FR2955107A1 - NOVEL THIOCHROMAN DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME - Google Patents
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Abstract
Composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou, un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle ; aryle ; alkoxy ; aryloxy ; alkylthio ; arylthio ; carboxy ; alkoxycarbonyle ; aryloxycarbonyle ; acyloxy ; arylcarbonyloxy ; acyle ; arylcarbonyle ; amino ; arylamino ; acylamino ; arylcarbonylamino ; aminocarbonyle ; arylaminocarbonyle ; alkylsulfonylamino ; ou arylsulfonylamino. Médicaments.Compounds of formula (I): in which R1, R2, R3 and R4, identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group; hydroxy; thio; nitro; alkyl; aryl; alkoxy; aryloxy; alkylthio; arylthio; carboxy; alkoxycarbonyl; aryloxycarbonyl; acyloxy; arylcarbonyloxy; acyl; arylcarbonyl; amino; arylamino; acylamino; arylcarbonylamino; aminocarbonyl; arylaminocarbonyl; alkylsulfonylamino; or arylsulfonylamino. Drugs.
Description
-1- La présente invention concerne de nouveaux dérivés thiochromanes, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant que modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA. The present invention relates to novel thiochroman derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as positive allosteric modulators of AMPA receptors.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545). It is now recognized that excitatory amino acids, and particularly glutamate, play a crucial role in the physiological processes of neural plasticity and in the mechanisms underlying learning and memory. Pathophysiological studies have clearly indicated that a deficit in glutamatergic neurotransmission is closely associated with the development of Alzheimer's disease (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24, Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517- 545).
Par ailleurs, certains travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31). In addition, some studies have demonstrated in recent years the existence of receptor subtypes of excitatory amino acids and their functional interactions (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à PAMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de PAMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204). Among these receptors, the PAMPA receptor ("α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid") appears to be the most involved in the phenomena of physiological neuronal excitability and in particular in those involved in memorization process. For example, learning has been shown to be associated with increased binding of PAMPA to its receptor in the hippocampus, one of the brain areas essential to mnemocognitive processes. Similarly, nootropic agents such as aniracetam have been described as positively modulating the AMPA receptors of neuronal cells (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques. In the literature, compounds of benzamide structure have been described to possess this same mechanism of action and to improve memory performance (Synapse, 1993, 15, 326-329). The compound BA 74, in particular, is the most active among these new pharmacological agents.
-2- Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit, entre autres, certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA. Finally, patent EP 692 484 discloses a benzothiadiazine derivative having AMPA current facilitating activity and patent application WO 99/42456 describes, inter alia, certain benzothiadiazine derivatives as AMPA receptor modulators.
Les dérivés thiochromanes, objets de la présente invention, sont nouveaux et constituent de 5 puissants modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA. The thiochroman derivatives, which are the subject of the present invention, are novel and constitute powerful positive allosteric modulators of AMPA receptors.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : (I) dans laquelle More specifically, the present invention relates to compounds of formula (I): (I) wherein
R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un 10 atome d'halogène ou, un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; aryle ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; aryloxy ; alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié ; arylthio ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aryloxycarbonyle ; acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acyloxy (C1-C6) linéaire ou 15 ramifié ; arylcarbonyloxy ; arylcarbonyle ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylamino non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; arylcarbonylamino non- 20 substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylaminocarbonyle non-substitué ou 2955107 -3- substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou arylsulfonylamino non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; R1, R2, R3 and R4, which may be identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group; hydroxy; thio; nitro; optionally substituted linear or branched (C1-C6) alkyl; aryl; linear or branched (C1-C6) alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; aryloxy; linear or branched alkylthio (C1-C6); arylthio; carboxy; linear or branched (C1-C6) alkoxycarbonyl; aryloxycarbonyl; linear or branched (C1-C6) acyl; linear or branched (C1-C6) acyloxy; arylcarbonyloxy; arylcarbonyl; amino unsubstituted or substituted with one or two linear or branched (C1-C6) alkyl groups, which are identical or different; arylamino unsubstituted or substituted on the nitrogen atom by a linear or branched (C1-C6) alkyl group; acylamino (C1-C6) linear or branched unsubstituted or substituted on the nitrogen atom with a linear or branched (C1-C6) alkyl group; arylcarbonylamino which is unsubstituted or substituted on the nitrogen atom by a linear or branched (C1-C6) alkyl group; aminocarbonyl unsubstituted or substituted with one or two identical or different linear or branched (C1-C6) alkyl groups; unsubstituted or substituted arylaminocarbonyl on the nitrogen atom with a linear or branched (C1-C6) alkyl group; alkylsulfonylamino (C1-C6) linear or branched unsubstituted or substituted on the nitrogen atom with a linear or branched (C1-C6) alkyl group; or arylsulfonylamino unsubstituted or substituted on the nitrogen atom with a linear or branched (C1-C6) alkyl group;
leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, their enantiomers and their diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base,
étant entendu que : Being heard that :
le terme « aryle » et le terme « aryl » contenu dans les groupements aryloxy, arylthio, aryloxycarbonyle, arylcarbonyloxy, arylcarbonyle, arylamino, arylcarbonylamino, arylaminocarbonyle, et arylsulfonylamino, représentent le groupement phényle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, ou un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide ; the term "aryl" and the term "aryl" contained in the aryloxy, arylthio, aryloxycarbonyl, arylcarbonyloxy, arylcarbonyl, arylamino, arylcarbonylamino, arylaminocarbonyl, and arylsulfonylamino groups represent the phenyl group which is unsubstituted or substituted by one or more identical groups. or different, selected from a halogen atom, or a cyano group; hydroxy; thio; nitro; optionally substituted linear or branched (C1-C6) alkyl; linear or branched (C1-C6) alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; linear or branched alkylthio (C1-C6); carboxy; linear or branched (C1-C6) alkoxycarbonyl; linear or branched acyloxy (C1-C6); amino unsubstituted or substituted with one or two linear or branched (C1-C6) alkyl groups, which are identical or different; acylamino (C1-C6) linear or branched unsubstituted or substituted on the nitrogen atom with a linear or branched (C1-C6) alkyl group; aminocarbonyl unsubstituted or substituted with one or two identical or different linear or branched (C1-C6) alkyl groups; aminosulfonyl unsubstituted or substituted with one or two identical or different linear or branched (C1-C6) alkyl groups; alkylsulfonylamino (C1-C6) linear or branched unsubstituted or substituted on the nitrogen atom with a linear or branched (C1-C6) alkyl group; or N-hydroxycarboximidamide;
l'expression « éventuellement substitué » affectée au terme alkyle signifie que ce groupement peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; aryle ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié 2955107 -4- non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino 5 (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (C1-C6) 10 linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide. the term "optionally substituted" assigned to the term alkyl means that this group may be substituted by one or more halogen atoms, or by a cyano group; hydroxy; thio; nitro; aryl; linear or branched (C1-C6) alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; linear or branched alkylthio (C1-C6); carboxy; linear or branched (C1-C6) alkoxycarbonyl; linear or branched acyloxy (C1-C6); amino unsubstituted or substituted with one or two linear or branched (C1-C6) alkyl groups, which are identical or different; linear or branched acylamino (C1-C6) unsubstituted or substituted on the nitrogen atom with a linear or branched (C1-C6) alkyl group; aminocarbonyl unsubstituted or substituted with one or two identical or different linear or branched (C1-C6) alkyl groups; aminosulfonyl unsubstituted or substituted with one or two identical or different linear or branched (C1-C6) alkyl groups; linear or branched alkylsulfonylamino (C1-C6) unsubstituted or substituted on the nitrogen atom by a linear or branched (C1-C6) alkyl group; or N-hydroxycarboximidamide.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, 15 citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique. Among the pharmaceutically acceptable acids, mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic and oxalic acids. methanesulfonic, benzenesulfonic, camphoric.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine. Among the pharmaceutically acceptable bases, mention may be made, without limitation, of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and tertbutylamine.
Le groupement R1 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor. The group R 1 preferably represents a hydrogen atom or a halogen atom, and more particularly the fluorine atom.
20 Le groupement R2 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome ; le groupement cyano ; le groupement carboxy ; ou le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthyle. The R2 group preferably represents a hydrogen atom; a halogen atom, and more particularly the fluorine, chlorine or bromine atom; the cyano group; the carboxy group; or the linear or branched (C1-C6) alkyl group, and more particularly the methyl group.
Le groupement R3 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ; un atome 25 d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome ; le groupement cyano ; le groupement hydroxy ; le groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthoxy ; le groupement acylamino 2955107 -5- (C1-C6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement acétylamino ; le groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué, et plus particulièrement le groupement N,N-diméthylaminocarbonyle ; le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthyle ; ou le groupement aryloxy. The group R3 preferably represents a hydrogen atom; a halogen atom, and more particularly the fluorine, chlorine or bromine atom; the cyano group; the hydroxy group; the linear or branched (C1-C6) alkoxy group, and more particularly the methoxy group; the linear or branched acylamino group 2955107 -5- (C1-C6), and more particularly the acetylamino group; the unsubstituted or substituted aminocarbonyl group, and more particularly the N, N-dimethylaminocarbonyl group; the linear or branched (C1-C6) alkyl group, and more particularly the methyl group; or the aryloxy group.
5 Le groupement R4 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome. The R 4 group preferably represents a hydrogen atom or a halogen atom, and more particularly the fluorine, chlorine or bromine atom.
Sont plus particulièrement préférés les composés pour lesquels deux des groupements R1, R2, R3 ou R4 représentent un atome d'hydrogène, tandis que les deux autres substituants, identiques ou différents, représentent un groupement distinct d'un atome d'hydrogène, 10 choisi préférentiellement parmi les atomes d'halogène, tels que l'atome de fluor, de chlore ou de brome, le groupement hydroxy et le groupement cyano. Compounds in which two of the groups R1, R2, R3 or R4 represent a hydrogen atom are more particularly preferred, while the two other substituents, which are identical or different, represent a group that is distinct from a hydrogen atom, chosen from 10 preferably, among the halogen atoms, such as the fluorine, chlorine or bromine atom, the hydroxyl group and the cyano group.
Selon un mode de réalisation préféré, R1, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène tandis que R3 représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un groupement cyano ; un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié 15 éventuellement substitué ; un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non- 20 substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou un groupement N-hydroxycarboximidamide. According to a preferred embodiment, R1, R2 and R4 represent a hydrogen atom while R3 represents the phenoxy group unsubstituted or substituted by a halogen atom; a cyano group; an optionally substituted linear or branched (C1-C6) alkyl group; a linear or branched (C1-C6) alkoxy group; a linear or branched acylamino (C1-C6) group which is unsubstituted or substituted on the nitrogen atom by a linear or branched (C1-C6) alkyl group; an aminocarbonyl group unsubstituted or substituted with one or two linear or branched (C1-C6) alkyl groups; a linear or branched alkylsulfonylamino group (C1-C6) which is unsubstituted or substituted on the nitrogen atom by a linear or branched (C1-C6) alkyl group; or an N-hydroxycarboximidamide group.
Lorsque R3 représente un groupement phénoxy substitué par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ledit groupement alkyle représente préférentiellement un groupement méthyle ou éthyle substitué par un ou plusieurs atomes 25 d'halogène, ou par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non- 2955107 -6- substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; ou alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome 5 d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. When R 3 represents a phenoxy group substituted with an optionally substituted linear or branched (C1-C6) alkyl group, said alkyl group preferably represents a methyl or ethyl group substituted by one or more halogen atoms, or by an alkoxy group (C1 -C6) linear or branched unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; linear or branched (C1-C6) alkoxycarbonyl; acylamino (C1-C6) linear or branched unsubstituted or substituted on the nitrogen atom with a linear or branched (C1-C6) alkyl group; non-substituted aminocarbonyl substituted or substituted with one or two straight or branched (C1-C6) alkyl groups, which are identical or different; aminosulfonyl unsubstituted or substituted with one or two identical or different linear or branched (C1-C6) alkyl groups; or linear or branched (C 1 -C 6) alkylsulfonylamino unsubstituted or substituted on the nitrogen atom with a linear or branched (C 1 -C 6) alkyl group.
Sont plus particulièrement préférés les composés pour lesquels R3 représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ; un groupement méthyle ; un groupement méthoxy ; un groupement acétylamino ; un groupement -CONH2 ; un groupement N-méthylaminocarbonyle ; un groupement 10 N,N-diméthylaminocarbonyle ; un groupement méthylsulfonamide ; un groupement acétylaminométhyle ; ou un groupement méthylsulfonylaminométhyle. More particularly preferred are the compounds for which R 3 represents the phenoxy group which is unsubstituted or substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom; a methyl group; a methoxy group; an acetylamino group; a -CONH2 group; an N-methylaminocarbonyl group; a N, N-dimethylaminocarbonyl group; a methylsulfonamide group; an acetylaminomethyl group; or a methylsulfonylaminomethyl group.
Avantageusement, R3 représente le groupement phénoxy substitué en position méta ou para, et plus préférentiellement, en position méta. Advantageously, R 3 represents the phenoxy group substituted in the meta or para position, and more preferably in the meta position.
Les composés préférés selon l'invention sont : The preferred compounds according to the invention are:
15 • le 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; 20 • le 7-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; 25 • le 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-5,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6,7-dichloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; -7- • le 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-bromo-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde ; • le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-N,N-diméthyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1-dioxyde ; • le N-(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)acétamide ; • le 4-cyclopropyl-5-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • l'acide 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylique 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-phénoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ; • le 4- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ; • le 4-cyclopropyl-7-(3-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-(4-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-(3-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-(4-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le N- { 3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ; • le N- { 4- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ; • le N-{3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ; • le N- { 4- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo -3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N'-hydroxybenzènecarboximidamide ; • le 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N'-hydroxybenzènecarboximidamide; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ; • le 4- [(4-cyclopropyl-1, 1 -dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N- méthyl-benzamide ; • le 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N-méthyl-benzamide ; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N, N-diméthyl-benzamide ; • le 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N, N-diméthyl-benzamide ; • le N- {3- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}méthanesulfonamide ; • le N-{ 4- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl } méthanesulfonamide ; • le N-{ 3 - [(4-cyclopropyl- 1,1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}méthanesulfonamide ; • et le N-{4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl } méthane sulfonamide. 4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; • 6-chloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 6-bromo-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 7-chloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 7-bromo-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; • 8-chloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-5,7-difluoro-thiochroman 1,1-dioxide; • 6,7-dichloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 8-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 8-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 8-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 8-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 7-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 6-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 6-bromo-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-6-methyl-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-7-methyl-thiochroman 1,1-dioxide; • 4-cyclopropyl-7-methoxy-thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxide; 6-chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-N, N-dimethyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1-dioxide; N- (4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) acetamide; 4-cyclopropyl-5-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxide; 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylic acid 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-7-phenoxy-thiochroman 1,1-dioxide; 7- (3-bromophenoxy) -4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 7- (4-bromophenoxy) -4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide; 3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzonitrile; • [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzonitrile; 4-cyclopropyl-7- (3-methylphenoxy) -thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-7- (4-methylphenoxy) -thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-7- (3-methoxyphenoxy) -thiochroman 1,1-dioxide; 4-cyclopropyl-7- (4-methoxyphenoxy) -thiochroman 1,1-dioxide; N- {3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] phenyl} acetamide; N- {4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] phenyl} acetamide; N- {3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl} acetamide; N- {4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl} acetamide; 3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N'-hydroxybenzenecarboximidamide; 4 - [(4-Cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N'-hydroxybenzenecarboximidamide; 3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzamide; • [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzamide; 3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N-methyl-benzamide; 4 - [(4-Cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N-methyl-benzamide; 3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N, N-dimethylbenzamide; 4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N, N-dimethylbenzamide; N- {3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] phenyl} methanesulfonamide; N- {4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] phenyl} methanesulfonamide; N- {3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl} methanesulfonamide; And N- {4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl} methanesulfonamide.
Les énantiomères, les diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. The enantiomers, diastereoisomers as well as the addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base of the preferred compounds of the invention form an integral part of the invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) à partir du composé de formule (II) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on met en réaction avec le bromure de cyclopropylmagnésium pour conduire au composé de formule (III) : - 10 - dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en milieu acide, pour conduire au composé de formule (IV), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction d'oxydation pour conduire au composé de formule (V) : (V) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, 2955107 -11- que l'on met en réaction avec un agent réducteur, pour conduire aux composés de formule (I), The invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I) from the compound of formula (II): in which R1, R2, R3 and R4 are as defined in formula (I), that it is reacted with cyclopropylmagnesium bromide to yield the compound of formula (III): ## STR2 ## in which R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined above, which are placed in an acidic medium, to bring about compound of formula (IV), wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined above, which undergoes an oxidation reaction to yield the compound of formula (V): (V) wherein R1, R2, R3 and R4 are as previously defined, which are reacted with a reducing agent, to yield compounds of formula (I),
une variante dans la préparation des composés de formule (I) consistant en la réduction du composé de formule (IV) pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, a variant in the preparation of the compounds of formula (I) consisting of the reduction of the compound of formula (IV) to yield the compound of formula (VI): in which R1, R2, R3 and R4 are as defined previously,
qui subit une réaction d'oxydation pour conduire aux composés de formule (I), which undergoes an oxidation reaction to yield compounds of formula (I),
une autre alternative dans la préparation des composés de formule (I) consistant, après réalisation de l'étape de réduction du composé de formule (V) ou de l'oxydation du composé de formule (VI), en l'utilisation des réactions classiques de chimie afin de modifier, dans un deuxième temps, les substituants du noyau benzénique, another alternative in the preparation of the compounds of formula (I) consisting, after carrying out the step of reducing the compound of formula (V) or of the oxidation of the compound of formula (VI), in the use of conventional reactions chemistry to modify, in a second step, the substituents of the benzene ring,
composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. compound of formula (I) which can then be purified according to a conventional separation technique, which, if desired, is converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and the isomers are optionally separated therefrom according to a conventional separation technique.
Les composés de formule (II) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature. The compounds of formula (II) are commercially available or readily accessible to those skilled in the art by conventional chemistry reactions or described in the literature.
Les composés de formule (I) selon l'invention présentent des propriétés activatrices des récepteurs AMPA qui les rendent utiles dans le traitement ou la prévention des désordres 5 2955107 - 12 - mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous- 5 corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie. The compounds of formula (I) according to the invention have AMPA receptor activating properties which make them useful in the treatment or prevention of age-related mnemocognitive disorders, anxiety or depressive syndromes, diseases progressive neurodegenerative disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, Huntington's disease, Korsakoff's disease, schizophrenia, the sequelae of acute neurodegenerative diseases, frontal dementia and sub-cortical, sequelae of ischemia and sequelae of epilepsy.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, 10 parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, et les suspensions buvables. The invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and suitable excipients. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal, single or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, and tablets. , suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectables, and oral suspensions.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,01 à 15 1000 mg par jour en une ou plusieurs prises. The useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient. This dosage ranges from 0.01 to 1000 mg per day in one or more doses.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus. The starting materials used are known products or prepared according to known preparatory methods.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les 20 techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse). The structures of the compounds described in the examples were determined according to the usual spectrophotometric techniques (infrared, NMR, mass spectrometry).
A titre d'information, les composés ci-dessous correspondent à des mélanges racémiques. Ces derniers peuvent être séparés pour obtenir les énantiomères purs par des techniques de séparation chirale sur colonne HPLC, par exemple, de type CHIRALCEL OF, CHIRALPACK AS-H ou CHIRALPACK AD-H. 2955107 - 13 - EXEMPLE 1 : 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde By way of information, the compounds below correspond to racemic mixtures. These can be separated to obtain the pure enantiomers by chiral separation techniques on an HPLC column, for example of the CHIRALCEL OF, CHIRALPACK AS-H or CHIRALPACK AD-H type. EXAMPLE 1 4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide
Stade A : 4-cyclopropyl-4-hydroxy-thiochromane Step A: 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-thiochroman
Des copeaux de magnésium (590 mg ; 24,3 mmol) sont introduits dans un ballon contenant de l'éther sec (25 mL). A ce milieu, est ajouté 1 mL d'une solution de bromure de 5 cyclopropyle (2,94 g ; 24,3 mmol) dans l'éther sec (10 mL) via une ampoule à addition. La réaction entre le magnésium et le bromure de cyclopropyle est amorcée par l'agitation et le chauffage de milieu. Le reste de la solution éthérée de bromure de cyclopropyle est alors ajouté. Après 10 minutes, le milieu est refroidi sur bain de glace et une solution de thiochromane-4-one (2 g ; 12,2 mmol) dans l'éther sec (10 mL) est ajoutée goutte à goutte. 10 Après 20 minutes sous agitation, une solution de NH4C1 10 % (5 mL) est ajoutée lentement. Ensuite, de l'éther (20 mL) et de l'eau (20 mL) sont ajoutés. La phase éthérée est décantée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, le filtrat est concentré à siccité et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / hexane 2 / 1) pour donner une huile claire qui est engagée dans l'étape suivante. Magnesium chips (590 mg, 24.3 mmol) are added to a flask containing dry ether (25 mL). To this medium is added 1 mL of a solution of cyclopropyl bromide (2.94 g, 24.3 mmol) in dry ether (10 mL) via an addition funnel. The reaction between magnesium and cyclopropyl bromide is initiated by stirring and heating of medium. The rest of the ethereal solution of cyclopropyl bromide is then added. After 10 minutes the medium is cooled on an ice bath and a solution of thiochromane-4-one (2 g; 12.2 mmol) in dry ether (10 mL) is added dropwise. After stirring for 20 minutes, a solution of 10% NH4Cl (5 mL) is added slowly. Then, ether (20 mL) and water (20 mL) are added. The ether phase is decanted and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate is concentrated to dryness and the residue is purified by chromatography on silica gel (CH 2 Cl 2 / hexane 2/1) to give a clear oil which is engaged in the next step.
15 Stade B : 4-cyclopropyl-2H-thiochromène Step B: 4-cyclopropyl-2H-thiochromene
Le mélange de 4-cyclopropyl-4-hydroxythiochromane (1,3 g ; 6 mmol) dans l'acide sulfurique 2,5 M (25 mL) est chauffé à 60 °C pendant 90 minutes. Après retour à la température ambiante, le produit de la réaction est extrait trois fois par le dichlorométhane (3 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgSO4 anhydre. Le filtrat est traité au charbon absorbant et filtré. Le filtrat obtenu est concentré à siccité sous dépression. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée qui est utilisée sans autre purification dans l'étape suivante. The mixture of 4-cyclopropyl-4-hydroxythiochroman (1.3 g, 6 mmol) in 2.5 M sulfuric acid (25 mL) was heated at 60 ° C for 90 minutes. After cooling to room temperature, the reaction product is extracted three times with dichloromethane (3 x 20 mL). The organic phases are combined and dried over anhydrous MgSO4. The filtrate is treated with absorbent charcoal and filtered. The filtrate obtained is concentrated to dryness under vacuum. The title product is obtained as an orange oil which is used without further purification in the next step.
Stade C : 4-cyclopropyl-2H-thiochromène 1,1-dioxyde Stage C: 4-cyclopropyl-2H-thiochromene 1,1-dioxide
La solution de 4-cyclopropyl-2H-thiochromène de l'étape précédente dans le dichlorométhane (25 mL) est additionnée d'acide méta-chloroperbenzoïque (2 g ; 11,5 mmol) et le milieu est agitée sur bain de glace pendant 20 minutes. Ensuite, le milieu 2955107 - 14 - réactionnel est additionné d'eau (50 mL) et est amené à pH basique par l'ajout de NaOH 10 % m/v. La phase organique est décantée et le milieu aqueux est extrait deux fois par le dichlorométhane (2 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgSO4 anhydre. Le filtrat est traité au charbon absorbant et filtré. Le filtrat obtenu est 5 concentré à siccité et le résidu est repris par de l'hexane. La suspension est chauffée à reflux pendant 5 minutes puis refroidie. Le précipité du produit du titre est recueilli par filtration et lavé à l'hexane pour donner un solide blanc. Point de _fusion : 109-111 °C The solution of 4-cyclopropyl-2H-thiochromene from the previous step in dichloromethane (25 mL) is treated with meta-chloroperbenzoic acid (2 g, 11.5 mmol) and the medium is stirred on an ice bath for 20 minutes. minutes. Then, the reaction medium is added with water (50 mL) and is brought to basic pH by the addition of 10% w / v NaOH. The organic phase is decanted and the aqueous medium is extracted twice with dichloromethane (2 × 20 mL). The organic phases are combined and dried over anhydrous MgSO4. The filtrate is treated with absorbent charcoal and filtered. The filtrate obtained is concentrated to dryness and the residue is taken up in hexane. The suspension is refluxed for 5 minutes and then cooled. The precipitate of the title product is collected by filtration and washed with hexane to give a white solid. Melting point: 109-111 ° C
Stade D : 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde Stage D: 4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide
10 La solution de 4-cyclopropyl-2H-thiochromèe 1,1-dioxyde (400 mg ; 1,8 mmol) dans l'éthanol (30 mL) est additionnée de charbon palladié 10 % (100 mg) et la suspension obtenue est placée à l'hydrogénateur sous 10 atm d'hydrogène pendant 1 heure. Ensuite, la suspension est filtrée et le filtrat est concentré à siccité. Le résidu est repris par de l'hexane (20 mL) et agitée jusqu'à l'obtention d'un précipité fin. Celui-ci est recueilli par filtration 15 et lavé à l'hexane. Ce solide est redissous à chaud dans le dichlorométhane (3 mL) et l'addition d'hexane fournit un précipité qui est recueilli à chaud par filtration et lavé à l'hexane. Ce précipité est mis en solution dans l'acétone (10 mL) et l'ajout d'eau (20 mL) fait précipiter le produit du titre qui est recueilli par filtration, lavé par un mélange acétone / eau 2 / 8 et séché pour former un solide blanc. 20 Point de _fusion : 149-150 °C The solution of 4-cyclopropyl-2H-thiochromium 1,1-dioxide (400 mg, 1.8 mmol) in ethanol (30 mL) is supplemented with 10% palladium-on-carbon (100 mg) and the resulting suspension is placed to the hydrogenator under 10 atm of hydrogen for 1 hour. Then, the suspension is filtered and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is taken up in hexane (20 mL) and stirred until a fine precipitate is obtained. This is collected by filtration and washed with hexane. This solid is redissolved hot in dichloromethane (3 mL) and the addition of hexane provides a precipitate which is collected by hot filtration and washed with hexane. This precipitate is dissolved in acetone (10 mL) and the addition of water (20 mL) precipitates the title product which is collected by filtration, washed with a mixture of acetone / water 2/8 and dried for form a white solid. Melting point: 149-150 ° C.
Les composés des Exemples 2 à 66, mentionnés ci-dessous, sont obtenus selon le protocole décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le thiochromane correspondant à la place de la thiochromane-4-one The compounds of Examples 2 to 66, mentioned below, are obtained according to the protocol described in Example 1, using the corresponding thiochroman instead of thiochromane-4-one.
EXEMPLE 2 : 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde 25 EXEMPLE 3 : 6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 4 : 4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde - 15 - EXEMPLE 5 : 6-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 6 : 7-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 7 : 7-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 8 : 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 9 : 4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 10 : 8-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 11 : 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 12 : 4-cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 13 : 4-cyclopropyl-5,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 14 : 6,7-dichloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 15 : 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 16 : 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 17 : 4-cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 18 : 8-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 19 : 8-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 20 : 8-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde - 16 - EXEMPLE 21 : 8-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 22 : 7-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 23 : 6-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 24 : 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 25 : 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 26 : 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 27 : 6-bromo-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 28 : 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 29 : 4-cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 30 : 4-cyclopropyl-6-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 31 : 4-cyclopropyl-7-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 32 : 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 33 : 4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde EXAMPLE 2 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide Example 3 6-chloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide Example 4 4-Cyclopropyl-6-fluoro-thiochroman 1.1 EXAMPLE 5: 6-Bromo-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide Example 6 7-Chloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide Example 7 7-Bromo-4-cyclopropyl thiochromane 1,1-dioxide Example 8 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide Example 9 4-Cyclopropyl-8-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide Example 10 8-chloro-4-cyclopropyl Example 11: 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide Example 12 4-Cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochroman 1,1-dioxide Example 13 4-cyclopropyl-1,1-dioxide EXAMPLE 14: 6,7-Dichloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide Example 15: 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochroman 1,1-Difluoro-thiochroman 1,1-dioxide EXAMPLE 16 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochroman 1,1-dioxide Example 17 4-Cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochroman 1,1-dioxy EXAMPLE 18: 8-Chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide Example 19: 8-Bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide Example 20: 8-bromide 6-chloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide 21 EXAMPLE 21: 8-Chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide Example 22 7-Chloro-4-cyclopropyl-6 Example 23: 6-Chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide Example 24: 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide EXAMPLE 25: 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide Example 26: 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide Example 27: 6-bromo-4- Cyclopropyl-8-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide Example 28 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide Example 29 4-Cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochroman 1,1 EXAMPLE 30: 4-Cyclopropyl-6-methyl-thiochroman 1,1-dioxide Example 31 4-Cyclopropyl-7-methyl-thiochroman 1,1-dioxide Example 32 4-Cyclopropyl-7-methoxy-thio Chromane 1,1-dioxide. EXAMPLE 33 4-Cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxide
EXEMPLE 34 : 6-chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde EXEMPLE 35 : 4-cyclopropyl-N,N-diméthyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1-dioxyde 2955107 - 17 - EXEMPLE 36 : N-(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) acétamide EXAMPLE 34: 6-Chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxide Example 35: 4-Cyclopropyl-N, N-dimethyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1-dioxide 2955107 EXAMPLE 36: N- ( 4-Cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) acetamide
EXEMPLE 37 : 4-cyclopropyl-5-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde EXEMPLE 38 : 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde EXAMPLE 37 4-Cyclopropyl-5-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxide Example 38 4-Cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxide
5 EXEMPLE 39 : 4-cyclopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde EXEMPLE 40 : 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde EXEMPLE 41 : acide 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylique 1,1-dioxyde EXEMPLE 42 : 4-cyclopropyl-7-phénoxy-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 43 : 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXAMPLE 39: 4-Cyclopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxide Example 40: 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxide Example 41: 4-Cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylic acid EXAMPLE 42: 4-Cyclopropyl-7-phenoxy-thiochroman 1,1-dioxide Example 43: 7- (3-bromophenoxy) -4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide
10 EXEMPLE 44 : 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXAMPLE 44: 7- (4-Bromophenoxy) -4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide
EXEMPLE 45 : 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile EXAMPLE 45: 3 - [(4-Cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzonitrile
EXEMPLE 46 : 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile EXAMPLE 46 4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzonitrile
15 EXEMPLE 47 : 4-cyclopropyl-7-(3-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 48 : 4-cyclopropyl-7-(4-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 49 : 4-cyclopropyl-7-(3-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 50 : 4-cyclopropyl-7-(4-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde 2955107 - 18 - EXEMPLE 51 : N-{3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl} acétamide EXAMPLE 47: 4-Cyclopropyl-7- (3-methylphenoxy) -thiochroman 1,1-dioxide Example 48: 4-Cyclopropyl-7- (4-methylphenoxy) -thiochroman 1,1-dioxide Example 49: 4-Cyclopropyl Example 50: 4-Cyclopropyl-7- (4-methoxyphenoxy) -thiochroman 1,1-dioxide 2955107 Example 51 Cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] phenyl} acetamide
EXEMPLE 52 : N-{4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl} acétamide EXAMPLE 52 N- {4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] phenyl} acetamide
5 EXEMPLE 53 : N-{3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl}acétamide EXAMPLE 53: N- {3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl} acetamide
EXEMPLE 54 : N-{4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl}acétamide EXAMPLE 54 N- {4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl} acetamide
EXEMPLE 55 : 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) 10 oxy]-N'-hydroxybenzènecarboximidamide EXAMPLE 55 3 - [(4-Cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N'-hydroxybenzenecarboximidamide
EXEMPLE 56 : 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy]-N'-hydroxybenzènecarboximidamide EXAMPLE 56 4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N'-hydroxybenzenecarboximidamide
EXEMPLE 57 : 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide EXAMPLE 57: 3 - [(4-Cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzamide
15 EXEMPLE 58 : 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide EXAMPLE 58: 4 - [(4-Cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzamide
EXEMPLE 59 : 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N-méthyl-benzamide EXAMPLE 59: 3 - [(4-Cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N-methyl-benzamide
EXEMPLE 60 : 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] 20 -N-méthyl-benzamide EXEMPLE 61 : 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] - 19 - -N,N-diméthyl-benzamide EXAMPLE 60: 4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N-methyl-benzamide EXAMPLE 61: 3 - [(4-Cyclopropyl) -1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N, N-dimethylbenzamide
EXEMPLE 62 : 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N,N-diméthyl-benzamide EXAMPLE 62: 4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] -N, N-dimethylbenzamide
EXEMPLE 63 : N-{3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) 5 oxy]phényl}méthanesulfonamide EXAMPLE 63 N- {3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] phenyl} methanesulfonamide
EXEMPLE 64 : N-{4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] ph ényl}méthanesulfonamide EXAMPLE 64: N- {4 - [(4-Cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] phenyl} methanesulfonamide
EXEMPLE 65 : N-{3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl}méthanesulfonamide EXAMPLE 65 N- {3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl} methanesulfonamide
10 EXEMPLE 66 : N-{4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl} méthanesulfonamide - 20 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXAMPLE 66 N- {4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl} methanesulfonamide - PHARMACOLOGICAL STUDY
EXEMPLE A : Etude de l'effet des produits sur la dépolarisation membranaire induite par PAMPA sur des cultures primaires de neurones de rat. EXAMPLE A Study of the effect of the products on PAMPA-induced membrane depolarization on primary cultures of rat neurons.
Le test consiste en la mesure in vitro, par fluorescence, de la dépolarisation membranaire induite sur des neurones embryonnaires de rat en culture, par l'action conjointe de PAMPA et du produit testé, en comparaison à l'action de PAMPA seul. Les cellules du cerveau sont mises en culture et maintenues dans un incubateur de culture cellulaire pendant 18 jours. Après incubation, le milieu de culture est retiré et remplacé par du milieu de chargement en sonde de fluorescence pour mesure du potentiel membranaire (20 pi ; kit de potentiel de membrane de Molecular Devices) et laissées à température ambiante pendant 1 heure. La fluorescence de base des puits est lue (appareil FDSS de Hamamatsu), puis PAMPA est injecté sur les cellules (20 µl ; gamme de concentration de 3 à 100 µM) et l'action de PAMPA est mesurée en cinétique. Le produit testé est ensuite introduit dans les puits (20 pl; en gamme de concentration, croisée avec celle de PAMPA) et l'action du produit est mesurée en cinétique. A l'issue de chacune des 2 périodes de mesure en cinétique, la valeur retenue pour chaque puits est la moyenne de la lecture sur les 15 dernières secondes de la période. On représente les courbes d'effet de PAMPA aux différentes concentrations de produit. Pour chaque concentration de produit, la valeur retenue est l'aire sous la courbe d'AMPA à cette concentration et l'EC2x, concentration de produit qui double le potentiel membranaire induit par PAMPA, est calculée. The test consists in the in vitro fluorescence measurement of the membrane depolarization induced on rat embryonic neurons in culture, by the joint action of PAMPA and the tested product, in comparison with the action of PAMPA alone. Brain cells are cultured and maintained in a cell culture incubator for 18 days. After incubation, the culture medium is removed and replaced with fluorescence probe loading medium for membrane potential measurement (20 μl Molecular Devices membrane potential kit) and left at room temperature for 1 hour. The basic fluorescence of the wells is read (Hamamatsu FDSS apparatus), then PAMPA is injected onto the cells (20 μl, concentration range 3 to 100 μM) and the action of PAMPA is measured in kinetics. The test product is then introduced into the wells (20 μl in concentration range, crossed with that of PAMPA) and the action of the product is measured in kinetics. At the end of each of the two measurement periods in kinetics, the value used for each well is the average of the reading over the last 15 seconds of the period. The PAMPA effect curves are shown at different product concentrations. For each product concentration, the value retained is the area under the AMPA curve at that concentration and the EC2x, product concentration that doubles the PAMPA-induced membrane potential, is calculated.
Les composés de l'invention potentialisent fortement les effets excitateurs de PAMPA. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 1 présente une EC2x de 13 µM. -21-EXEMPLE B : Composition pharmaceutique The compounds of the invention strongly potentiate the excitatory effects of PAMPA. By way of example, the compound of Example 1 has an EC2x of 13 μM. EXAMPLE B Pharmaceutical Composition
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg en 4-cyclopropyl- thiochromane 1,1-dioxyde (Exemple 1) 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g Preparation formula for 1000 tablets dosed with 10 mg of 4-cyclopropylthiochroman 1,1-dioxide (Example 1) 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Wheat starch 10 g Lactose 100 g Magnesium stearate 3 g Talc 3 g
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20130930 |