La présente invention a trait à un nouveau procédé de synthèse de dérivés de 2arylbenzofurane, ainsi qu'aux composés nouveaux obtenus et aux compositions les comprenant.
De nombreuses synthèses ont été décrites pour préparer des composés de type 2-arylbenzofurane.
Les premières synthèses ont notamment été réalisées pour pouvoir confirmer les structures de composés naturels extraits à partir de différentes plantes.
Ainsi, le 2-(m, m-dihydroxyphényl)-6-hydroxybenzofurane (ou Moracine M) a été isolé pour la première fois en 1975 par R. Rama Rao à partir du bois d'une variété de mûrier (Indian J.Chem., 13, 453 (1975), Wood phenolics of Morus Species: Part IV-Phenolics of the Heartwood of five Morus species).
La première synthèse de la Moracine M a été décrite en 1975 par Rama Rao et Coll. afin d'identifier ce substrat naturel.
Il a également été décrit, en 1987, un procédé de préparation par couplage au palladium entre un stannane dérivé d'un benzofurane et un 5-chlororesorsinoltricarbonylchromium (Clough étal. ,Tet.Letters, 28,2645-2648, 1987).
Une autre synthèse a été décrite en 1991 (Watanabe et al., Chem. Pharm. Bull., 39, 579-583,1991), par lithiation en position benzylique d'un ester phosphorique et addition sur un méthyl benzoate pour former la désoxybenzoïne correspondante. Celle-ci est ensuite cyclisée par traitement à l'acide formique au reflux ; le rendement est de 7% sur ces deux étapes.
On connaît également la cyclodégradation des 2-hydroxybenzoïnes par catalyse acide qui a été utilisée pour la synthèse du vignafurane, du 6-déméthylvignafurane et de l'isoptérofurane (Dewick et al. Phytochem. 19, 289-291, 1980).
La chalcone est préparée par aldolisation à partir de deux composés carbonylés aromatiques suivie de déshydratation. Un réarrangement en présence de trinitrate de thalium conduit à l'isoflavone correspondante qui par décarboxylation donne la désoxybenzoine qui est ensuite méthylée et hydrogénée en 6-déméthylvignafurane.
Pour ces synthèses, des réactifs sophistiqués et très toxiques sont utilisés comme par exemple des complexes d'étain, du tricarbonyl chrome, des phosphoramides ou des réactifs tels que le trinitrate de thalium.
De plus, il est nécessaire de protéger les fonctions phénols par un groupement protecteur. De nombreux précurseurs benzaldéhyde, benzophènone, alcool benzylique substitués sont disponibles comme matières premières commerciales mais uniquement avec des substituants de type groupements méthoxy. Lorsque les couplages puis la cyclisation sont réalisés, il est alors nécessaire de libérer les fonctions phénols pour accéder aux 2-arylbenzofuranes substitués par une ou plusieurs fonctions phénols. Cette déprotection nécessite des conditions expérimentales impliquant des températures élevées et des excès de réactifs, comme par exemple des halogénures de bore ou de phosphore entraînant une acidité très élevée des milieux réactionnels parfois incompatibles avec la stabilité des polyhydroxy 2-arylbenzofurane.
Lorsque l'on opère dans des conditions plus douces les réactions sont très lentes et ne permettent pas d'accéder dans un délai raisonnable au produit recherché, avec un rendement convenable.
Par exemple, pour la synthèse de la Moracine M décrite par Watanabe et al. (Chem. Pharm. Bull., 39, 579-583 (1991)), la réaction entre le trihalogénure de bore et le 2-(3,5-diméthoxy phényl) 6-hydroxy benzofurane, pendant 20 jours à température ambiante, ne permet d'obtenir le composé recherché, la Moracine M, qu'avec un rendement de 18%.
Il subsiste donc le besoin de disposer d'un procédé de préparation nouveau, permettant une obtention aisée de ces composés, avec un bon rendement et des conditions expérimentales 'douces' et industrialisables.
La présente invention a pour but de pallier les inconvénients de l'art antérieur et de proposer un tel procédé.
On a en effet constaté que les intermédiaires de synthèse utilisés lors de la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention présentent des groupements protecteurs pouvant se déplacer dans des conditions douces, par exemple ne nécessitant pas un maintien en milieu acide long, et des temps de réactions raisonnables, notamment de quelques heures.
De plus, lorsque ces groupements protecteurs sont, au moins pour une partie
nante que la déprotection de la ou des fonction(s) phénol-alkylées pouvait être réalisée avantageusement à une température faible, qui peut être comprise entre 78.C et la température ambiante, c'est-à-dire 20-30 [deg]C.
Un objet de la présente invention est un procédé de préparation de composés de type 2-arylbenzofurane, de formule (I):
dans laquelle : - m et n sont, indépendamment l'un et l'autre, des nombres entiers compris entre 0 et 3 inclus, m et n ne pouvant être simultanément égaux à 0, - Ri et R2 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou non, en C1-C10 ou un groupement -CO-R dans lequel R est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé
l'un au moins des radicaux Ri ou R2 représentant un atome d'hydrogène, dans lequel on fait réagir un chlorure de benzyle substitué de formule (II) :
The present invention relates to a new process for the synthesis of 2arylbenzofuran derivatives, as well as to the new compounds obtained and to the compositions comprising them.
Numerous syntheses have been described to prepare compounds of the 2-arylbenzofuran type.
The first syntheses were notably carried out to be able to confirm the structures of natural compounds extracted from different plants.
Thus, 2- (m, m-dihydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofurane (or Moracine M) was isolated for the first time in 1975 by R. Rama Rao from the wood of a variety of mulberry tree (Indian J. Chem ., 13, 453 (1975), Wood phenolics of Morus Species: Part IV-Phenolics of the Heartwood of five Morus species).
The first synthesis of Moracin M was described in 1975 by Rama Rao et Coll. in order to identify this natural substrate.
It was also described, in 1987, a process for preparation by palladium coupling between a stannane derived from a benzofuran and a 5-chlororesorsinoltricarbonylchromium (Clough et al., Tet.Letters, 28,2645-2648, 1987).
Another synthesis was described in 1991 (Watanabe et al., Chem. Pharm. Bull., 39, 579-583,1991), by lithiation in the benzyl position of a phosphoric ester and addition on a methyl benzoate to form the deoxybenzoin corresponding. This is then cyclized by treatment with formic acid at reflux; the yield is 7% on these two stages.
The cyclodegradation of 2-hydroxybenzoins by acid catalysis is also known, which has been used for the synthesis of vignafurane, 6-demethylvignafurane and isopterofuran (Dewick et al. Phytochem. 19, 289-291, 1980).
The chalcone is prepared by aldolization from two aromatic carbonyl compounds followed by dehydration. A rearrangement in the presence of thalium trinitrate leads to the corresponding isoflavone which by decarboxylation gives deoxybenzoine which is then methylated and hydrogenated to 6-demethylvignafurane.
For these syntheses, sophisticated and very toxic reagents are used such as, for example, tin complexes, tricarbonyl chromium, phosphoramides or reagents such as thalium trinitrate.
In addition, it is necessary to protect the phenol functions with a protective group. Many benzaldehyde, benzophenone and substituted benzyl alcohol precursors are available as commercial raw materials but only with methoxy group type substituents. When the couplings and then the cyclization are carried out, it is then necessary to release the phenol functions in order to access the 2-arylbenzofurans substituted by one or more phenol functions. This deprotection requires experimental conditions involving high temperatures and excess reagents, such as, for example, boron or phosphorus halides resulting in very high acidity of the reaction media, sometimes incompatible with the stability of the polyhydroxy 2-arylbenzofuran.
When operating under milder conditions the reactions are very slow and do not allow access within a reasonable time to the desired product, with a suitable yield.
For example, for the synthesis of Moracin M described by Watanabe et al. (Chem. Pharm. Bull., 39, 579-583 (1991)), the reaction between boron trihalide and 2- (3,5-dimethoxy phenyl) 6-hydroxy benzofuran, for 20 days at room temperature, does not provides the desired compound, Moracin M, with a yield of 18%.
There therefore remains the need for a new preparation process, which allows these compounds to be obtained easily, with good yield and “mild” and industrializable experimental conditions.
The object of the present invention is to overcome the drawbacks of the prior art and to propose such a method.
It has in fact been found that the synthesis intermediates used during the implementation of the method according to the present invention have protective groups which can move under mild conditions, for example not requiring maintenance in a long acid medium, and for long periods of time. reasonable reactions, especially a few hours.
In addition, when these protective groups are, at least in part
It should be noted that deprotection of the phenol-alkylated function (s) could advantageously be carried out at a low temperature, which may be between 78 ° C. and ambient temperature, that is to say 20-30 [deg] vs.
An object of the present invention is a process for the preparation of 2-arylbenzofuran type compounds, of formula (I):
in which: - m and n are, independently of each other, whole numbers between 0 and 3 inclusive, m and n cannot be simultaneously equal to 0, - Ri and R2 independently denote one of the other, a hydrogen atom, a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or not, in C1-C10 or a group -CO-R in which R is a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated
at least one of the radicals Ri or R2 representing a hydrogen atom, in which a substituted benzyl chloride of formula (II) is reacted:
avec un éther triméthylsilyl de cyanhydride de formule (III) :
de manière à obtenir une désoxybenzoïne de formule (IV) :
qui est cyclisée de manière à obtenir le 2-arylbenzofurane (I) recherché.
Le procédé selon la présente invention peut être illustré par le schéma réactionnel ci-après; dans ce schéma, les première et seconde étapes sont données à titre indicatif, étant donné que l'homme du métier peut préparer les composés de formule (II) et (III) selon toutes méthodes connues dans l'art antérieur.
Schéma général réactionnel Première étape :
Deuxième étape:
Troisième étape :
Le procédé selon l'invention consiste donc à préparer séparément deux précurseurs des composés recherchés, à savoir un chlorure de benzyle substitué de formule générale (II) et un éther triméthylsilyl de cyanhydrine de formule (III), et à les faire réagir de manière à obtenir une désoxybenzoïne (IV).
Cette réaction de condensation est de préférence effectuée en milieu basique.
La désoxybenzoïne est ensuite cyclisée, par exemple en présence de trichlorure de bore, afin d'obtenir le 2-arylbenzofurane substitué recherché.
De préférence, au moins un des groupements R, Ri et/ou R2 des composés de formule (Il) et/ou (III), préférentiellement au moins R et éventuellement au moins un groupement Ri et/ou R2, est un groupement isoalkyle de structure :
dans laquelle R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical
nombre total d'atomes de carbone dudit groupement isoalkyle soit inférieur ou égal à 10, de préférence inférieur ou égal à 7, notamment inférieur ou égal à 5. Préférentiellement, le groupement isoalkyle est un groupement isopropyle.
Le procédé selon l'invention est particulièrement intéressant, car il peut permettre notamment d'accéder à des produits dont les substituants sont de nature différente sur les noyaux aromatiques, ce en choisissant judicieusement les groupements Ri et/ou R2.
Par exemple, si le groupement Ri est un alkyle linéaire et R2 un groupement isoalkyle, le composé de formule générale (I) aura le groupement 2-aryle substitué par des fonctions phénols R2 = H alors que les substituants du noyau benzofurane OR1 seront des groupements éthers O-n-alkyle.
Par ailleurs, on a constaté que le groupement OR1 en position 2 de la désoxybenzoïne se déprotège très facilement, par exemple par traitement au trichlorure de bore. Cette déprotection sélective de fonction phénol en ortho assistée par un carbonyle est connue et a été utilisée dans la préparation de flavonoïdes par M. linuma et Coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 4935-4941 (1984).
Procédé général de préparation des chlorures de benzyle substitués de formule (II) Les chlorures de benzyle substitués susceptible d'être employés dans le cadre de la présente invention peuvent être préparés selon toute méthode connue de l'homme du métier.
En particulier, ils peuvent être préparés de la manière suivante, qui n'est donnée qu'à titre d'exemple de mode opératoire préféré :
On prépare un mélange d'hydroxybenzaldéhyde de formule 1 et d'halogénure R1X notamment en excès, notamment dans un solvant aprotique tel que le diméthyla- cétamide (DMF), le tétrahydrofurane ou le diméthylsulfoxyde. De préférence, on emploie le DMF.
On ajoute à ce mélange, de préférence à température ambiante, une base qui peut être minérale ou organique ; comme base minérale, on peut citer la soude, la potasse, le carbonate de potassium ou de sodium ; comme base organique, on peut employer une amine tertiaire telle qu'une trialkylamine ou le Nméthylimidazole. De préférence, on emploie le carbonate de potassium.
Le mélange réactionnel est porté à une température de l'ordre de 50-80[deg]C jusqu'à ce que la majorité du produit de départ soit transformé.
La réaction d'alkylation terminée, le milieu réactionnel peut être versé dans l'eau et le mélange obtenu extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques peuvent être décantées puis séchées, par exemple en présence de sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le benzaldéhyde substitué de formule 2 peut être purifié par cristallisation et/ou par chromatographie sur gel de silice ou encore par distillation fractionnée.
On peut ensuite préparer l'alcool benzylique correspondant, de formule 3, par réduction du benzaldéhyde substitué, de préférence préalablement solubilisé dans le tétrahydrofurane, notamment à l'aide de trihydrure de bore (BH3), de préférence en excès, et solubilisé dans le THF.
L'alcool substitué est généralement obtenu avec un très bon rendement variant suivant les substituants de 80 à 98 %.
On peut alors préparer le chlorure de benzyle substitué recherché, par exemple en traitant une solution de l'alcool substitué, notamment dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou le dichloroéthane, avec un chlorure de thionyle, de préférence en excès, en présence de pyridine.
Certains chlorures de benzyle étant instables, la réaction est de préférence conduite à basse température, de l'ordre de -15[deg]C environ.
A la fin de la réaction, le milieu réactionnel peut être lavé à l'eau jusqu'à élimination totale de la pyridine. La phase organique peut être séchée sur sulfate de sodium puis concentrée. Le chlorure brut obtenu peut être utilisé rapidement après sa préparation lorsqu'il est instable ; dans les autres cas il peut être purifié par chromatographie sur gel de silice.
mule (III) Les benzaldéhydes substitués, de formule 6, utilisées pour la préparation des composés de formule (III) peuvent être préparées de manière connue par alkylation des hydroxybenzaldéhydes correspondants, correspondants à la formule 5, à l'aide d'un halogénure d'alkyle R2X, de préférence en milieu basique, notamment en présence de carbonate de potassium.
Les conditions opératoires peuvent être identiques à celles données ci-dessus pour la même réaction.
On peut ensuite préparer les éthers triméthylsilyl de cyanhydrine de formule (III), en faisant réagir des benzaldéhydes substitués avec un cyanure de triméthylsilyle, notamment en présence de iodure de zinc, selon un mode opératoire décrit par
Ketones".
Il est également possible d'employer un cyanure de potassium en présence de chlorure de triméthylsilyle et de iodure de zinc, selon un mode opératoire décrit dans Org. Syn., 62, 196-203 (1984) "In situ cyanosilylation of carbonyl compounds".
Toutefois, pour des raisons de sécurité et de rapidité de réaction, l'emploi de cyanure de triméthylsilyle est préféré.
Procédé général de préparation des 2-arylbenzofurannes de formule (I) On peut préparer les désoxybenzoïnes, de formule (IV) , par couplage des chlorures de benzyle substitués de formule (II) avec l'anion des cyanhydrines de formule (III) préalablement formé par traitement par exemple par la diisopropylamide lithiée (LDA).
Le rendement de cette réaction va être fonction de la stabilité des chlorures de benzyle (II) utilisés. Ainsi, le chlorure de 2,4-diisopropoxybenzyle est particulièrement instable et une partie se décompose avant de pouvoir réagir ; ceci explique les rendements plus faibles lorsque l'on utilise ce chlorure.
Les désoxybenzoïnes de formule (IV) sont nouvelles et forment un objet de la présente invention. Elles peuvent être représentées par la formule suivante :
dans laquelle - m et n sont, indépendamment l'un et l'autre, des nombres entiers compris entre 0 et 3 inclus, m et n ne pouvant être simultanément égaux à 0, - R, Ri et R2 désignent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydro-
groupement -CO-R dans lequel R est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou non, en C1-C10, l'un au moins des radicaux R1 ou R2 représentant un atome d'hydrogène.
De préférence, au moins un des groupements R, R1 et/ou R2 , préférentiellement au moins R et éventuellement au moins un groupement R1 et/ou R2, est un groupement isoalkyle de structure :
dans laquelle R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical
nombre total d'atomes de carbone dudit groupement isoalkyle soit inférieur ou égal à 10, de préférence inférieur ou égal à 7, notamment inférieur ou égal à 5. Préférentiellement, le groupement isoalkyle est un groupement isopropyle.
Ces composés peuvent être purifiés par chromatographie sur gel de silice, et se présentent généralement sous forme d'huiles très visqueuses de couleur jaune clair.
On peut ensuite préparer les composés recherchés de formule (I):
dans laquelle : - m et n sont, indépendamment l'un et l'autre, des nombres entiers compris entre 0 et 3 inclus, m et n ne pouvant être simultanément égaux à 0, - Ri et R2 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un
ment -CO-R dans lequel R est un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé
l'un au moins des radicaux Ri ou R2 représentant un atome d'hydrogène, à partir des désoxybenzoïnes (IV), par exemple par réaction avec un excès de trichlorure de bore.
De préférence, au moins un des groupements Ri et/ou R2 est un groupement isoalkvle de structure :
dans laquelle R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical
nombre total d'atomes de carbone dudit groupement isoalkyle soit inférieur ou égal à 10, de préférence inférieur ou égal à 7, notamment inférieur ou égal à 5. Préférentiellement, le groupement isoalkyle est un groupement isopropyle.
Pour préparer ces composés, on peut refroidir la solution de désoxybenzoïne dans le dichlorométhane à une température de l'ordre de -78[deg]C et ajouter, sous agita- tion, une solution de trichlorure de bore (1 M) dans l'heptane. On peut ensuite laisser le milieu réactionnel revenir à température ambiante.
On peut alors laisser le milieu réactionnel deux heures à température ambiante (20-25[deg]C), puis le refroidir à -10[deg]C et y ajouter une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. La phase organique peut être séparée et la phase aqueuse extraite trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques peuvent être rassemblées puis lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et enfin concentrées.
Les composés (I) peuvent être purifiés par chromatographie sur gel de silice. Ils se présentent généralement sous la forme de solides incolores dont les points de fusion sont compris entre 165[deg] et 260[deg]C.
Le tableau A ci-après donne à titre indicatif les constituants de départ pour la formation de certaines désoxybenzoïnes de formule (IV), avec le rendement des réactions.
Le tableau B ci-après donne à titre indicatif les 2-arylbenzofuranes substitués (I) susceptibles d'être obtenus à partir des désoxybenzoïnes, avec le rendement de la réaction.
Les composés de formule (I) forment également un objet de la présente invention.
On a par ailleurs constaté qu'ils pouvaient être employés avantageusement dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, comprenant donc un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau y compris le cuir chevelu, les muqueuses, les ongles, les cheveux, les cils, les sourcils et/ou les yeux.
Ces compositions forment également un objet de la présente invention.
La quantité de dérivés utilisable dans le cadre de l'invention dépend bien évidemment de l'effet recherché et peut aller par exemple de 0,001% à 10% en poids, de préférence de 0,005% à 5% en poids, notamment de 0,01 à 2% en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition peut alors comprendre tous les constituants usuellement employés dans l'application envisagée.
On peut notamment citer l'eau, les solvants, les huiles d'origine minérale, animale et/ou végétale, les cires, les pigments, les charges, les tensioactifs, les actifs cosmétiques ou pharmaceutiques, les filtres UV, les polymères.
Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite).
Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-20, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle.
Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes.
Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et pharmaceutique; elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique.
L'invention est illustrée plus en détail dans les exemples suivants.
Exemples 1 à 9 : préparation de chlorures de benzyle substitués de formule (III) Ces chlorures sont préparés en trois étapes : - alkylation des benzaldéhydes hydroxylés (exemples 1 à 3) - réduction des fonctions aldéhydes en alcool correspondant (exemples 4 à 6) - préparation des chlorures (II) à partir de ces alcools (exemples 7 à 9) Exemple 1 : préparation du 2,4-diisopropoxybenzaldéhyde A 10 g de 2,4-dihydroxybenzaldéhyde en solution dans 80 ml de DMF, on ajoute à température ambiante 31 ml de bromure d'isopropyle (4,5 eq.) puis 33 g de carbonate de potassium (3,3 eq.). Le mélange agité est chauffé pendant 6 h à 80[deg]C. Ensuite, à température ambiante sont ajoutés 150 ml d'eau. Le mélange est alors extrait trois fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle.Les phases organiques sont ensuite rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé.
On obtient le produit brut sous forme d'une huile de couleur orange purifiée par distillation fractionnée (145[deg]C sous 2 mm de mercure).
On obtient 14,8 g de 2,4-diisopropoxybenzaldéhyde, soit un rendement de 93%.
130,3 (Cortho), 119,6 (Cquat), 107,0 (Cméta), 101,3 (Cméta'), 71,1 (CCH-iPr), 70,4 (CcHiPr), 22,1 (CCH3-iPr).
- Spectre IR (cm-') : 2979, 2935, 2853, 2764, 1738, 1678, 1595, 1572, 1496, 1433. L'analyse correspond à la structure attendue.
Le 2-isopropoxybenzaldéhyde est préparé selon la même procédure qu'à l'exemple 1, à partir de 4 g de 2-hydroxybenzaldéhyde en 4 h à 80[deg]C.
Une huile orange foncée est purifiée par distillation fractionnée (100[deg]C sous 2 mm Hg).
On obtient 4,4 g de 2-isopropoxybenzaldéhyde, soit un rendement de 82%.
- Rf : 0,55 (hexane : acétate d'éthyle 7 : 3). - Spectre RMN Fil (dans CDC13) : 10,49 (s, 1 Haldé), 7,82 (dd, 1 Harom, J = 8 Hz, J = 1,8 Hz), 7,51 (td, 1 Harom. J = 8 Hz, J = 1,8 Hz), 6,95 (m, 2 Harom), 4,68 (sept, 2 HCHiPr. J = 6,2 Hz), 1,40 (d, 12 HcH3-iPr, J = 6,2 Hz).
On met en solution 5 g d'acide 2,5-dihydroxyphénylbenzoïque, 22,4 g de carbonate de potassium (5 eq.) et 21 ml de bromure d'isopropyle (6,9 eq.) dans 50 ml de DMF. On chauffe à reflux pendant 48 h, on laisse refroidir à température ambiante, puis on ajoute 100 ml d'eau pour dissoudre le carbonate. On extrait la phase aqueuse par 3x20 ml d'acétate d'éthyle et on sèche les phases organiques réunies sur MgS04, puis on filtre et on évapore.
On ajoute 100 ml de soude saturée et 100 ml de THF et on chauffe 12 h à reflux. On acidifie la solution à 0[deg]C jusqu'à pH=1 par une solution de HCI 2M. On extrait à l'acétate d'éthyle (4x50 ml). On sèche sur MgS04, filtre et évapore.
On distille pour obtenir 6,18 g d'une huile incolore, soit un rendement sur deux étapes de 86%.
- Rf : 0,20 (hexane : acétate d'éthyle 7: 3). - Température d'ébullition : 110[deg]C sous 2 mm Hg.
Hz), 1,44 (d, 12HcH3-iPr, J = 6,1 Hz), 1,32 (d, 12HcH3-iPr, J = 6,1 Hz).
L'analyse correspond à la structure attendue.
Exemple 4 : préparation de l'alcool 2,4-diisopropoxvbenzylique On ajoute 25 ml de BH3 (1 M dans THF) à 5 g de 2,4-diisopropoxybenzaldéhyde en solution dans 180 ml de THF à -78[deg]C. On laisse la température remonter à 0.C, on maintient 3 h à cette température puis trente minutes à température ambiante. On refroidit le mélange réactionnel à -20[deg]C avant de quencher doucement par 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On laisse agiter une douzaine d'heures à température ambiante. On extrait par 3x20 ml d'acétate d'éthyle, on sèche sur MgS04, on concentre. Un solide blanc peut se former si tous les sels de bore n'ont pas été dissous dans la phase aqueuse. Pour les éliminer, on filtre sur célite en lavant à l'hexane.
On obtient 4,95 g d'une huile incolore, soit un rendement de 98,5%.
- Rf : 0,57 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). - Spectre RMN H (dans CDC13) : 7,10 (d, 1 Hortho, J = 7,9 Hz), 6,44 (sfd, 1 Hméta, J
L'analyse correspond à la structure attendue.
Exemple 5 : préparation de l'alcool 2-isopropoxvbenzvlique L'alcool 2-isopropoxybenzylique est préparé selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4, à partir de 2 g de 2-isopropoxybenzaldéhyde.
On obtient une huile incolore qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane : acétate d'éthyle 8 : 2).
Au final, on obtient 2 g d'une huile incolore, soit un rendement de 99,5%.
- Rf : 0,35 (hexane : acétate d'éthyle 7 : 3). - Spectre RMN H (dans CDC13) : 7,25 (m, 2 Harem), 6,91 (t, 2 Harom), 4,65 (m, 3
- Spectre IR (cm-1) : 3268, 2976, 2932, 1893, 1601, 1588, 1488, 1454, 1383, 1372, 1234.
L'analvse corresoond à la structure attendue.
L'alcool 2,5-diisopropoxybenzylique est préparé selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4, à partir de 2 g d'acide 2,5-diisopropoxybenzoïque. On obtient 7,7 g d'une huile incolore qui est filtrée sur colonne de silice (éluant hexane : acétate d'éthyle 7:3).
Au final, on obtient 6,06 g d'huile incolore, soit un rendement de 81%.
- Rf : 0,39 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). - Spectre RMN H (dans CDC13) : 6,80 (m, 3 Harom), 4,62 (d, 2 HBenz, J = 6,4 Hz), 4,65 (m, 2 HCH-iPr), 1,36 (m, 12 HCH3-iPr). - Spectre I R (cm-1): 3413, 2975, 2932, 2871, 1729, 1609, 1588, 1491.
L'analyse correspond à la structure attendue.
Exemple 7 : préparation du chlorure de 2,4-diisopropoxvbenzyle On ajoute 3 ml de pyridine (2 éq) à 4,25 g d'alcool 2,4-diisopropoxybenzylique en solution dans 120 ml de dichloro-éthane, à -15[deg]C, puis on ajoute 2,75 ml de chlorure de thionyle (2 éq). Après deux heures à -15[deg]C, on ajoute 30 ml de carbonate de potassium à 10%, pour neutraliser à pH 8. On extrait par 3x10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur MgS04,et on évapore.
On obtient une huile que l'on remet en solution dans du THF afin d'éviter la dégradation du substrat.
- Rf : 0,73 (hexane : acétate d'éthyle 1 :1). - Spectre RMN H (dans CDC13) : 7,20 (d, 1 Hortho, J=8,8 Hz), 6,43 (m, 2 Hméta), 4,61 (s, 2 benz), 4,54 (m, 2 HCH-iPr), 1,36 (d, 6 HCH3-iPr, J=2,1 Hz), 1,33 (d, 6 HCH3-iPr, J = 2,1 Hz). - Spectre RMN C (dans CDC13) : 159,6 (CC-OiPr), 131,5 (Cortho), 119,2 (Cquat), 106,3 (Cméta), 102,4 (Cméta'), 70,6 (CCH-iPr), 70,0 (CcH-iPr), 42,2 (Cbenz), 22,2 (CcH3ipr), 22,0 (CcH3-iPr). - Spectre IR (cm-') : 2977, 2934, 1738, 1607, 1583, 1503.
L'analyse correspond à la structure attendue.
Exemple 8 : préparation du chlorure de 2-isopropoxvbenzvle On ajoute 1,75 ml de chlorure de thionyle (2 éq.) à 2 g d'alcool 2isopropoxybenzylique en solution dans 25 ml de dichlorométhane, à -15[deg]C. On laisse remonter la température à l'ambiante. Après trois heures à 25[deg]C, on ajoute 20 ml de carbonate de potassium à 10 %, pour neutraliser à pH 8. On sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse par 3x10 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies à la saumure. On sèche sur MgS04, on évapore.
On obtient une huile claire qui est filtrée sur colonne de silice (éluant : hexane : acétate d'éthyle 19 : 1).
Au final, on obtient 2,15 g d'une huile incolore, soit un rendement de 90%.
- Rf : 0,55 (hexane : acétate d'éthyle 9:1) ou 0,45 (hexane :acétate d'éthyle 19:1). - Spectre RMN H (dans CDCI3) : 7,4 (m, 1 Harom), 6,91 (t, 2 Harom, J = 9 Hz), 4,66 (s, 2 Hbenz), 4,64 (sept, 1 HCH-iPr, J = 6,2 Hz), 1,36 (d, 6 HCH3-iPr, J = 6,2 Hz). - Spectre RMN C13 (dans CDC13) : 155,9 (Cortho), 130,7 (Cpara), 129,9 (Cméta'), 126,9
- Spectre I R (cm-1): 2978, 2932, 1734, 1601, 1490, 1457, 1384, 1373. L'analyse correspond à la structure attendue.
Le chlorure de 2,5-diisopropoxybenzyle est préparé selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 8, à partir de 6 g d'alcool de 2,5-diisopropoxybenzyle.
On obtient 6,5 g d'une huile fluide incolore, soit un rendement de 97%.
- Rf : 0,52 (hexane : acétate d'éthyle 9 : 1). - Spectre RMN H (dans CDC13) : 6,95 (m, 1 Harem), 6,81 (m, 2 Harom), 4,62 (s, 2 HBenz), 4,45 (m, 2 HCH-iPr, J=6,0 Hz), 1,34 (d,6 HCH3-iPr, J=6,0 Hz), 1,31 (d, 6 HCH3-iPr, J=6,0 Hz).
118,5 (Cortho'). 117,5 (Cquat), 115,4 (Cpara), 71,6 (CcH-iPr), 70,9 (CCH-iPr), 41,7 (Cbenz.), 22,3 (CcH3-iPr), 22,2 (CCH3-iPr). - Spectre I R (cm-1): 2976, 2933, 1736, 1609, 1586, 1495.
L'analyse correspond à la structure attendue.
Exemples 10 à 13 de préparation des cyanhydrine de formule (III) Elles sont préparées en deux étapes : - préparation du benzaldéhyde substitué par des groupements isopropoxyles, et - réaction sur ces aldéhydes du cyanhure de triméthylsilyle.
with a trimethylsilyl ether of cyanohydride of formula (III):
so as to obtain a deoxybenzoin of formula (IV):
which is cyclized so as to obtain the desired 2-arylbenzofuran (I).
The process according to the present invention can be illustrated by the reaction scheme below; in this scheme, the first and second steps are given by way of indication, given that a person skilled in the art can prepare the compounds of formula (II) and (III) according to any methods known in the prior art.
General reaction scheme First step:
Second step:
Third step :
The process according to the invention therefore consists in separately preparing two precursors of the desired compounds, namely a substituted benzyl chloride of general formula (II) and a trimethylsilyl ether of cyanohydrin of formula (III), and in making them react so as to obtain a deoxybenzoin (IV).
This condensation reaction is preferably carried out in basic medium.
The deoxybenzoin is then cyclized, for example in the presence of boron trichloride, in order to obtain the desired substituted 2-arylbenzofuran.
Preferably, at least one of the groups R, Ri and / or R2 of the compounds of formula (II) and / or (III), preferably at least R and optionally at least one group Ri and / or R2, is an isoalkyl group of structure:
in which R 'and R "represent, independently of each other, a radical
total number of carbon atoms of said isoalkyl group is less than or equal to 10, preferably less than or equal to 7, in particular less than or equal to 5. Preferably, the isoalkyl group is an isopropyl group.
The method according to the invention is particularly advantageous, since it can in particular allow access to products whose substituents are of different nature on the aromatic rings, this by judiciously choosing the groups Ri and / or R2.
For example, if the group Ri is a linear alkyl and R2 an isoalkyl group, the compound of general formula (I) will have the group 2-aryl substituted by phenol functions R2 = H while the substituents of the benzofuran nucleus OR1 will be groups On-alkyl ethers.
Furthermore, it was found that the group OR1 in position 2 of the deoxybenzoin deprotects very easily, for example by treatment with boron trichloride. This selective deprotection of phenol function in ortho assisted by a carbonyl is known and has been used in the preparation of flavonoids by M. linuma et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 4935-4941 (1984).
General process for the preparation of substituted benzyl chlorides of formula (II) The substituted benzyl chlorides capable of being used in the context of the present invention can be prepared according to any method known to those skilled in the art.
In particular, they can be prepared in the following manner, which is given only as an example of a preferred procedure:
A mixture of hydroxybenzaldehyde of formula 1 and of halide R1X, in particular in excess, is prepared, especially in an aprotic solvent such as dimethylacetamide (DMF), tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide. Preferably, DMF is used.
A base which may be mineral or organic is added to this mixture, preferably at room temperature; as mineral base, there may be mentioned soda, potash, potassium or sodium carbonate; as an organic base, a tertiary amine such as a trialkylamine or N-methylimidazole can be used. Preferably, potassium carbonate is used.
The reaction mixture is brought to a temperature of the order of 50-80 [deg] C until the majority of the starting material is transformed.
Once the alkylation reaction has ended, the reaction medium can be poured into water and the mixture obtained extracted with ethyl acetate. The organic phases can be decanted and then dried, for example in the presence of magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the substituted benzaldehyde of formula 2 can be purified by crystallization and / or by chromatography on silica gel or also by fractional distillation.
The corresponding benzyl alcohol, of formula 3, can then be prepared by reduction of the substituted benzaldehyde, preferably dissolved beforehand in tetrahydrofuran, in particular using boron trihydride (BH3), preferably in excess, and dissolved in THF.
The substituted alcohol is generally obtained with a very good yield varying according to the substituents from 80 to 98%.
The desired substituted benzyl chloride can then be prepared, for example by treating a solution of the substituted alcohol, in particular in a chlorinated solvent such as methylene chloride or dichloroethane, with a thionyl chloride, preferably in excess, presence of pyridine.
Certain benzyl chlorides being unstable, the reaction is preferably carried out at low temperature, of the order of approximately -15 [deg] C.
At the end of the reaction, the reaction medium can be washed with water until complete elimination of the pyridine. The organic phase can be dried over sodium sulfate and then concentrated. The crude chloride obtained can be used quickly after its preparation when it is unstable; in the other cases it can be purified by chromatography on silica gel.
mule (III) The substituted benzaldehydes, of formula 6, used for the preparation of the compounds of formula (III) can be prepared in known manner by alkylation of the corresponding hydroxybenzaldehydes, corresponding to formula 5, using a halide d 'R2X alkyl, preferably in basic medium, especially in the presence of potassium carbonate.
The operating conditions can be identical to those given above for the same reaction.
The trimethylsilyl cyanhydrin ethers of formula (III) can then be prepared, by reacting substituted benzaldehydes with a trimethylsilyl cyanide, in particular in the presence of zinc iodide, according to a procedure described by
Ketones. "
It is also possible to use a potassium cyanide in the presence of trimethylsilyl chloride and zinc iodide, according to a procedure described in Org. Syn., 62, 196-203 (1984) "In situ cyanosilylation of carbonyl compounds".
However, for reasons of safety and rapid reaction, the use of trimethylsilyl cyanide is preferred.
General process for the preparation of 2-arylbenzofurans of formula (I) The deoxybenzoins of formula (IV) can be prepared by coupling the substituted benzyl chlorides of formula (II) with the anion of cyanhydrins of formula (III) previously formed by treatment for example with lithiated diisopropylamide (LDA).
The yield of this reaction will depend on the stability of the benzyl (II) chlorides used. Thus, 2,4-diisopropoxybenzyl chloride is particularly unstable and a part decomposes before it can react; this explains the lower yields when using this chloride.
The deoxybenzoins of formula (IV) are new and form an object of the present invention. They can be represented by the following formula:
in which - m and n are, independently of each other, whole numbers between 0 and 3 inclusive, m and n cannot be simultaneously equal to 0, - R, Ri and R2 denote, independently of each others, a hydro atom
group -CO-R in which R is a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or not, in C1-C10, at least one of the radicals R1 or R2 representing a hydrogen atom.
Preferably, at least one of the groups R, R1 and / or R2, preferably at least R and optionally at least one group R1 and / or R2, is an isoalkyl group of structure:
in which R 'and R "represent, independently of each other, a radical
total number of carbon atoms of said isoalkyl group is less than or equal to 10, preferably less than or equal to 7, in particular less than or equal to 5. Preferably, the isoalkyl group is an isopropyl group.
These compounds can be purified by chromatography on silica gel, and are generally in the form of very viscous oils of light yellow color.
We can then prepare the desired compounds of formula (I):
in which: - m and n are, independently of each other, whole numbers between 0 and 3 inclusive, m and n cannot be simultaneously equal to 0, - Ri and R2 independently denote one of the other, a hydrogen atom, a
ment -CO-R in which R is a saturated linear or branched hydrocarbon radical
at least one of the radicals Ri or R2 representing a hydrogen atom, starting from the deoxybenzoins (IV), for example by reaction with an excess of boron trichloride.
Preferably, at least one of the groups Ri and / or R2 is an isoalkyl group of structure:
in which R 'and R "represent, independently of each other, a radical
total number of carbon atoms of said isoalkyl group is less than or equal to 10, preferably less than or equal to 7, in particular less than or equal to 5. Preferably, the isoalkyl group is an isopropyl group.
To prepare these compounds, the solution of deoxybenzoin in dichloromethane can be cooled to a temperature of the order of -78 [deg] C and a solution of boron trichloride (1 M) in the mixture is stirred. heptane. The reaction medium can then be allowed to return to ambient temperature.
The reaction medium can then be left for two hours at room temperature (20-25 [deg] C), then cool to -10 [deg] C and add an aqueous solution of ammonium chloride. The organic phase can be separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate. The organic phases can be combined and then washed with water, dried over magnesium sulfate and finally concentrated.
The compounds (I) can be purified by chromatography on silica gel. They are generally in the form of colorless solids whose melting points are between 165 [deg] and 260 [deg] C.
Table A below gives by way of indication the starting constituents for the formation of certain deoxybenzoins of formula (IV), with the yield of the reactions.
Table B below gives by way of indication the substituted 2-arylbenzofurans (I) capable of being obtained from deoxybenzoins, with the yield of the reaction.
The compounds of formula (I) also form an object of the present invention.
It has also been found that they could be used advantageously in cosmetic or pharmaceutical compositions, therefore comprising a physiologically acceptable medium, that is to say compatible with the skin including the scalp, mucous membranes, nails, hair, eyelashes, eyebrows and / or eyes.
These compositions also form an object of the present invention.
The amount of derivatives which can be used in the context of the invention obviously depends on the desired effect and can range, for example, from 0.001% to 10% by weight, preferably from 0.005% to 5% by weight, in particular from 0.01 at 2% by weight, relative to the total weight of the composition.
The composition can then comprise all the constituents usually used in the envisaged application.
Mention may in particular be made of water, solvents, oils of mineral, animal and / or vegetable origin, waxes, pigments, fillers, surfactants, cosmetic or pharmaceutical active agents, UV filters, polymers.
As oils which can be used in the invention, mention may be made of mineral oils (petroleum jelly oil), oils of vegetable origin (avocado oil, soybean oil), oils of animal origin (lanolin), synthesis (perhydrosqualene), silicone oils (cyclomethicone) and fluorinated oils (perfluoropolyethers). Fatty alcohols (cetyl alcohol), fatty acids, waxes (carnauba wax, ozokerite) can also be used as fat.
As emulsifiers and coemulsifiers which can be used in the invention, there may be mentioned, for example, fatty acid esters of polyethylene glycol such as PEG-20 stearate, and fatty acid and glycerin esters such as glyceryl stearate .
As hydrophilic gelling agents, mention may be made in particular of carboxyvinyl polymers (carbomers), acrylic copolymers such as acrylate / alkyl acrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, cite modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids, hydrophobic silica and polyethylenes.
This composition can be in all dosage forms normally used in the cosmetic and pharmaceutical fields; it can in particular be in the form of an optionally gelled aqueous solution, of a dispersion of the optionally biphasic lotion type, of an emulsion obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or vice versa (E / H), or of a triple emulsion (W / O / W or O / W / O) or of a vesicular dispersion of ionic and / or nonionic type.
The invention is illustrated in more detail in the following examples.
Examples 1 to 9: preparation of substituted benzyl chlorides of formula (III) These chlorides are prepared in three stages: - alkylation of the hydroxylated benzaldehydes (examples 1 to 3) - reduction of the aldehyde functions to the corresponding alcohol (examples 4 to 6) - preparation of chlorides (II) from these alcohols (examples 7 to 9) Example 1: preparation of 2,4-diisopropoxybenzaldehyde To 10 g of 2,4-dihydroxybenzaldehyde in solution in 80 ml of DMF, added at room temperature 31 ml of isopropyl bromide (4.5 eq.) then 33 g of potassium carbonate (3.3 eq.). The stirred mixture is heated for 6 h at 80 [deg] C. Then, at room temperature, 150 ml of water are added. The mixture is then extracted three times with 150 ml of ethyl acetate. The organic phases are then combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated.
The crude product is obtained in the form of an orange-colored oil purified by fractional distillation (145 [deg] C under 2 mm of mercury).
14.8 g of 2,4-diisopropoxybenzaldehyde are obtained, ie a yield of 93%.
130.3 (Cortho), 119.6 (Cquat), 107.0 (Cmeta), 101.3 (Cmeta '), 71.1 (CCH-iPr), 70.4 (CcHiPr), 22.1 (CCH3 -iPr).
- IR spectrum (cm- '): 2979, 2935, 2853, 2764, 1738, 1678, 1595, 1572, 1496, 1433. The analysis corresponds to the expected structure.
The 2-isopropoxybenzaldehyde is prepared according to the same procedure as in Example 1, from 4 g of 2-hydroxybenzaldehyde in 4 h at 80 [deg] C.
A dark orange oil is purified by fractional distillation (100 [deg] C under 2 mm Hg).
4.4 g of 2-isopropoxybenzaldehyde are obtained, ie a yield of 82%.
- Rf: 0.55 (hexane: ethyl acetate 7: 3). - Wire NMR spectrum (in CDC13): 10.49 (s, 1 Haldé), 7.82 (dd, 1 Harom, J = 8 Hz, J = 1.8 Hz), 7.51 (td, 1 Harom. J = 8 Hz, J = 1.8 Hz), 6.95 (m, 2 Harom), 4.68 (sept, 2 HCHiPr. J = 6.2 Hz), 1.40 (d, 12 HcH3-iPr , J = 6.2 Hz).
5 g of 2,5-dihydroxyphenylbenzoic acid, 22.4 g of potassium carbonate (5 eq.) And 21 ml of isopropyl bromide (6.9 eq.) Are dissolved in 50 ml of DMF. The mixture is refluxed for 48 h, allowed to cool to room temperature, then 100 ml of water are added to dissolve the carbonate. The aqueous phase is extracted with 3 × 20 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are dried over MgSO 4, then filtered and evaporated.
100 ml of saturated sodium hydroxide and 100 ml of THF are added and the mixture is heated for 12 hours at reflux. The solution is acidified at 0 [deg] C to pH = 1 with a 2M HCl solution. Extraction is carried out with ethyl acetate (4x50 ml). It is dried over MgS04, filtered and evaporated.
Distillation is carried out to obtain 6.18 g of a colorless oil, ie a two-step yield of 86%.
- Rf: 0.20 (hexane: ethyl acetate 7: 3). - Boiling temperature: 110 [deg] C under 2 mm Hg.
Hz), 1.44 (d, 12HcH3-iPr, J = 6.1 Hz), 1.32 (d, 12HcH3-iPr, J = 6.1 Hz).
The analysis corresponds to the expected structure.
Example 4: Preparation of 2,4-diisopropoxvbenzyl alcohol 25 ml of BH3 (1 M in THF) are added to 5 g of 2,4-diisopropoxybenzaldehyde dissolved in 180 ml of THF at -78 [deg] C. The temperature is allowed to rise to 0.C, it is maintained for 3 hours at this temperature and then thirty minutes at room temperature. The reaction mixture is cooled to -20 [deg] C before quencher gently with 20 ml of a saturated solution of ammonium chloride. The mixture is left to stir for a dozen hours at room temperature. Extracted with 3 × 20 ml of ethyl acetate, dried over MgSO 4, concentrated. A white solid can form if all of the boron salts have not been dissolved in the aqueous phase. To eliminate them, filter on celite while washing with hexane.
4.95 g of a colorless oil are obtained, ie a yield of 98.5%.
- Rf: 0.57 (hexane: ethyl acetate 1: 1). - H NMR spectrum (in CDC13): 7.10 (d, 1 Hortho, J = 7.9 Hz), 6.44 (sfd, 1 Hmeta, J
The analysis corresponds to the expected structure.
Example 5: Preparation of 2-isopropoxvbenzyl alcohol The 2-isopropoxybenzyl alcohol is prepared according to the same procedure as that described in Example 4, from 2 g of 2-isopropoxybenzaldehyde.
A colorless oil is obtained which is purified by chromatography on a silica column (eluent: hexane: ethyl acetate 8: 2).
In the end, 2 g of a colorless oil are obtained, ie a yield of 99.5%.
- Rf: 0.35 (hexane: ethyl acetate 7: 3). - H NMR spectrum (in CDC13): 7.25 (m, 2 Harem), 6.91 (t, 2 Harom), 4.65 (m, 3
- IR spectrum (cm-1): 3268, 2976, 2932, 1893, 1601, 1588, 1488, 1454, 1383, 1372, 1234.
The analysis corresponds to the expected structure.
2,5-diisopropoxybenzylic alcohol is prepared according to the same procedure as that described in Example 4, from 2 g of 2,5-diisopropoxybenzoic acid. 7.7 g of a colorless oil are obtained which is filtered on a silica column (eluent hexane: ethyl acetate 7: 3).
In the end, 6.06 g of colorless oil is obtained, ie a yield of 81%.
- Rf: 0.39 (hexane: ethyl acetate 1: 1). - H NMR spectrum (in CDC13): 6.80 (m, 3 Harom), 4.62 (d, 2 HBenz, J = 6.4 Hz), 4.65 (m, 2 HCH-iPr), 1, 36 (m, 12 HCH3-iPr). - IR spectrum (cm-1): 3413, 2975, 2932, 2871, 1729, 1609, 1588, 1491.
The analysis corresponds to the expected structure.
Example 7: Preparation of 2,4-diisopropoxvbenzyle chloride 3 ml of pyridine (2 eq) are added to 4.25 g of 2,4-diisopropoxybenzyl alcohol dissolved in 120 ml of dichloroethane, at -15 [deg ] C, then 2.75 ml of thionyl chloride (2 eq) are added. After two hours at -15 [deg] C, 30 ml of 10% potassium carbonate are added to neutralize at pH 8. Extraction is carried out with 3 × 10 ml of ethyl acetate. It is dried over MgS04 and evaporated.
An oil is obtained which is dissolved in THF in order to avoid degradation of the substrate.
- Rf: 0.73 (hexane: ethyl acetate 1: 1). - H NMR spectrum (in CDC13): 7.20 (d, 1 Hortho, J = 8.8 Hz), 6.43 (m, 2 Hmeta), 4.61 (s, 2 benz), 4.54 ( m, 2 HCH-iPr), 1.36 (d, 6 HCH3-iPr, J = 2.1 Hz), 1.33 (d, 6 HCH3-iPr, J = 2.1 Hz). - C NMR spectrum (in CDC13): 159.6 (CC-OiPr), 131.5 (Cortho), 119.2 (Cquat), 106.3 (Cmeta), 102.4 (Cmeta '), 70.6 (CCH-iPr), 70.0 (CcH-iPr), 42.2 (Cbenz), 22.2 (CcH3ipr), 22.0 (CcH3-iPr). - IR spectrum (cm- '): 2977, 2934, 1738, 1607, 1583, 1503.
The analysis corresponds to the expected structure.
Example 8: Preparation of 2-isopropoxvbenzvle chloride 1.75 ml of thionyl chloride (2 eq.) Are added to 2 g of 2isopropoxybenzyl alcohol dissolved in 25 ml of dichloromethane, at -15 [deg] C. The temperature is allowed to rise to ambient. After three hours at 25 [deg] C, 20 ml of 10% potassium carbonate are added to neutralize to pH 8. The organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with 3 × 10 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine. It is dried over MgS04 and evaporated.
A clear oil is obtained which is filtered on a silica column (eluent: hexane: ethyl acetate 19: 1).
In the end, 2.15 g of a colorless oil are obtained, ie a yield of 90%.
- Rf: 0.55 (hexane: ethyl acetate 9: 1) or 0.45 (hexane: ethyl acetate 19: 1). - H NMR spectrum (in CDCI3): 7.4 (m, 1 Harom), 6.91 (t, 2 Harom, J = 9 Hz), 4.66 (s, 2 Hbenz), 4.64 (seven, 1 HCH-iPr, J = 6.2 Hz), 1.36 (d, 6 HCH3-iPr, J = 6.2 Hz). - C13 NMR spectrum (in CDC13): 155.9 (Cortho), 130.7 (Cpara), 129.9 (Cmeta '), 126.9
- IR spectrum (cm-1): 2978, 2932, 1734, 1601, 1490, 1457, 1384, 1373. The analysis corresponds to the expected structure.
2,5-diisopropoxybenzyl chloride is prepared according to the same procedure as in Example 8, from 6 g of 2,5-diisopropoxybenzyl alcohol.
6.5 g of a colorless fluid oil are obtained, ie a yield of 97%.
- Rf: 0.52 (hexane: ethyl acetate 9: 1). - H NMR spectrum (in CDC13): 6.95 (m, 1 Harem), 6.81 (m, 2 Harom), 4.62 (s, 2 HBenz), 4.45 (m, 2 HCH-iPr, J = 6.0 Hz), 1.34 (d, 6 HCH3-iPr, J = 6.0 Hz), 1.31 (d, 6 HCH3-iPr, J = 6.0 Hz).
118.5 (Cortho '). 117.5 (Cquat), 115.4 (Cpara), 71.6 (CcH-iPr), 70.9 (CCH-iPr), 41.7 (Cbenz.), 22.3 (CcH3-iPr), 22 , 2 (CCH3-iPr). - IR spectrum (cm-1): 2976, 2933, 1736, 1609, 1586, 1495.
The analysis corresponds to the expected structure.
Examples 10 to 13 for the preparation of cyanohydrins of formula (III) They are prepared in two stages: - preparation of benzaldehyde substituted by isopropoxyl groups, and - reaction on these aldehydes of trimethylsilyl cyanide.
On ajoute 3,1 ml de bromure d'isopropyle (4,5 eq.) à 1 g de 3,5dihydroxybenzaldéhyde en solution dans 10 ml de DMF, puis on ajoute 3,3 g de carbonate de potassium (3,3 eq.) à température ambiante. On chauffe pendant 21/2 heures à 55[deg]C, puis on ramène à température ambiante, on ajoute 15 ml d'eau, on lave la phase aqueuse par 3x15 ml d'acétate d'éthyle, on sèche sur MgS04, filtre et évapore les solvants.
On obtient une huile rouge sombre qui est ensuite purifiée par chromatographie sur colonne de silice (hexane : acétate d'éthyle 9:1) pour donner 1,5 g d'huile jaune pâle, soit un rendement de 96%.
- Rf : 0,67 (hexane : acétate d'éthyle 1 :1). - Spectre RMN H (dans CDCI3) : 9,77 (s, 1 Haldé), 6,85 (d, 2 Hortho, J=2,5 Hz), 6,56 (t, 1 Hpara, J=2,5 Hz), 4,49 (sept., 2 HCH-iPr, J = 6 Hz), 1,25 (d, 12 HCH3-iPr, J= 6 Hz). - Spectre RMN C (dans CDC13) : 192,1 (Caidé), 159,6 (Cméta), 138,4 (Cquat), 118,6
L'analyse correspond à la structure attendue.
Exemple 11 : préparation du 4-isopropoxybenzaldéhyde On prépare le 4-isopropoxybenzaldéhyde selon la même procédure que l'exemple 10, à partir de 2 g de 4-hydroxybenzaldéhyde.
On obtient 2,2 g d'une huile jaune pâle, soit un rendement de 82%.
- Rf : 0,71 (hexane : acétate d'éthyle 1 :1).
Hz).
- Spectre RMN C (dans CDC13) : 190,2 (Caldé), 162,9 (C(C-OiPr) ), 131,7 (Cortho), 129,4 (Cquat), 115,4 (Cméta), 70,0 (C(CH(CH3)2) ), 21,6 (C(CH3)).
Exemple 12 : préparation de l'éther de triméthylsilyle de la cvanhvdrine du 3,5diisopropoxvbenzaldéhvde On ajoute à 2 g de 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde en solution dans 30 ml de dichlorométhane, à température ambiante, 86 mg de Znl2 (0,03 éq) et 1,48 ml de triméthylsilyle cyanure (1,2 éq). On agite 5 heures à température ambiante puis on traite par 20 ml de carbonate de sodium saturé. On extrait par 3x15 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 20 ml de bisulfite de sodium à 10% (pour réduire l'iode), on sèche sur MgS04 et on évapore. On obtient 2,89 g d'huile orangée qui sont distillés (145[deg]C sous 2 mm Hg). On obtient 2,7 g d'une huile soit un rendement de 93%.
- Rf : 0,32 (hexane : acétate d'éthyle 9 : 1). - Spectre RMN H (dans CDC13) : 6,56 (d, 2 Hortho, J = 2,1 Hz), 6,42 (t, 1 Hpara, J = 2,1 Hz), 5,38 (s, 1 Hbenz), 4,58 (sept., 2 HCH-iPr, J = 6,1 Hz), 1,34 (d, 12 HcH3-iPr, J = 6,1 Hz), 0,21 (s, 9 HSiMe3). - Spectre RMN C (dans CDC13) : 159,6 (Cméta), 138,4 (Cquat), 119,2 (Ccyan), 106,0 (Cortho), 104,4 (Cpara), 70,2 (CCH-iPr), 63,7 (Cbenz), 22,1 (CCH3-iPr), -0,1 (CSiMe3). - Spectre I R (cm-1): 2978, 2936, 1594, 1455.
L'analyse correspond à la structure attendue.
Exemple 13: préparation de l'éther de triméthylsilyle de la cyanhydrine du 4isopropoxvbenzaldéhvde Ce composé est préparé selon la même procédure que l'éther de triméthylsilyle de la cyanhydrine du 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde, à partir de 6,9 g de 4- isopropoxybenzaldéhyde pour donner après distillation fractionnée (132[deg]C sous 2 mm Hg) une huile incolore qui devient rapidement légèrement jaune.
On obtient 8,35 g d'huile soit un rendement de 76%.
- Rf : 0,66 (hexane : acétate d'éthyle 7 : 3). - Spectre RMN H (dans CDCI3) : 7,13 (AB, 4 Harom, JAB = 8,9 Hz), 5,42 (s, 1 Hbenz), 4,57 (sept., 1 HcH-iPr, J = 6,0 Hz), 1,34 (d, 6 HCH3-iPr, J = 6,0 Hz), 0,21 (s, 9 HSiMe3). - Spectre RMN C (dans CDC13) : 158,8 (Cpara), 128,4 (Cortho), 122,0 (Cquat), 119,5 (Ccyan), 116,8 (Cméta), 116,1 (Cméta), 70,1 (CcH(iPr)), 63,5 (Cbenz), 22,0 (CcH3(iPr)), - 0,1 (CsiMe3). - Spectre IR (cm-1): 2978, 2896, 1740, 1610, 1583, 1509.
L'analyse correspond à la structure attendue.
Exemples 14 à 19 de préparation des desoxybenzoïne de formule (IV)
acétophénone On ajoute 0,52 ml de diisopropylamine (1,1 eq) à 32 ml de THF à -40[deg]C, puis 2,6 ml de butyllithium 1,45 M dans de l'hexane (1,1 eq). Après 45 minutes à cette température, on ajoute 1,24 g de l'éther de triméthylsilyle de la cyanhydrine du 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde en solution dans 20 ml de THF. On laisse réagir et on remonte la température à -20[deg]C sur une heure. On canule alors une solution de chlorure de 2,4-diisopropoxybenzyle (1 g soit 1,1 eq en solution dans 20 ml de THF). On laisse remonter la température à l'ambiante. Après une heure à 25[deg]C, on ajoute 30 ml d'une solution saturée de NH4CI. On extrait par 3x30 ml d'éther, on sèche sur MgS04 et on évapore.
On remet 2,14 g d'une huile orangée en solution dans 75 ml de THF, on ajoute 3,75 ml de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF-1,1 eq). Après 2 h à température ambiante, on ajoute 30 ml d'une solution saturée de NH4CI. On extrait par 3x30 ml d'acétate d'éthyle, on sèche sur MgS04, et on concentre. On obtient 2,2 g d'une huile sombre qui sont purifiés par chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane : acétate d'éthyle 9 : 1).
Au final, on obtient 400 mg d'huile soit un rendement de 27,3%.
- Rf : 0,35 (hexane : acétate d'éthyle 9 : 1). - Spectre RMN H (dans CDC13) : 7,14 (d, 2 Hortho, J = 2,4 Hz), 7,04 (d, 1 Hortho-. J = 8,8 Hz), 6,58 (t, 1 Hpara, J = 2,4 Hz), 6,43 (sfd, 1 Hméta", J = 2,4 Hz), 6,40 (dfd, 1 Hméta', J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 4,55 (sept, 4 HCH-iPr, J = 6,1 Hz), 4,09 (s, 2 Hbenz),
- Spectre RMN C (dans CDC13) : 198,5 (Cco), 159,0 (Cméta+ - Cpara'), 156,2 (Cortho"), 139,0 (Cquat), 131,2 (Cortho'), 116,9 (Cquat'), 108,4 (Cpara), 108,0 (Cortho), 106,3 (Cmé-
(CcH3-iPr).
- Spectre IR (cm-1) : 2976, 2933, 2207, 2020, 1738, 1680, 1586, 1503, 1440. L'analyse correspond à la structure attendue.
parée selon la même procédure que l'exemple 14, à partir de 1,76 g d'éther de triméthylsilyle de la cyanhydrine du 4-isopropoxybenzaldéhyde et de 1,46 mg de chlorure de 2,4-diisopropoxybenzyle.
On obtient 967 mg d'huile visqueuse un peu jaune, soit un rendement de 41%.
- Rf : 0,53 (hexane : acétate d'éthyle 7 : 3). - Spectre RMN H (dans CDC13) : 7,44 (AB, 4 Harom, J = 8,85 Hz), 7,07 (d, 1 Hortho', J = 8,85 Hz), 6,41 (m, 2 Harem'), 4,63 (sept, 1 HCH-iPr, J = 6 Hz), 4,50 (sept, 2 HCH-iPr, J
- Spectre RMN C (dans CDCI3) : 197,5 (Cco), 161,8 (Cpara), 158,1 (Cpara'), 156,1 (Cortho"), 131,3 (Cortho'), 130,9 (Cortho), 129,8 (Cquat), 117,3 (Cquar), 114,9 (Cméta),
même procédure que l'exemple 14, à partir de 1,2 g d'éther de triméthylsilyle de la cyanhydrine du 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde et de 800 mg de chlorure de 2isopropoxybenzyle.
On obtient 610 mg d'huile visqueuse un peu jaune, soit un rendement de 65%.
- Rf : 0,61 (hexane : acétate d'éthyle 7 : 3). - Spectre RMN H (dans CDCI3) : 7,16 (m, 4 Harom), 6,88 (t, 2 Harom, J = 7,5 Hz), 6,59 (t, 1 Harom, J = 2,5 Hz), 4,55 (m, 3 HCH-iPr), 4,18 (s, 2 Hbenz), 1,32 (d, 12 HCH3-iPr, J = 6, Hz), 1,26 (d, 6 HCH3-iPr, J = 5,8 Hz). - Spectre RMN C (dans CDCI3) : 198,2 (Cco), 159,1 (Cméta), 155,3 (Cortho"), 139,0
108,4 (Cpara), 108,1 (Cortho), 70,2 (CCH-iPr), 70,1 (CCH-iPr), 40,3 (Cbenz), 22,1 (CCH3-iPr).
- Spectre I R (cm-1): 2976, 2931, 2220, 1681, 1588, 1491, 1440.
L'analyse correspond à la structure attendue.
phénone On prépare l'alpha-(o-isopropoxyphényl)-p-isopropoxyacétophénone selon la même procédure qu'à l'exemple 14, à partir de 900 mg d'éther de triméthylsilyle de la cyanhydrine du 4-isopropoxybenzaldéhyde et de 815 mg de chlorure de 2isopropoxybenzyle.
On obtient 750 mg d'une huile visqueuse un peu jaune soit un rendement de 70%.
- Rf : 0,51 (hexane : acétate d'éthyle 7 : 3). - Spectre RMN H (dans CDCI3) : 7,44 (AB, 4 Harom, J = 9,1 Hz), 7,2 (m, 2 Harom), 6,88 (m, 2 Harom), 4,64 (sept, 1 HCH-iPr, J = 6 Hz), 4,55 (sept, 1 HCH-iPr, J = 6 Hz), 4,18 (s, 2 Hbenz), 1,35 (d, 6 HCH3-iPr, J = 6 Hz), 1,25 (d, 6 HCH3-iPr, J = 6 Hz). - Spectre RMN C (dans CDC13) : 197,3 (Cco), 161,8 (Cpara), 155,3 (Cortho"), 131,2
115,7 (Cméta), 112,8 (Cméta"), 70,1 (CcH-iPr), 70,0 (CCH-iPr), 39,7 (Cbenz), 22,2 (CCH3iPr), 22,1 (CcH3-iPr).
- Spectre I R (cm-1): 2977, 2933, 2235, 1903, 1672, 1597, 1571, 1507, 1490. L'analyse correspond à la structure attendue.
la même procédure qu'à l'exemple 14, à partir de 1,76 g d'éther de triméthylsilyle de la cyanhydrine du 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde et de 1,46 g de chlorure de 2,5-diisopropoxybenzyle.
On obtient 968 mg d'huile visqueuse un peu jaune soit un rendement de 41 %.
- Rf : 0,53 (hexane : acétate d'éthyle 7 : 3). - Spectre RMN H (dans CDCI3) : 7,12 (d, 2 Hortho, J = 2,1 Hz), 6,75 (m, 3 Harom'), 6,58 (t, 1 Hpara, J = 2,1 Hz), 4,56 (sept, 2 HCH-iPr, J = 6 Hz), 4,41 (m, 2 HCH-iPr), 4,15 (s, 2 Hbenz), 1,30 (m, 24 HCH3-iPr).
149,4 (Cortho"/Cméta), 138,9 (Cquat), 126,1 (Cméta'), 119,1 (Cquat'), 115,7 (Cpara'), 114,7 (Cméta"), 108,7 (Cpara), 108,1 (Cortho), 70,9 (CCH-iPr), 70,2 (CcH-iPr), 40,3 (Cbenz), 22,2 (CcH3-iPr).
- Spectre I R (cm-1) : 2976, 2933, 2871, 1734, 1680, 1588, 1496, 1440.
L'analyse correspond à la structure attendue.
acétophénone On prépare l'alpha-(o,m'-isopropoxyphényl)-p-isopropoxyacétophénone selon la même procédure qu'à l'exemple 14, à partir de 6,4 g d'éther de triméthylsilyle de la cyanhydrine du 4-isopropoxybenzaldéhyde et de 6,5 g de chlorure de 2,5diisopropoxybenzyle.
On obtient 7,44 g d'huile visqueuse un peu jaune soit un rendement de 83%.
- Rf : 0,18 (hexane : acétate d'éthyle 9 : 1). - Spectre RMN H (dans CDCI3) : 7,45 (AB, 4 Harom, J = 8,85 Hz), 6,75 (m, 3 Harom'),
(d, 6 HCH3-iPr, J = 6 Hz), 1,26 (t, 12 HCH3-iPr, J = 6 Hz).
(CcH-iPr), 39,8 (Cbenz), 22,1 (CcH3-iPr). - Spectre I R (cm-1): 2976, 2933, 2881, 1724, 1672, 1598, 1571,1495. L'analyse correspond à la structure attendue.
Exemples 20 à 25 de préparation des 2-arylbenzofurane de formule (I)
dans 65 ml de dichlorométhane à -78[deg]C. On laisse remonter la température à l'ambiante. Après 2 heures, on quenche à -10[deg]C par 20 ml d'une solution saturée de NH4CI. On sépare la phase organique, lave la phase aqueuse par 3x30 ml d'acétate d'éthyle, lave les phases organiques réunies à la saumure, sèche sur MgS04, et concentre. On obtient 290 mg d'un solide brun qui sont purifiés par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther : hexane 8 : 2).
On obtient 110 mg d'un solide soit un rendement de 52%.
- Rf : 0,45 (éther). - Point de fusion : 257-259[deg]C. - Spectre RMN H (dans acétone deutérée) : 8,53 (bs, 1 Hphénol), 8,43 (bs, 2 Hphénois), 7,41 (d, 1 H4, J = 8,5 Hz), 7,04 (sfd, 1 H2, J = 1 Hz), 6,99 (sfd, 1 H7, J = 2,1 Hz), 6,86 (d, 2 H10, J = 2,1 Hz), 6,82 (dd, 1 H5, J = 8,5 Hz, J = 2,1 Hz), 6,37 (t, 1 H12, J = 2,1 Hz).
155,1 (C6), 132,9 (Ce), 122,1 (C3), 121,5 (C4), 112,7 (C5), 103,3 (C10), 103,1 (Cl2), 101,8(C2),97,9(C7). - Spectre IR (cm-') : 3519 (fin), 3259 (large), 2973, 2962, 1698, 1611, 1578. L'analyse correspond à la structure attendue.
On prépare le 2-(p-hydroxyphényl)-6-hydroxybenzofurane selon la même procédure qu'à l'exemple 20, à partir de 306 mg d'alpha-(p-isopropoxyphényl)-o,pdiisopropoxyacétophénone.
On obtient 120 mg de composé, soit un rendement de 64%.
- Rf : 0,27 (hexane : éther 2 : 8). - Point de fusion : 212-215[deg]C.
nol), 7,71 (AB(1ere partie), 2 Harom, JAB = 8,8 Hz), 7,38 (d, 1 Harom, J = 8 Hz), 6,95 (m, 4 Harom), 6,79 (dd, 1 H5, J = 8,5 Hz, J = 2,1 Hz). - Spectre RMN C (dans acétone deutérée) : 158,6 (C12); 156,5 (Ce/ C8/ C2), 156,2 (Ce/ Ce/ C2), 155,9 (Ce/ C8/ C2), 126,8 (C10), 123,4 (Ci), 123,0 (C9), 121,6 (C4), 116,6 (C5), 113,0 (C11), 100,0 (C3), 98,4 (C7). - Spectre IR (cm-1): 3473, 3381, 2952, 2923, 2852, 1894, 1723, 1612, 1596, 1504, 1487, 1448, 1432.
L'analyse correspond à la structure attendue.
On prépare le 2-(m,m-dihydroxyphényl)-benzofurane selon la même procédure qu'à l'exemple 20, à partir de 550 mg d'alpha-(o-isopropoxyphényl)-m,mdiisopropoxyacétophénone.
On obtient 309 mg de solide soit un rendement de 92%.
- Rf : 0,13 (hexane : éther 2 : 8). - Point de fusion : 167-171 [deg]C. - Spectre RMN H (dans acétone deutérée) : 8,49 (bs, 2 Hphénois), 7,60 (m, 2 Harom),
J=2,1 Hz).
- Spectre RMN C (dans acétone deutérée) : 159,9 (C11), 159,8 (Ce), 156,9 (C2),
104,3 (Cio), 104,2 (Ci2), 102,4 (C3).
- Spectre I R (cm-1): 3390, 3284, 2955, 2924, 2856, 1900, 1725, 1684, 1627, 1598, 1570, 1506, 1478, 1446.
L'analyse correspond à la structure attendue.
On prépare le 2-(p-hydroxyphényl)-benzofurane selon la même procédure qu'à l'exemple 20, à partir de 420 mg d'alpha-(o-isopropoxyphényl)-pisopropoxyacétophénone.
On obtient 120 mg de composé soit un rendement de 43%.
- Rf : 0,17 (hexane : éther 2 : 8). - Point de fusion : 182-185[deg]C. - Spectre RMN H (dans acétone deutérée) : 8,75 (bs, 1 Hphénol), 7,55 (m, 2 Harom), 7,38 (AB, 4 Harom, JAB = 8,8 Hz), 7,24 (m, 2 Harom), 7,09 (d, 1 H3, J = 0,6 Hz). - Spectre RMN C (dans acétone deutérée) : 159,1 (C12), 159,0 (Ce), 157,3 (C2),
116,7 (C7), 111,6 (Ci 1), 101,1 (C3).
- Spectre I R (cm-1): 3400, 3113, 3040, 2971, 2952, 2925, 1941, 1900, 1737, 1610, 1600, 1574, 1503, 1472, 1452, 1431.
L'analyse correspond à la structure attendue.
On prépare le 2-(m,m-dihydroxyphényl)-5-hydroxybenzofurane selon la même procédure qu'à l'exemple 20, à partir de 883 mg d'alpha-(o,m'-
On obtient 347 mg de solide, soit un rendement de 70%.
- Rf : 0,17 (hexane : éther 2 : 8). - Point de fusion : 225-232[deg]C. - Spectre RMN H (dans acétone deutérée) : 8,46 (bs, 2 Hphénol), 8,15 (bs, 1 Hphénol), 7,35 (d, 1 H7, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 1 H3, J=1 Hz), 7,01 (d, 1 H4, J=2,5 Hz), 6,89 (d, 2 H10, J=2,1 Hz), 6,82 (dd, 1 H6, J=8,8 Hz, J=2,5 Hz), 6,40 (t, 1 H12, J=2,1 Hz). - Spectre RMN C (dans acétone deutérée) : 159,9 (C11), 157,4 (C5/ C8/ C2),
- Spectre I R (cm-1): 3263, 1630, 1600, 1575, 1485, 1454. L'analyse correspond à la structure attendue.
On prépare le 2-(p-hydroxyphényl)-5-hydroxybenzofurane selon la même procédure qu'à l'exemple 20, à partir de 6 g d'alpha-(o,m'-diisopropoxyphényl)-pisopropoxyacétophénone.
On obtient 2,27 g de solide, soit un rendement de 62%.
- Rf : 0,19 (hexane : éther 2 : 8). - Point de fusion : 204-210[deg]C. - Spectre RMN H (dans acétone deutérée) : 8,72 (bs, 1 Hphénol), 8,11 (bs, 1 Hphé-
arom), 6,78 (dd, 1 H6, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz).
- Spectre IR (cm-1): 3433, 3335, 1614, 1599, 1591, 1574, 1513, 1456, 1435. L'analyse correspond à la structure attendue.
3.1 ml of isopropyl bromide (4.5 eq.) Is added to 1 g of 3.5 dihydroxybenzaldehyde in solution in 10 ml of DMF, then 3.3 g of potassium carbonate (3.3 eq. ) at room temperature. It is heated for 21/2 hours at 55 [deg] C, then it is brought back to room temperature, 15 ml of water are added, the aqueous phase is washed with 3 × 15 ml of ethyl acetate, dried over MgSO 4, filter and evaporates the solvents.
A dark red oil is obtained which is then purified by chromatography on a silica column (hexane: ethyl acetate 9: 1) to give 1.5 g of pale yellow oil, ie a yield of 96%.
- Rf: 0.67 (hexane: ethyl acetate 1: 1). - H NMR spectrum (in CDCI3): 9.77 (s, 1 Haldé), 6.85 (d, 2 Hortho, J = 2.5 Hz), 6.56 (t, 1 Hpara, J = 2.5 Hz), 4.49 (Sept, 2 HCH-iPr, J = 6 Hz), 1.25 (d, 12 HCH3-iPr, J = 6 Hz). - C NMR spectrum (in CDC13): 192.1 (Caid), 159.6 (Cmeta), 138.4 (Cquat), 118.6
The analysis corresponds to the expected structure.
Example 11: Preparation of 4-isopropoxybenzaldehyde 4-Isopropoxybenzaldehyde is prepared according to the same procedure as Example 10, starting from 2 g of 4-hydroxybenzaldehyde.
2.2 g of a pale yellow oil are obtained, ie a yield of 82%.
- Rf: 0.71 (hexane: ethyl acetate 1: 1).
Hz).
- C NMR spectrum (in CDC13): 190.2 (Calde), 162.9 (C (C-OiPr)), 131.7 (Cortho), 129.4 (Cquat), 115.4 (Cmeta), 70 , 0 (C (CH (CH3) 2)), 21.6 (C (CH3)).
EXAMPLE 12 Preparation of the Trimethylsilyl Ether of the Cvanhvdrine of 3,5diisopropoxvbenzaldehyde Add to 2 g of 3,5-diisopropoxybenzaldehyde in solution in 30 ml of dichloromethane, at room temperature, 86 mg of Znl2 (0.03 eq) and 1.48 ml of trimethylsilyl cyanide (1.2 eq). The mixture is stirred for 5 hours at room temperature and then treated with 20 ml of saturated sodium carbonate. Extracted with 3 × 15 ml of ethyl acetate, washed with 20 ml of 10% sodium bisulfite (to reduce iodine), dried over MgSO 4 and evaporated. 2.89 g of orange oil are obtained which are distilled (145 [deg] C under 2 mm Hg). 2.7 g of an oil are obtained, ie a yield of 93%.
- Rf: 0.32 (hexane: ethyl acetate 9: 1). - H NMR spectrum (in CDC13): 6.56 (d, 2 Hortho, J = 2.1 Hz), 6.42 (t, 1 Hpara, J = 2.1 Hz), 5.38 (s, 1 Hbenz), 4.58 (Sept, 2 HCH-iPr, J = 6.1 Hz), 1.34 (d, 12 HcH3-iPr, J = 6.1 Hz), 0.21 (s, 9 HSiMe3 ). - C NMR spectrum (in CDC13): 159.6 (Cmeta), 138.4 (Cquat), 119.2 (Ccyan), 106.0 (Cortho), 104.4 (Cpara), 70.2 (CCH- iPr), 63.7 (Cbenz), 22.1 (CCH3-iPr), -0.1 (CSiMe3). - IR spectrum (cm-1): 2978, 2936, 1594, 1455.
The analysis corresponds to the expected structure.
Example 13 Preparation of Trimethylsilyl Ether of 4isopropoxvbenzaldehyde Cyanhydrin This compound is prepared according to the same procedure as trimethylsilyl ether of 3,5-diisopropoxybenzaldehyde cyanhydrin, from 6.9 g of 4-isopropoxybenzaldehyde to give after fractional distillation (132 [deg] C under 2 mm Hg) a colorless oil which quickly becomes slightly yellow.
8.35 g of oil are obtained, ie a yield of 76%.
- Rf: 0.66 (hexane: ethyl acetate 7: 3). - H NMR spectrum (in CDCI3): 7.13 (AB, 4 Harom, JAB = 8.9 Hz), 5.42 (s, 1 Hbenz), 4.57 (Sept, 1 HcH-iPr, J = 6.0 Hz), 1.34 (d, 6 HCH3-iPr, J = 6.0 Hz), 0.21 (s, 9 HSiMe3). - C NMR spectrum (in CDC13): 158.8 (Cpara), 128.4 (Cortho), 122.0 (Cquat), 119.5 (Ccyan), 116.8 (Cmeta), 116.1 (Cmeta) , 70.1 (CcH (iPr)), 63.5 (Cbenz), 22.0 (CcH3 (iPr)), - 0.1 (CsiMe3). - IR spectrum (cm-1): 2978, 2896, 1740, 1610, 1583, 1509.
The analysis corresponds to the expected structure.
Examples 14 to 19 for the preparation of desoxybenzoin of formula (IV)
acetophenone 0.52 ml of diisopropylamine (1.1 eq) is added to 32 ml of THF at -40 [deg] C, then 2.6 ml of 1.45 M butyllithium in hexane (1.1 eq) . After 45 minutes at this temperature, 1.24 g of the trimethylsilyl ether of the cyanhydrin of 3,5-diisopropoxybenzaldehyde in solution in 20 ml of THF are added. It is left to react and the temperature is raised to -20 [deg] C over one hour. A solution of 2,4-diisopropoxybenzyl chloride (1 g or 1.1 eq in solution in 20 ml of THF) is then cannulated. The temperature is allowed to rise to ambient. After one hour at 25 [deg] C, 30 ml of a saturated NH4Cl solution are added. Extracted with 3 × 30 ml of ether, dried over MgSO 4 and evaporated.
2.14 g of an orange oil is dissolved in 75 ml of THF, 3.75 ml of tetrabutylammonium fluoride (TBAF-1.1 eq) are added. After 2 h at room temperature, 30 ml of a saturated NH4Cl solution are added. Extracted with 3 × 30 ml of ethyl acetate, dried over MgSO4, and concentrated. 2.2 g of a dark oil are obtained which are purified by chromatography on a silica column (eluent: hexane: ethyl acetate 9: 1).
In the end, 400 mg of oil is obtained, ie a yield of 27.3%.
- Rf: 0.35 (hexane: ethyl acetate 9: 1). - H NMR spectrum (in CDC13): 7.14 (d, 2 Hortho, J = 2.4 Hz), 7.04 (d, 1 Hortho-. J = 8.8 Hz), 6.58 (t, 1 Hpara, J = 2.4 Hz), 6.43 (sfd, 1 H meta ", J = 2.4 Hz), 6.40 (dfd, 1 H meta ', J = 8.8 Hz, J = 2, 4 Hz), 4.55 (sept, 4 HCH-iPr, J = 6.1 Hz), 4.09 (s, 2 Hbenz),
- C NMR spectrum (in CDC13): 198.5 (Cco), 159.0 (Cmeta + - Cpara '), 156.2 (Cortho "), 139.0 (Cquat), 131.2 (Cortho'), 116 , 9 (Cquat '), 108.4 (Cpara), 108.0 (Cortho), 106.3 (Cme-
(CCH 3-iPr).
- IR spectrum (cm-1): 2976, 2933, 2207, 2020, 1738, 1680, 1586, 1503, 1440. The analysis corresponds to the expected structure.
adorned according to the same procedure as Example 14, from 1.76 g of trimethylsilyl ether of cyanhydrin of 4-isopropoxybenzaldehyde and 1.46 mg of 2,4-diisopropoxybenzyl chloride.
967 mg of a slightly yellow viscous oil are obtained, ie a yield of 41%.
- Rf: 0.53 (hexane: ethyl acetate 7: 3). - H NMR spectrum (in CDC13): 7.44 (AB, 4 Harom, J = 8.85 Hz), 7.07 (d, 1 Hortho ', J = 8.85 Hz), 6.41 (m, 2 Harem '), 4.63 (seven, 1 HCH-iPr, J = 6 Hz), 4.50 (seven, 2 HCH-iPr, J
- C NMR spectrum (in CDCI3): 197.5 (Cco), 161.8 (Cpara), 158.1 (Cpara '), 156.1 (Cortho "), 131.3 (Cortho'), 130.9 (Cortho), 129.8 (Cquat), 117.3 (Cquar), 114.9 (Cmeta),
same procedure as in Example 14, starting with 1.2 g of trimethylsilyl ether of 3,5-diisopropoxybenzaldehyde cyanhydrin and 800 mg of 2isopropoxybenzyl chloride.
610 mg of a slightly yellow viscous oil are obtained, ie a yield of 65%.
- Rf: 0.61 (hexane: ethyl acetate 7: 3). - H NMR spectrum (in CDCI3): 7.16 (m, 4 Harom), 6.88 (t, 2 Harom, J = 7.5 Hz), 6.59 (t, 1 Harom, J = 2.5 Hz), 4.55 (m, 3 HCH-iPr), 4.18 (s, 2 Hbenz), 1.32 (d, 12 HCH3-iPr, J = 6, Hz), 1.26 (d, 6 HCH3-iPr, J = 5.8 Hz). - C NMR spectrum (in CDCI3): 198.2 (Cco), 159.1 (Cmeta), 155.3 (Cortho "), 139.0
108.4 (Cpara), 108.1 (Cortho), 70.2 (CCH-iPr), 70.1 (CCH-iPr), 40.3 (Cbenz), 22.1 (CCH3-iPr).
- IR spectrum (cm-1): 2976, 2931, 2220, 1681, 1588, 1491, 1440.
The analysis corresponds to the expected structure.
phenone The alpha- (o-isopropoxyphenyl) -p-isopropoxyacetophenone is prepared according to the same procedure as in Example 14, from 900 mg of trimethylsilyl ether of cyanhydrin from 4-isopropoxybenzaldehyde and from 815 mg of 2isopropoxybenzyl chloride.
750 mg of a slightly yellow viscous oil are obtained, ie a yield of 70%.
- Rf: 0.51 (hexane: ethyl acetate 7: 3). - NMR spectrum H (in CDCI3): 7.44 (AB, 4 Harom, J = 9.1 Hz), 7.2 (m, 2 Harom), 6.88 (m, 2 Harom), 4.64 ( sept, 1 HCH-iPr, J = 6 Hz), 4.55 (sept, 1 HCH-iPr, J = 6 Hz), 4.18 (s, 2 Hbenz), 1.35 (d, 6 HCH3-iPr , J = 6 Hz), 1.25 (d, 6 HCH3-iPr, J = 6 Hz). - C NMR spectrum (in CDC13): 197.3 (Cco), 161.8 (Cpara), 155.3 (Cortho "), 131.2
115.7 (Cmeta), 112.8 (Cmeta "), 70.1 (CcH-iPr), 70.0 (CCH-iPr), 39.7 (Cbenz), 22.2 (CCH3iPr), 22.1 (CCH 3-iPr).
- IR spectrum (cm-1): 2977, 2933, 2235, 1903, 1672, 1597, 1571, 1507, 1490. The analysis corresponds to the expected structure.
the same procedure as in Example 14, starting with 1.76 g of trimethylsilyl ether of 3,5-diisopropoxybenzaldehyde cyanohydrin and 1.46 g of 2,5-diisopropoxybenzyl chloride.
968 mg of a slightly yellow viscous oil are obtained, ie a yield of 41%.
- Rf: 0.53 (hexane: ethyl acetate 7: 3). - H NMR spectrum (in CDCI3): 7.12 (d, 2 Hortho, J = 2.1 Hz), 6.75 (m, 3 Harom '), 6.58 (t, 1 Hpara, J = 2, 1 Hz), 4.56 (Sept, 2 HCH-iPr, J = 6 Hz), 4.41 (m, 2 HCH-iPr), 4.15 (s, 2 Hbenz), 1.30 (m, 24 HCH3-iPr).
149.4 (Cortho "/ Cmeta), 138.9 (Cquat), 126.1 (Cmeta '), 119.1 (Cquat'), 115.7 (Cpara '), 114.7 (Cmeta"), 108 , 7 (Cpara), 108.1 (Cortho), 70.9 (CCH-iPr), 70.2 (CcH-iPr), 40.3 (Cbenz), 22.2 (CcH3-iPr).
- IR spectrum (cm-1): 2976, 2933, 2871, 1734, 1680, 1588, 1496, 1440.
The analysis corresponds to the expected structure.
acetophenone The alpha- (o, m'-isopropoxyphenyl) -p-isopropoxyacetophenone is prepared according to the same procedure as in Example 14, from 6.4 g of trimethylsilyl ether of cyanhydrin of 4-isopropoxybenzaldehyde and 6.5 g of 2.5 diisopropoxybenzyl chloride.
7.44 g of a slightly yellow viscous oil are obtained, ie a yield of 83%.
- Rf: 0.18 (hexane: ethyl acetate 9: 1). - H NMR spectrum (in CDCI3): 7.45 (AB, 4 Harom, J = 8.85 Hz), 6.75 (m, 3 Harom '),
(d, 6 HCH3-iPr, J = 6 Hz), 1.26 (t, 12 HCH3-iPr, J = 6 Hz).
(CcH-iPr), 39.8 (Cbenz), 22.1 (CcH3-iPr). - IR spectrum (cm-1): 2976, 2933, 2881, 1724, 1672, 1598, 1571,1495. The analysis corresponds to the expected structure.
Examples 20 to 25 for the preparation of 2-arylbenzofurans of formula (I)
in 65 ml of dichloromethane at -78 [deg] C. The temperature is allowed to rise to ambient. After 2 hours, quenche at -10 [deg] C with 20 ml of a saturated NH4Cl solution. The organic phase is separated, the aqueous phase is washed with 3 × 30 ml of ethyl acetate, the combined organic phases are washed with brine, dried over MgSO4, and concentrated. 290 mg of a brown solid are obtained which are purified by chromatography on a silica column (eluent: ether: hexane 8: 2).
110 mg of a solid are obtained, ie a yield of 52%.
- Rf: 0.45 (ether). - Melting point: 257-259 [deg] C. - H NMR spectrum (in deuterated acetone): 8.53 (bs, 1 Hphenol), 8.43 (bs, 2 Hphenens), 7.41 (d, 1 H4, J = 8.5 Hz), 7.04 (sfd, 1 H2, J = 1 Hz), 6.99 (sfd, 1 H7, J = 2.1 Hz), 6.86 (d, 2 H10, J = 2.1 Hz), 6.82 ( dd, 1 H5, J = 8.5 Hz, J = 2.1 Hz), 6.37 (t, 1 H12, J = 2.1 Hz).
155.1 (C6), 132.9 (Ce), 122.1 (C3), 121.5 (C4), 112.7 (C5), 103.3 (C10), 103.1 (Cl2), 101 , 8 (C2), 97.9 (C7). - IR spectrum (cm- '): 3519 (end), 3259 (wide), 2973, 2962, 1698, 1611, 1578. The analysis corresponds to the expected structure.
2- (p-hydroxyphenyl) -6-hydroxybenzofuran is prepared according to the same procedure as in Example 20, starting from 306 mg of alpha- (p-isopropoxyphenyl) -o, pdiisopropoxyacetophenone.
120 mg of compound are obtained, ie a yield of 64%.
- Rf: 0.27 (hexane: ether 2: 8). - Melting point: 212-215 [deg] C.
nol), 7.71 (AB (1st part), 2 Harom, JAB = 8.8 Hz), 7.38 (d, 1 Harom, J = 8 Hz), 6.95 (m, 4 Harom), 6 , 79 (dd, 1 H5, J = 8.5 Hz, J = 2.1 Hz). - C NMR spectrum (in deuterated acetone): 158.6 (C12); 156.5 (Ce / C8 / C2), 156.2 (Ce / Ce / C2), 155.9 (Ce / C8 / C2), 126.8 (C10), 123.4 (Ci), 123.0 (C9), 121.6 (C4), 116.6 (C5), 113.0 (C11), 100.0 (C3), 98.4 (C7). - IR spectrum (cm-1): 3473, 3381, 2952, 2923, 2852, 1894, 1723, 1612, 1596, 1504, 1487, 1448, 1432.
The analysis corresponds to the expected structure.
2- (m, m-dihydroxyphenyl) -benzofuran is prepared according to the same procedure as in Example 20, starting from 550 mg of alpha- (o-isopropoxyphenyl) -m, mdiisopropoxyacetophenone.
309 mg of solid are obtained, ie a yield of 92%.
- Rf: 0.13 (hexane: ether 2: 8). - Melting point: 167-171 [deg] C. - H NMR spectrum (in deuterated acetone): 8.49 (bs, 2 Hphenois), 7.60 (m, 2 Harom),
J = 2.1 Hz).
- C NMR spectrum (in deuterated acetone): 159.9 (C11), 159.8 (Ce), 156.9 (C2),
104.3 (Cio), 104.2 (Ci2), 102.4 (C3).
- IR spectrum (cm-1): 3390, 3284, 2955, 2924, 2856, 1900, 1725, 1684, 1627, 1598, 1570, 1506, 1478, 1446.
The analysis corresponds to the expected structure.
2- (p-hydroxyphenyl) -benzofuran is prepared according to the same procedure as in Example 20, from 420 mg of alpha- (o-isopropoxyphenyl) -pisopropoxyacetophenone.
120 mg of compound are obtained, ie a yield of 43%.
- Rf: 0.17 (hexane: ether 2: 8). - Melting point: 182-185 [deg] C. - H NMR spectrum (in deuterated acetone): 8.75 (bs, 1 Hphenol), 7.55 (m, 2 Harom), 7.38 (AB, 4 Harom, JAB = 8.8 Hz), 7.24 (m, 2 Harom), 7.09 (d, 1 H3, J = 0.6 Hz). - C NMR spectrum (in deuterated acetone): 159.1 (C12), 159.0 (Ce), 157.3 (C2),
116.7 (C7), 111.6 (Ci 1), 101.1 (C3).
- IR spectrum (cm-1): 3400, 3113, 3040, 2971, 2952, 2925, 1941, 1900, 1737, 1610, 1600, 1574, 1503, 1472, 1452, 1431.
The analysis corresponds to the expected structure.
2- (m, m-dihydroxyphenyl) -5-hydroxybenzofuran is prepared according to the same procedure as in Example 20, starting from 883 mg of alpha- (o, m'-
347 mg of solid are obtained, ie a yield of 70%.
- Rf: 0.17 (hexane: ether 2: 8). - Melting point: 225-232 [deg] C. - H NMR spectrum (in deuterated acetone): 8.46 (bs, 2 Hphenol), 8.15 (bs, 1 Hphenol), 7.35 (d, 1 H7, J = 8.8 Hz), 7.03 (d, 1 H3, J = 1 Hz), 7.01 (d, 1 H4, J = 2.5 Hz), 6.89 (d, 2 H10, J = 2.1 Hz), 6.82 ( dd, 1 H6, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz), 6.40 (t, 1 H12, J = 2.1 Hz). - C NMR spectrum (in deuterated acetone): 159.9 (C11), 157.4 (C5 / C8 / C2),
- IR spectrum (cm-1): 3263, 1630, 1600, 1575, 1485, 1454. The analysis corresponds to the expected structure.
2- (p-hydroxyphenyl) -5-hydroxybenzofuran is prepared according to the same procedure as in Example 20, from 6 g of alpha- (o, m'-diisopropoxyphenyl) -pisopropoxyacetophenone.
2.27 g of solid are obtained, ie a yield of 62%.
- Rf: 0.19 (hexane: ether 2: 8). - Melting point: 204-210 [deg] C. - H NMR spectrum (in deuterated acetone): 8.72 (bs, 1 Hphenol), 8.11 (bs, 1 Hphen-
arom), 6.78 (dd, 1 H6, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz).
- IR spectrum (cm-1): 3433, 3335, 1614, 1599, 1591, 1574, 1513, 1456, 1435. The analysis corresponds to the expected structure.
Exemple 26Example 26
Exemple 27Example 27
Exemple 28
Exemples 26 à 30 de compositions cosmétiques
Example 28
Examples 26 to 30 of Cosmetic Compositions
On prépare une crème de soin du visage de type émulsion huile-dans-eau, com-
On prépare un gel pour la peau comprenant (% en poids) :
An oil-in-water emulsion type facial cream is prepared,
A gel for the skin is prepared comprising (% by weight):
Exemple 29
On prépare un gel de soin du visage comprenant (% en poids) :Example 29
A facial care gel is prepared comprising (% by weight):
Exemple 30
On prépare une crème de soin H/E comprenant (% en poids) :
Example 30
An O / W care cream is prepared comprising (% by weight):