FR2967068A1 - Derives de 6-amino-desoxyglucosamine et leur utilisation comme agents antibacteriens - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne des composés de formule : dans laquelle : R ≠ 2-désoxystreptamine et ses dérivés substitués aux positions 5 et/ou 6 ; R et R , identiques ou différents, représentent une fonction amine primaire, secondaire ou tertiaire : NH , NHR, NRR' avec R et R' = alkyl, aryl, cyclique ou non, substitué ou non ; - OR et OR forment des fonctions alcool, éther, ester, carbonate, carbamate, sulfonate ou sulfamate ; et . si . R = R , alors R et R ≠ H ; . si R = H, alors R ≠ H et R ≠ OH ; et . si R = H, alors R ≠ H et R ≠ OH ; . si R = OH, alors R et R ≠ H , et leur utilisation comme médicaments et plus précisément comme agents antibiotiques.
Description
DERIVES DE 6-AMINO-6-DESOXYGLUCOSAMINE ET LEUR UTILISATION COMME AGENTS ANTIBACTERIENS
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention concerne le domaine des agents antibactériens.
Plus précisément, de nouveaux dérivés de la 6-amino-6-désoxyglucosamine ont été 10 synthétisés et apparaissent comme très actifs.
ETAT ANTERIEUR DE LA TECHNIQUE
15 Les aminoglycosides sont des pseudo-polysaccharides polyaminés naturels synthétisés par les bactéries Gram positif pour lutter contre d'autres bactéries. Les premiers composés de cette famille ont été découverts dans les années 40 et identifiés comme de puissants agents antibiotiques très vite utilisés à l'hôpital. La streptomycine, la néomycine, la kanamycine et la gentamicine furent les premières molécules de la famille 20 des aminoglycosides à être isolées.
La majorité des aminoglycosides ont pour élément de structure commun le cycle streptamine ou 2-désoxystreptamine lié, par liaison glycosidique, à une ou deux unités mono ou disaccharidiques. 25 Parmi eux sont illustrés ci-dessous la paromamine (1) et la néamine (2), constituées du cycle I (2-désoxystreptamine) lié sur la position 4 au cycle II (glucosamine si R=OH ou 6-amino-6-désoxy glucosamine si R=NH2) par liaison glycosidique. Ces deux composés constituent les motifs de base de deux grandes familles d'aminoglycosides : 30 - la famille des dérivés substitués en position 5, à laquelle appartiennent la paromomycine (3) et la néomycine (4) ; - la famille des dérivés (5) substitués en position 6, à laquelle appartiennent les kanamycines et la tobramycine.
NH2 OH
1 : R = OH, Paromamine 2 : R = NH2, Néamine 3 : R = OH : Paromomycine 4 : R = NH2, Néomycine B NH2 5 R~ = R2 = OH : Kanamycine A R~ = OH, R2 = NH2 : Kanamycine B R~ = H, R2 = NH2 : Tobramycine Parmi les agents antibiotiques actuels, les aminoglycosides représentent une classe très importante de molécules essentiellement utilisées en milieu hospitalier. L'utilisation 5 restreinte dans ce milieu minimise le risque que des bactéries résistantes se développent, ce qui permet d'avoir accès à des molécules actives en cas d'urgence.
La plupart des aminoglycosides ont un effet antibiotique à la fois contre les bactéries Gram positif et Gram négatif. Ils sont souvent administrés en combinaison avec des (3-lactames ou des fluoroquinolones pour élargir leurs spectres. En revanche, tous les aminoglycosides sont inactifs sur les bactéries anaérobies et les mycoplasmes.
Les aminoglycosides ont plusieurs modes d'action dont le principal réside dans la perturbation de la synthèse protéique en raison d'une interaction forte avec le site A de l'ARN ribosomal bactérien 16S. En 1987, Mozaed et Noller ont montré que certains aminoglycosides interagissent spécifiquement avec l'ARN ribosomal. Depuis cette découverte, d'autres ARNs pour lesquels les aminoglycosides sont de bons ligands ont été identifiés. Ils sont, par exemple, capables de se fixer aux ARN TAR, RRE et DIS du VIH-1.
Leurs effets antibiotiques sont également dus aux modifications des propriétés de la membrane bactérienne qu'ils provoquent. Malheureusement, les aminoglycosides présentent certains inconvénients lors de leur utilisation comme médicaments. En effet, leur toxicité en limite l'utilisation thérapeutique, et comme pour de nombreux autres agents, des phénomènes de résistance apparaissent. Ainsi, les souches bactériennes résistantes sont responsables des maladies nosocomiales qui constituent un problème de santé majeur.
Ces résistances impliquent des modifications enzymatiques de la structure des aminoglycosides les rendant incapables de se lier à l'ARN ribosomal bactérien, la réduction de leur concentration intracellulaire par efflux, l'altération de la structure de la sous-unité 30S de l'ARN cible et la méthylation du site de fixation des aminoglycosides dans l'ARN.
En ce qui concerne les résistances causées par les enzymes de modification synthétisées par certaines bactéries, on rencontre trois classes d'enzymes de résistance : - les aminosides O-phosphotransférases (APH) et les aminosides nucléotidyltransférases (ANT) qui phosphorylent les aminoglycosides sur les 15 fonctions hydroxyles à l'aide de l'ATP ; - les aminosides N-acétyltransférases (AAC) qui catalysent l'acylation des fonctions amines de l'aminoglycoside à l'aide du coenzyme A.
Les enzymes de modification sont spécifiques des différentes positions de 20 l'aminoglycoside. Une enzyme qui phosphoryle la fonction hydroxyle en position 3' sur le cycle II va porter le nom APH3'. La kanamycine B est par exemple modifiée par les enzymes suivantes : ANT(41) AAC(61) AAC(3) HO f N H A noter qu'une enzyme bifonctionnelle AAC(6')-APH(2") a été découverte en 1997. 25 En ce qui concerne les mécanismes qui contribuent à la diminution de la concentration cellulaire en molécules actives, les pompes d'efflux présentes dans la membrane cellulaire des cellules procaryotes constituent un système de rejet des agents xénobiotiques qui risquent d'intoxiquer la cellule. Ces pompes d'efflux peuvent être 30 suractivées à cause d'une mutation. Certaines cellules présentent des mutations dans les gènes de régulation de ces pompes de sorte qu'elles vont être surexprimées et que le rejet des xénobiotiques sera moins sélectif permettant l'efflux des aminoglycosides (systèmes « Multi-Drag Resistant » ou MDR). HO APH(31) %er H2, AAC(21) Kanamycine B AAC(1) 1 121 V O HO ~iNH2 APH(211) 0 HO-«- ANT(211) NH2 Les effets antibiotiques majeurs des aminoglycosides et les problèmes de résistance ont donc conduit à un regain d'intérêt pour la chimie de ces molécules dans le but de trouver de nouveaux agents antibiotiques et/ou antiviraux. Il s'agit en particulier d'identifier de nouveaux agents actifs sur les bactéries résistantes aux aminoglycosides actuellement disponibles et donc aux traitements actuels.
Ainsi, le document W02009/095588 rapporte des activités antimicrobiennes intéressantes pour des molécules dérivés de la néamine, plus précisément des dérivés de la néamine ou de la paromamine disubstitués (3'+6 ou 3'+4' ou 4'+6), ou trisubstitués (3'+4'+6) aux positions 3', 4' et/ou 6 ou impliquant la position 5 (3'+6+5 ou 3'+4'+5 ou 4'+6+5). Toutefois, ces molécules, présentant au moins deux cycles dont l'un est un sucre, sont obtenues à partir de substances de départ coûteuses (paromomycine et néomycine).
Il existe donc un besoin réel de développer de nouvelles molécules présentant les activités antibactériennes recherchées. C'est dans cette démarche que s'inscrit la présente invention. En effet, le Demandeur a mis en évidence que des molécules dérivées de la 6-amino-6-désoxyglucosamine présentaient de telles propriétés.
Pour rappel, la 6-amino-6-désoxyglucosamine présente la formule suivante : 6-amino-6-désoxyglucosamine
Cette numérotation des atomes va être adoptée dans le reste de la description.
25 EXPOSE DE L'INVENTION
Ainsi et selon un premier aspect, l'invention concerne des composés présentant la formule suivante : -OH 30 dans laquelle : - Ri 2-désoxystreptamine et ses dérivés substitués aux positions 5 et/ou 6 ; - Rz et R6, identiques ou différents, représentent une fonction amine primaire, secondaire ou tertiaire : NH2, NHR, NRR' avec R et R' = alkyl, aryl, cyclique ou non, substitué ou non ; - OR3 et OR4 forment des fonctions alcool, éther, ester, carbonate, carbamate, sulfonate ou sulfamate ; et si R3 = R4, alors R3 et R4 H ; si R3 = H, alors R4# H et RI OH ; et si R4 = H, alors R3 H et RI OH ; si R1= OH, alors R3 et R4 H . A noter que RI peut aussi bien se trouver en configuration alpha que béta (anomére alpha ou anomére béta). En outre, les composés selon l'invention peuvent se présenter sous forme de sels, résultant de la réaction des fonctions amines avec un acide, par exemple sous forme de chlorhydrates ou fluoroacétates.
20 Cette nouvelle classe d'agents antibiotiques présente des avantages certains et inattendus : - Alors que tous les aminoglycosides naturels d'intérêt présentent au moins deux unités monosaccharidiques (cycles), il a été mis en évidence dans le cadre de la présente invention que seul le cycle II, de type glucosamine, était essentiel à 25 l'activité recherchée ; - La substance de départ permettant d'obtenir les dérivés actifs est peu coûteuse, notamment la N-acétylglucosamine qui est le constituant majeur du polysaccharide formant la carapace des crustacés comme le crabe, à savoir le chitosane. 30 En d'autres termes, la présente invention concerne notamment les dérivés di- (3+1 ou 4+1 ou 3+4) et trisubstitués (3+4+1) des substances connues suivantes : - 6-amino-6-désoxyglucosamine ; O 6-amino-6-désoxyglucosamine OH `H2N 35 les dérivés isomères des précédents dérivés de la 6-amino-6-désoxyglucosamine, tels que ceux de la 6-amino-6-désoxymannosamine ou de la 6-amino-6-désoxygalactosamine, préparés à partir de la mannosamine et de la galactosamine plus chères, respectivement : OH NH2 OH OH OH' NH2 NH2 NH2 OH NH2 HO ~i HO~i"O HOOH HOJ, / OH O OH OH H2N H2N - mannosamine 6-amino-6-désoxymannosamine galactosamine 6-amino-6-désoxygalactosamine Comme déjà dit, dans ces molécules, les fonctions amines primaires en position 2 et 6 peuvent être remplacées par des fonctions amines secondaires ou tertiaires incluses dans
10 un cycle ou non, par substitution par des groupements alkyles ou aryles d'un ou de plusieurs atomes d'hydrogène de la fonction amine primaire. La présente invention repose sur la mise en évidence par le Demandeur que l'activité antibactérienne des composés dérivés de la néamine ou de la paromamine, disubstitués
15 sur le cycle II (6-amino-6-désoxy glucosamine), notamment aux positions dites 3' et 4' de la néamine ou de la paromamine, conservaient une activité même en l'absence du cycle I, à savoir la 2-désoxystreptamine. Il est donc possible d'introduire tout autre substituant en position 1 de ce cycle, incarnée dans le cadre de la présente invention par le résidu Ri.
20
Pour rappel, les différentes molécules citées ont la formule suivante : HO O \ \ NH2 5 OH 2-désoxystreptamine 25 Afin de se différencier de l'art antérieur, le résidu Ri est avantageusement différent de la 2-désoxystreptamine et de ses dérivés substitués aux positions 4 et/ou 5 et/ou 6, comme décrit dans le document W02009/095588.
H2N 3 R = NH2 : néamine NH2 R = OH : paromamine10 En d'autres termes, RI ne présente pas la formule suivante : avec R'5, R'6 définis comme R3 et R4 dans le cadre de la présente demande.
Dans le cadre de l'invention, le résidu RI peut être de toute nature, en particulier il peut représenter une chaîne carbonée substituée ou non, pouvant contenir des hétéroatomes et pouvant être cyclique ou non. Par exemple, le résidu RI correspond à CRS, ORS ou SRS, RS étant défini comme R3 et R4 ci-dessus. Selon ce mode de réalisation, la présente invention vise des composés de formule : NH2
'O / R'~O NH2 X R5 X=C,O,S 15 Toutefois, de manière privilégiée, la présente invention vise des composés de formule : 20 dans laquelle : - R2 et R6, identiques ou différents, représentent une fonction amine primaire, secondaire ou tertiaire : NH2, NHR, NRR' avec R et R' = alkyl, aryl, cyclique ou non, substitué ou non ; - OR3, OR4 et ORS forment des fonctions alcool, éther, ester, carbonate, carbamate, 25 sulfonate ou sulfamate ; et si R3 = R4 = R5, alors R3, R4 et RS H ; si R3 = H, alors R4 et RS H ; si R4 = H, alors R3 et RS H; si RS = H, alors R3 et R4 H. R5 30 Selon un mode de réalisation particulier, les dérivés visés sont substitués à la fois aux positions 1, 3 et 4, c'est à dire que R3 H, R4 H et RS H. Toutefois, les dérivés disubstitués peuvent s'avérer privilégiés en raison d'une toxicité potentielle moindre.
De manière avantageuse, les résidus R3 et R4 (et éventuellement R5) sont identiques. Ainsi, selon l'invention, une, voire les deux, des fonctions alcool en position 3 et 4 présentes dans les molécules connues sont remplacées par des fonctions éther, ester, carbonate, carbamate, sulfonate ou sulfamate. Dans la fonction alcool, l'oxygène présente une liaison simple avec un atome d'hydrogène (OH).
Dans la fonction éther, l'oxygène présente une liaison simple avec un atome de carbone, 15 lui-même engagé dans un groupement de type alkyle (OCRR'R") ou de type aryle (OAr).
Dans la fonction ester, l'oxygène présente une liaison simple avec un atome de carbone, lui-même engagé dans une double liaison avec un autre atome d'oxygène (OCOR). Dans la fonction carbonate, l'oxygène présente une liaison simple avec un atome de carbone, lui-même engagé dans une double liaison avec un second atome d'oxygène et dans une autre liaison simple avec un troisième atome d'oxygène (OC(0)OR).
25 Dans la fonction carbamate, l'oxygène présente une liaison simple avec un atome de carbone, lui-même engagé dans une double liaison avec un autre atome d'oxygène et dans une liaison simple avec un atome d'azote (OC(0)NHR ou OC(0)NRR').
Dans la fonction sulfonate, l'oxygène présente une liaison simple avec un atome de 30 soufre, lui-même engagé dans deux doubles liaisons, chacune formée avec un atome d'oxygène, et dans une liaison simple avec un atome de carbone (OSO2R).
Dans la fonction sulfamate, l'oxygène présente une liaison simple avec un atome de soufre, lui-même engagé dans deux doubles liaisons, chacune formée avec un atome 35 d'oxygène, et dans une liaison simple avec un atome d'azote (OSOzNHR ou OSOzNRR').
La nature de ces fonctions découle notamment du procédé mis en oeuvre pour la synthèse de ces dérivés. 20 Il apparaît clairement que dans les composés visés par la présente invention, les fonctions OR3 et OR4 peuvent indépendamment être choisies dans le groupe constitué des fonctions alcool, éther, ester, carbonate, carbamate, sulfonate ou sulfamate. Toutes les combinaisons sont donc envisagées.
Sans vouloir être lié à une quelconque théorie, la modification et/ou l'encombrement de ces positions stratégiques par des substituants pourrait prévenir leur dégradation par les enzymes bactériennes de résistance impliquées dans les modifications de la structure des aminoglycosides. Ceci pourrait expliquer l'activité antibactérienne remarquable observée pour ces composés.
Selon un mode de réalisation privilégiée de l'invention, les résidus R3, R4 et éventuellement R5, identiques ou différents, représentent : - H avec au moins deux d'entre eux différent de H; - un groupe alkyle, haloalkyle ou hétéroalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes alcényle ou alcynyle contenant entre 2 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes cycloalkyle, cycloalcényle ou cycloalcynyle, substitués ou non, contenant entre 3 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée; - un ou plusieurs groupes aryle ou hétéroaryle contenant entre 3 et 10 atomes de carbone par cycle ; - un groupe alkaryle ou aralkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, les termes aryle et alkyle ayant les définitions ci-dessus ; - un ou plusieurs groupes alkoxy, thioalkyle, sulfonylalkyle, aminoalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, alkylaminoalkyle, alkylcétoalkyle, alkylester d'alkyle ou d'aryle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; un ou plusieurs groupes hétérocyclique contenant entre 5 et 10 atomes de carbone par cycle ; un monosaccharide (sucre), un oligosaccharide ou un de ses dérivés. A noter que les éventuels dérivés naturels entrant dans cette dernière catégorie et déjà décrits sont avantageusement exclus du champ de protection des composés en tant que tels ; un groupe alkylcarbonyle ou arylcarbonyle (-C(0)R), R étant défini comme R3, R4 et R5; un groupe alkyloxycarbonyle ou aryloxycarbonyle (-C(0)OR), R étant défini comme R3, R4 et RS ; - - - un groupe alkylcarbamoyle ou arylcarbamoyle (-C(0)NHR ou (-C(0)NRR'), R et R' identiques ou différents étant définis comme R3, R4 et RS ; - un groupe sulfonyle (-S02R), R étant défini comme R3, R4 et RS ; - un groupe aminosulfonyle (-S02NHR ou -SO2NHRR'), R et R' identiques ou différents étant définis comme R3, R4 et RS ; lesdits groupes étant tous éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbonyle ou amino, par un ou plusieurs halogènes ou par une ou plusieurs fonctions nitrile, cyanhydrine, aldéhyde.
Par "amine", on entend un groupement comportant un atome d'azote. Il peut s'agir d'une amine primaire NH2, d'amines secondaires NHR' ou d'amines tertiaires NR'R". R' et R", identiques ou différents, sont définis comme R3, R4 et R5.
Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié de 1 à 30 atomes de carbone, tel que, à titre indicatif, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle ou icosyle. Le groupe alkyle ci-dessus défini peut comporter un ou plusieurs atomes d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode). Dans ce cas, on parle de groupe "haloalkyle". Le groupe alkyle peut en outre comprendre des hétéroatomes choisis parmi P, O, N, S et Se. Dans ce cas, on parle de groupe "hétéroalkyle".
Par "alcényle", on entend une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 2 à 30 atomes de carbone comprenant une ou plusieurs doubles liaisons. Des exemples de groupes alcényle sont les groupes alcényle portant une seule double liaison tels que -CH-CH=CHCHz, HzC=CH- (vinyle) ou HzC=CH-CHz- (allyle).
Par "alcynyle", on entend une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 2 à 30 atomes de carbone comprenant une ou plusieurs triples liaisons. Des exemples de groupes 30 alcynyle sont les groupes alcynyle portant une seule triple liaison tel que -CHz-C= CH.
Le terme "cycloalkyle" désigne des groupements hydrocarbonés saturés qui peuvent être mono- ou polycycliques et comprennent de 3 à 10 atomes de carbone. Il s'agit, par exemple, de groupements cycloalkyle monocycliques tels que cyclopropyle, cyclobutyle, 35 cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, cyclodécyle, cycloundécyle et cyclododécyle.
Par "cycloalcényle", on entend selon l'invention un groupe dérivé d'un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, présentant une ou plusieurs doubles liaisons, par exemple deux doubles liaisons. Il s'agit par exemple du groupement cyclohexéne (une double liaison) ou cyclopenta-1,3-diène (deux doubles liaisons). Par "cycloalcynyle", on entend selon l'invention un groupe dérivé d'un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, présentant une ou plusieurs triples liaisons, par exemple une triple liaison.
10 Le terme "aryle" représente un groupement hydrocarboné monocyclique ou polycyclique aromatique comprenant 3 à 10 atomes de carbone par cycle, tel que phényle ou naphtyle.
Le terme "hétéroaryle" désigne un groupe aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant entre 3 et 10 atomes de carbone par cycle et comprenant 1, 2 ou 3 15 hétéroatomes endocycliques par cycle choisis parmi P, O, N, S et Se. Des exemples en sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle et triazinyle.
20 Par "alkaryle", on entend un groupe alkyle, substitué par un groupe aryle, ces deux groupes étant définis ci-dessus.
Par "aralkyle", on entend un groupe aryle, substitué par un groupe alkyle, ces deux groupes étant définis ci-dessus. 25 Par "alkoxy", on entend un groupe 0-alkyle ayant de 1 à 30 atomes de carbone, notamment méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy. Par "alkoxyalkyle", on entend un groupe alkyle-0-alkyle ayant de 1 à 30 atomes de carbone. Les groupes "thioalkyle" ou "alkylthioalkyle", "sulfonylalkyle" ou "alkylsulfonylalkyle" et "aminoalkyle" ou 30 "alkylaminoalkyle" comportent en outre respectivement un ou plusieurs atomes de soufre, un ou plusieurs groupes sulfonyl et une ou plusieurs fonctions amine.
Le terme "groupe hétérocyclique" désigne des cycles carbonés saturés ou insaturés, monocycliques ou polycycliques, présentant 1, 2 ou 3 hétéroatomes endocycliques 35 choisis parmi P, O, N, S et Se. Ce sont généralement des dérivés des groupes hétéroaryles décrits ci-dessus. Des exemples d'hétérocycles insaturés sont dihydrofuryle, dihydrothiényle, dihydropyrrolyle, pyrrolinyle, oxazolinyle, thiazolinyle, imidazolinyle, pyrazolinyle, isoxazolinyle, isothiazolinyle, oxadiazolinyle, pyranyle et les dérivés mono-insaturés de la pipéridine, du dioxane, de la pipérazine, du trithiane, de la morpholine du5 dithiane, de la thiomorpholine, ainsi que tétrahydropyridazinyle, tétrahydropyrimidinyle, et tétrahydrotriazinyle.
Selon un mode de réalisation privilégié, R3 et/ou R4, (et éventuellement R5) sont choisis dans le groupe suivant : naphtyl-2-méthylène, naphtyl-l-méthylène, hexyle, naphtyl-2-propyle et naphtyl-2-butyle, avantageusement naphtyl-2-méthylène, naphtyl-2-propyle et naphtyl-2-butyle.
Comme déjà dit, RI (ORS) ne correspond pas à la 2-désoxystreptamine et à ses dérivés substitués aux positions 5 et/ou 6 et fixés par la position 4.
Selon un mode de réalisation privilégié, R5 est avantageusement choisi dans le groupe suivant : méthyl (CH3), allyl ou CH2-CHOH-CH20H.
Dans le cas particulier où le résidu R5 est un groupement allyle, différentes modifications subséquentes sont possibles, telles qu'illustrées ci-après : - Oxydation de la double liaison du groupement allyle : AcHN p~ AcHN (j NH2 R40 0 R30 I ~I OH H2N 0 /\ HO" HO O RO RO O - Couplage par réaction de métathèse : X=NH2O,S R'X R30 AcHN p ^ + N3 R40- 0 R30 ---- H2N Ô SNH2 \Ô N - Dans le cas particulier où le groupement RI est un groupement permettant une glycosylation (SRS), le couplage de sucres peut être réalisé: R R40-R30 R3 = R3 = Naphtyl-2-propyl par exemple R'2 'OR'7 10 15 De manière générale, R', R'5, R'6 et R'7 sont définis comme une chaîne carbonée substituée ou non, pouvant contenir des hétéroatomes, cycliques ou non.
L'ensemble de ces réactions est bien connu et peut aisément être mis en oeuvre par 5 l'homme du métier.
Ainsi, des composés privilégiés selon l'invention sont les suivants :
H2 ,i ~iC~C~CH2 -[H2 En particulier, un composé selon l'invention est par exemple le composé suivant : 'Îr NH2 0 H2N Alternativement et plus généralement, un composé selon l'invention présente la formule suivante : avec RS comme défini ci-dessus. NH2 HO-- 0 O HO' O- H2N H2N NH2 O O/ R HO-- O HO 7 o 2 R40--R30 H2N R= OH, NH2 R3 = R4 = i iCH2 R3 = R4 H O ~ O H2N O H2 C~C~CHZ H2 NH2 RS = CH3, allyl, CH2-CHOH-CH2OH O -CH2 R3=R4= R3=R4= Comme déjà signalé plus haut, l'atome de carbone en position 1 est un carbone anomérique. Pour toutes les formules proposées, il existe donc 2 positions possibles au niveau du groupement porté par ce carbone.
Ainsi et à titre d'illustration, les composés suivants sont également visés par la présente invention : Ôel O-- O\ NH2 0 o-\ \/ H2N I.,-- O-1 \i De manière remarquable, il a été montré dans le cadre de la présente invention, que ces composés pouvaient avoir un intérêt dans le cadre d'une application thérapeutique. C'est pourquoi et selon un autre aspect, la présente invention vise l'utilisation d'un composé tel que décrit ci-dessus comme médicament et une composition pharmaceutique le comprenant.
Dans une telle composition, le composé selon l'invention se présente avantageusement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, notamment chlorhydrate ou méthylsulfonate.
Bien sûr, une telle composition peut également contenir tout excipient ou véhicule pharmaceutiquement inerte, et éventuellement un ou plusieurs autres principes actifs. Dans le cadre des cocktails d'antibiotiques, un principe actif privilégié est un antibiotique d'une autre classe, préférentiellement un 13-lactame ou une fluoroquinolone.
Comme déjà dit, les composés selon l'invention servent avantageusement à la préparation de médicaments destinés à la prophylaxie ou au traitement des infections microbiennes, avantageusement bactériennes. Ces infections bactériennes peuvent être dues aussi bien à des bactéries Gram positif, telles que Staphylococcus aureus, que des bactéries Gram négatif, telles qu'Escherichia coli. De manière remarquable, les composés selon l'invention peuvent être actifs aussi bien vis-à-vis de souches sensibles, que vis à vis de souches considérées comme résistantes notamment aux aminoglycosides classiques tels que la néamine ou la néomycine. 5 EXEMPLES DE RÉALISATION
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants. Ceux-ci ne sont cependant en aucun cas limitatifs.
La présente invention va être illustrée plus avant à l'aide du composé 10 suivant : 15 O 10 10 A partir d'un intermédiaire dans la synthèse de ce composé, un composé de référence 12 a été synthétisé pour mettre en évidence l'importance des substituants R3 et R4 dans les propriétés antimicrobiennes observées : PARTIE EXPERIMENTALE
1- Synthèse des composés :
La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de deux dérivés de la glucosamine, ainsi que les caractérisations des nouveaux produits.
Le schéma de synthèse est détaillé ci-dessous : 15 20 25 OH OTs HO" HO AcHN ~OH 99% 1 AcHN p 28% 4 h, i, j 162% N H2 i, j RO-O 84% RO p - TrHN H2N p, 11 10 : R = 2NM f AcHN p 3 H0-HO o c 91% g RO' 79% RO TrHN p 9: R=2NM CH2 '',,,--'~ 2NM = 12: R=H
'Réactifs et conditions : (a) alcool allylique, CH30001, reflux, 20 h, quantitatif ; (b) TsCI, pyridine, température ambiante (t. a.), 13 h, 63% ; (c) NaN3, DMF, 80°C, 3 h, 91%; (d) 2NMBr, NaH, DMF, t. a., 48 h, 28% ; (e) KOH, EtOH, reflux ou Ba(OH)z, H2O, reflux, 8 h, 78% ; (f) TrCI, DMF, Et3N, t. a., 8 h, 82% ; (g) 2NMBr, NaH, DMF, t. a., 10 h, 79% ; (h) Ph3P, THF/H20 (19/1), 80°C, 6 h ; (i) TFA/anisole (1/1), 0°C, 3 h ; (j) Résine Dowex (Cl-), 62% pour 10, 76% pour 12 (3 étapes).
Les dérivés 2, 3, 4, et 7, sont déjà décrits dans la littérature : - Wong, C.-H; Hendrix, M.; Manning, D.D.; Rosenbohm, C.; Greenberg, W.A. A library approach to the discovery of small molecules that recognize RNA: use of 1,3-hydroxyamine motif as core. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 8319-8327; - Wu, B.; Yang, J.; Robinson, D.; Hofstadler, S.; Griffey, R.; Swayze, E.E.; He, Y. 15 Synthesis of linked carbohydrates and evaluation of their binding for 16S RNA by mass spectrometry. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3915-3918.
1-Allyl-6-azido-2,6-didésoxy-2-tritylamino-a-D-glucopyranoside 8: 20 A une solution du dérivé 7 (0,30 g, 1,23 mmol) dans le DMF (8 mL) et la triéthylamine (0,5 mL) est ajouté une solution de TrCI (1,03 g, 3,68 mmol, 3 équiv) dans le DMF (3 mL) et la triéthylamine (0,5 mL), puis le mélange est agité à température ambiante pendant 8 h sous atmosphère d'argon. Une solution saturée de NH4C1 est ajoutée, puis le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 1/3, contenant 0,1% de triéthylamine) pour donner le composé 8 (0,49 g, 82%) sous la forme d'un solide blanc.
Fusion : 128-130°C.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7,54-7,56 (m, 5H, arom.), 7,23-7,32 (m, 10H, arom.), 5,81 (m, 1H, allyl CH), 5,21 (dd, 1H, J= 4,0, 16,0 Hz, allyl CH2), 5,13 (dd, 1H, J= 4,0, 12,0 Hz, allyl CH2), 3,75-3,80 (m, 2H, H-3, OCH2), 3,60 (m, 1H, H-5), 3,43-3,48 (m, 2H, H-4, H-6), 3,27-3,38 (m, 2H, H-6', OCH2), 3,07 (d, 1H, J = 4,0 Hz, H-1), 2,96 (dd, 1H, J = 4,0, 12,0 Hz, H-2).
RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 146,7, 134,0 (allyl CH), 129,0, 128,2, 126,9, 117,1 (allyl CH2), 97,5 (C-1), 73,9 (C-3), 71,6 (C-4), 70,4 (C-5, CPh3), 68,7 (OCH2), 57,6 (C-2), 51,7 (C-6).
HRMS (ESI+) m/z : [M+K]+ calculée 525,1941, trouvée 525,1931, [M+Na]+ calculée 509,2165, trouvée 509,2164. 1-Allyl-6-azido-2,6-didésoxy-3,4-di-O- [(2-naphtyl)méthyl] -2-tritylamino-a-D-glucopyranoside 9: 30 A une solution du dérivé 8 (1,22 g, 2,51 mmol) dans le DMF (10 mL) sont ajoutés NaH (0,4 g, 10,04 mmol, 4 équiv) puis le 2-bromométhylnaphthaléne (2,22 g, 10,04 mmol, 4 équiv). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 10 h sous atmosphère d'argon. Une solution saturée de NH4C1 est ajoutée puis le mélange est 35 extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 30 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par colonne de25 chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 1/45, contenant 0,1% de triéthylamine) pour donner le composé 9 (1,52 g, 79%) sous la forme d'un solide blanc.
Fusion : 118-120°C.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7,17-8,01 (m, 29H, arom.), 5,80 (m, 1H, CH allyl), 5,70 (m, 1H, CHz naphthyl), 5,18-5,23 (m, 2H, CHz allyl, CHz naphthyl), 5,11-5,14 (m, 2H, CHz allyl, CHz naphthyl), 4,76 (m, 1H, CHz naphthyl), 3,94 (t, 1H, J = 8,0 Hz, H-3), 3,65-3,72 (m, 2H, H-5, OCH2 allyl), 3,50 (dd, 1H, J= 8,0, 12,0 Hz, H-4), 3,42 (m, 1H, H-6), 3,14-3,32 (m, 3H, H-2, H-6, OCH2 allyl), 2,71 (d, 1H, J= 4,0 Hz, H-1).
RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 147,4, 136,6, 135,7, 134,2 (CH allyl), 133,6, 133,4, 133,1, 133,0, 129,2, 128,4, 128,3, 128,1, 127,9, 127,8, 126,7, 126,6, 126,3, 126,2, 126,1, 126,0, 125,9, 117,0 (CHz allyl), 97,9 (C-1), 83,4 (C-3), 79,7 (C-4), 77,2 (CHz naphthyl), 75,5 (CHz naphthyl), 70,8 (CPh3), 70,0 (C-5), 68,8 (OCH2 allyl), 58,3 (C-2), 51,6 (C-6).
HRMS (ESI+) m/z : [M+Na]+ calculée 789,3417, trouvée 789,3434, [M-N2+Na]+ calculée 761,3353, trouvée 761,3339. 1-Allyl-2,6-diamino-2,6-didésoxy-3,4-di-O- [(2-naphtyl)méthyl] -a-D-glucopyranoside 10 : 25 A une solution du composé 9 (0,41 g, 0,53 mmol) dans un mélange THF/H20 (19/1) est ajouté de la triphénylphosphine (0,21 g, 0,80 mmol, 1,5 équiv), puis le mélange est chauffé à 80°C pendant 8 h. Après concentration, le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 1/4, contenant 30 0,1% de triéthylamine) pour donner le composé réduit en position 6. Celui-ci est traité avec un mélange TFA/anisole (1/1) pendant 3 h à 0°C sous atmosphère d'argon, puis le mélange est co-évaporé 3 fois avec du toluène. Le résidu obtenu est lavé avec du diéthyléther sec (3 x 5 mL) pour donner un composé jaune. Celui-ci est purifié par chromatographie sur une colonne de résine échangeuse d'ions (Dowex Cl-) dans le 35 méthanol, pour donner le composé 10 (0,19 g, 62% pour les 3 étapes) sous la forme d'un solide jaunâtre.20 Fusion : 183-185°C.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, chorhydrate) 8 7,34-7,81 (m, 14H, arom.), 6,03 (m, 1H, CH allyl), 5,43 (m, 1H, CHz allyl), 5,32 (m, 1H, CHz allyl), 5,21 (d, 1H, J = 4,0 Hz, H-1), 5,07 (dd, 2H, CH2naphthyl), 4,91 (dd, 2H, CH2naphthyl), 4,37 (dd, 1H, J= 8,0, 12,0 Hz, OCH2 allyl), 4,20 (dd, 1H, J= 8,0, 12,0 Hz, OCH2 allyl), 4,06-4,15 (m, 2H, H-3, H-5), 3,70 (t, 1H, J = 8,0 Hz, H-4), 3,57 (dd, 1H, J = 4,0, 12,0 Hz, H-2), 3,35-3,40 (m, 1H, H-6), 3,08-3,11 (m, 1H, H-6).
RMN 13C (100 MHz, D2O) 8 136,7, 136,3, 134,8, 134,7, 134,6 (CH allyl), 134,5, 129,4, 129,2, 129,1, 128,8, 127,7, 127,4, 127,3, 127,2, 126,8, 126,7, 119,5 (CH2 allyl), 96,4 (C-1), 81,5 (C-4), 79,5 (C-3), 76,5 (OCH2 naphthyl), 76,4 (OCH2 naphthyl), 70,8 (OCH2 allyl), 69,8 (C-5), 54,9 (C-2), 41,8 (C-6).
HRMS (ESI+) m/z : [M+Na]+ calculée 521,2416, trouvée 521,2404, [M+H]+ calculée 499,2597, trouvée 499,2594.
Analyse élémentaire pour C31H36N204+1,5 H2O : calculée C 62,20, H 6,57, N 4,68 ; trouvée C 62,44, H 6,30, N 4,88. 1-Allyl-6-amino-2,6-didésoxy-2-tritylamino-a-D-glucopyranoside 11: 25 A une solution du composé 8 (0,22 g, 0,45 mmol) dans un mélange THF/H20 (19/1) est ajouté de la triphénylphosphine (0,15 g, 0,59 mmol, 1,3 équiv), puis le mélange est chauffé à 80°C pendant 6 h. Après concentration, le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant : méthanol/acétate d'éthyle 1/9 à 1/1, contenant 0,1% de triéthylamine) pour donner le composé 11 (0,19 g, 91%) sous la forme d'un 30 solide blanc.
Fusion : 139-141°C.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,66-7,69 (m, 5H, arom.), 7,15-7,27 (m, 10H, arom.), 35 5,85 (m, 1H, CH allyl), 5,25 (dd, 1H, J = 4,0, 16,0 Hz, CHz allyl), 5,12 (m, 1H, CHz allyl), 3,84 (dd, 1H, J= 4,0, 12,0 Hz, OCH2), 3,74 (t, 1H, J= 8,0, 12,0 Hz, H-3), 3,58 (m, 1920 1H, H-5), 3,24 (m, 2H, H-6, OCH2), 3,15 (m, 1H, H-4), 2,90 (dd, 1H, J= 4,0, 12,0 Hz, H-6), 2,87 (d, 1H, J= 4,0 Hz, H-1), 2,75 (dd, 1H, J= 4,0, 12,0 Hz, H-2).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) 8 148,7, 135,5 (CH allyl), 130,3, 129,0, 127,6, 117,0 (CHz 5 allyl), 99,4 (C-1), 74,5 (C-3), 73,8 (C-4), 71,7 (CPh3), 69,8 (OCH2), 69,3 (C-5), 59,2 (C-2), 42,4 (C-6).
HRMS (ESI+) m/z: [M+Na]+ calculée 483,2260, trouvée 483,2260, [M+H]+ calculée 461,2440, trouvée 461,2442. 1-Allyl-2,6-diamino-2,6-didésoxy-a-D-glucopyranoside 12 15 Une solution du composé 11 (0,11 g, 0,24 mmol) dans un mélange TFA/anisole (1/1) est agitée pendant 6 h à 0°C sous atmosphère d'argon. Le mélange est co-évaporé 3 fois avec du toluène, puis le résidu est lavé avec du diéthyléther sec (3 x 5 mL). L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur une colonne de résine échangeuse d'ions (Dowex Cl-) dans l'eau, pour donner le composé 12 (0,06 g, 84% pour les 2 étapes) sous la forme 20 d'une huile jaune.
RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 5,96 (m, 1H, CH allyl), 5,36 (dd, 1H, J= 4,0, 16,0 Hz, CHz allyl), 5,28 (dd, 1H, J= 4,0, 12,0 Hz, CHz allyl), 5,21 (d, 1H, J= 4,0 Hz, H-1), 4,26 (m, 1H, OCH2), 4,10 (m, 1H, OCH2), 3,85-3,93 (m, 2H, H-4, H-5), 3,36-3,46 (m, 3H, H-2, H- 25 3, H-6), 3,16 (dd, 1H, J= 4,0, 12,0 Hz, H-6).
RMN 13C (100 MHz, D2O) 8 133,0 (CH allyl), 118,7 (CHz allyl), 94,3 (C-1), 71,1 (C-3), 69,4 (C-4), 69,0 (OCH2 allyl), 68,0 (C-5), 53,6 (C-2), 40,2 (C-6).
30 HRMS (ESI+) m/z : [M+H]+ calculée pour C9H18N204 219,1345, trouvée 219,1353.
Le composé de référence 12 dans les tests antimicrobiens a été synthétisé à partir de l'intermédiaire 7 dans la synthèse précédente : 10 H - Activité antibactérienne 1/ Molécules testées: Les molécules sont mises en solution dans l'eau ou le DMSO à une concentration de 5 ou 10 mg/ml, puis les solutions sont diluées si nécessaire. Pour chacune d'elle un volume de 200 µl est disposé en plaque de 96 puits. 2/ Souches testées: Les souches suivantes servent au test de l'activité antimicrobienne : - Staphylococcus aureus ATCC25923 = gram (+), souche clinique sensible ; - Staphylococcus aureus 1199B (Pump NorA) = gram (+), souche clinique mutante surexprimant une pompe d'efflux NorA de la famille MFS, résistante aux fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine ; - Staphylococcus aureus RN4220/pUL5054 (Pump MsrA) = gram (+), souche surexprimant le transporteur ABC MrsA, contenant le plasmide multicopies pUL5054 porteur du gène msr(A) : EryR. - Staphylococcus aureus APH2"-AAC6' = gram (+), souche résistante, capable de modification enzymatique des aminosides en position 2" et 6': résistance enzymatique par action de l'aminoglycoside-6'-N-acétyltransférase/2"-O- phosphoryltransférase surexprimée ; - Staphylococcus aureus APH3' = gram (+), capable de modification enzymatique des aminosides : résistance enzymatique par action de l'aminoglycoside-3'-0- phosphoryltransférase surexprimée ; - Staphylococcus aureus ANT4' = gram +, souche résistante, capable de modification enzymatique des aminosides : résistance enzymatique par action de 1'aminoglycoside-4'-0-phosphoryltransférase surexprimée ; - A. Iwoffi ATCC 17925 : = gram (-), souche sensible ; - E. coli 25922 : = gram (-), souche sensible ; - E. coli 25922 AAC6'-IB : = gram (- ), souche capable de modification enzymatique des aminosides : résistance enzymatique par action de l'aminoglycoside-6'-O-acétyltransférase surexprimée ; - E. coli arm : = gram (-), souche clinique capable de résistance enzymatique aux aminoglycosides par action de l'enzyme méthyltransférase sur son propre ARN ribosomal. 21 N3 NH2 PPh3, THF/H20 HO~p / Tests microbiolo2iques:
A- Validation des souches Avant d'être utilisée, chaque souche est testée individuellement quant à son profil de résistance antibiotique. Cela signifie que pour chaque souche, la CMI (concentration minimale inhibitrice) d'un ou plusieurs antibiotiques de référence est testée, afin de s'assurer de la stabilité phénotypique de la bactérie.
B- Détermination de la CMI
Dans le cas des souches de S. aureus, la solution de la molécule sélectionnée est diluée d'un facteur de 2 en 2 dans des plaques de 96 puits de manière à couvrir une large gamme de concentration. A chacun de ces puits est ajouté un volume d'inoculum constitué de la préculture de la souche bactérienne diluée au 1/100ème Chaque puits est doublé. Là encore, des témoins de non contamination, de croissance, et de résistance/sensibilité à un antibiotique de référence sont intégrés à l'expérience. La plaque est mise à incuber à 37°C, et la cinétique de prolifération bactérienne est suivie sur 24 heures, avec des mesures de DO620nm à 0, 1, 4, 7, et 24 heures. A partir de ces valeurs, la concentration mimimale inhibitrice (CMI) est déterminée : la CMI est la concentration la plus faible trouvée capable d'inhiber la prolifération bactérienne après 24 heures d'incubation. N'ayant pas d'idée a priori de cette valeur, il est possible que celle-ci ne se trouve pas dans la gamme de dilution choisie. Il est alors nécessaire de réitérer l'opération en ajustant cette gamme.
Dans le cas des souches de A. Iwoffi et de E. coli, la CMI a été déterminée par des microdilutions géométriques en accord avec les recommandations des normes CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for dilution antimicrobial susceptibility test for bacteria that grow aerobically. Approved standards M7-A7 and 17th informational supplement M100-S17; CLSI: Wayne, PA, 2007, vol 27, n° l .).
RESULTATS
Les effets antibiotiques ont donc été mesurés en termes de concentrations minimales inhibitrices de la croissance bactérienne (CMI) sur différentes bactéries Gram positif S. 35 aureus, résistantes ou non.
Les résultats de CMI, exprimées en microgrammes/mL, sont présentés dans le tableau I ci-dessous pour le composé 10 représentatif de l'invention et le composé de référence 12 22 10 choisi dans le tableau suivant et sont à comparer avec celles de la néomycine B et de la néamine. Molécule testée ATCC Pump Pump Enzyme Enzyme Enzyme 25923 NorA MsrA APH2" APH3' ANT4' -AAC6' Néomycine B 2 1 2 1 >128 32 Néamine 32 32 16 16 >128 >128 Composé selon 8 4 4 8 4 4 l'invention 10 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Composé de référence 12 Tableau I: Concentrations minimales inhibitrices (CMI) en microgrammes/mL contre différentes 5 souches de Staphylococcus aureus Molécule testée A.Iwoffi E. coli E. coli E. coli ATCC 17925 25922 AAC6'-IB arm Néomycine B 8 2 4 1 Composé selon 8 64 16 64 l'invention 10 Composé de >128 >128 >128 >128 référence 12 Tableau H : Concentrations minimales inhibitrices (CMI) en microgrammes/mL contre différentes souches de bactéries Gram ) Le composé selon l'invention s'avère un antibiotique puissant aussi bien vis-à-vis des bactéries Gram (+) que Gram (-). Ces résultats montrent en outre l'importance de la présence des substituants portés en positions 3 et 4 pour obtenir une activité antimicrobienne. 155 REFERENCES
Moazed, D.; Noller, H. F. Interaction of antibiotics with functional sites in 16S ribosomal RNA. Nature 1987, 327, 389-394.
Baussanne, I.; Bussiére, A.; Halder, S.; Ganem-Elbaz, C.; Ouberai, M.; Riou, M.; Paris, J.-M.; Ennifar, E.; Mingeot-Leclercq, M.-P.; Décout, J.-L. Synthesis and antimicrobial evaluation of amphiphilic neamine derivatives. J. Med. Chem. 2010, 59, 119-127. 10
Claims (12)
- REVENDICATIONS1 - Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule : dans laquelle : - Ri
- 2-désoxystreptamine et ses dérivés substitués aux positions 5 et/ou 6 ; - Rz et R6, identiques ou différents, représentent une fonction amine primaire, 10 secondaire ou tertiaire : NH2, NHR, NRR' avec R et R' = alkyl, aryl, cyclique ou non, substitué ou non ; - OR3 et OR4 forment des fonctions alcool, éther, ester, carbonate, carbamate, sulfonate ou sulfamate ; et si R3 = R4, alors R3 et R4 H ; 15 si R3 = H, alors R4# H et RI OH ; et si R4 = H, alors R3 H et RI OH ; si R1= OH, alors R3 et R4 H . 2 - Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé présente la 20 formule suivante : R5 dans laquelle OR3, OR4 et ORS forment des fonctions alcool, éther, ester, carbonate, carbamate, sulfonate ou sulfamate ; et si R3 = R4 = R5, alors R3, R4 et RS H ; 25 si R3 = H, alors R4 et RS H ; si R4 = H, alors R3 et RS H; si RS = H, alors R3 et R4 H.
- 3 - Composition selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que RI se trouve en 30 configuration alpha ou béta.5
- 4 - Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que R3, R4 et éventuellement R5, représentent : - H- - un groupe alkyle, haloalkyle ou hétéroalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes alcényle ou alcynyle contenant entre 2 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes cycloalkyle, cycloalcényle ou cycloalcynyle, substitués ou non, contenant entre 3 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée; - un ou plusieurs groupes aryle ou hétéroaryle contenant entre 3 et 10 atomes de carbone par cycle ; - un groupe alkaryle ou aralkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, les termes aryle et alkyle ayant les définitions ci-dessus ; - un ou plusieurs groupes alkoxy, thioalkyle, sulfonylalkyle, aminoalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, alkylaminoalkyle, alkylcétoalkyle, alkylester d'alkyle ou d'aryle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes hétérocyclique contenant entre 5 et 10 atomes de carbone par cycle ; - un monosaccharide (sucre), un oligosaccharide ou un de ses dérivés ; - un groupe alkylcarbonyle ou arylcarbonyle (-C(0)R), R étant défini comme R3, R4 et R5; - un groupe alkyloxycarbonyle ou aryloxycarbonyle (-C(0)OR), R étant défini comme R3, R4 et RS ; - un groupe alkylcarbamoyle ou arylcarbamoyle (-C(0)NHR ou (-C(0)NRR'), R et R' identiques ou différents étant définis comme R3, R4 et RS ; - un groupe sulfonyle (-S02R), R étant défini comme R3, R4 et RS ; - un groupe aminosulfonyle (-S02NHR ou -SO2NHRR'), R et R' identiques ou différents étant définis comme R3, R4 et RS ; lesdits groupes étant tous éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbonyle ou amino, par un ou plusieurs halogènes ou par une ou plusieurs fonctions nitrile, cyanhydrine, aldéhyde.
- 5 - Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que R3 et R4, et éventuellement R5, sont identiques. 5
- 6 - Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que R3 et/ou R4 sont choisis dans le groupe suivant : naphtyl-2-méthylène, naphtyl-l-méthylène, hexyle, naphtyl-2-propyle et naphtyl-2-butyle, avantageusement naphtyl-2-méthylène, naphtyl-2-propyle et naphtyl-2-butyle.
- 7- Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que le composé a une formule choisie dans le groupe suivant :
- 8- Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que le composé a la formule suivante : NH2 RS = CH3, allyl, CH2-CHOH-CH20H 0 -CH2 R3=R4= R3=R4= 0---\- O HO '7 \ H2N / H2N H O' H2 ,i ~iC~C~CH2 -[H2 H2 R= OH, NH2 R3 = R4 = i iCH2 R3 = R4 UU~ NH2 ,0 O 0 _f H2N ~~ O
- 9 - Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce quelle comprend en outre un autre antibiotique tel qu'un 13-lactame ou une fluoroquinolone.
- 10 - Composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation 20 comme médicament.
- 11 - Composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation comme agent antimicrobien, avantageusement antibactérien. 10 15
- 12 - Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament dirigé contre les bactéries Gram positif telles que Staphylococcus aureus ou Gram négatif telles qu'Escherichia coli, notamment contre les souches résistantes aux aminoglycosides.5
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Patent Citations (2)
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