The compound of formula (IIa) may be prepared from a compound (Va): ## STR2 ## ) with triphenylphosphine (PPh3) in toluene. The compound (Va) can be prepared from a compound (VIa): PrO PrO CH 2 OH CH 2 Br PrO PrO (VIa) (Va) By way of example, this reaction can be carried out by reacting a compound (VIa) with N-bromosuccinimide (NBS) in the presence of triphenylphosphine (PPh3) in dichloromethane. The reaction can be carried out at room temperature for 1 hour. Advantageously, the protective groups Pr, which form with the phenolic functions, carboxylic ester groups are not sensitive to bromination reagents, insofar as these do not contain hydrobromic acid. On the other hand, while the unprotected form of the compound (Va) is unstable, the presence of the protective groups Pr makes it possible to obtain a very stable compound (Va). The compound of formula (VIa) can be prepared from a compound
PrO CH2OH ----i ® CH2OH PrO (Vila) (Via) A titre d'exemple, cette réaction peut être réalisée en faisant réagir un composé de formule (IIa) avec un chlorure d'acide de formule C1C(=O)R4 dans l'acétone, en présence d'une base minérale telle qu'un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, 15 par exemple K2CO3. De façon avantageuse, il y a lieu de noter que les groupements protecteurs Pr permettent de protéger sélectivement les fonctions phénols par rapport aux fonctions alcool benzylique. Le composé (IIIa) peut être préparé à partir d'un composé (Villa) : (VIIa) : HO HO 20 (Villa) Cette réaction peut être réalisée dans des conditions analogues à celles décrites ci-dessus pour la préparation composé (Via). Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés de formule For example, this reaction can be carried out by reacting a compound of formula (IIa) with an acid chloride of formula C1C (= O) ## STR2 ## R4 in acetone in the presence of a mineral base such as an alkali or alkaline earth metal carbonate, for example K 2 CO 3. Advantageously, it should be noted that the protective groups Pr make it possible to selectively protect the phenol functions with respect to the benzyl alcohol functions. The compound (IIIa) can be prepared from a compound (Villa): (VIIa): HO HO (Villa) This reaction can be carried out under conditions similar to those described above for the compound preparation (Via) . According to a second aspect, the invention relates to compounds of formula
PrO CH2PPh3Br PrO 25 dans laquelle Pr est tel que défini ci-dessus. PrO CH2PPh3Br PrO in which Pr is as defined above.
Selon un autre aspect, l'invention concerne les composés de foiinule (VIa) : PrO CH2OH PrO (VI a) dans laquelle Pr est tel que défini ci-dessus. Selon encore un autre aspect, l'invention concerne les composés de formula (IIIa) : (IIIa) dans laquelle Pr est tel que défini ci-dessus. Selon un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule (IVa) : PrO OPr (IVa) dans laquelle Pr est tel que défini ci-dessus. According to another aspect, the invention relates to the compounds of the formula (VIa): PrO CH 2 OH PrO (VI a) in which Pr is as defined above. According to yet another aspect, the invention relates to the compounds of formula (IIIa): (IIIa) in which Pr is as defined above. According to another aspect, the invention relates to the compounds of formula (IVa): PrO OPr (IVa) in which Pr is as defined above.
Selon un mode de réalisation préférentiel, l'invention concerne les composés de formules (IIa), (IIIa), (IVa) ou (VIa) ci-dessus, dans lesquelles Pr est un groupe -C(=O)Ph, où Ph est éventuellement substitué par un groupe alkyle en (C1-C6)1 de préférence un groupe toluoyle, plus préférentiellement un groupe paratoluoyle. Ces composés sont particulièrement utiles pour la préparation des composés de formule (I) en un nombre limité d'étapes et avec de bons rendements. Selon un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule HO (A) Dans laquelle R2 est -CH=CH2 ou Br, en particulier le stéréoisomère trans de ces composés. De préférence, R2 est en position para. Selon encore un autre aspect, l'invention a pour objet les compositions 5 pharmaceutiques comprenant un composé de formule (AE), et éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable. R2 HO (AE) Dans laquelle R2 est -CH=CH2 ou Br. De préférence, R2 est en position para. Ces composés présentent avantageusement une activité très supérieure à celle du 10 trans- resveratrol. "Pharmaceutiquement acceptable" signifie, au sens de la présente description, que c'est, dans la portée d'un jugement médical valable, adapté pour une utilisation en contact avec les cellules des humains et des animaux inférieurs sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et sont proportionnés à un rapport 15 avantage/risque raisonnable. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet un composé de formule (AE) pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention : du cancer (M. Jang, L. Cai , G.O.Udeani , K.V. Slowing , C.F. Thomas , C.W.W. Beecher , H.S. Fong , N. R. Farnsworth , A .D. Kinghorn , R.G. Mehta , R.C. Moon, 20 J. M. Pezzuto , Science, 275, 218-20 (1997)) - des maladies cardio-vasculaires (G. Stef, A. Csiszar, K. Lerea, G. Veress, J Card. Pharm., 48, 1-5 (2006)) ou - des maladies neurodégénératives (C. Rivière , T. Richard , L. Quentin , S. Krisa , J.-M. Mérillon , J.-P. Monti , Bioorg. Med. Chem.,15, 1160-7 (2007)). 25 Le composé de formule (A) peut être utilisé seul ou en combinaison avec un autre principe actif. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une composition cosmétique comprenant un composé de formule (AE). According to a preferred embodiment, the invention relates to the compounds of formulas (IIa), (IIIa), (IVa) or (VIa) above, in which Pr is a group -C (= O) Ph, where Ph is optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group, preferably a toluoyl group, more preferably a para-toluoyl group. These compounds are particularly useful for the preparation of the compounds of formula (I) in a limited number of steps and in good yields. According to another aspect, the invention relates to the compounds of formula HO (A) wherein R2 is -CH = CH2 or Br, in particular the trans stereoisomer of these compounds. Preferably, R2 is in the para position. In yet another aspect, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (AE), and optionally a pharmaceutically acceptable carrier. In which R2 is -CH = CH2 or Br. Preferably R2 is in the para position. These compounds advantageously have a much higher activity than trans-resveratrol. "Pharmaceutically acceptable" means, within the meaning of this description, that it is, within the scope of a valid medical judgment, suitable for use in contact with the cells of humans and lower animals without toxicity, irritation, allergic response undue and similar, and are proportionate to a reasonable benefit / risk ratio. According to another aspect, the subject of the invention is a compound of formula (AE) for its use in the treatment and / or prevention of cancer (M. Jang, L. Cai, GOUdeani, KV Slowing, Thomas CF, CWW Beecher, HS Fong, NR Farnsworth, A.D. Kinghorn, RG Mehta, RC Moon, JM Pezzuto, Science, 275, 218-20 (1997)) - cardiovascular diseases (G. Stef, A. Csiszar , K. Lerea, G. Veress, J. Card Pharm., 48, 1-5 (2006)) or - neurodegenerative diseases (C. Riviere, T. Richard, L. Quentin, S. Krisa, J.-M Merillon, J.-P. Monti, Bioorg.Med Chem, 15, 1160-7 (2007)). The compound of formula (A) may be used alone or in combination with another active ingredient. According to another aspect, the subject of the invention is a cosmetic composition comprising a compound of formula (AE).
30 Définitions Selon la présente description, les radicaux « alkyle » représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 12 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2-méthylbutyle, 2- méthylpentyle, et le 1-méthylpentyle. Au sens de la présente description, les radicaux «alcényles » désignent un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient une double liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone dans la chaîne, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alcényle linéaire. Comme exemples de groupes alcényles, on peut citer notamment l'éthényle, le propényle, le n-butényle, l'i-butényle, le 3-méthylbut-2-ényle, ou le n-pentényle. Au sens de la présente description, «alkoxy » désigne un groupe alkyl-O-, dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit ci-dessus. Comme exemple de groupes alkoxy, on peut citer notamment le méthoxy, l'éthoxy, le n-propoxy, l'i-propoxy, le n- butoxy et l'heptoxy. Au sens de la présente description, « aryle » désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux aryles, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle. Definitions According to the present description, the "alkyl" radicals represent saturated hydrocarbon radicals, in straight or branched chain, of 1 to 12 carbon atoms, in particular of 1 to 6 carbon atoms, preferably of 1 to 4 carbon atoms. . When they are linear, mention may in particular be made of methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl radicals. When they are branched or substituted by one or more alkyl radicals, mention may be made especially of the isopropyl, tert-butyl, 2-methylbutyl, 2-methylpentyl and 1-methylpentyl radicals. For the purposes of the present description, the "alkenyl" radicals denote an aliphatic hydrocarbon group which contains a carbon-carbon double bond and which may be linear or branched having from 2 to 6 carbon atoms in the chain, preferably from 2 to 4 carbon atoms in the chain. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are linked to a linear alkenyl chain. Examples of alkenyl groups that may be mentioned include ethenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-methylbut-2-enyl, or n-pentenyl. As used herein, "alkoxy" refers to an alkyl-O- group, wherein the alkyl group is as described above. Examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy and heptoxy. For the purposes of the present description, "aryl" denotes a hydrocarbon aromatic system, mono or bicyclic of 6 to 10 carbon atoms. Among the aryl radicals, there may be mentioned the phenyl or naphthyl radical.
Selon la présente description, les groupes « hétérocycliques » ou « hétérocyclyles » désignent des systèmes mono- ou polycycliques, saturés, insaturés ou aromatiques comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N ou S, ayant de préférence de 5 à 10 chaînons, notamment de 5 à 7 chaînons. Les groupes hétérocycliques comprennent les groupes hétéroaryles et hétérocycloalkyles. According to the present description, the "heterocyclic" or "heterocyclyl" groups denote saturated, unsaturated or aromatic mono- or polycyclic systems comprising at least one heteroatom chosen from O, N or S, preferably having from 5 to 10 ring members, in particular from 5 to 7 links. Heterocyclic groups include heteroaryl and heterocycloalkyl groups.
Selon la présente description, « hétérocycloalkyle » désigne un système cyclique saturé comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N ou S. Comme exemple de groupe hétérocycloalkyle, on peut notamment citer les groupes pyrrolidinyles, pyrrolinyles, imidazolidinyles, imidazolinyles, pirazolidinyles, pirazolinyles, pyrazalinyles, pipéridyles, ou pipérazinyles. According to the present description, "heterocycloalkyl" denotes a saturated ring system comprising at least one heteroatom chosen from O, N or S. As an example of a heterocycloalkyl group, there may be mentioned especially pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pirazolidinyl and pirazolinyl groups, pyrazalinyls, piperidyls, or piperazinyls.
Selon la présente description, « hétéroaryle » désigne un système hydrocarboné aromatique, mono ou bicyclique comprenant de 5 à 10 chaînons, notamment de 5 à 7 chaînons. Au sens de la présente description, « aliphatique » désigne un système hydrocarboné, cyclique ou acyclique, saturé ou instauré, mais non aromatique. According to the present description, "heteroaryl" denotes an aromatic hydrocarbon system, mono- or bicyclic comprising from 5 to 10 members, in particular from 5 to 7 members. As used herein, "aliphatic" refers to a hydrocarbon system, cyclic or acyclic, saturated or initiated, but not aromatic.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les produits de départs utilisés sont des produits connus, préparés selon des modes opératoires connus, ou commercialement disponibles. The following examples illustrate the invention without limiting it. The starting materials used are known products, prepared according to known procedures, or commercially available.
EXEMPLES Les spectres RMN ont été enregistrés sur un spectromètre BRUCKER 300 MHz Avance. Les fournisseurs du 4-hydroxybenzaldéhyde, du chlorure de paratoluoyle , et de l'alcool 3,5-dihydroxybenzylique sont respectivement ACROS, FLUKA et ALDRICH. Les réactifs n'ont pas été purifiés avant utilisation. Exemple 1 : Synthèse du 4-paratoluoylbenzaldéhyde Le mélange de 4-hydroxybenzaldéhyde (11,2 g ; 9,16 mmol) et de carbonate de potassium (12,8 g ; 9,16 mmol) dans 300 mL d'acétone a été refroidi à 0°C. 15 On a additionné en 30 min le chlorure de paratoluoyle (12 mL ; 9,16 mmol) en solution dans 100 mL d'acétone. Après la fin de l'addition, on a porté à reflux pendant 5h30. Après refroidissement du mélange réactionnel, les sels minéraux ont été filtrés et rincés à l'acétone. Après évaporation du solvant, 22,6 g de produit soit un rendement brut de 94% ont été obtenus. Après chromatographie sur colonne (AcOEt/heptane de 10 à 30%), 15 g de 20 4-paratoluoylbenzaldéhyde soit un rendement global de 63% ont été isolés. EXAMPLES The NMR spectra were recorded on a BRUCKER 300 MHz Avance spectrometer. The suppliers of 4-hydroxybenzaldehyde, para-toluoyl chloride, and 3,5-dihydroxybenzyl alcohol are respectively ACROS, FLUKA and ALDRICH. The reagents were not purified before use. Example 1 Synthesis of 4-Paratoluoylbenzaldehyde The mixture of 4-hydroxybenzaldehyde (11.2 g, 9.16 mmol) and potassium carbonate (12.8 g, 9.16 mmol) in 300 mL of acetone was cooled at 0 ° C. Paratoluoyl chloride (12 mL, 9.16 mmol) dissolved in 100 mL of acetone was added over 30 minutes. After the end of the addition, it was refluxed for 5:30. After cooling the reaction mixture, the inorganic salts were filtered and rinsed with acetone. After evaporation of the solvent, 22.6 g of product or a crude yield of 94% were obtained. After column chromatography (AcOEt / heptane 10 to 30%), 15 g of 4-paratoluoylbenzaldehyde or an overall yield of 63% were isolated.
RMN 'H (CDC13, 300 MHz, 298 K) : S (ppm) 10,03 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (s, 2H), 2,46 (s, 3H) 10 25 Exemple 2 : Synthèse de l'alcool 3,5-diparatoluoylbenzylique Le mélange d'alcool 3,5-dihydroxybenzylique (9,6 g ; 68,57 mmol) et de carbonate de potassium (18,9 g ; 137,14 mmol) dans 360 mL d'acétone a été refoidi à 0°C. On a additionné en 45 min le chlorure de paratoluoyle (18 mL ; 137,14 mmol) en solution dans 240 mL d'acétone. Après la fin de l'addition, on a porté à reflux pendant 4h. Après refroidissement du mélange réactionnel, les sels minéraux ont été filtrés et rincés à l'acétone. Après évaporation du solvant, 25,70 g de produit soit un rendement brut de 100% ont été obtenus. Après chromatographie sur colonne (AcOEt/heptane 1/4), 18 g d'alcool 3,5-diparatoluoylbenzylique soit un rendement global de 70% ont été isolés. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz, 298 K): δ (ppm) 10.03 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (s, 2H), 2.46 (s, 3H) Example 2: Synthesis of 3,5-diparatoluoylbenzyl alcohol The mixture of 3,5-dihydroxybenzyl alcohol (9.6 g) 68.57 mmol) and potassium carbonate (18.9 g; 137.14 mmol) in 360 mL of acetone was cooled to 0 ° C. Paratoluoyl chloride (18 mL, 137.14 mmol) dissolved in 240 mL of acetone was added over 45 minutes. After the end of the addition, it was refluxed for 4 hours. After cooling the reaction mixture, the inorganic salts were filtered and rinsed with acetone. After evaporation of the solvent, 25.70 g of product or a crude yield of 100% were obtained. After column chromatography (AcOEt / heptane 1/4), 18 g of 3,5-diparatoluoylbenzyl alcohol or an overall yield of 70% were isolated.
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 298 K) : S (ppm) 8,11 (d, 4H), 7,33 (d, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (t, 111), 4,53 (s, 2H), 2,47 (s, 6H) 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz, 298 K): S (ppm) 8.11 (d, 4H), 7.33 (d, 4H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (t, 111). ), 4.53 (s, 2H), 2.47 (s, 6H)
Exemple 3 : Synthèse du bromure de 3,5-diparatoluoylbenzyle L'alcool benzylique diprotégé (14 g ; 37,7 mmol) et la triphénylphosphine (14,9 g ; 56,53 mmol) ont été solubilisés dans 150 mL de CH2Cl2. On a ajouté à température ambiante et au goutte à goutte une solution de N-bromosuccinimide (10 g; 56,53 mmol) dans 100 mL de CH2Cl2. Le mélange a été agité à la même température 20 pendant 1 heure. On a transvasé le mélange dans une ampoule à décanter afin d'effectuer des lavages à l'eau de la phase organique ; après séchage sur MgSO4 et évaporation du solvant, le produit a été recristallisé dans l'éthanol. 10,6 g de bromure de 3,5-diparatoluoylbenzyle purifié soit un rendement de 64% ont été isolés.15 RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 298 K) : S (ppm) 8,05 (d, 4H), 7,29 (d, 4H), 7,20 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,45 (s, 6H) Exemple 4 : Synthèse du bromure de 3,5-diparatoluoylbenzyltriphénylphosphonium Une solution dans le toluène (100 mL) de bromure de 3,5-diparatoluoylbenzyle (5g ; 11,38 mmol) et de triphénylphosphine (3,57 g ; 13,65 mmol) a été portée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on a filtré le bromure de phosphonium insoluble dans le toluène. Les eaux-mères ont été portées à reflux 12 heures supplémentaires et on a filtré à nouveau le précipité. Le produit n'a pas nécessité de purification. Après séchage au dessicateur, 6,9 g de bromure de 3,5-diparatoluoylbenzyltriphénylphosphonium soit un rendement de 86% ont été obtenus. Example 3 Synthesis of 3,5-Diparatoluoylbenzyl Bromide The diprotected benzyl alcohol (14 g, 37.7 mmol) and triphenylphosphine (14.9 g, 56.53 mmol) were solubilized in 150 mL of CH 2 Cl 2. A solution of N-bromosuccinimide (10 g, 56.53 mmol) in 100 mL of CH 2 Cl 2 was added at room temperature and dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The mixture was transferred to a separating funnel in order to wash the organic phase with water; after drying over MgSO 4 and evaporation of the solvent, the product was recrystallized from ethanol. 10.6 g of purified 3,5-diparatoluoylbenzyl bromide, 64% yield, were isolated. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz, 298 K): S (ppm) 8.05 (d, 4H), 7 , 29 (d, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.45 (s, 6H). Example 4: Synthesis of bromide 3,5-diparatoluoylbenzyltriphenylphosphonium A solution in toluene (100 mL) of 3,5-diparatoluoylbenzyl bromide (5g; 11.38 mmol) and triphenylphosphine (3.57 g; 13.65 mmol) was refluxed during 4 hours. After cooling, the phosphonium bromide insoluble in toluene was filtered. The mother liquors were refluxed an additional 12 hours and the precipitate was filtered again. The product did not require purification. After desiccator drying, 6.9 g of 3,5-diparatoluoylbenzyltriphenylphosphonium bromide or 86% yield was obtained.
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 298 K) : S (ppm) 7,90 (d, 4H), 7,56-7,77 (m, 15H), 7,17 (d, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,81 (t, 2H), 5,44 (d, 2H, 3J = 12,3 Hz) 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz, 298 K): δ (ppm) 7.90 (d, 4H), 7.56-7.77 (m, 15H), 7.17 (d, 4H), 6.99. (s, 1H), 6.81 (t, 2H), 5.44 (d, 2H, 3J = 12.3 Hz)
RMN 31P (CDCI3, 121,47 MHz, 298 K) : S (ppm) 24,17 (s, 1P) Exemple 5 : Synthèse du 3, 4', 5-triparatoluoylstilbène Après avoir introduit le sel de phosphonium (3,08 g ; 4,4 mmol) dans un bicol, le montage a été purgé et placé sous argon. On a ajouté 20 mL de THF distillé. La température de la solution a été abaissée à -78°C puis une solution de BuLi 1,6M dans le THF (2,75 mL ; 4,4 mmol) a été additionnée à la seringue. Après la fin de l'addition, le mélange a été maintenu à -78°C et l'aldéhyde (1,06 g ; 4,4 mmol) en solution dans 20 mL de THF distillé a été lentement ajouté dans les mêmes conditions que précédemment. On a laissé revenir à température ambiante et le mélange a été agité pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a alors été hydrolysé par ajout de 20 mL d'eau. La phase aqueuse a été extraite par de l'acétate d'éthyle, et la phase organique a été lavée par 5 mL d'acide chlorhydrique 6N, puis par 2x20 mL d'eau et 20 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique a ensuite été séchée, évaporée et le produit a été purifié sur colonne de gel de silice (Acétate d'éthyle / Heptane 3 :7). 1,28 g de produit pur soit, un rendement de 50% ont été isolés. 31 P NMR (CDCl3, 121.47 MHz, 298 K): S (ppm) 24.17 (s, 1P) Example 5: Synthesis of 3,4 ', 5-triparatoluoylstilbene After introducing the phosphonium salt (3.08 4.4 mmol) in a bicol, the assembly was purged and placed under argon. 20 mL of distilled THF was added. The temperature of the solution was lowered to -78 ° C and then a solution of 1.6M BuLi in THF (2.75 mL, 4.4 mmol) was added to the syringe. After the completion of the addition, the mixture was kept at -78 ° C and the aldehyde (1.06 g, 4.4 mmol) in solution in 20 mL of distilled THF was slowly added under the same conditions as previously. It was allowed to warm to room temperature and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was then hydrolysed by adding 20 ml of water. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with 5 ml of 6N hydrochloric acid, then with 2 × 20 ml of water and 20 ml of water saturated with NaCl. The organic phase was then dried, evaporated and the product was purified on a silica gel column (ethyl acetate / heptane 3: 7). 1.28 g of pure product, a yield of 50% were isolated.
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, 298 K) : (ppm) 8,08 (d, 6H), 7,51 (d, 2H), 7,29 (d, 611), 7,19 (d, 2H), 7,05 (d, 1H, 3J = 16,6 Hz), 7,00 (d, 1H, 3J = 16,6 Hz), 6,88 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 2,46 (s, 9H) Exemple 6 : Synthèse du trans-resvératrol Cette étape peut être effectuée avant la purification du 3, 4', 5-triparatoluoylstilbène sur colonne. Le 3, 4', 5-triparatoluoylstilbène (1,00 g ; 1,71 mmol) a été solubilisé dans 35 mL de méthanol. On a ajouté sous agitation l'hydroxyde de potassium (0,28 g g ; 5,5 mmol) en pastilles. On a alors chauffé à 30°C pendant 1h puis on a ajouté 30 mL d'eau et laissé à 30°C pendant 4 heures. On a ajouté 1,5 mL d'acide chlroydrique 6M jusqu'à pH = 2 puis on a traité par une solution de soude à 10% pour obtenir un pH = 4-5. La phase aqueuse a été extraite par 2x20 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée et le solvant évaporé et on a obtenu finalement 350 mg de resvératrol soit un rendement de 90%. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz, 298 K): (ppm) 8.08 (d, 6H), 7.51 (d, 2H), 7.29 (d, 611), 7.19 (d, 2H). , 7.05 (d, 1H, 3J = 16.6 Hz), 7.00 (d, 1H, 3J = 16.6 Hz), 6.88 (d, 2H), 6.64 (s, 1H) 2.46 (s, 9H) Example 6: Synthesis of trans-resveratrol This step can be carried out prior to the purification of the 3,4 ', 5-triparatoluoylstilbene column. 3, 4 ', 5-triparatoluoylstilbene (1.00 g, 1.71 mmol) was solubilized in 35 mL of methanol. Potassium hydroxide (0.28 g, 5.5 mmol) was added with stirring with stirring. It was then heated at 30 ° C for 1h then 30ml of water was added and left at 30 ° C for 4 hours. 1.5 mL of 6M hydrochloric acid was added to pH = 2 and then treated with 10% sodium hydroxide solution to give pH = 4-5. The aqueous phase was extracted with 2x20 mL of ethyl acetate. The organic phase was dried and the solvent evaporated and finally 350 mg of resveratrol was obtained, giving a yield of 90%.
RMN 1H (C4H80 (THF deutéré), 300 MHz, 298 K) : 8 (ppm) 8,45 (s, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,88 (d, 1H, 3J = 16 Hz), 6,78 (d, 1H, 3J = 16 Hz), 6,70 (d, 2H), 6,35 (d, 2H), 30 6,06 (s, 1H) Exemple 7 : Tests biologiques 1H NMR (C4H80 (deuterated THF), 300 MHz, 298 K): δ (ppm) 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.88; (d, 1H, 3J = 16Hz), 6.78 (d, 1H, 3J = 16Hz), 6.70 (d, 2H), 6.35 (d, 2H), 6.06 (s, 1H) Example 7: Biological tests
Les dérivés du resvératrol ont été testés sur des cellules tumorales colorectales SW480 et pour certains d'entre eux sur des cellules hépathiques HepG2. La cytotoxicité a été déterminée par la méthode du cristal violet et les valeurs des 1050 ont été déterminées après régression paramétrique et en comparaison des pourcentages de viabilité des contrôles. Le resvératrol est utilisé comme contrôle positif dans ces séries de tests. The resveratrol derivatives were tested on SW480 colorectal tumor cells and for some of them on HepG2 hepatitis cells. The cytotoxicity was determined by the crystal violet method and the values of 1050 were determined after parametric regression and in comparison with the viability percentages of the controls. Resveratrol is used as a positive control in these series of tests.
Protocole pour les tests de cytotoxicité par la méthode du cristal violet : Les tests ont été effectués sur des plaques 96 puits en triplicate et chaque expérience a été effectuée 3 fois. Les cellules colorectales adenocarcinoma SW 480 ou les cellules hépathiques HepG2 ont été mises en culture dans un milieu RPMI avec 10% de sérum de veau foetal et 1 % d'antibiotique pénicilline streptomycine. Après 24 h d'incubation à 37°C, les cellules ont été traitées avec un milieu contenant 1% de DMSO et la molécule à tester à différentes concentrations allant de 0,78 à 100 IaM. Contrôle - : 3 puits ont été traités par 1% de DMSO uniquement Contrôle + : 3 puits ont été traités par 1% de DMSO et Resvératrol à 30 µM. Protocol for cytotoxicity tests by the crystal violet method: The tests were carried out on 96-well plates in triplicate and each experiment was carried out 3 times. Colorectal adenocarcinoma SW 480 cells or HepG2 hepatitis cells were cultured in RPMI medium with 10% fetal calf serum and 1% penicillin antibiotic streptomycin. After incubation for 24 h at 37 ° C., the cells were treated with a medium containing 1% DMSO and the test molecule at various concentrations ranging from 0.78 to 100 μM. Control -: 3 wells were treated with 1% DMSO only Control +: 3 wells were treated with 1% DMSO and Resveratrol at 30 μM.
Après 48 heures, le milieu a été retiré et les puits lavés par une solution saline (PBS) et le C-Violet a été ajoute. On a laissé agir 20 min puis plusieurs lavages à l'eau ont été effectués jusqu'à disparition de la coloration des eaux de lavage. Les puits ont été séchés et dans chacun d'entre eux, les cellules ont été dissoutes dans une solution de citrate avant lecture de la densité optique par un spectrophotomètre DYNEX. After 48 hours the medium was removed and the wells washed with saline (PBS) and C-Violet was added. It was allowed to act for 20 minutes and then several washings with water were carried out until the coloring of the washings disappeared. The wells were dried and in each of them, the cells were dissolved in a citrate solution before reading the optical density by a DYNEX spectrophotometer.
N° Formule Dénomination 1050 IC50 SW480 HepG2 ox Resvératrol 68 68 oN 1 4-hydroxy-4'- 14,7 26,3 méthoxystilbène Me0 0 OH 2 OMe 4'-hydroxy-3,5- 16,1 HO diméthoxystilbène OMe 3 Mes 1110 °H 4'-hydroxy- 38,2 meo OM. o me 3,3',4,5- tétraméthoxystilbèn e 4 HQ 4,4'-dihydroxy-3- 15 OH méthoxystilbène OMe G" 4-hydroxystilbène 28,6 14,7 6 Ha 4-hydroxy-4'- 21,4 33,2 vinylstilbène 7 HO 3-carbinol-4- 25,2 77,7 OMe hydroxy- H° 4'méthoxystilbène 8 Br 4-bromo-4'- 25,2 18,6 hydroxystilbène No. Formula Name 1050 IC50 SW480 HepG2 ox Resveratrol 68 68 N-1 4-hydroxy-4'-14.7 26.3 methoxystilbene MeOH OH 2 O 4'-hydroxy-3,5-16,1 HO dimethoxystilbene OMe 3 Mes 1110 ° H 4'-hydroxy-38.2 mego OM. o 3,3 ', 4,5-tetramethoxystilben e 4 HQ 4,4'-dihydroxy-3-OH methoxystilbene OMe G "4-hydroxystilbene 28.6 14.7 6 Ha 4-hydroxy-4'-21, 4 33.2 vinylstilbene 7 HO 3-carbinol-4- 25.2 77.7 OMe hydroxy-4H-methoxystilbene 8 Br 4-bromo-4'-25.2 18.6 hydroxystilbene
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